KR20080063401A - 위장 장애를 위한 담즙 제제 - Google Patents

위장 장애를 위한 담즙 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20080063401A
KR20080063401A KR1020087011351A KR20087011351A KR20080063401A KR 20080063401 A KR20080063401 A KR 20080063401A KR 1020087011351 A KR1020087011351 A KR 1020087011351A KR 20087011351 A KR20087011351 A KR 20087011351A KR 20080063401 A KR20080063401 A KR 20080063401A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
aqueous solution
composition
administering
bile
Prior art date
Application number
KR1020087011351A
Other languages
English (en)
Inventor
유서홍
Original Assignee
유서홍
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유서홍 filed Critical 유서홍
Publication of KR20080063401A publication Critical patent/KR20080063401A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/718—Starch or degraded starch, e.g. amylose, amylopectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/413—Gall bladder; Bile
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 한가지 이상의 원하지 않는 및/또는 부정적인 위장 효과를 상쇄, 개선 및/또는 경감시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 예를 들어, 몇몇 구체예에서, 담즙산, 탄수화물 및/또는 약제학적 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 화합물은 개체(예를 들어, 포유류 또는 사람)의 위장 부작용과 관련있다. 약제학적 화합물의 비제한적인 예는 비스테로이드성 항염증 약물, 위 자극성 약물(예를 들어, 항생제, 부신 코르티코이드 스테로이드 및 항암제) 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 개체에 담즙산 및 탄수화물을 포함하는 수용액을 투여하는 단계를 포함하는 조성물의 한가지 이상의 위장 부작용을 개선하거나 제거하는 방법에 관한 것이다.

Description

위장 장애를 위한 담즙 제제{BILE PREPARATIONS FOR GASTROINTESTINAL DISORDERS}
본 발명은 한가지 이상의 위장 장애 증상을 개선하기 위해 사용할 수 있는 하나 이상의 투명한 담즙산 수용액에 관한 것이다.
일부 약제학적 화합물(예를 들면, 약, 약물)의 최대 치료학적 유용성은 원치 않는 효과 또는 부작용(예를 들면, 중독 효과)의 상쇄(off-setting) 때문에 실현하기 어려울 수 있다. 일부 경우에, 제약의 원치 않는 한가지 이상의 효과 또는 부작용은 매우 심각하여, 상기 제약을 다른 제형(formulation)으로 인간에게 안전하게 사용할 수 없다. 다른 경우에, 투여량은 원치 않는 효과 또는 부작용을 피하기 위해 제한될 필요가 있을 수 있다. 또 다른 경우에, 치료 기간이 단축될 필요가 있을 수 있다. 게다가, 가혹한 환경 또는 생명을 위협하는 질병은 약제학적 화합물의 유익함을 획득하기 위해 환자가 단순히 이러한 원치 않는 효과 또는 부작용을 견디도록 강요할 수 있다.
위장관의 궤양성 병변은 알코올, 비스테로이드 소염제(NSAID) 및 위 자극성 약물(예를 들면, 항생제, 부신 피질 호르몬, 항암제)의 사용과 관련있는 주된 부작용 중 하나이다. 호중구(neutrophil) 및/또는 산소 자유 라디칼(free radical)의 축적 및/또는 프로스타글란딘의 억제는 에탄올, NSAID 및 위 자극성 약물에 의해 유발되는 위장 병변의 발병기전에 중요한 역할을 할 수 있다.
고농도의 에탄올(즉, 75-100%)의 경구 투여 및/또는 중간 농도의 산성 에탄올의 경구 투여는 (예를 들면, 랫 내) 위장 상피에 상당한 손상을 초래할 수 있다. 그러한 농도 또는 조합은, 알코올, 단기 또는 장기간의 NSAID 및/또는 위 자극성 약물의 사용에 대한 여러 가지 위장 보호제의 효능을 조사하기 위해 실험적인 손상을 유발하기 위해 사용할 수 있다. 보다 낮은 농도의 에탄올(예를 들면, 약 40% 내지 약 50%)은 특히 비산성(non-acid) 매질(medium) 중에 투여되면 독성이 덜할 수 있다. 예를 들면, 위 십이지장의 점막에 50%의 에탄올 용액이 노출되면 위샘(glandular) 부분에 육안으로 관찰되는 단순한 경증 손상이 초래될 수 있다. 유사하게, 위십이지장(gastroduodenum)에 150 mM HCl이 노출되면 위 십이지장의 점막에 어떠한 가시적인 손상도 나타나지 않을 수 있다. 대조적으로, 150 mM HCl 중의 약 50% 에탄올을 투여하면 위샘 점막의 20%를 포함하는 거시적인 중증 손상이 나타날 수 있다. 실제, 150 mM HCl 중의 50% 에탄올 용액이 무수 에탄올 단독 또는 750 mM HCl 단독만큼이나 심각한 손상을 초래할 수 있다. 따라서, 상대적으로 소량의 HCl과 적당한 농도의 에탄올이, 이들 약물들의 단독 활성으로부터 예측되는 위 십이지장의 손상을 크게 악화시키는 상승적인 효과를 가진다.
고농도의 에탄올 섭취는 점막의 부종, 상피하의 출혈, 세포의 박탈(cellular exfoliation) 및 염증 세포 침윤(inflammatory cell infiltration)으로 특징지어지는 출혈성 위염을 초래할 수 있다. 출혈성 위염은 통상 부종 및 액포(vacuole)와 같은 십이지장 미란성 병변과 공존한다. 중간 농도의 에탄올의 섭취는 점막의 장벽과 조직에 영향을 미칠 수 있다. 형태학적으로, 알코올에 의해 유발되는 위 십이지장의 표재성 손상은 오목사이(interfoveolar) 상피 및 위 십이지장 소와(pits)를 포함할 수 있으며, 재건에 의해 빠르게 치유될 수 있다. 한편, 고농도의 에탄올 섭취와 관련된 더 심각한 병변은 점막내(intramucosal) 출혈과 맥관 충혈을 포함할 수 있다. 미세맥관(microvessels) 손상의 결과로서, 염증 매개체(inflammatory mediators)의 누출이 발생할 수 있으며, 점막밑 동맥의 혈관 수축은 허혈을 가져올 수 있다. 결국, 이러한 현상은 중증 괴사성 점막 손상을 유도할 수 있다.
NSAID는 진통, 해열 및/또는 항염증 효과를 가진 약물을 포함할 수 있으며, 널리 사용되고 있다. 위장 독성은 소장 및 결장 손상뿐만 아니라 급성 출혈성 미란과 같은 위장 점막의 손상으로 관찰될 수 있다. 특히 NSAID의 장기 투여로 소장 손상은 궤양, 천공 및 협착으로서 관찰될 수 있다. 장기간 NSAID를 복용한 환자는 장관의 염증, 급성 혈액 손실, 단백질 손실 및/또는 비타민 B12 또는 담즙산 흡수 장애를 포함하는 장병증을 추가로 나타낼 수 있다. NSAID는 또한 대장의 점막 손상을 유발할 수 있다. 결장의 위험(compromise)은 새로운(de novo) NSAID 유발성 대장염, 휴지기 대장염의 재활성화, 및/또는 곁주머니(diverticular) 질환에서의 보다 적은 위장관 출혈을 포함할 수 있다.
요약
따라서, 알코올, NSAID 및/또는 위 자극성 약물의 섭취 및/또는 투여와 관련된 원치 않는 위장 효과 및/또는 부작용을 개선시키거나, 없애는 방법 및 조성물에 대한 필요성이 대두되어 왔다. 위장 부작용은, 이에만 국한되는 것은 아니나, 식도의 손상, 위장 점액의 산 민감도, 위 십이지장의 점막 세포사멸, 위장의 괴사, 위장의 세포자살, 위 십이지장의 점막 병변, 위 십이지장 점막의 미란, 위 십이지장궤양, 위장 암, 위장 출혈, 천공, 상복통, 위염, 위장의 발적, 위장의 부종, 흡수 장애, 장의 운동장애(dysmotility), 대장염 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명은 화합물의 독성(예를 들면, 위장의 효과)을 개선하거나 제거할 수 있는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, 화합물의 위장의 효과를 개선하거나 제거하는 방법은 화합물과 담즙산 조성물을 병용 투여하는 것(co-administering)을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 화합물은 알코올(예를 들면, 에탄올), NSAID, 위 자극성 약물 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 병용 투여는 단일의 조성물로 약제학적 화합물과 담즙산을 모두 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그것은 또한 복수의 조성물의 동시 투여를 포함할 수 있다. 선택적으로, 병용 투여는 동일한 기간 동안 다른 시간대에(예를 들면, 같은 날의 다른 시간에) 복수의 조성물의 투여를 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명은 (1) 담즙산, 담즙산 유도체, 담즙산 염, 또는 아민이 접합된 담즙산, (2) 물, 및 (3) 선택된 pH 범위 내의 어떤 pH에서도 담즙산 및 전분 전환 산물이 용해된 상태로 존재하도록 하는데 충분한 양의 수용성(acquous soluble) 전분 전환 산물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 (1) 담즙산, 담즙산 유도체, 담즙산 염, 또는 아민이 접합된 담즙산, (2) 물, 및 (3) 선택된 pH 범위 내의 어떤 pH에서도 담즙산 및 다당류가 용해된 상태로 존재하도록 하는데 충분한 양의 수용성 비전분(non-starch) 다당류를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (1) 담즙산, 담즙산 유도체, 담즙산 염, 및/또는 아민이 접합된 담즙산, (2) 물, 및/또는 (3) 선택된 pH 범위 내의 어떤 pH에서도 다당류내 담즙산이 용해된 상태로 존재하도록 하는데 충분한 양의 수용성 전분 다당류를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (1) 담즙산, 담즙산 유도체, 담즙산 염, 및/또는 아민이 접합된 담즙산, (2) 물, (3) 약학적으로 적당량의 약제학적 화합물, 및/또는 (4) 선택된 pH 범위 내에서 어떤 pH에서라도 담즙산, 약제학적 화합물 및 탄수화물이 용해된 상태로 존재하도록 하는데 충분한 양의 수용성 비전분 전환 산물 및/또는 수용성 비전분 다당류를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 비제한적인 구체예에 따르면, 약제학적 화합물은 알코올, NSAID, 위 자극성 약물 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 담즙산 조성물의 용액 투약 형태에 관한 것이다. 이러한 투약 형태는 담즙산의 생체이용률과 흡수율(absorbability)이 개선된 것일 수 있다. 약제학적 화합물을 더 포함하는 구체예에서, 이러한 조성물은 또한 개선된 약제학적 화합물의 생체이용률 또는 흡수율을 가질 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, (1) 담즙산, 담즙산 유도체, 담즙산 염, 및/또는 아민이 접합된 담즙산, (2) 물, 및/또는 (3) 선택된 pH 범위 내의 어떤 pH에서도 담즙산 성분 및 탄수화물이 용해된 상태로 존재하도록 하는데 충분한 양의 탄수화물을 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 탄수화물은 수용성 전분 전환 산물 및 수용성 비전분 다당류의 조합이다. 가용성 비전분 다당류 및 고분자량 전분 전환 산물을 모두 포함하는 구체예에서, 각각의 양은 조성물에 함께 조합될 때, 담즙산 성분, 고분자량 전분 전환 산물, 가용성 비전분 다당류 및 약제학적 화합물이 있다면 선택된 pH 범위 내의 어떤 pH에서도 용해된 상태로 존재하도록 하는데 충분한 양이다.
본 발명의 몇몇 구체예에 따르면, 조성물은 실질적으로 침전물 및 입자가 결핍된 수용액을 포함할 수 있다. 수용액은 (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 아미드 결합에 의해 아민이 접합된 담즙산으로 구성된 군으로부터 선택되는 제 1 물질; (b) 수용성 전분 전환 산물 및 수용성 비전분 다당류로 구성된 군으로부터 선택되는 탄수화물; 및 (c) 물을 포함할 수 있으며, 여기서 제 1 물질과 탄수화물은 모두 수계에서 수득가능한 모든 pH에서 용해된 상태로 존재한다. 몇몇 구체예에서, 침전물 및/또는 입자가 결핍된 수용액의 상태는 제형화, 제형 그 자체, 조성물을 제조하는 방법, 및/또는 다른 인자들의 결과일 수 있다. 침전물 및/또는 입자가 결핍된 수용액의 상태는 몇몇 구체예에서 여과 단계 및/또는 주변 온도 이상의 가열 이외의 임의의 요인으로 인한 결과일 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에 따른 조성물은 유독하거나 아니면 해로운 조성물로부터 개체의 위장관을 적어도 일부분 보호할 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 약제학적 화합물의 반응 강도 또는 효능을 증가시킬 수 있는 조합 치료 조성물이 제공된다. 그러한 조성물은 약제학적 화합물이 더 낮은 용량으로 투여될 수 있게 하며, 다른 측면에서 질병 복합체를 공격할 수 있게 하고, 약제학적 화합물의 소거에 작용하고/거나 약제학적 화합물의 흡수을 변경시킬 수 있다. 이러한 조성물은 약제의 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 이에 기여할 수 있다.
