CN102988987B

CN102988987B - 一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂

Info

Publication number: CN102988987B
Application number: CN201210539097.4A
Authority: CN
Inventors: 王汝涛; 陈涛; 陈云
Original assignee: XIAN LIBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: XIAN LIBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-12-13
Filing date: 2012-12-13
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2032-12-13
Also published as: CN102988987A

Abstract

本发明属于药学领域，涉及一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂。本发明的药物组合物，含有以下成分：卡泊三醇0.001～0.01%（W/W）、他扎罗汀0.05～2%（W/W）、肾上腺皮质激素类药物0.05～2%（W/W）。

Description

一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂。

背景技术

表皮过度增殖疾病是指通过高于正常水平的表皮细胞增殖并且通常还通过异常的分化来表征的一组疾病和病症。银屑病是典型的表皮过度增殖疾病，其为一种以表皮KC过度增殖和粒细胞浸润为特征的慢性炎症性皮肤病，症状的严重程度不等，从较小的局部斑块累及全身。临床上分为寻常型、脓包型、关节病型及红皮病型四种类型，其中寻常型为临床上最常见的一型。此病影响到2%~3%的总人口，是全球最为常见的自身免疫疾病之一，各种年龄均可发病，但以青壮年发病者较多。女性发病较早，平均发病年龄为24.6岁，男性为28岁。男女比例为1.5比1。

银屑病的发病机制至今仍不清楚，其主要组织病理特征是炎症细胞浸润、角质形成细胞过度增生、新生血管形成。TNF-α是一种促炎症细胞因子，广泛存在于银屑病患者的皮损表皮及真皮血管周围浸润的炎性细胞中，其水平与银屑病的严重程度呈正相关。新生血管形成是银屑病的另一重要病理特征，VEGF是目前发现的作用最强的促血管生成因子，VEGF通过诱导真皮微血管通透性增高及对炎症细胞、内皮细胞的化学趋化作用和血管生成作用，可以加重银屑病皮损处的炎症反应，促进银屑病的病理过程。外周血中的相关指标水平可因为银屑病而发生变化：1、可溶性细胞间粘附因子-1（sICAM-1），ICAM-1属于免疫球蛋白超家族成员，在炎症反应中介导细胞间的粘附作用，并参与白细胞的跨膜作用。有研究结果显示银屑病患者与健康对照者的sICAM-1平均水平有显著性差异，P=0.02，sICAM-1水平和患者病情平行，与PASI相关。2、可溶性E-选择蛋白（sE-选择蛋白），E-选择蛋白可出现于许多系统性疾病中，如糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病。Bonifati等的研究显示患者血清中可溶性E-选择蛋白水平比正常对照组显著升高（P=0.026），且与病情相平行，和PASI相关。3、可溶性白介素Ⅱ受体（sIL-2R），已知细胞免疫在银屑病的发病过程中起重要作用，T淋巴细胞活性增高，T细胞的活性产物sIL-2R可在银屑病患者血清中升高。研究亦显示sIL-2R水平与疾病严重程度平行，与PASI相关。4、外周血红细胞膜上环磷腺苷（cAMP）依赖的蛋白激酶（PKA）缺陷，cAMP可能是细胞生长和分化的调节者，银屑病患者cAMP依赖的PKA缺陷，表达在成纤维细胞和红细胞膜上，提示银屑病患者cAMP依赖的蛋白激酶信号传导系统缺陷。Raynaud测定了银屑病患者中红细胞膜上蛋白激酶调节亚基和AMP类似物的结合力，与健康对照组有显著差异（P<0.001），且与病情的轻重呈反平行关系，和PASI相关。4、内皮素1（ET-1），ET-1是角朊细胞最重要的自分泌生长因子，还参与白细胞的趋化作用及新生血管的形成。研究显示患者血清中ET-1较健康对照高（P=0.04），且和PASI相关。

