CN102178685B - 牛磺鹅去氧胆酸在保护肾上腺功能上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及牛磺鹅去氧胆酸的一种新用途，具体涉及牛磺鹅去氧胆酸在保护肾上腺功能上的新用途，发明人通过对牛磺鹅去氧胆酸的研究，发现其可以对抗肾上腺细胞凋亡，同时促进肾上腺皮质干细胞增殖，进而将其应用于保护肾上腺功能，可以直接给药，也可以将其制成各种剂型用于抗应激反应或防治与肾上腺功能低下有关的其他疾病或状态。

Description

牛磺鹅去氧胆酸在保护肾上腺功能上的应用
技术领域
本发明涉及牛磺鹅去氧胆酸的一种新用途，具体涉及牛磺鹅去氧胆酸在保护肾上腺功能上的新用途。 
背景技术
牛磺鹅去氧胆酸(Taurochenodeoxycholic Acid，TCDCA)是主要存在于鸡、鸭、鹅、牛、绵羊、蛇等动物胆汁中的结合型胆汁酸。其化学名称为3α，7α-二羟基-5β-24-胆烷酰-N-牛磺酸，结构式如下： 
Figure BSA00000443071200011
它是由牛磺酸(Taurine，Tau)和鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid，CDCA)相结合而成的无臭、白色粉末、味极苦的酸性化合物，分子式为C23(OH) 2H37CONHCH2CH2SO3H，相对分子质量为499.69。TCDCA作为胆汁中的一种主要成分，具有药物来源广泛、安全、有效等特点。目前的研究发现TCDCA具有抗炎(李培锋，曹金山，关红等.中兽医医药杂志，2002，21(1)：7-10)、体液和细胞免疫调节(石有斐，李培峰，李金莲等.中国药理学通报，2007，23(7)：859-864)、抗小肠上皮细胞凋亡(Turner DJ，Alaish SM，Zou T，et al.Ann Surg.2007，245(3)：415-25)等。 
肾上腺是机体重要的内分泌器官，分泌的激素主要有盐皮质激素、糖皮质激素和性激素。但由于机体衰老、自身免疫、结核、真菌感染、肿瘤、白血病、严重的应激反应以及长期或大剂量使用糖皮质激素类药物等原因会引起促肾上腺功能减退。机体表现出虚弱无力，食欲减退，消瘦，低血压，直立性晕厥，心脏缩小等症状。采用外源性物质影响肾上腺素的分泌是现在普遍的治疗方法，但是牛磺鹅去氧胆酸在本领域的应用并未被发现。 
发明内容
发明人经过长期对生磺鹅去氧胆酸的研究，发现其可以对抗肾上腺细胞凋亡，同时促进肾上腺皮质干细胞增殖，进而获得了其在保护肾上腺功能上的应用，通过直接给药或者间接给药的方式，通过牛磺鹅去氧胆酸调节肾上腺功能，并可以根据这种用途进一步研发保护肾上腺功能的各种药物。
本发明提供了牛磺鹅去氧胆酸在保护肾上腺功能上的应用，可以直接给药，也可以以其为主药，配合其他辅料制备注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、口服剂等各种剂型的药物。 
通过实验发明人发现，当直接通过口服给药时，可以明显减轻肾上腺组织结构的损伤；对抗地塞米松等药物引起的肾上腺细胞凋亡；促进肾上腺皮质干细胞增殖；而且可以使肾上腺损伤小鼠模型的抗应激能力得到恢复，进而证实了牛磺鹅去氧胆酸在保护肾上腺功能上的应用。 
除此之外，发明人还发现，当在食物或饲料中直接添加牛磺鹅去氧胆酸时，通过正常的进食消化过程，也可以实现对于动物肾上腺功能的保护作用，因此也可采用上述的含有牛磺鹅去氧胆酸的混合物的食物或饲料的形式给药。 
而且，由于TCDCA可以良好的保护肾上腺功能，而肾上腺功能可以直接影响到生物体的寿命，发明人经过对小鼠的寿命影响实验，发现在通过直接给药的形式，可以有效的延长小鼠的寿命，而在理论上，肾上腺功能下降是衰老过程中内分泌改变的重要因素，TCDCA有效的抑制了肾上腺动能停滞，增强了肾上腺功能，从而延长了寿命，因此TCDCA可以应用于防止肾上腺功能降低，进而实现抗衰老的目的。 
通过上述研究，本发明为肾上腺功能的保护，提供了一个全新的途径，进而为一系列肾上腺功能保护药物的开发提供了技术基础。 
附图说明
图1为实施例1中牛磺鹅去氧胆酸对肾上腺剖解变化的影响比对图； 
图2为实施例2中石蜡切片HE染色评价牛磺鹅去氧胆酸对肾上腺病理变化的影响比对图； 
图3为实施例3中TUNEL法检测牛磺鹅去氧胆酸对肾上腺细胞凋亡的影响比对图； 
图4为实施例4中采用EdU DNA in vivo Kit检测牛磺鹅去氧胆酸对肾上腺细胞增殖反应的影响比对图； 
图5为图1的灰度示意图； 
图6为图2的灰度示意图； 
图7为图3的灰度示意图； 
图8为图4的灰度示意图， 
图8中各组overlay图片上粉红点状物为阳性增殖的肾上腺皮质细胞。 
具体实施方式
实施例1 
实验时分为正常组、模型组和给药组，每组均为10只小鼠。正常组仅灌服蒸馏水；模型组采用剂量为80mg/kg地塞米松对小鼠进行腹腔注射，连续7天，制备小鼠糖皮质激素类药物引起的肾上腺功能抑制模型；给药组在模型制备完成后给药，给药组TCDCA给药剂量为0.1g/kg，给药途径为灌胃给药，每天1次，连续给药7天。对正常组、模型组和中剂量给药组进行小鼠解剖，特别是对于肾上腺进行观察，发现肾上腺剖解变化的影响结果见附图1和附图5所示。可以看出，模型组与给药组比较，出现了充血水肿症状；而给药组与正常组比较，肾上腺剖解变化不明显，可见TCDCA可以有效减轻肾上腺的剖解病变。 