발명의 상세한 설명
약제학적 화합물의 치료학적 유익함은 완화되거나 심지어 만일 약물이 독성을 보인다면 무효화 될 수 있다. 알코올, NSAID 및 위 자극성 약물은 바람직하며/거나 치료적인 가치를 가질 수 있다. 그러나, 이러한 약물의 투여가 일으킬 수 있는 위장 효과로 인해 이들의 사용은 제한될 수 있다. 예를 들면, 임의의 특별한 작용 기전에 제한되지 않으면서, 과량의 에탄올은 위 십이지장 점막에서 수퍼옥사이드(superoxide) 음이온과 하이드록실 라디칼 생성 및 지질 과산화(peroxidation)를 증가시킬 수 있다. 지질 과산화는 세포막과 하이드록실 라디칼의 상호 작용에 의해 매개될 수 있다. 이로 인해, 접합된 디엔 및 지질 하이드로퍼옥사이드와 같이 지질에서 유래되는 자유 라디칼이 세포외 또는 세포내에 생산될 수 있다. 이러한 라디칼은 고반응성 산물일 수 있으며, 산화적(oxidative) 손상을 초래할 수 있다. 예를 들면, 이러한 산물은 미토콘드리아의 투과성 전이와 미토콘드리아의 탈분극(depolarization)을 일으킬 수 있는데, 이는 위 십이지장 점막 세포들에서 세포자살이 이루어지기 전에 발생된다. 랫에 무수 에탄올의 갑작스러운 투여는 위 십이지장 궤양에서 일어나는 것과 유사한 위 십이지장 점막의 병변과 미란을 유도할 수 있다. 게다가, 만성적인 알코올 섭취와 과도한 흡연은 상부 호흡소화기관(upper aerodigestive tract)(예를 들면, 구강인두, 하인두, 후두 또는 식도)의 암에 대한 주요 위험인자일 수 있다. 알코올성 간경변은 또한 전암 상태(precancerous condition)일 수 있다. 만성적인 알코올 섭취는 심지어 적당한 양을 섭취하였다 하더라도 특히 암 발병 감수성이 증가된 개체에서의 대장 또는 유방의 발암을 증강시킬 수 있다. 아세트알데하이드는 발암원, 돌연변이원일 수 있으며, DNA 및/또는 단백질에 결합할 수 있으며, 엽산을 분해시키고 이차적인 과잉재생을 일으킬 수 있으며, 알코올과 관련된 암 발생에 중요한 원인일 수 있다. 아세트알데하이드는 간 및/또는 위장관 내의 여러 가지 알코올 탈수소효소 및/또는 위장의 박테리아에 의해 만들어질 수 있다. 아세트알데하이드는 아세트알데하이드 탈수소효소에 의해 아세테이트로 분해될 수 있다. 아세트알데하이드의 합성과 분해는 이화 작용 및/또는 동화 작용의 효소를 코딩하는 유전자의 다형성(polymorphisms) 및/또는 돌연변이에 의해 일부 조절될 수 있다.
NSAID는 원하지 않는 위장 효과 및/또는 위장의 부작용과 연관있을 수 있다. 임의의 특별한 작용 기전에 제한되지 않으면서, 예를 들면, 위장 독성은 비-프로스타글란딘(non-prostaglandin) 유발성 국소 손상 및/또는 사이클로옥시게나제(COX)의 전신(systemic) 억제에 의해 매개할 수 있다. 이것은 효과적인 점막의 방어를 위해 필요한 세포를 보호하는(cytoprotective) 프로스타글란딘의 연이은 감소를 유발할 수 있다. 즉, 임의의 특별한 기전에 제한되지 않고, 약물에 의한 국소 아이코사노이드(eicosanoid) 대사 변화는 국소적인 중독 효과와 짝을 이룰 수 있다. 이는 함께 독소 및 루미날(luminal) 항원, 예컨대 담즙, 췌장 분비물 및 박테리아의 점막 투과성을 순차적으로 증가시킬 수 있다. 이러한 효과에서 NSAID의 장간(enterohepatic) 재순환이 중요할 수 있다.
NSAID는 치료 조건에 따라 괴사 또는 세포자살을 유발할 수 있다. 예를 들면, 세포에 고농도의 NSAID의 단기 처리 및 세포에 저농도의 NSAID의 장기 치료는 각각 괴사와 세포자살을 유도할 수 있다. 몇몇 구체예에서, NSAID는 인도메타신일 수 있다. 세포가 인도메타신에 단기 노출되면 투여량 의존적인 방식으로 (예, 기니아피그의 위 점막 세포의 1차 배양물을 이용한) 시험관내 세포 생존성이 급속하게 감소될 수 있다.
위장 점막은 알코올, NSAID 및 위 자극성 약물과 같은 공격성 약물의 계속적인 공격에 저항할 수 있다. 이러한 내성은, 어떤 특별한 기전에 제한되지 않고, 혈관확장 매개체의 방출과 같은 신경세포의 조절 프로세스에 의해 매개될 수 있다. 그러한 프로스타글란딘을 포함하여 내피 유래 혈관확장 매개체들 간의 상호작용은 위장 점막의 미소순환 및 완전성(integrity)을 조절할 수 있다. 내피 세포는 또한, 예를 들면, 산화질소(NO)를 포함하는 매우 불안정한 체액성(humoral) 혈관확장 물질을 방출할 수 있다. NO는 미주신경 자극(vagal stimulation)에 의해 유발되는 혈관 이완을 매개할 수 있다. 그러나, 칼슘-비의존성(calcium independent)(유발성) 형태의 효소로부터 NO 생성은 내피에 세포 손상을 가져올 수 있다. 따라서, NO 합성 유도가 항상 유익하지는 않을 수 있다. 예를 들면, 수퍼옥사이드과 NO 라디칼의 형성 및 이들간의 상호 작용은 위장 점막에서 중요한 산화 공격(challenges) 인자일 수 있다. 염증 반응은 전염증(proinflammatory) 매개체에 의해 시작되고/거나 증폭될 수 있다. 전염증 매개체는 손상된 조직으로부터 방출되고/되거나 염증 반응이 일어나는 동안에 합성될 수 있다. 이러한 물질들은 파괴적인 효소들의 방출 및 활성화, 및/또는 산소에서 유래된 자유 라디칼들의 생성에 의해, 추가적인 국부 조직 손상을 초래할 수 있다. 따라서, 임의의 특별한 작용의 기전에 제한되지 않으면서, 산소에서 유래된 자유 라디칼의 제거는 에탄올에 의해 유발되는 급성 위 십이지장 점막 손상의 치유를 촉진시킬 수 있다. 다형핵 백혈구(polymorphonuclear leukocytes) 및 대식세포의 활성화는 수퍼옥사이드 생성 및/또는 유도성 NO 합성효소(synthase)에 의한 NO 생산 증가를 가져올 수 있다. 동물에서 위염은 유도성 효소인 NO 합성효소의 상당한 증가를 유발할 수 있다. 이것은 차례로, NO의 생성을 초래하게 되는데, 상기 NO는 산소 또는 수퍼옥사이드와 반응하여 예컨대, 퍼옥시나이트라이트(peroxynitrite)와 같은 더욱 반응성인 산화제를 만들 수 있다. 이와 같은 2차 산화제는 대부분의 생물의 산화적 손상에 관여할 수 있으며, 항산화제 방어의 표적일 수 있다. 하나 이상의 내인성 전염증 매개체는 유해한 약물 및/또는 심각한 조직 외상에 노출되는 동안에 활성화될 수 있다. 예를 들면, 류코트리엔(leukotriene) C4는 전염증 매개체로서 작용할 수 있으며, 미소순환성 장애 및 중증 점막 조직 손상을 유도할 수 있다.
위 십이지장의 출혈은 급성 위 십이지장 점막의 병변에 기인할 수 있다. 급성 위 십이지장 점막의 병변은 가능성있는 원인으로 인한 갑작스러운 상복부 통증, 상복부 불쾌, 구토, 토혈 및 흑색변을 보이는 환자에게서 나타날 수 있다. 진단은 위 십이지장의 미란, 출혈성 위염 및 십이지장 궤양 소견을 내시경 검사법에 의해 촉진될 수 있다. 예를 들어, 심리적 및 물리적 스트레스, NSAID에 노출, 위 자극성 약물 노출, 알코올 남용, 심각한 기관 부전증(예를 들면, 간, 신장, 심장, 아니사키스증 및 이들의 조합)을 포함한 급성 위 십이지장 점막 병변의 다양한 원인이 있다. 예를 들어, 발적, 부종, 미란, 궤양 및 출혈을 포함하는 급성 위 십이지장 점막 병변의 다양한 내시경적 소견이 또한 있을 수 있다. 이는 급속하게 달라질 수 있다. 관리의 비결은 예방일 수 있지만, 출혈성 위염은 일반 발병되면 보조적인 방법(measure) 및 점막 손상을 치유하는 방법들 모두로 치료할 수 있다.
우르소데옥시콜린산(3α-7β-다이하이드록시-5β-콜란산)("UDCA")은 다수 유형의 질환들(예를 들면, 간질환)의 치료 및 보호하기 위한 약제학적 화합물로서 사용할 수 있다. UDCA는 친수성이며 저농도(예를 들면, 총 담즙산의 약 3 중량%)로 정상적인 인간의 담즙에 존재할 수 있다. UDCA는 한가지 이상의 담즙정체성(cholestatic) 장애, 방사선 투과성 담석, 담즙성 소화 불량, 1차적(primarily) 담즙성 간경변증, 원발성 경화성담관염, 임신기의 간내 담즙울체, 낭포성 섬유증과 관련된 간질환, 소아(pediatric) 간 장애, 및 간의 만성 이식편 대 숙주질환(chronic graft-versus-host disease), 만성 활동성 간염, C형 간염 및 이들의 조합을 나타내는 개체에게 투여할 수 있다.
치료 활성 약물 및 담체 및/또는 보강제(adjuvants)로서의 담즙산의 매우 가치있는 치료 작용과 의학적 용도에도 불구하고, 담즙산의 상업적인 사용은 담즙산이 고체 형태(예를 들면, 정제, 캡슐제 및 현탁제)로 존재하는 약제학적 제제으로만 제한되어 있다. 이는 담즙산이 약 pH 1 내지 8의 수성 매질에서 난용성이기 때문일 수 있다. 담즙은 매우 쓰고 몇 시간이 지난 후에도 동일하게 쓴 뒷맛(after-taste)을 가지는데, 이는 모두 담즙의 난용성 때문일 수 있다. 이용가능한 적은 수의 투약 형태는 불안정하며, pH 조절과 유지 문제로 인해 매우 제한된 이용성을 가진다. 더욱이, 담즙산의 일부 상업적인 약학 투약 형태는 생체이용성이 불충분한 것으로 확인되었다.
본 발명은, 몇몇 구체예에서, 약물의 독성을 상쇄하거나, 개선하거나, 경감시키는 가용성 담즙산의 맑고(clear), 안정적인 용액을 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 용액은 원하지 않으며/않거나 부정적인 한가지 이상의 위장 효과를 가진 약리학적 약물을 위한 전달 비히클(delivery vehicle)로서 사용할 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 용액은 단독으로 사용하여, 개체가 개별적으로 노출되는 약물(예를 들면, 알코올)의 원하지 않으며/않거나 부정적인 한가지 이상의 위장 효과를 상쇄하거나, 개선하거나, 경감시킬 수 있다. 본 발명의 용액은 상쇄, 개선, 및/또는 제거되어야 하는 원하지 않으며/않거나 부정적인 한가지 이상의 위장 효과와 관련있는 약물에 대해여, 투여 경로 및 투여 시간 측면에서, 별개로 투여할 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 담즙 조성물은 산화적 과정에 의해 매개되는 독성 효과를 차단시킨다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 담즙산 조성물은 시판중인 기존의 UDCA 투약 형태가 지니는 한가지 이상의 나쁜 특징이 없을 수 있다. 본 발명의 담즙산 조성물은, 몇몇 구체예에서, 위장관에서 어떠한 침전없이 위장 병변에 접촉할 수 있으며, 국소적으로 작용하는 약물로서 기능할 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에서 따라, 담즙산 투여 형태는 경구 및/또는 비경구 투여에 적합하거나 경구 및/또는 비경구용으로 설계될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 담즙산 조성물은 UDCA와 수용성 전분 전환 산물(예를 들면, 전분 가수 분해에서 생긴 산물)의 온전한(intact) 분자를 포함할 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에서 따른 담즙산 조성물은 물에 가용화된(solubilized) 담즙산을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 담즙산은 어떠한 pH에서도 어떠한 침전없이 물에 용해된 상태로 존재한다.