此外，银屑病患者存在微循环障碍已被肯定，已知有微循环障碍的疾病都同时伴有全血和血浆粘度的明显增高。因此测定血液流变学指标变化也能反映银屑病的发病程度。

目前，银屑病的治疗目标是清除皮肤损害并预防复发。局部给药糖皮质激素类药物，特别是氯倍他索和倍他米松是大多数轻至中度银屑病患者的基础治疗药物。其它常用的银屑病局部治疗用药物包括leo制药公司的钙泊三醇、Allergan公司的他扎罗汀等维生素A类物质和Warneer Chilcott公司的钙泊三醇-倍他米松复合制剂等。对使用局部用药物治疗未获适当响应的中度银屑病患者，光疗法是一种经济、有效的治疗选择。不过，进行光疗法需要患者频繁就诊，且每次就诊时在诊所中逗留较长时间，治疗依从性非常重要。若患者的银屑病对局部用药物和光疗法治疗都无适当响应或疾病累及皮肤已十分广泛，则需及时改用全身用药物。传统口服用银屑病治疗药物主要有类维生素A类物质、甲氨蝶呤、环孢素和阿西曲汀等，它们对治疗银屑病有效并具有使用简便和价格低廉的优势，但对肝、肾和骨髓的毒性较大并存在致畸性，实际应用受到一定的限制。与传统全身用药物相比，能够特异性地靶向免疫系统的生物制剂因具有更好的安全性和耐受性，所以适于用作更长期的银屑病治疗药物。欧美至今已批准了6种银屑病治疗用生物制剂。其中Astellas和Biogen两公司的阿来西普及Genentech、Roche和Merck Serono三公司的依发珠单抗靶向与银屑病发病机制相关的T细胞，但由于疗效差，目前临床应用已大为减少。依发珠单抗还因被发现会提高进行性多灶性脑白质病风险，于2009年初正式退出了市场。Abbott公司的阿达目单抗，Amgen、Wyeth和武田药品工业三公司的依他西普及Centocor Ortho生物技术和Schering Plough两公司的英芙昔单抗都能选择性的抑制关键前炎症性细胞因子肿瘤坏死印字的活性。另一个TNF抑制剂是UCB公司的培格塞托珠单抗在II期试验中显示对银屑病治疗有很好的疗效，不过，也许是尚未发现与已获准治疗银屑病的其它TNF抑制剂的差别优势，培格塞托珠单抗自2007年起没有再进行用于银屑病的临床研究。Centocor Ortho生物技术和Janssen-Cilag两公司的乌特津单抗是迄今已获准治疗银屑病的第6种生物制剂。但目前长期安全性还不清楚。生物制剂价格昂贵且存在长期安全性隐忧，难以实际广泛应用。

他扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，通过活化细胞核受体调节基因转录引发生物学作用。其为前体药，不与维A酸核受体结合，其活性代谢产物与二种维A酸受体(RAR-β；RAR-γ)有高度亲合力并激活靶受体，但不与任何维A酸X受体(RXRs)结合。特殊的受体选择性使生物学介导途径专一，避免了较广泛的药理作用而引起的副作用。他扎罗汀调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退，用药后下调细胞分化标志物，从而降低过度分化；抑制细胞增生标志物；降低炎症标志物的表达；上调他扎罗汀诱导基因从而发挥抗增生作用。其副作用在于产生轻、中度皮肤刺激作用，如瘙痒、灼热感、红斑、脱屑、干燥，这些反应与用药剂量、剂型有关，不持久，可耐受，长期、大量服用可致畸。

卡泊三醇是维生素D3体内活性代谢产物骨化三醇的类似物，系1987年由丹麦利昂制药公司合成，其主要作用是通过与角质形成细胞内的核受体结合，调节角质形成细胞的增殖与分化，即抑制细胞增殖，促进细胞分化；对免疫系统具有明显的免疫抑制作用，通过调节角质形成细胞和淋巴细胞（主要是前者）而影响细胞因子的产生和释放，能够抑制皮肤细胞（角朊细胞）增生和诱导其分化，从而使银屑病皮损的增生及分化异常得以纠正。经皮吸收率很低，只有1%-5%，因此使用剂量较大，而其主要副作用为对皮损周围的刺激症状，表现为皮肤烧灼感、瘙痒、红斑、脱屑和干燥，与使用剂量正相关。

肾上腺皮质激素类药物具有强大的抗炎作用，在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状，在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延续肉芽组织生成，阻止瘢痕形成，减轻炎症。