实施例2 
实验时分为正常组、模型组和给药组，每组均为10只小鼠。正常组仅灌服蒸馏水；模型组采用剂量为80mg/kg地塞米松对小鼠进行腹腔注射，连续7天，制备小鼠糖皮质激素类药物引起的肾上腺功能抑制模型；给药组在模型制备完成后给药，给药组TCDCA给药剂量为0.1g/kg，给药途径为灌胃给药，每天1次，连续给药7天。石蜡切片HE染色评价TCDCA对肾上腺病理变化的影响，结果见附图2和附图6所示。模型组肾上腺腺管上皮细胞发生颗粒变性、数量减少、腺管间质小血管淤血；给药组与模型组相比较，则明显减轻了肾上腺组织结构的损伤。 
实施例3 
实验时分为正常组、模型组和给药组，每组均为10只小鼠。正常组仅灌服蒸馏水；模型组采用剂量为80mg/kg地塞米松对小鼠进行腹腔注射，连续7天，制备小鼠糖皮质激素类药物引起的肾上腺功能抑制模型；给药组在模型制备完成后给药，给药组TCDCA给药剂量为0.1g/kg，给药途径为灌胃给药，每天1次，连续给药7天。采用TUNEL法检测TCDCA对肾上腺细胞凋亡的影响。400倍光学显微镜下观察组织切片并拍照，其中深染棕色细胞为凋亡细胞，浅染蓝色细胞为正常细胞。在肾上腺皮质束状带连续选取3个视野，利用Imagej软件分析染色细胞数及总细胞数，并计算阳性染色细胞数与总细胞数的比值即为凋亡指数。结果见表1以及附图3和附图7，给药组具有显著地对抗地塞米松引起的肾上腺细胞凋亡的作用。 
表1TCDCA对肾上腺细胞凋亡的影响 
Figure BSA00000443071200041
注：*表示与正常组比较差异显著(P＜0.05)；**表示与正常组比较差异极显著(P＜0.01)；△表示与模型组比较差异显著(P＜0.05)；△△表示与模型组比较差异极显著(P＜0.01)；以下各表表示方法相同。 
实施例4 
实验时分为正常组、模型组和给药组，每组均为10只小鼠。正常组仅灌服蒸馏水；模型组采用剂量为80mg/kg地塞米松对小鼠进行腹腔注射，连续7天，制备小鼠糖皮质激素类药物引起的肾上腺功能抑制模型；给药组在模型制备完成后给药，给药组TCDCA给药剂量为0.1g/kg，给药途径为灌胃给药，每天1次，连续给药7天。采用EdU DNA in vivo Kit检测TCDCA对肾上腺皮质干细胞增殖反应的影响。200倍荧光显微镜下观察，分别用紫外光和绿光激发照射并拍照。在肾上腺皮质束状带连续选取3个视野，利用Imagej软件分析阳性细胞数及总细胞数，并计算阳性细胞数与总细胞数的比值即为增殖指数。结果可见表2以及附图4和附图8。给药组与正常组相比较，可以极显著地促进肾上腺皮质干细胞增殖；给药组与模型组相比较，可以使地塞米松抑制的肾上腺皮质干细胞增殖反应得到恢复并促进增殖。 
表2TCDCA对肾上腺皮质干细胞增殖的影响 
实施例5 
实验时分为正常组、模型组和低剂量、中剂量、高剂量三个给药组，每组均为10只小鼠。正常组仅灌服蒸馏水；模型组采用剂量为80mg/kg地塞米松对 小鼠进行腹腔注射，连续7天，制备小鼠糖皮质激素类药物引起的肾上腺功能抑制模型；给药组在模型制备完成后给药，给药组TCDCA给药剂量分别为0.05、0.1和0.2g/kg，给药途径为灌胃给药，每天1次，连续给药7天。末次给药24小时后对上述各个组均进行负重游泳应激实验，结果见表3。中、高剂量组可以使模型组小鼠的抗游泳应激能力得到恢复。 
表3TCDCA对HPA轴抑制小鼠抗游泳应激的影响 
Figure BSA00000443071200051
实施例6 
采用4周龄纯系昆明种雌性小鼠开展TCDCA对寿命影响的研究。实验分为正常组和给药组，每组20只小鼠。正常组只灌服蒸馏水；TCDCA的给药剂量为每升水中0.01g。给药途径为饮水给药。记录各组小鼠从出生到死亡的时间，计算其平均寿命，结果见表4，可见给药组比正常组小鼠的平均寿命延长了12.96％。 
表4TCDCA对小鼠寿命的影响 
Figure BSA00000443071200052

Claims (3)

1.牛磺鹅去氧胆酸在制备保护肾上腺功能药物中的应用，所述牛磺鹅去氧胆酸的结构式如下：
Figure FSB00000909981600011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述保护肾上腺功能是指牛磺鹅去氧胆酸用于对抗肾上腺细胞凋亡和/或促进肾上腺皮质干细胞增殖。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述保护肾上腺功能是指牛磺鹅去氧胆酸用于抗应激反应或用于防治与肾上腺功能低下有关的疾病。
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KEITH D. LILLEMOE et al.Tauroursodeoxycholic Acid is Less Damaging than Taurochenodeoxycholic Acid to the Gastric and Esophageal Mucosa.《Digestive Diseases and Sciences》.1983,第28卷(第4期),359-364. *
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