본 발명의 일부 용액에서 UDCA의 용해도는 시판중인 몇몇 형태의 UDCA들(예를 들면, 0.15 M 대 0.05 mM) 보다 약 3,000배 더 높을 수 있으며, TUDCA 보다 약 300배 더 높을 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 용액은 개체의 위, 십이지장, 공장(jejunum), 회장, 결장 및/또는 혈액에 가용화된 UDCA를 전달할 수 있다. 구강 및/또는 비경구 투약 형태는 예를 들면 몇몇 구체예에서 500 mg의 UDCA를 포함할 수 있으며, Cmax는 시판되고 있는 기존의 UDCA 형태보다 적어도 8배 더 높고 Tmax는 기존의 UDCA 형태보다 약 4-6배 더 짧을 수 있다. 짧은 Tmax 및 높은 Cmax는 가용화된 UDCA가 위 상부에서 매우 효율적으로 흡수될 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 흡수된 가용화된 UDCA는 위점막을 통과할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 알코올, NSAID 및/또는 위 자극성 약물의 사용으로부터 개체의 위장관을 보호하기 위해 본 발명의 용액을 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 용액은 원하지 않으며/않거나 부정적인 한가지 이상의 위장 효과와 관련있는 NSAID 및/또는 위 자극성 약물과 같은 약제학적 화합물과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, NSAID는 살리실산염(예를 들면, 아스피린, 메틸 살리실레이트 및 다이플루니살), 아릴알카논산(예를 들면, 인도메타신, 설린닥 및 다이클로페낙), 2-아릴프로피온산(예, (프로펜스)이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 및 케토롤락(ketorolac)), N-아릴안트라닐산(페남산)(예를 들면, 메페남산), 옥시캄(예를 들면, 피록시캄, 멜록시캄, 콕십셀레콕십(coxibscelecoxib), 로페콕십(rofecoxib), 발데콕십, 페레콕십 및 에토리콕십) 및 설폰아닐라이드(예를 들면, 니메설라이드)를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 위 자극성 약물은 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 아나스트라졸(anastrazole), 비칼루타미드(bicalutamide), 클로람부실, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 플루타미드(flutamide), 레트로졸(letrozole), 로무스틴, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 닐루타미드(nilutamide), 플리카마이신(plicamycin), 프로카르바진 HCl, 타크롤리무스 수화물 및 부신 피질 스테로이드로 구성된 군으로부터 선택되는 항암제를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서 위 자극성 약물은 코티솔, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 데스옥시코티코스테론 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 플루프레드니솔론, 베타메타손(bethamethasone), 덱사메타손, 플루드로코르티손 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
임의의 특정 작용 기전에 제한되지 않으면서, 소수성 담즙산 염은 개체의 간에서 세포자살을 유발할 수 있다. 소수성 담즙산 염과 UDCA의 병용 투여는 생체내에서 간 세포의 세포자살을 저해할 수 있다. 간세포 및 간세포를 제외한 세포에서의 세포자살은, 예를 들어, 소수성 산, 에탄올, 형질전환 성장 인자(transforming growth factor)-α, 작용성(agonistic) Fas 항체 및/또는 오카다산을 포함하는 여러 가지 인자로 유도될 수 있다. 몇몇 구체예에서, UDCA는 임의의 특정 작용 기전에 제한되지 않으면서 세포자살을 약화시키고 세포를 보호할 수 있다. UDCA는 미토콘드리아막 교란(perturbation), 벡스 전좌(Bax translocation) 및/또는 사이토크롬 C 방출을 조정함으로써 이러한 작용을 가질 수 있다.
UDCA의 약리 작용은 투여량 의존적인 방식으로 UDCA를 통한 독성 담즙산의 대체(replacement) 및/또는 치환(displacement), 투여량 의존적인 방식의 세포 보호 효과, 투여량 의존적인 방식의 세포막의 안정화/보호, 투여량 의존적인 방식의 항-세포자살(antiapoptotic) 효과, 세포내 글루코코르티코이드 수용체의 활성화로 인한 투여량 의존적인 방식의 면역조절(immunomodulatory) 효과, NF-kB의 억제 및 산화질소 합성효소의 유도 저해로 인한 항염증 효과, 투여량 의존적인 방식으로 담즙 분비 자극, 투여량 의존적인 방식으로 세관(canalicular) 막 전달체(transporter)의 세포외 유출 및 유입의 자극을 포함할 수 있다.
UDCA는 실제 pH 1 내지 8에서 불용성이다. 이의 양성자화된(protonated) 형태의 용해도는 약 0.05 mM이다. 대사 산물이 접합된 이의 타우린(TUDCA; 0.45 mM)의 용해도는 UDCA 용해도보다 약 10배 더 높다. 더욱이, TUDCA는 양성자화될 때 비교적 낮은 용해도를 가지는 유일한 담즙산(BA)이다. 경구 투여 후에, 약 30 내지 60%의 UDCA는 비이온성 수동 확산에 의해 공장 및 회장에 따라 이동하면서 흡수되고, 능동 수송 메커니즘에 의해 회장에 흡수되고, 결정형 UDCA의 난용성으로 인해 결장에서는 소량(섭취한 양의 20%) 흡수되며, 이는 그것의 비이온화된 분자의 낮은 수성 용해도와 이온화된 담즙산염 종 보다 높은 친치성으로 인해 상당히 느리고 불완전한 용해를 초래하여, 따라서 생체막으로 분배될 수 있다.
일단 간세포에 흡수되면, UDCA는 TUDCA 및 GUDCA와 접합될 수 있으며, 이 두가지는 인간에서 분비되는 담즙산이고 간의 일차-패스(first-pass) 제거에 의해 담즙에서 배출될 수 있다. 결론적으로, 체순환에서 이의 혈중 농도는 매우 낮다. 담즙산은 광범위한 간의 재활용을 거치고, 또는 자유 UDCA는 또한 간세포에 의해 담즙으로 분비될 수 있으며, 거기서 활성화되어 담관세포(cholangiocytes)에 효율적으로 재흡수될 수 있다. UDCA 및 GUDCA는 농동 및 수동 전달 기전에 의해 흡수되지만, 타우로(tauro)-접합된 UDCA(TUDCA)가 회장 말단에서 능동적으로 전달될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 과량의 UDCA는 장관의 박테리아에 의해 7-케토-리토콜산을 통해 CDCA로 생체내 변형될 수 있기 때문에, 하루에 10±12 mg/kg를 초과하는 양의 UDCA는 담즙내 그 비율을 더이상 증가시키지 않을 수 있다. 선택적으로, UDCA는 7β-하이드록실기의 에피머화에 의해 CDCA로, 그후 리토콜산(LCA)으로 변환될 수 있다. 그러므로, UDCA 용량 증가에 따라 UDCA의 흡수는 감소된다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물의 투여는 약제학적 효과를 가지도록 위장관의 NSAID, 알코올 및 위 자극성 약물에 의한 병변 및/또는 체순환에서 가용화된 UDCA의 적량이 되게 할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 용액은 UDCA의 수용성 증가, 막투과성 증가, UDCA에서 CDCA로의 에피머화에 대한 보호를 상당하게 나타낼 수 있다.
임의의 특정 작용 기전에 제한되지 않으면서, 본 발명은 NSAID, 알코올 및 위 자극성 약물(항생제, 부신 피질 호르몬, 항암제)의 사용에 의한 괴사 및/또는 세포자살로부터 위장관을 보호할 수 있는, 맑고, 안정적이며, 가용화된 담즙산 용액을 제공한다.
담즙산은 세포 수송을 조정하고, 세포 내 Ca2 + 농도를 변경하고, 세포 표면 수용체를 활성화시키는, 세포 내 신호전달(signaling) 약물로서 작용할 수 있다. 우르소데옥시콜린산(UDCA)은 간 담즙 장애의 치료에서 임상 효능이 증명된 친수성 담즙산이다. UDCA는 생체 내에서 글라이신 또는 타우린과 빠르게 접합되어 각각 글리코우르소데옥시콜린산 및 타우로우르소데옥시콜린산(TUDCA)을 만들 수 있다. UDCA 및 그 유도체 및 컨쥬게이트는 세포자살 저해에 의한 세포 보호제로서 기능할 수 있다.
본 발명은 (i) 하나 이상의 가용성 담즙산, 수용성 담즙산 유도체, 담즙산 염, 또는 아민이 접합된 담즙산(총괄하여 "담즙산"), (ii) 물, 및 (iii) 바람직한 pH 범위 내의 임의의 pH에서 침전을 형성하지 않는 용액을 제조하는데 충분한 양의 수용성 전분 전환 산물 또는 수용성 비전분 다당류를 포함하는 수용액에 관한 것이다. 조성물은 자체적으로 약제학적 유효성을 가지고 있는 담즙산 또는 담즙산 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 제제는 바람직한 pH 범위에서 본 발명의 조성물에 용해되어 남아있는 약학적 물질의 담체, 보강제 또는 인핸서로서 작용할 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 몇몇 구체예에서, 조성물은 불완전하게 용해될 수 있는 비담즙산 약제를 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 담즙산 및 탄수화물이 산성 내지 알칼리성의 모든 pH에서도 침전없이 용해된 상태로 존재하는 것이 본 발명의 이점이 될 수 있다. 이러한 담즙산의 수용액 시스템은 침전물 또는 입자가 실질적으로 결핍되어 있다. 본 발명의 또다른 이점은, 수용액 시스템은 강산 또는 알칼리를 첨가한 이후에도 심지어 50℃에서 가속화된 저장 조건하에서 수개월(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월) 이후에도 투명도, 색 또는 냄새의 변화와 같은 물리적 외관에 변화가 없다는 것이다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 담즙산의 수용액 시스템은 경구로 투여하며, 그 결과, 산성 위액 및 위장관의 알칼리 액에 노출됨으로써 담즙산의 침전없이 위장관에 도달한다. 이러한 가용화된 담즙산 제제는 창자 내에서 온전한 용액 시스템이 가용화된 담즙산과 창자 사이에서 직접적인 접촉에 의해 효과적으로 그리고 완전하게 흡수될 수 있고, 결국 창자간(enterohepatic) 순환을 거친다는 것을 보여준다. 본 발명의 구체예에 따르면, 담즙산 용해도(예를 들면, 물리적 외관의 침전과 변화)는 특정 담즙산의 카르복시산 측쇄가 양성자화(비이온화; 산성 위에서)되거나, 이온화되거나(소장에서), 또는 단순한 카르복시산(세포에서)인지 여부에 의해 영향을 받는다.
담즙산 카르복시산 측쇄의 이온화 상태는 일부 수용액 시스템에서 담즙산의 소수성과 친수성에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 이러한 이온화 상태는 담즙산의 독성, 흡수 및 양친성(amphiphilicity)을 조절하기 위해 pH를 조정함으로써 조작된다. 하나 이상의 담즙산은 치료학적 활성 제제로서, 약물의 보강제로서, 약물의 담체로서 또는 약물 용해도의 인핸서로서 이러한 수용액 시스템에 용해될 수 있다. 이러한 수용액 시스템은 장기간의 시간 후에 물리적 외관상 침전이나 악화되는 단점없이 원하는 pH를 가지는 경구 섭취제(oral consumption), 구강청정제, 가글제, 코 제제(nasal preparation), 귀 제제, 주사제, 세척제, 관장제, 국소의 피부 제제, 다른 국소 제제 및 화장품 제제용으로 제조될 수 있다.
가용성 담즙산은 특정 타입의 수용성 담즙산이다. 담즙산 염은 담즙산의 어떤 수용성 염이다. 담즙산염은 인지질과 콜레스테롤에 대해 더 큰 가용화(solubilizing) 능력을 가지며, 따라서 더 좋은 계면활성제이다. 보다 소수성인 담즙산염은 생체내 및 생체외 모두에서 여러가지 막에 더 해로울 수 있다. 담즙산의 수용성 용해염은, 상술한 담즙산과, 트리엔틴(trientine), 디에틸렌 트리아민, 테트라에틸렌 펜타민 같은 지방족 자유 아민, 아르기닌, 리신, 오르니틴 및 암모니아 같은 염기성 아미노산, D-글루카민, N-알킬글루카민 같은 아미노당, 콜린과 같은 사급 암모늄 유도체, 피페라진, N-알킬피페라진, 피페리딘, N-알킬피페리딘, 모르폴린, N-알킬모르폴린, 피롤리딘, 트리에탄올아민 및 트리메탄올아민과 같은 헤테로사이클 아민을 비제한적으로 포함하는 아민과의 반응에 의해 만들 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 가용성 담즙산 염은 또한 담즙산의 수용성 금속염, 담즙산/사이클로덱스트린 함유 화합물, 및 수용성 O-설폰화된 담즙산을 포함할 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 가용성 담즙산 유도체는 수용액에서 수용성이거나 또는 해당되는 비유도체화된 담즙산 보다 수용액에서 더욱 수용성인 유도체들일 수 있다. 담즙산 유도체는 할로겐 및 아미노기를 비제한적으로 포함하는 다른 기능기(functional group)를 가진 담즙산의 하이드록실 및 카르복시산 기에서 형성된 유도체를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는다. 가용성 담즙산은 HCl, 인산, 시트르산, 아세트산, 암모니아 또는 아르기닌 중 하나와 조합된 담즙산의 자유 산 형태의 수성 제제를 포함할 수 있다.