发明人在深入研究后，通过实验意外的发现，卡泊三醇、他扎罗汀与肾上腺皮质激素类药物制成的药物组合物，具有非常好的协同效果，治疗效果较单一用药和联合用药有了明显的提高，而且还相对于现有制剂降低了使用剂量，减少了副作用，是一种新型的临床治疗表皮过度增殖疾病的理想药物。

发明内容

本发明目的在于提供一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物，该药物组合物治疗效果显著。

本发明的药物组合物，含有以下成分：

卡泊三醇0.001～0.01%（W/W）、

他扎罗汀0.05～2%（W/W）、

肾上腺皮质激素类药物0.05～2%（W/W）。

优选的，本发明的药物组合物，含有以下成分：

卡泊三醇0.005～0.01%（W/W）、

他扎罗汀0.1～2%（W/W）、

肾上腺皮质激素类药物0.05～0.1%（W/W）。

其中，所述肾上腺皮质激素类药物选自：二丙酸倍他米松、醋酸氟氢松、地塞米松、卤米松、糠酸莫米松、丙酸氯倍他索、曲安奈德和氢化可的松中的一种或多种混合。

本发明所述的药物组合物，加入药学上可接受的载体制备成任何外用制剂。

本发明所述外用制剂包括：软膏剂、凝胶剂、贴剂等。

本发明所述的药学上可接受的载体包括：PEG-400、PEG-4000、Steareth-20、维生素E、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、丙二醇、羟苯乙酯、蒸馏水、卡波姆940、聚山梨酯80、甘油、乙醇、氢氧化钠、羧甲基纤维素钠。

优选的，本发明的软膏剂，由以下成分组成：

进一步优选的，本发明的软膏剂，由以下成分组成：

其中，肾上腺皮质激素类药物选自：氢化可的松、地塞米松或二丙酸倍他

优选的，本发明的凝胶剂，由以下成分组成：

进一步优选的，本发明的凝胶剂，由以下成分组成：

根据实施例，进一步优选的凝胶剂的成分组成如下：

根据实施例，优选的处方比例1：含0.005%卡泊三醇的乳膏剂

根据实施例，优选的处方比例2：含2%他扎罗汀的乳膏剂

根据实施例，优选的处方比例3：含0.05%地塞米松的乳膏剂

所述制备外用凝胶剂的辅料包括卡泊姆或羧甲基纤维素钠（CMC-Na）。

根据实施例，优选的处方比例4：含卡泊三醇0.005%，他扎罗汀0.1%，二丙酸倍他米松0.1%，卡波姆（940）0.5%的凝胶剂

根据实施例，优选的处方比例5：含卡泊三醇0.005%，他扎罗汀0.1%，二丙酸倍他米松0.1%，卡波姆（940）1%的凝胶剂

根据实施例，优选的处方比例6：含卡泊三醇0.005%，他扎罗汀0.1%，二丙酸倍他米松0.1%，羧甲基纤维素钠2%的凝胶剂

本发明的另一个目的在于提供药物组合物的制备方法：

其中，所述软膏剂的制备方法包括以下步骤：

取处方量的硬脂酸、硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化后，加入处方量的卡泊三醇、他扎罗汀、肾上腺皮质激素类药物以及维生素E，搅拌溶解均匀。另将处方量的PEG-4000、PEG-400水浴加热至65℃，加入处方量的steareth-20、丙二醇及羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

其中，所述凝胶剂的制备方法如下：

将处方量的卡波姆或羧甲基纤维素钠与聚山梨酯80加入30ml蒸馏水混合，处方量的氢氧化钠溶于10ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将处方量的羟苯乙酯溶于处方量的乙醇后逐渐加入搅匀得到凝胶基质。处方量的卡泊三醇、他扎罗汀及肾上腺皮质激素类药物用少量甘油研细、分散，混于凝胶基质中，调节pH至7.0后，蒸馏水加至100g搅匀即得。