제한없이, 본 발명이 교시하는 바와 같이 사용할 수 있는 담즙산은 스테로이드 핵(steroid nucleus)의 하이드록실 또는 카르복시산 기에서 우르소데옥시콜린산, 케노데옥시콜린산(chenodeoxycholic acid), 콜린산, 하이오데옥시콜린산(hyodeoxycholic acid), 데옥시콜린산, 7-옥소리토콜린산, 리토콜린산, 아이오도데옥시콜린산, 이오콜린산(iocholic acid), 타우로울소데옥시콜린산, 타우로케노데옥시콜린산, 타우로데옥시콜린산, 타우로리토콜린산, 글리코우르소데옥시콜린산, 타우로콜린산, 글리코콜린산 및 그들의 유도체를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물의 투여는 적어도 일부 기존의 상업 제제보다 담즙산의 생체 내의 수준을 더 높게 할 수 있다. 따라서, 담즙산의 치료 가능성은 다른 제제보다 더 충분하게 이룰 수 있다. 담즙이 불완전하게 가용화된 기존의 제제로 달성할 수 있는 담즙산의 생체 내의 수준은 더 낮을 수 있으며, 더 많은 양의 담즙산의 투여를 필요로 할 수 있다. 그에 반해서, 본 발명의 몇몇 구체예에 따른 완전히 용해된 또는 실질적으로 모든 담즙은 동일하거나 더 낮은 용량이 투여된다고 해도 담즙산의 생체 내의 수준이 보다 높게되게 할 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 복수개의 담즙산을 단일 제제로 사용할 수 있다. 소수성 활성이 다른 2 이상의 담즙산 염 혼합물은 중간 수준의 소수성 활성을 가진 단일 담즙산 염으로 행동할 수 있다. 그 결과, 소수성 활성이 다른 2개의 담즙산 혼합물의 계면활성제 성질과 독성은 통상 개별 성분들의 중간이다.
소수성 활성이 다른 2 이상의 담즙산 염의 혼합물은 중간 수준의 소수성 활성을 가진 단일 담즙산 염으로서 행동할 수 있다. 그 결과, 소수성 활성이 다른 2개의 담즙산 혼합물의 계면활성제 성질과 독성은 대개 개개 성분들의 중간이다.
본 발명에서 사용하기에 적당한 탄수화물은 수용성 전분 전환 산물 및 수용성 비전분 다당류를 포함한다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 수용성 전분 전환 산물은 다양한 pH 조건하에서 부분적이거나 불완전한 전분 가수 분해로부터 얻어지는 탄수화물을 포함한다. 비제한적인 예로 말토덱스트린, 덱스트린, 액체 글루코오스, 고상 옥수수 시럽(corn syrup solid)(액체 글루코오스의 건조 분말) 및 가용성 전분(예를 들면, 말토덱스트린, 또는 고상 옥수수 시럽)을 포함한다. 몇몇 구체예에서, MALTRIN® M200, 고상 옥수수 시럽 및 MALTRIN® M700, 말토덱스트린을 사용할 수 있다. MALTRIN® M200과 MALTRIN® M700은 GPC®, 머스카틴(Muscatine)의 곡물 가공 법인에 의해 제조된다. 상기 구체예에서, 용어 "옥수수 시럽"은 옥수수 시럽과 액체 글루코오스를 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 수용성 전분 전환 산물은 단지 전분 상의 가수분해 또는 대사 활동으로 생긴다. 전분 전환 산물은, 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 환원성 말단(reducing end) 및/또는 하나 이상의 비환원성 말단(non-reducing end)을 포함할 수 있다. 만일 그것이 중합체라면, 선형이거나 분지형일 수 있다. 분자량이 약 100 질량 단위(mass unit) 내지 106 이상 질량 단위일 수 있다. 고분자량의 수용성 전분 전환 산물은 분자량이 105 이상인 산물이다.
본 발명의 몇몇 구체예에서 따르면, 수용성 비전분 다당류는 여러 가지 가수분해 또는 합성 기전에 의해 다양한 pH 조건에서 만들 수 있다. 비제한적인 예는 덱스트란, 구아르 검(guar gum), 펙틴, 소화할 수 없는 가용성 섬유를 포함한다. 중합체라면, 중합체는 하나 이상의 환원 말단 및/또는 하나 이상의 비환원 말단을 가진다. 중합체는 선형이거나 분지형일 수 있다. 분자량은 약 100 질량 단위 내지 106 이상 질량 단위일 수 있다. 예를 들면, 분자량은 105 질량 단위 이상이다.
몇몇 구체예에서, 이의 자유 말단을 없애는 축합(condensation) 단계를 포함하는 형태인 사이클로덱스트린은 수용성 전분 전환 산물 또는 수용성 비전분 다당류로 간주하지 않을 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 시클로덱스트린이 없을 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물은 시클로덱스트린이 전혀 없을 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물의 제형은 시클로덱스트린 뿐만 아니라, 전분 전환 산물 및/또는 비전분 다당류를 포함할 수 있다.
본 발명의 구체예들에서 사용되는 고분자량 수용성 전분 전환 산물 및/또는 가용성 비전분 다당류의 양은 적어도 제제 내의 담즙산(들)이 바라는 농도 및/또는 pH 범위 이상에서 용해될 수 있게 하는데 요구되는 양이다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, UDCA 침전을 예방하기 위한 말토덱스트린 대 UDCA의 대략적인 최소 필수 중량비는 6:1(즉, 물 100㎖ 중 UDCA 0.2g에 대하여 1.2g, UDCA 1g에 대하여 6g, 및 UDCA 2g에 대하여 12g)일 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 말토덱스트린의 대략적인 최소 필수량은 케노데옥시콜린산 200mg에 대하여 30g, 7-케토리토콜린산 200mg에 대하여 12g, 콜린산 200mg에 대하여 10g, 및 데옥시콜린산 200mg에 대하여 50g일 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 본 발명의 수용액 투여 형태로부터 담즙산의 침전을 예방하기 위한 액상 글루코스(시판되는 연한 옥수수 시럽(light corn syrup)) 대 UDCA의 대략적인 최소 필수 중량비는 약 25:1(즉, 물 100㎖ 중에 UDCA 500㎎에 대하여 12.5g 및 물 200㎖ 중에 우르소데옥시콜린산 1g에 대하여 25g)일 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 본 발명의 수용액 투여 형태로부터 담즙산의 침전을 예방하기 위한 액상 글루코스 건조 분말(고상 옥수수 시럽, 예를 들어, MALTRIN® M200)의 대략적인 최소 필요량은 물 100㎖ 중의 우르소데옥시콜린산 1g에 대하여 30g, 및 물 200㎖ 중의 우르소데옥시콜린산 2g에 대하여 60g이다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 본 발명의 수용액 투여 형태로부터 담즙산의 침전을 예방하기 위한 가용성 비전분 다당류의 대략적인 최소 필요량은 물 100㎖ 중의 우르소데옥시콜린산 500㎎에 대하여 구아 검 50g, 및 물 100㎖ 중의 우르소데옥시콜린산 500㎎에 대하여 펙틴 80g일 수 있다. 몇몇 구체예들에 따라, 고분자량 수용성 전분 전환 산물 및/또는 가용성 비전분 다당류의 최소 필요량은 농도라기보다는 용액 제형 내의 담즙산의 절대량에 의해 주로 결정될 것이다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 제형은 식이 섬유를 더 포함한다. 식이 섬유의 비제한적인 예는 구아 검, 펙틴, 차전자(psyllium), 귀리 검, 대두 섬유, 귀리 겨, 옥수수 겨, 셀룰로오스 및 밀 겨를 포함한다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 제형은 유화제를 더 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 용어 “유화제”는 여러가지 유화제 및 현탁제를 포함한다. 유화제의 비제한적인 예는 구아 검, 펙틴, 아카시아, 카라기난(carrageenan), 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 트라가칸트검(tragacanthgum), 크산탄검(xanthangum) 및 소르비안 에스터(sorbian ester)를 포함한다.
제형 내의 담즙산, 전분 전환 산물, 가용성 비전분 다당류 또는 이의 약제학적 화합물이 침전되지 않을 선별된 pH 범위는 수성 시스템에서 취할 수 있는 모든 pH 범위일 것이다. 몇몇 구체예에서, 상기 범위는 약 pH 1 내지 약 pH 14 및/또는 약 pH 1 내지 약 pH 10일 것이다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 투여 방법에 따른, 제조시 용액 상태를 유지하기 위한, 투여를 위한, 체내 흡수를 위한, pH 범위는 약제학적 제형에 충분한 수성 시스템에서 수득가능한 pH 범위의 임의 서브세트일 수 있다. 따라서, 조성물은 약제학적 제형으로 사용될 수 있는데, 여기서 약제학적 화합물은 입, 위 및 장에서 우세한 pH 주순에서 침전 없이 용액으로 유지된다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 산성 조건에서의 담즙산의 일반적인 불용성에도 불구하고, 본 발명의 담즙산은 산성 조건하에서 유리 담즙산으로서 용해된 상태로 유지된다.
몇몇 구체예에 따라, 용액은 하나 이상의 약제학적 화합물(예를 들어, 약제학적 화합물은 호르몬, 호르몬 길항제, 진통제, 해열제, 항염증제, 면역활성제, 항신생물제, 항생제, 소염제, 교감신경흥분제(sympathomimetic drug), 항감염제, 항종양제, 마취제 및 간, 심장혈관계와 호흡계를 표적으로 하거나 이에 영향을 미치는 약물을 포함함)과 함께 투여할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 담즙 조성물의 약제학적 화합물과의 병용 투여는, (a) 상기 약제학적 화합물에 대한 반응 강도를 증가시키고/거나, (b) 상기 약제학적 화합물의 효능을 증가시키고/거나, (c) 상기 약제학적 화합물의 필수 투여량을 감소시키고/거나 (d) 상기 약제학적 화합물의 독성을 감소시킨다. 본 발명의 용액은 투여 경로 및 투여 시간 둘 모두의 측면에서 별개적으로 투여할 수도 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 담즙 조성물은 비제한적으로 NSAID 및/또는 위 자극성 약물을 함유하는 약제학적 화합물을 포함한다. 약제학적 화합물의 비제한적인 예는 인슐린, 헤파린, 칼시토닌, 암피실린, 옥트레오타이드(octreotide), 실데나필 시트레이트(sildenafil citrate), 칼시트리올, 디하이드로타키스테롤(dihydrotachysterol), 암포모르핀(ampomorphine), 요힘빈(yohimbin), 트라조돈(trazotone), 아시클로버, 아만타딘ㆍHCl, 리만타딘ㆍHCl, 시도포버(cidofovir), 델라비르딘(delavirdine)ㆍ메실레이트(delavirdineㆍmesylate), 디다노신(didanosine), 팜시클로버(famciclovir), 포스카르네트 나트륨(forscarnet sodium), 플루오로우라실, 갠시클로버(ganciclovir) 나트륨, 이독수리린(idoxuridine), 인터페론-α, 라미부딘(lamivudine), 네비라핀(nevirapine), 펜시클로버(penciclovir), 리바비린, 스타부딘(stavudine), 트리플루리딘(trifluridine), 발라시클로버(valacyclovir)ㆍHCl, 잘시타빈(zalcitabine), 지도부딘(zidovudine), 인디나버(indinavir)ㆍH2SO4, 리토나버(ritonavir), 넬피나버(nelfinavir)ㆍCH3SO3H, 사퀴나버(saquinavir)ㆍCH3SO3H, d-페니실라민, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 오러티오글루코오스(aurothioglucose), 금 나트륨 티오말레이트(gold sodium thiomalate), 오러노핀 레바미솔(auranofin levamisole), 다카바진, 디에틸디티오카바메이트, 이소프리노신(isoprinosine), 메틸 이노신 모노포스페이트(methyl inosine monophosphate), 뮤라밀 디펩티드(muramyl dipeptide), 디아족사이드(diazoxide), 하이드랄라진(hydralazine)ㆍHCl, 미녹시딜(minoxidil), 디피리다몰(dipyridamole), 이속서푸린(isoxsuprine)ㆍHCl, 니아신, 닐리드린(nylidrin)ㆍHCl, 펜토라민(phentolamine), 독사조신(doxazosin)ㆍCH3SO3H, 프라조신(prazosin)ㆍHCl, 테라조신ㆍHCl, 클로니딘(clonidine)ㆍHCl, 니페디핀(nifedipine), 몰시도민(molsidomine), 아미오다론(amiodarone), 아세틸살리실산, 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem), 니솔디핀(nisoldipine), 이스라디핀(isradipine), 베프리딜(bepridil), 이소소르비드ㆍ디니트레이트(isosorbideㆍdinitrate), 펜타에리스리톨ㆍ테트라니트레이트(pentaerythrytolㆍtetranitrate), 니트로글리세린, 시메티딘(cimetidine), 파모티딘(famotidine), 니자티딘(nizatidine), 라니티딘(ranitidine), 란소프라졸(lansoprazole), 오메프라졸(omeprazole), 미소프로스톨(misoprostol), 수크랄페이트(sucralfate), 메토클로프라미드(metoclopramide)ㆍHCl, 에리트로마이신, 비스무스 화합물(bismuth compound), 알프로스타딜(alprostadil), 알부테롤(albuterol), 피르부테롤(pirbuterol), 터부탈린(terbutaline)ㆍH2SO4, 살메트롤, 아미노필린, 디필린(dyphylline), 에페드린, 에틸노르에피네프린, 이소에타린(isoetharine), 이소프로테레놀(isoproterenol), 메타프로테레놀, n-도크로밀(docromil), 옥시트리필린(oxytriphylline), 테오필린, 비톨테롤(bitolterol), 페노테롤(fenoterol), 부데소나이드(budesonide), 플루니솔리드(flunisolide), 베클로메타손ㆍ디프로피오네이트(beclomethasoneㆍdipropionate), 플루티카손ㆍ프로피오네이트(fluticasoneㆍpropionate), 코데인, 코데인 설페이트, 코데인 포스페이트, 덱스트로메토판(dextromethorphan)ㆍHBr, 트리암시놀론ㆍ아세토나이드(triamcinoloneㆍacetonide), 몬테루카스트 나트륨(montelukast sodium), 자피르루카스트(zafirlukast), 지루톤(zileuton), 크로몰린 나트륨 , 브롬산 이프라트로피움(ipratropium bromide), 네도크로밀 소디움 벤조에이트(nedoromil sodium benzonate), 디펜하이드라민(diphenhydramine)ㆍHCl, 하이드로코돈ㆍ비타르타레이트(hydrocodoneㆍbitartarate), 메타돈ㆍHCl, 모르핀 설페이트, 아세틸시스테인, 구아이페네신(guaifenesin), 탄산암모늄, 염화암모늄, 안티모니 포타슘 타르타레이트(antimony potassium tartarate), 글리세린, 테르핀ㆍ하이드레이트(terpinㆍhydrate), 콜포스세릴 팔미테이트(colfosceril palmitate), 아토르바스타틴ㆍ칼슘(atorvastatinㆍcalcium), 세르바스타틴ㆍ나트륨(cervastatinㆍsodium), 플루바스타틴ㆍ나트륨(fluvastatinㆍsodium), 로바스타틴, 프라바스타틴ㆍ나트륨(pravastatinㆍsodium), 심바스타틴, 피크로라하지아 쿠르바(Picrorrhazia kurrva), 천심련(Andrographis paniculata), 모링가 올레이페라(Moringa oleifera), 알비찌아 레벡(Albizzia lebeck), 애드하타 바시카( Adhata vasica ), 강황(Curcuma longa), 여주(Momordica charantia), 김네마 실베스타(Gymnema sylvestre), 터미나리아 아르주나(Terminalia arjuna), 아자디라흐타 인디카(Azadirachta indica), 티노스포리아 코르디폴리아(Tinosporia cordifolia), 메트로니다졸(metronidazole), 암포테리신 B(amphotericin B), 클로트리마졸(clotrimazole), 플루코나졸(fluconazole), 할로프로긴(haloprogin), 케토코나졸(ketoconazole), 그리세오풀빈, 이트라코나졸(itraconazole), 터비나핀(terbinafine)ㆍHCl, 에코나졸(econazole)ㆍHNO3, 미코나졸(miconazole), 니스타틴(nystatin), 옥시코나졸(oxiconazole)ㆍHNO3, 설코나졸(sulconazole)ㆍHNO3, 세티리진(cetirizine)ㆍ2HCl, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 코르티손, 카테킨 및 이의 유도체들, 글리시리진(glycyrrhizin), 글리시리진산(glycyrrhizic acid), 베타메타손(betamethasone), 루드로코르티손ㆍ아세테이트(ludrocortisoneㆍacetate), 플루니솔리드(flunisolide), 플루타카손ㆍ프로피오네이트(fluticasoneㆍpropionate), 메틸 프레드니솔론, 소마토스타틴, 리스프로(lispro), 글루카곤, 프로인슐린, 불용성 인슐린, 아카르보스(acarbose), 클로르프로파마이드, 글리피지드(glipizide), 글라이부라이드(glyburide), 메트포민(metformin)ㆍHCl, 레파글리나이드(repaglinide), 톨부타미드, 아미노산, 콜친신, 설핀피라존(sulfinpyrazone), 알로퓨리놀(allopurinol), 피록시캄, 톨메틴나트륨(tolmetin sodium), 인도메타신, 이부프로펜, 디플루니살, 메페남산, 나프록센, 및 트리엔틴(trientine)을 포함한다.
제형에 포함될 수 있는 약제학적 화합물의 추가적인 예는 제형에서 용해된 상태로 유지되는 임의의 화합물을 포함한다. 제형 내 추가적인 약제학적 화합물과 함께, 용액 내의 담즙산은, 이에만 국한되는 것은 아니나, 인슐린(pH 7.4-7.8), 헤파린(pH 5-7.5), 칼시토닌, 암피실린, 아만타딘, 리만타딘(rimantadine), 실데나필, 네오마이신 설페이트(pH 5-7.5), 아포모르핀, 요힘빈, 트라조돈, 리바비린, 파클리탁셀(paclitaxel) 및 이의 유도체들, 레티놀, 및 트레티노인(tretinoin)을 포함하는, 특정 치료학적 활성제의 용해를 위한 보강제, 담체, 및/또는 인핸서로서 역할할 수 있는데, 상기 활성제들은 산 및/또는 알칼리에서 용해될 수 있으며 안정적이고, 본 발명에 따른 특정 농도의 담즙산 수용액 투여 형태에 필요에 따라 첨가할 수 있다. 특정 치료학적 활성제는, 메트포르민(metformin) HCl(pH 5-7), 라니티딘(ranitidine) HCl, 시메티딘, 라미부딘(lamivudine), 세트리진(cetrizine) 2HCl(pH 4-5), 아만타딘, 리만타딘(rimantadine), 실데나필, 아포모르핀, 요힘빈, 트라조돈, 리바비린과 덱사메타손, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 코르티손, 니아신, 타우린, 비타민, 천연적으로 생성되는 아미노산, 카테킨 및 이의 유도체들, 감초 추출물(glycyrrhizal extract)과 이의 주요 구성성분(예컨대, 글리시리진 및 글리시리진산), 수용성 비스무스 화합물(예를 들어, 비스무스 소디움 타르타레이트)를 포함하는데, 이들은 산 및/또는 알칼리에서 용해될 수 있고 안정하며, 본 발명의 우르소데옥시콜린산을 함유하는 이러한 수용액 투여 제형에 필요에 따라 첨가할 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 pH 조절제를 이용할 수 있다. 비제한적인 예는 HCl, H3PO4, H2SO4, HNO3, CH3COOH, 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 포스페이트, 에이데트산(eidetic acid) 및 알칼리를 포함한다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 제형은 사람 및 포유류 질병을 치료하는데(예를 들어, 하나 이상의 증상을 개선하는데) 사용될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물은 위장 장애, 간 질환, 담석(gall stones), 및/또는 고지혈증을 치료하는데 사용될 수 있다. 위장 질환의 비제한적인 예는 위 및/또는 장의 임의의 질환 및/또는 장애를 포함한다. 위장 질환의 추가적인 비제한적인 예는 위 및/또는 장에 영향을 미치는 임의의 질환 및/또는 장애를 포함한다. 간 질환의 비제한적인 예는 알코올-유발성 간 질환 및 비알코올-유발성 간 질환을 포함할 수 있다. 위장 장애의 비제한적인 예는 만성 위염, 역류성 위염 및 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease)을 포함할 수 있다. 비알코올-유발성 간 질환의 비제한적인 예는 원발성 담즙성 경화(primary biliary cirrhosis), 급성 및 만성 간염, 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 만성 활동성 간염, 및 간내 지방 과다 축적을 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물은 바이러스성, 세균성 및/또는 진균성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 제형은 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 감염을 치료 및/또는 근절하는데 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물은 C형 간염 바이러스, 인플루엔자 A, 인플루엔자 C, 파라인플루엔자 1, 센다이(sendai), 풍진(rubella), 및/또는 가성광견병(pseudorabies) 바이러스 감염을 치료 및/또는 근절하는데 사용될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물은 급성 및/또는 만성 염증성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 염증성 질환의 비제한적인 예는 기관지염, 만성 인두염 및/또는 만성 편도선염을 포함할 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 제형은 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 조성물은 액체, 고체, 분말 또는 정제로 투여될 수 있게 제조되고/되거나 변형될 수 있다. 본 발명의 몇몇 구체예에서, 조성물은 비경구 용액(예를 들어, 주사용액, 용액. 시럽, 걸쭉한 시럽(thick syrup) 또는 페이스트(paste))을 구성할 것이다. 시럽의 비제한적인 예는 말토덱스트린의 농도가 500g/L 미만인 말토덱스트린 용액이다. 시럽의 비제한적인 예는 포함된 말토덱스트린의 농도가 500g/L 내지 1.0kg/L인 말토덱스트린 용액이다. 걸쭉한 시럽의 비제한적인 예는 포함된 말토덱스트린의 농도가 1.0kg/L 내지 1.2kg/L인 말토덱스트린 용액이다. 페이스트의 비제한적인 예는 말토덱스트린의 농도가 1.2kg/L를 초과하는 말토덱스트린 용액이다. 시럽, 걸쭉한 시럽 및/또는 페이스트의 그밖의 비제한적인 예는 앞서 기술한, 각각의 예의 약 ± 10% 이내의 점성을 지닐 수 있다.
본 발명의 투여 제형의 안정성은 가용성 담즙산, 고분자량 수용성 전분 전환 산물 및 물을 포함하는 제제(preparations) 내의 상대적인 담즙산 농도를 다양한 pH 및 온도 레벨에서 시간에 따라 측정함으로써 평가될 수 있다. 각 담즙산의 체류 시간(고성능 액체 크로마토그래피)은 복합 샘플, 즉 다수의 담즙산을 포함하는 샘플 내에 존재하는 각각의 담즙산에 대한 개별적인 분석을 가능케 하기 위하여 필요에 따라 조정될 수 있다. 안정성 시험은 또한 시험 용액의 광-산란 특성을 평가함으로써 수행될 수 있다. 또한, 확립된 가속 시험 조건들이 이용될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물은, 여과되지 아니하고서도, 실질적으로 침전물 및 입자가 없는 상태로 1일 이상, 2일 이상, 3일 이상, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 15 주 이상, 18주 이상, 21주 이상, 24주 이상, 9개월 이상, 12개월 이상, 18개월 이상 또는 24개월 이상 유지될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 조성물은 1일 경과 후, 2일 경과 후, 3일 경과 후, 1주 경과 후, 2주 경과 후, 3주 경과 후, 4주 경과 후, 5주 경과 후, 6주 경과 후, 7주 경과 후, 8주 경과 후, 9주 경과 후, 10주 경과 후, 11주 경과 후, 12주 경과 후, 15주 경과 후, 18주 경과 후, 21주 경과 후, 24주 경과 후, 9개월 경과 후, 12개월 경과 후, 18개월 경과 후, 및/또는 24개월 경과 후, 처음 담즙 농도의 약 95%, 처음 담즙 농도의 약 96%, 처음 담즙 농도의 약 97%, 처음 담즙 농도의 약 98%, 및/또는 처음 담즙 농도의 약 99%를 초과하는 담즙 농도를 지닐 수 있다.
HPLC로 측정된 담즙산의 농도가 다양한 pH에서 시간에 따라 상당히 변화하지 아니하였다는 점에서 본 발명의 용액에 대하여 수행된 모든 안정성 시험 결과는 만족스러웠다. 특히, 시험된 모든 담즙산 용액 제형이 시험 기간 내내 침전 및 물리적인 형상 변화를 나타내지 아니하면서 안정성 시험에서 우수한 결과를 나타내었다. 몇몇 제형들은 2년 이상 안정한 상태로 유지되었다. 시험된 본 발명의 수용액 투여 형태는 염화수소산 용액에서 안정하며 용해될 수 있는 치료학적 및 화학적 활성 제제의 첨가에도 불구하고 가속화 조건(accelerated conditions)하의 다양한 pH 조건에서 물리적으로 또는 화학적으로 변화하지 아니하였다. 그러므로, 이러한 수용액 시스템은 치료학적으로 활성인 담즙산 조제약품, 및/또는 약물(약제학적 화합물) 전달 제제를 위한 약제학적 투여 형태로 유용할 수 있다. 이러한 제제에서, 담즙산은 다양한 pH 조건하에서 (예를 들어, 산성 조건에서 침전을 포함하는) 안정성 문제없이 약물 보강제, 약물 담체, 또는 약물 용해도 인핸서(예를 들어, 마이셀 형태로)로 역할할 수 있다.
인간 세포(뉴런)를 본 발명의 용액과 50μM의 과산화 수소 및/또는 시스플라틴으로 처리하였다. 과산화수소는 강력한 산화제일 수 있다. 시스플라틴은 반응성 산소종(ROS)의 생성을 자극할 수 있는데, 상기 ROS는 항산화 방어 체계를 방해할 수 있다. 다음으로, 세포 생존도, 세포 증식 및 세포자살을 MTT 환원 측정으로 분석하였다. 특히, 외인성(exogenous) ROS, 및 H2O2를 이용한, 몇몇 연구는 비교적 낮은 레벨의 산화제 스트레스에 대한 사람 및 랫 말초 혈관 평활근 세포(VSMCs, vascular smooth muscle cells)의 노출은 짧은 기간 동안 세포 사멸을 촉진시키는 반면, 더 고농도에 대한 지연된 노출은 세포자살 또는 괴사 둘 중 어느 하나로 세포 사멸을 유도한다는 것을 입증하였다.
본 발명의 용액의 존재 및 부재 시의 과산화수소에 대한 세포 생존도를 MTT 검정을 이용하여 평가하였다. 본 발명의 용액(가용화된 UDCA 0.2㎎/㎖) 및 과산화수소(50μM)로 처리된 세포들은 매우 높은 세포 생존도를 나타내었다(대조군(100%)과 비교하여 75%). 가장 낮은 세포 생존도(대조군(100%)과 비교하여 26%)는 과산화수소(50μM) 만으로 처리된 세포에서 관찰되었다. 이러한 효과는 투여량 의존적인 것으로 확인되었다.
시스플라틴 존재 시의 세포 생존도도 유사한 방식으로 평가하였다. 가장 높은 세포 생존도(대조군(100%)과 비교하여 87%)는 시스플라틴(20μM) 및 본 발명의 용액(가용화된 UDCA 1mg/㎖) 둘 모두로 처리한 세포에서 관찰되었으며, 반면 가장 낮은 세포 생존도(대조군(100%)과 비교하여 35%)는 시스플라틴(20μM) 만으로 처리한 세포에서 관찰되었다. 이러한 효과는 역시 투여량에 의존적인 것으로 확인되었다. MTT 검정에 따라, 본 발명의 용액은 거의 완전하게 과산화수소-유발 산화성 세포독성(oxidative cytotoxicity)을 차단할 수 있으며 시스플라틴-유발 산화성 세포독성을 차단할 수 있다. 결론적으로, 본 발명의 조성물은 강한 항산화 특성 및 무-세포독성을 가질 수 있다.
본 발명의 출원 파일은 유색 도면을 하나 이상 포함한다. 유색 도면을 포함하고 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 신청서와 소정의 요금을 제출시 미국 특허청으로부터 제공받을 것이다.
본 발명의 일부 특정한 구체예는 부분적으로 아래의 기술 및 첨부되는 도면을 참조하여 해석될 수 있다:
도 1A(위 좌측 이미지)는 랫에 1밀리리터의 산성 에탄올 용액 A의 위내(intragastrically) 투여에 의해 유발되는 위의 출혈성 부위 및 십이지장 병변을 도시한다. 용액 A(1㎖)는 산성 에탄올 용액 A를 투여하기 30분 전에 위내에 투여한다.
도 1B(위 중앙 이미지)는 랫에 1밀리리터의 용액 B만을 위내 투여한 후의 손상되지 않은 위 및 십이지장 부위를 도시한다.
도 1C(위 우측 이미지)는 랫에 1밀리리터의 산성 에탄올 용액 A를 위내 투여하여 유발되는 위의 출혈성 부위 및 십이지장 병변을 도시한다. 용액 C(1㎖)는 산성 에탄올 용액 A를 투여하기 30분 전에 위내에 투여한다.
도 1D(가운데 좌측 이미지)는 랫에 1밀리리터의 산성 에탄올 용액 A를 위내 투여한 후의 손상되지 않은 위 및 십이지장 부위를 도시한다. 용액 D(1㎖)는 산성 에탄올 용액 A를 투여하기 30분 전에 위내에 투여한다.
도 1E(가운데 중앙 이미지)는 랫에 1밀리리터의 산성 에탄올 용액 A의 위내 투여에 의해 유발되는 위의 출혈성 부위 및 십이지장 병변을 도시한다. 용액 E(1㎖)는 산성 에탄올 용액 A를 투여하기 30분 전에 위내에 투여한다.
도 1F(가운데 우측 이미지)는 랫에 1밀리리터의 산성 에탄올 용액 A만 위내에 투여함으로써 유발되는 위의 출혈성 부위 및 십이지장 병변을 도시한다.
도 1G(아래 좌측 이미지)는 랫에 1밀리리터의 산성 에탄올 용액 A를 위내 투여한 후의 손상되지 않은 위 및 십이지장 부위를 도시한다. 용액 G(1㎖)는 산성 에탄올 용액 A를 투여하기 30분 전에 위내에 투여한다.
도 1H(아래 중앙 이미지)는 랫에 1밀리리터의 희석된 산성 에탄올 용액 B의 단독 위내 투여에 의해 유발되는 위의 출혈성 부위 및 십이지장 병변을 도시한다.
도 1I(아래 우측 이미지)는 랫에 식염수를 단독으로 위내 투여한 후의 건강한 위 및 십이지장 부위를 도시한다.
도 2A는 스캐너 및 이미지처리 프로그램으로 측정된 위 점막의 병변의 상대적인 백분율 영역을 도시한다. I는 음성(negative) 대조군(I = 0%)이다.
도 2B는 스캐너와 이미지처리 프로그램에 의해 측정된 위 점막의 병변의 상대적인 백분율 영역을 도시한다. H는 양성(positive) 대조군(H = 100%)이다.
도 2C는 스캐너와 이미지처리 프로그램에 의해 측정된 위 점막의 병변의 상대적인 백분율 영역을 도시한다. 피크 F가 너무 크기 때문에 측정에서 피크 F는 제외한다. H는 양성 대조군(H = 100%)이다.
도 3은 점막의 병변 영역과 위의 주위이 표지된 위 점막 병변의 예에 대한 스케치를 도시한다.
본 발명의 몇몇 구체예들은 하기 실시예와 연계하여 이해될 수 있을 것이다. 그러나, 당업자는 특정 물질, 조성물, 및 요망되는 결과들이 단순히 본 발명의 예시를 위하여 개시된 것이며, 본 발명의 범위 및 이의 다양한 예로 한정하기 위한 의도로 제시된 것이 아닐 뿐만 아니라, 그렇게 해석되는 것이 아님을 이해할 것이다.
실시예 1: 담즙산 용액의 제조
우선 400㎖ NaOH(1.6g) 용액 중에서 UDCA(15g)를 용해시켜 담즙산 표준 용액을 제조하였다. 다음으로, 상기 결과로 얻어진 맑은 용액에, 말토덱스트린 450g을 격렬하게 교반시키면서 여러번 나누어(portion by portion) 첨가하였다. 상기 결과 얻어진 용액에 메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.95g 및 소디움 하이드로젠설파이트(hydrogensulfite) 0.3g을 함유하는 보존 용액(preservative solution)을 첨가하고 난 다음 혼합하였다. 이후 약제학적 등급의 물로 부피를 1.0L로 조정하였다. 마지막으로, 상기 결과 수득된 맑은 용액을 적당한 여과 장치를 이용하여 여과하여 이물질을 제거하였다. 원하는 UDCA 농도로 상기 용액의 희석액을 제조하였다:
용액 A: 표준 용액 4㎖를 염수 6㎖로 희석하여 희석액 10㎖를 제조하였다(가용화된 UDCA 6g/L);
용액 B 및 D: 표준 용액(가용화된 UDCA 15g/L);
용액 C: 표준 용액 6㎖를 염수 4㎖로 희석하여 희석액 10㎖를 제조하였다(가용화된 UDCA 9g/L);
용액 E: 표준 용액 2㎖를 염수 8㎖로 희석하여 희석액 10㎖를 제조하였다(가용화된 UDCA 3g/L);
용액 G: 표준 용액 8㎖를 염수 2㎖로 희석하여 희석액 10㎖를 제조하였다(가용화된 UDCA 12g/L); 및
용액 H: 산성 에탄올 6㎖를 염수 4㎖로 희석하여 희석액 10㎖를 제조하였다(가용화된 UDCA 6g/L).
실시예 2: 산성 에탄올의 제조
산성 에탄올 A(150 mM HCl 에탄올); 37% 염화수소산 1.4㎖를 앱솔루트 에탄올(abosolute ethanol)에 첨가하여 총 100㎖의 용액을 제조하였다.
희석된 산성 에탄올 B(90 mM HCl 에탄올 용액); 산성 에탄올 용액 6㎖(150 mM HCl 에탄올)을 염수 4㎖로 희석하여 총 10㎖의 용액을 제조하였다.
실시예 3: 동물
체중이 200-250g인 랫을 본 실험에 이용하였다. 상기 랫들을 실온에서 가두어 놓고 랫용 표준 펠렛 식이 및 수도꼭지에서 받은 수돗물(tap water)에 자유롭게 접근시켰다. 실험 전 24시간 동안 상기 랫을 금식시켰으나, 음료수에는 자유롭게 접근할 수 있게 하였다.
실시예 4: 에탄올로 유발된 위 손상
각각의 랫에게 산성 에탄올 A 1밀리리터를 위내 투여하여 위의 출혈성 병소를 유발시켰다. 각각의 랫에 산성 에탄올을 투여하기에 앞서 30분전에 담즙산 수용액(용액 A, 용액 B, 용액 C, 용액 D, 용액 E, 용액 G, 및 용액 H) 또는 염수를 위내로 주입하였다. 랫(B)에는 담즙산 수용액 만 투여하였다. 랫(F)에는 산성 에탄올 A만 투여하였다. 출혈 면적 계산을 위한 대조군(+)인 랫(H)에는 산성 알코올 B만 투여하였다. 출혈 면적 계산을 위한 대조군(-)인 랫(I)에는 염수만 투여하였다. 에탄올 투여 후 60분 경과시점에 상기 동물들을 희생시켰다. 이후 각 동물의 십이지장을 포함한 위를 적출하고, (위의) 큰 만곡(greater curvature)을 따라 개방하고, 생리 염수로 부드럽게 헹구었다. 그 이후에, 세척된 위를 벌리고, 3% 파라포름알데하이드-염수(pH 7.4)로 고정시키고, 스캐너[(엡손 퍼펙션 3200 포토(Epson Perfection 3200 photo), 2003년]을 사용하여 포토스캔하였다. 위샘 점막 병소(gastricglandular mucosal lesion) 지역을 차광 평가법(blinded evaluation)으로 영상 가공 프로그램[TINA 버전 2.09게이지, 바이오테크(Bioteckh) 및 카이스트(KAIST), 1993년]을 이용하여 측정하였다. 병소 면적은, 기저부(fundus)를 제외한, 위 전지역에 대한 백분율로 표시된다.
실시예 5: 결과
가용화된 UDCA 수용액은 심지어 고농도의 UDCA(가용화된 UDCA 15g/L)에서도 어떠한 위 십이지장 손상을 초래하지 않았다(도 1B). 대조적으로, 희석된 산성 알코올 B와 비교하여(도 1H), 산성 알코올 A는 위 전체에 극심한 출혈, 위 및 십이지장에 극심한 부종과 액포(vacuole)를 유발시켰다(도 1F). 가용화된 UDCA는 거의 앱솔루트 산성 알코올에 의한 위 출혈과 십이지장 부종 및 액포로부터 위장을 완전하게 보호하였다(도 1D). 표준 용액의 가용화된 UDCA보다 더 낮은 농도로 UDCA를 함유하는 수용액도 거의 앱솔루트 산성 알코올에 의한 위 출혈과 십이지장 부종 및 액포로부터 완전하게 위장을 보호하였다(도 1G).
위샘 점막 병소 지역을 측정 및 비교하기 위하여, 위 출혈의 상대적 비율을 실시예 4에 따른 이미지 스캐닝 및 가공으로 결정하였다. 위 출혈(점막 병소)의 상대적 비율은, 각각, A의 경우, 0.68%; B의 경우, 0%; C의 경우, 0.17%; D의 경우, 0%; E의 경우, 1.76%; F의 경우, 19.02%; G의 경우, 0%; H의 경우, 7.66%; 및 I의 경우, 0%이었다(도 2A). 위 출혈의 상대적 비율은, H를 표준으로 한 경우(100%), 각각, A의 경우, 8.88%; B의 경우, 0%; C의 경우, 2.22%; D의 경우, 0%; E의 경우, 22.98%; F의 경우, 248.30%; G의 경우, 0%; H의 경우, 100%; 및 I의 경우, 0%이었다(도 2B). 위 출혈의 상대적 비율은, H를 표준으로 하고(100%) 피크 F를 배제한 경우, 각각, A의 경우, 8.88%; B의 경우, 0%; C의 경우, 2.22%; D의 경우, 0%; E의 경우, 22.98%; G의 경우, 0%; H의 경우, 100%; 및 I의 경우, 0%이었다(도 2C).
가용화된 UDCA 수용액은 위장 자극원, 산성 알코올에 의한 출혈, 궤양, 부종 및 액포와 같은 위장 손상을 완전하게 차단하였다.
실시예 6: 결론
NSAID, 알코올, 희석된 알코올 및 위 자극성 약물(항생제, 부신 피질 스테로이드, 항암제)-유발 위 점막 손상의 병리학에 관한 동물 실험은 맥관 내피의 붕괴가 최초 사건으로 일어나며, 이의 결과로서 맥관 투과성의 증가가 초래되고, 뒤이어 맥관 정체(stasis) 및 협착이 일어남을 시사한다. 나아가, 출혈성 병소에 인접한 비출혈성 점막은 일반적으로 내강 내피세포(luminal epithelial cells)의 침식성(striking) 부종, 액포화(vacuolization), 및 괴사를 나타내었다. 이러한 점막 손상과 관련하여, 산소-유래 자유 라디칼이 다양한 소화계 장애, 예컨대, 위 궤양 의 병리학에 소정의 역할을 한다는 증거가 점차 증가하고 있는 추세이다. 최근에, 알코올성 조직 손상을 매개하는 수퍼옥사이드(superoxide), 하이드록실 라디칼, 및 과산화수소를 포함하는, 반응성 산소종의 역할에 많은 관심의 초점이 맞추어져 왔다. 자유 라디칼 소거자(scavenger)는 위-십이지장 손상에 대한 보호 효과를 발휘하며, 이러한 반응성 산소종의 수준은 항산화제에 의해 감소될 수 있다. 더 나아가, 자유 라디칼에 의해 조절되는 지질 과산화화(peroxidation)는 세포막 파괴와 세포 손상에 중요한 원인 중의 하나인 것으로 여겨지고 있는데, 이는 세포막이 수많은 지질, 특히 불포화 지방산을 내포하고 있기 때문이다. 지질 과산화화는 막 유동성의 상실 및 내피 세포의 표면 상에서의 이온 운반과 막 통합(integrity)의 장애를 유발하며, 위 병소를 생성시키는데 기여한다. 점막성 경계는 에탄올의 위 점막으로의 확산을 방해하지 못하는 것으로 입증되었다. 그러므로, 비교적 친지성인(lipophilic) 에탄올이 세포에 의해 받아들여질 수 있을 것임을 추정할 수 있다. 따라서, 에탄올의 산화적 대사가 자유 라디칼을 생성시킬 수 있다.
UDCA는 강력한 항산화 성질을 보유한다. 라디칼 종과의 반응에서 UDCA의 속도 상수가 널리 공지된 약제학적 소거자인 만니톨 및 약제학적 소거자인 글루코오스 또는 히스티딘의 속도 상수보다 약 10배나 더 높다는 것을 고려하면, UDCA의 OH 자유 라디랄 소거 효능은 현저한 것으로 생각된다. 따라서, 위장관 내로 도달된 치료학적으로 고농도의 가용화된 UDCA, 가용화된 UDCA 수용액은 즉각적으로 효과적인 산화제 및 OH 자유 라디칼 소거자로서 역할할 수 있다.
가용화된 UDCA 수용액은 투여량 의존적 방식으로 사용된 NSAID, 알코올, 희 석된 알코올 및 위 자극성 약물(항생제, 부신 피질 스테로이드, 항암제)에 의한 손상으로부터 위장을 완전하게 보호한다.

Claims (45)

  1. 개체에서 조성물의 한가지 이상의 위장 부작용을 개선하거나 제거하기 위한 방법으로서,
    상기 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계; 및
    (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 아미드 결합에 의해 아민이 접합된 담즙산으로 구성된 군으로부터 선택되는 제 1물질;
    (b) 수용성 전분 전환 산물 또는 수용성 비전분 다당류로 구성된 군으로부터 선택된 탄수화물; 및
    (c) 물
    을 포함하는 침전물 또는 입자가 실질적으로 없는 수용액을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하며:
    상기 제 1물질 및 상기 탄수화물은 모두 수성 시스템(aqueous system)에서 취할 수 있는 모든 pH에서 용해된 상태로 존재하는, 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 알코올, 비스테로이드성 항염증 약물, 위 자극성 약물(gastric irritating drug), 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 위 자극성 약물이 항생제, 부신 피질 스테로이 드(adrenal corticoid steroid), 항암제 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 조성물이 에탄올, 아스피린, 살리실산메틸, 디플루니살(diflunisal), 인도메타신, 설린닥(sulindac), 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센(naproxen), 케토로락(ketorolac), 메페남산, 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 코십스셀레콕십(coxibscelecoxib), 로페콕십(rofecoxib), 발데콕십(valdecoxib), 파레콕십(parecoxib), 에토리콕십(etoricoxib), 니메술리드(nimesulide), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 아나스트라졸(anastrazole), 비칼루타마이드(bicalutamide), 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드, 시트라빈(cytarabine), 디에틸디티오카바메이트(diethyldithiocarbamate), 다카바진(dacarbazine), 플루타미드(flutamide), 레트로졸(letrozole), 로무스틴(lomustine), 머캅토퓨린, 메토트렉세이트(methotrexate), 닐루타마이드(nilutamide), 플리카마이신(plicamycin), 프로카바진(procarbazine) HCl, 타크롤리무스 수화물(tacrolimus hydrate), 코르티솔, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론(triamcinolone), 플루프레디니솔론(fluprednisolone), 베타메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손(fludrocortisone), 데스옥시코르티코스테론 아세테이트(desoxycorticosterone acetate) 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 방 법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 조성물이 최대 100%(w/w)의 에탄올을 포함하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 조성물이 약 20% 이상(w/w)의 에탄올을 포함하는 방법.
  7. 제 4항에 있어서, 상기 조성물이 약 20% 미만(w/w)의 에탄올을 포함하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 개체가 포유류인 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 개체가 사람인 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 제 1물질이 치료학적 유효량으로 존재하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 제 1물질이 케노데옥시콜린산(chenodeoxycholic acid), 콜린산, 하이오데옥시콜린산(hyodeoxycholic acid), 데옥시콜린산, 7-옥소리토콜린산(oxolithcholic acid), 리토콜린산, 아이오도데옥시콜린산, 아이오콜린산(iocholic acid), 타우로우르소데옥시콜린산(taurourscoholic acid), 타우로케노 데옥시콜린산, 타우로데옥시콜린산, 글리코우르소데옥시콜린산, 타우로콜린산, 글리콜린산, 스테로이드 핵의 하이드록실기 또는 카르복시산기에서의 이의 유도체, 이의 염, 또는 아민기를 가진 이의 접합체로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 전분 전환 산물이 말토덱스트린, 덱스트린, 액상 글루코스(liquid glucose), 고상 옥수수 시럽(corn syrup solid), 및 가용성 전분으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 pH가 약 1 내지 약 10인 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 제 1물질이 우르소데옥시콜린산(ursodeeoxycholic acid) 또는 우르소데옥시콜린산의 나트륨 염인 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 전분 전환 산물이 말토덱스트린을 포함하는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 전분 전환 산물이 고상 옥수수 시럽을 포함하는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 수용성 비전분 다당류가 덱스트란, 구아 검(guar gum), 펙틴, 및 난소화성 가용성 섬유(indigestable soluble fiber)로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 수용액을 개체에게 투여하고 난 다음에 상기 조성물을 투여하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 방법이 상기 조성물의 한가지 이상의 위장 부작용을 막는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 수용액을 개체에 투여하기 전에 상기 조성물을 투여함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 조성물을 투여하는 단계가 상기 조성물을 다중 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 조성물을 다중 투여량으로 투여하는 단계가 개체에 상기 수용액을 투여하고 난 후에 상기 조성물을 적어도 1회 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제 21항에 있어서, 상기 조성물을 다중 투여량으로 투여하는 단계가 개체에 상기 수용액을 투여하기 이전에 상기 조성물을 적어도 1회 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 수용액을 개체에 투여하는 단계가 상기 수용액을 다중 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 수용액을 개체에게 다수의 용량으로 투여하는 단계가 상기 조성물을 투여하고 난 후에 상기 수용액을 적어도 1회 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 수용액을 개체에게 다수의 용량으로 투여하는 단계가 상기 조성물을 투여하기 이전에 상기 수용액을 적어도 1회 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제 1항에 있어서, 개체에 상기 조성물을 투여하는 단계와 상기 수용액을 투여하는 단계가 동시에 실행되는 방법.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 위장 부작용이 위 십이지장에 대한 부작용을 포함하는 방법.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 위장 부작용이 위 십이지장 점막의 세포 사멸, 위장 괴사, 위장의 세포자살, 위 십이지장 점막의 병변, 위 십이지장 점막의 미란(erosion), 위 십이지장 궤양, 위장암, 위장 출혈, 상복통(epigastralgia), 위염(gastritis), 위장 발적, 위장 부종(edema) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 부작용을 포함하는 방법.
  30. 침전물 또는 입자가 실질적으로 결핍된 수용액으로서,
    (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염, 및 아미드 결합에 의해 아민이 접합된 담즙산으로 구성된 군으로부터 선택되는 제 1물질;
    (b) 수용성 전분 전환 산물 또는 수용성 비전분 다당류로 구성된 군으로부터 선택되는 탄수화물;
    (c) 약제학적인 유효량의 약제학적 화합물; 및
    (d) 물을 포함하며,
    상기 제 1물질 및 상기 탄수화물 둘 모두가 수성 시스템(aqueous system)에서 취할 수 있는 모든 pH에서 용해된 상태로 존재하며, 상기 약제학적 화합물은 개체에 투여되었을 때 한가지 이상의 위장 부작용을 초래하는, 수용액.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 약제학적 화합물이 알코올, 비스테로이드성 항염증 약물, 위자극성 약물, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 위 자극성 약물이 항생제, 부신 피질 스테로이드, 항암제, 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
  33. 제 31항에 있어서, 상기 약제학적 화합물이 에탄올, 아스피린, 살리실산메틸, 디플루니살, 인도메타신, 설린닥, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 케토로락, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 코십스셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 니메술리드, 아미노글루테티미드, 아나스트라졸, 비칼루타마이드, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시트라빈, 디에틸디티오카바메이트, 다카바진, 플루타미드, 레트로졸, 로무스틴, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 닐루타마이드, 플리카마이신, 프로카바진 HCl, 타크롤리무스 수화물, 코르티솔, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 플루프레디니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 데스옥시코르티코스테론 아세테이트 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
  34. 제 30항에 있어서, 상기 개체가 포유류인 수용액.
  35. 제 30항에 있어서, 상기 개체가 사람인 수용액.
  36. 제 30항에 있어서, 상기 제 1물질이 치료학적 유효량으로 존재함을 특징으로 하는 수용액.
  37. 제 30항에 있어서, 상기 제 1물질이 케노데옥시콜린산, 콜린산, 하이오데옥시콜린산, 데옥시콜린산, 7-옥소리토콜린산, 리토콜린산, 아이오도데옥시콜린산, 아이오콜린산, 타우로우르소데옥시콜린산, 타우로케노데옥시콜린산, 타우로데옥시콜린산, 글리코우르소데옥시콜린산, 타우로콜린산, 글리콜린산, 스테로이드 핵의 하이드록실기 또는 카르복시산기에서의 이의 유도체, 이의 염, 또는 아민기를 가진 이의 접합체로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
  38. 제 30항에 있어서, 상기 수용성 전분 전환 산물이 말토덱스트린, 덱스트린, 액상 글루코스, 고상 옥수수 시럽, 및 가용성 전분으로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
  39. 제 30항에 있어서, 상기 제 1물질이 우르소데옥시콜린산 또는 우르소데옥시콜린산의 나트륨 염인 수용액.
  40. 제 30항에 있어서, 상기 수용성 전분 전환 산물이 말토덱스트린을 포함하는 수용액.
  41. 제 30항에 있어서, 상기 수용성 전분 전환 산물이 고상 옥수수 시럽을 포함하는 수용액.
  42. 제 30항에 있어서, 상기 수용성 비전분 다당류가 덱스트란, 구아 검, 펙틴, 및 난소화성 가용성 섬유로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
  43. 제 30항에 있어서, 시클로덱스트린이 실질적으로 결핍된 수용액.
  44. 제 30항에 있어서, 알코올이 실질적으로 결핍된 수용액.
  45. 한가지 이상의 위장 부작용과 관련이 있는 조성물의 한가지 이상의 위장 부작용을 개체에서 개선하거나 제거하기 위한 방법으로서,
    (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염, 및 아미드 결합에 의해 아민이 접합된 담즙산으로 구성된 군으로부터 선택되는 제 1물질;
    (b) 수용성 전분 전환 산물 또는 수용성 비전분 다당류로 구성된 군으로부터 선택된 탄수화물; 및
    (c) 물
    을 포함하는 침전물 또는 입자가 실질적으로 없는 수용액을 개체에게 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 제 1물질 및 상기 탄수화물은 모두 수성 시스템(aqueous system)에서 취할 수 있는 모든 pH 값에서 용해된 상태로 존재하며, 상기 개체는 한가지 이상의 위장 부작용과 관련있는 상기 조성물을 복용하거나 복용할 수 있는 방법.
KR1020087011351A 2005-10-14 2006-03-10 위장 장애를 위한 담즙 제제 KR20080063401A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/251,137 US7772220B2 (en) 2004-10-15 2005-10-14 Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
US11/251,137 2005-10-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080063401A true KR20080063401A (ko) 2008-07-03

Family

ID=37943116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087011351A KR20080063401A (ko) 2005-10-14 2006-03-10 위장 장애를 위한 담즙 제제

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7772220B2 (ko)
EP (1) EP1940428A4 (ko)
JP (1) JP2009511577A (ko)
KR (1) KR20080063401A (ko)
CN (1) CN101378769A (ko)
WO (1) WO2007044062A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220128017A (ko) 2021-03-12 2022-09-20 충남대학교산학협력단 데속시코르티코스테론 글루코사이드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772220B2 (en) 2004-10-15 2010-08-10 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
US20050158408A1 (en) * 1998-07-24 2005-07-21 Yoo Seo H. Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof
US20070072828A1 (en) * 1998-07-24 2007-03-29 Yoo Seo H Bile preparations for colorectal disorders
US7303768B2 (en) * 1998-07-24 2007-12-04 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
US7145125B2 (en) 2003-06-23 2006-12-05 Advanced Optical Technologies, Llc Integrating chamber cone light using LED sources
ATE458489T1 (de) * 2004-08-30 2010-03-15 Seo Hong Yoo Nervenschutzwirkung von aufgelöster udca bei einem fokalen ischämischen modell
ATE506955T1 (de) * 2004-10-15 2011-05-15 Seo Hong Yoo Zusammensetzungen zur verringerung der toxizität von cisplatin, carboplatin und oxaliplatin
WO2006050165A2 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis
KR20150050595A (ko) 2006-03-28 2015-05-08 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
FR2957077B1 (fr) * 2010-03-02 2012-04-13 Univ Dauvergne Clermont I Utilisation du riluzole pour traiter ou prevenir les effets indesirables d'agents anti-cancereux
CN102178685B (zh) * 2011-03-03 2012-12-05 山东农业大学 牛磺鹅去氧胆酸在保护肾上腺功能上的应用
JP6519219B2 (ja) * 2015-02-19 2019-05-29 大正製薬株式会社 リーキーガット改善剤の評価方法
KR102252450B1 (ko) * 2017-02-09 2021-05-14 주식회사 아미코젠파마 우르소데옥시콜산을 함유하는 시각장애 예방 또는 치료용 조성물
KR102204406B1 (ko) * 2019-01-23 2021-01-18 (주)샤페론 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4036954A (en) * 1973-11-02 1977-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Stable prostaglandin E group-containing formulation
US4092428A (en) * 1973-11-02 1978-05-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Process of preparing stable prostaglandin E group-containing formulation
US4113882A (en) * 1974-10-21 1978-09-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Stabilized oral prostaglandin formulation and the process for the preparation thereof
US4320146A (en) * 1978-03-17 1982-03-16 The Johns Hopkins University Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids
JPS5522616A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Tokyo Tanabe Co Ltd Bile acid inclusion compound and injection containing the same
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
FR2521430A1 (fr) 1982-02-12 1983-08-19 Pan Medica Solution aqueuse d'acide ursodesoxycholique a usages therapeutiques, son procede de preparation et application au traitement des lithiases biliaires
GB8313217D0 (en) * 1983-05-13 1983-06-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB8417895D0 (en) * 1984-07-13 1984-08-15 Marples B A Pharmaceutical anti-fungal composition
JPS61171421A (ja) 1985-08-23 1986-08-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製造方法
JPS62153220A (ja) 1985-12-27 1987-07-08 Tokyo Tanabe Co Ltd 胆汁酸内用水剤
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
JPH0747539B2 (ja) 1986-10-22 1995-05-24 東京田辺製薬株式会社 胆汁酸固形製剤
JPS63243031A (ja) 1987-03-28 1988-10-07 Tokyo Tanabe Co Ltd 胆汁酸の固形製剤
HU203204B (en) * 1987-09-15 1991-06-28 Sandoz Ag Process for producing suppository containing calcitonin and taurocholic acid
JP2851627B2 (ja) 1987-10-15 1999-01-27 シンテックス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッド 粉末形態ポリプペチド類の経鼻投与
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5446026A (en) * 1989-08-09 1995-08-29 Advanced Peptides & Biotechnology Sciences Potent non-opiate analgesic
US5157022A (en) * 1989-11-22 1992-10-20 Adrian Barbul Method for reducing blood cholesterol using arginine
DE69121098T2 (de) * 1990-04-04 1997-01-23 Berwind Pharma Service Wässrige filmbildende überzugszusammensetzungen aus maltodextrin und zellulosederivaten
US5057321A (en) * 1990-06-13 1991-10-15 Alza Corporation Dosage form comprising drug and maltodextrin
IT1245889B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti sali di acidi biliari.
IT1245890B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari.
IT1245891B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari e loro sali.
CH680704A5 (ko) * 1991-05-15 1992-10-30 Medichemie Ag
JPH0624991A (ja) 1991-06-20 1994-02-01 Tokyo Tanabe Co Ltd ウルソデスオキシコール酸持続性製剤
HU209251B (en) * 1992-03-13 1994-04-28 Synepos Ag Process for producing stable, peroral solution drug forms with controlled release of active ingredient and comprising beta-blocking pharmacons
US5292534A (en) * 1992-03-25 1994-03-08 Valentine Enterprises, Inc. Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient
GB9212511D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
US5342934A (en) * 1992-06-19 1994-08-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Enantioselective receptor for amino acid derivatives, and other compounds
US5578304A (en) * 1992-06-22 1996-11-26 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5302400A (en) * 1992-06-22 1994-04-12 Digestive Care Inc. Preparation of gastric acid-resistant microspheres containing digestive enzymes and buffered-bile acids
US5260074A (en) * 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5977070A (en) * 1992-07-14 1999-11-02 Piazza; Christin Teresa Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis
IT1255968B (it) 1992-11-27 1995-11-17 Composizioni farmaceutiche contenenti acido ursodesossicolico
US5346701A (en) * 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
EP0692487A1 (en) * 1993-03-31 1996-01-17 Tokyo Tanabe Company Limited Cholestasis ameliorant
LU88375A1 (fr) 1993-07-12 1994-04-01 Michel Urso Prof Medecin Et Ch Produit énergétique stimulant la puissance virile
EP0773029A4 (en) * 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
DK0640344T3 (da) * 1993-08-30 1999-07-05 Medichemie Ag Ursodesoxycholsyreholdigt lægemiddel i flydende administreringsform
GB9405833D0 (en) * 1994-03-24 1994-05-11 Pfizer Ltd Separation of the enantiomers of amlodipine
US5786344A (en) * 1994-07-05 1998-07-28 Arch Development Corporation Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects
DE4432708A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5965164A (en) * 1994-10-28 1999-10-12 Fuisz Technologies Ltd. Recipient-dosage delivery system
US5653987A (en) * 1995-05-16 1997-08-05 Modi; Pankaj Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals
US5686588A (en) * 1995-08-16 1997-11-11 Yoo; Seo Hong Amine acid salt compounds and process for the production thereof
US5843929A (en) * 1996-03-22 1998-12-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Chemoprevention of metachronous adenomatous colorectal polyps
AU2540397A (en) * 1996-03-22 1997-10-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Combinations of an ursodeoxycholic acid compound and a nsaid for the chemopreventive protection of the colorectum
US6596712B2 (en) * 1996-04-26 2003-07-22 Genaera Corporation Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents or modalities
US5750104A (en) * 1996-05-29 1998-05-12 Digestive Care Inc. High buffer-containing enteric coating digestive enzyme bile acid compositions and method of treating digestive disorders therewith
US5898028A (en) * 1997-03-20 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
DE29717252U1 (de) * 1997-09-26 1998-02-19 Falk Pharma Gmbh Arzneimittelkit aus einem Budesonid-haltigen und einem Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittel zur Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
KR100314496B1 (ko) * 1998-05-28 2001-11-22 윤동진 항혈전성이 있는 헤파린 유도체, 그의 제조방법 및 용도
DE19981169B4 (de) 1998-05-28 2007-09-13 Mediplex Corporation, Korea Kovalent an Gallensäuren oder Sterine gebundenes Heparin, dessen Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
US6407117B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 The George Washington University Method of administering camptothecin compounds for the treatment of cancer with reduced side effects
US20050158408A1 (en) * 1998-07-24 2005-07-21 Yoo Seo H. Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof
US7303768B2 (en) * 1998-07-24 2007-12-04 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
US20070072828A1 (en) * 1998-07-24 2007-03-29 Yoo Seo H Bile preparations for colorectal disorders
RU2224523C2 (ru) 1998-07-24 2004-02-27 Сео Хонг Ю Водный раствор, содержащий желчную кислоту, и способ его получения
US7772220B2 (en) 2004-10-15 2010-08-10 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
AU5687199A (en) * 1998-08-24 2000-03-14 Global Vascular Concepts, Inc. Use of anti-angiogenic agents for inhibiting vessel wall injury
US6210699B1 (en) * 1999-04-01 2001-04-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
WO2001051003A2 (en) * 2000-01-10 2001-07-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Use of lipid conjugates in the treatment of disease
BR0108080A (pt) * 2000-02-04 2006-02-07 Seo Hong Yoo Preparação de formas de dosagem de solução clara aquosa com ácidos biliares
EP1301091A2 (en) * 2000-07-18 2003-04-16 The NutraSweet Company Drying of neotame with co-agents
US20030044413A1 (en) * 2000-08-15 2003-03-06 Regents Of The University Of Minnesota Methods of limiting apoptosis of cells
KR100368936B1 (ko) * 2000-10-04 2003-01-24 주식회사 대웅 우루소데옥시콜린산을 함유한 환경호르몬 독성의 예방 및치료제
WO2004012686A2 (en) 2002-08-06 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated ursodeoxycholic acid compounds, compositions and methods of use
DE60330501D1 (de) 2002-11-07 2010-01-21 Univ Minnesota Verfahren zur behandlung von verletzungen des nervensystems in verbindung mit einer blutung
AU2003230767A1 (en) 2003-04-02 2004-11-23 Regents Of The University Of Minnesota Methods of promoting cell viability
ATE458489T1 (de) * 2004-08-30 2010-03-15 Seo Hong Yoo Nervenschutzwirkung von aufgelöster udca bei einem fokalen ischämischen modell
ATE506955T1 (de) * 2004-10-15 2011-05-15 Seo Hong Yoo Zusammensetzungen zur verringerung der toxizität von cisplatin, carboplatin und oxaliplatin
WO2006050165A2 (en) 2004-11-01 2006-05-11 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis
WO2006057637A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Seo Hong Yoo Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220128017A (ko) 2021-03-12 2022-09-20 충남대학교산학협력단 데속시코르티코스테론 글루코사이드를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP1940428A4 (en) 2012-05-02
WO2007044062A1 (en) 2007-04-19
EP1940428A1 (en) 2008-07-09
JP2009511577A (ja) 2009-03-19
WO2007044062A8 (en) 2008-05-08
CN101378769A (zh) 2009-03-04
US20060089331A1 (en) 2006-04-27
US7772220B2 (en) 2010-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7932243B2 (en) Bile preparations for gastrointestinal disorders
KR20080063401A (ko) 위장 장애를 위한 담즙 제제
KR101358078B1 (ko) 근위축성 측삭 경화증의 신경퇴행을 감소시키기 위한 방법및 조성물
AU2005279961B2 (en) Neuroprotective effect of solubilized UDCA in focal ischemic model
KR100848344B1 (ko) 담즙산 함유 청정 수용액 제형의 제조
US7303768B2 (en) Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
ES2358089T3 (es) Métodos y composiciones para reducir la neurodegeneración en esclerosis lateral amiotrófica.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E601 Decision to refuse application