本发明再一个目的在于提供药物组合物的应用。

本发明的药物组合物在制备治疗表皮过度增殖疾病的药物中的应用。

本发明再一个目的在于提供药物制剂的应用。

含有本发明的药物组合物的药物制剂在制备治疗表皮过度增殖疾病的药物中的应用。

本发明的用法和用量：

外用，每日早晚将适量本品涂于患处。用药前，先清洗患处，待皮肤干爽后，将药物均匀涂布于皮损上，形成一层薄膜；涂药后轻轻揉擦，以促进药物吸收。

本发明的药物组合物具有非常好的协同效果，药效显著高于单方药物以及单方药物联合用药。本发明还具有涂抹方便、释药均匀、药效持久等特点，本发明还可以降低给药剂量，减轻给药部位刺激等不良反应的发生率。另外，本发明的制备工艺简单，操作方便，制备得到的产品还具有稳定性好，保质期长等特点。

具体实施方式

以下几个实施例，详细说明本发明的治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂的制备方法，但并不作为对本发明的限制。

第一部分：软膏剂中卡泊三醇用量范围

实施例1：含0.001%卡泊三醇的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.001g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、0.1g二丙酸倍他米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例2：含0.005%卡泊三醇的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、0.1g二丙酸倍他米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例3：含0.01%卡泊三醇的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.01g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、0.1g二丙酸倍他米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

第二部分：软膏剂中他扎罗汀用量范围

实施例4：含0.05%他扎罗汀的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、0.05g他扎罗汀、0.1g二丙酸倍他米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例5：含1%他扎罗汀的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、1g他扎罗汀、0.1g二丙酸倍他米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例6：含2%他扎罗汀的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、2g他扎罗汀、0.1g二丙酸倍他米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

第三部分：乳膏剂中肾上腺皮质激素种类及用量范围

实施例7：含0.1%地塞米松的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、0.1g地塞米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例8：含0.1%氢化可的松的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、0.1g氢化可的松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例9：含0.05%二丙酸倍他米松的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、0.05g二丙酸倍他米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例10：含2%二丙酸倍他米松的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、2g二丙酸倍他米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例11：含0.05%地塞米松的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、0.05g地塞米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例12：含 2%地塞米松的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、2g地塞米松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例13：含0.05%氢化可的松的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、0.05g氢化可的松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

实施例14：含2%氢化可的松的乳膏剂

处方：

方法：

将6g硬脂酸和3.5g硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化，加入0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀、2g氢化可的松以及0.1g维生素E，搅拌溶解均匀。另将70gPEG-4000和10gPEG-400水浴加热至65℃，加入1g steareth-20、5g丙二醇及0.1g羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

第四部分：凝胶剂中凝胶基质种类

实施例15：含卡泊三醇0.005%，他扎罗汀0.1%，二丙酸倍他米松0.1%，卡波姆（940）0.5%的凝胶剂

处方：

方法：

将0.5g卡波姆940与0.2g聚山梨酯80加入30ml蒸馏水混合，0.4g氢氧化钠溶于10ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将0.1g羟苯乙酯溶于5g乙醇后逐渐加入搅匀得到凝胶基质。0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀及0.1g二丙酸倍他米松用少量甘油研细、分散，混于凝胶基质中，调节pH至7.0后，蒸馏水加至100g搅匀即得。

实施例16：含卡泊三醇0.005%，他扎罗汀0.1%，二丙酸倍他米松0.1%，卡波姆（940）1%的凝胶剂

处方：

方法：

将1g卡波姆940与0.2g聚山梨酯80加入30ml蒸馏水混合，0.4g氢氧化钠溶于10ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将0.1g羟苯乙酯溶于5g乙醇后逐渐加入搅匀得到凝胶基质。0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀及0.1g二丙酸倍他米松用少量甘油研细、分散，混于凝胶基质中，调节pH至7.0后，蒸馏水加至100g搅匀即得。

实施例17：含卡泊三醇0.005%，他扎罗汀0.1%，二丙酸倍他米松0.1%，卡波姆（940）3%的凝胶剂

处方：

方法：

将3g卡波姆940与0.2g聚山梨酯80加入30ml蒸馏水混合，0.4g氢氧化钠溶于10ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将0.1g羟苯乙酯溶于5g乙醇后逐渐加入搅匀得到凝胶基质。0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀及0.1g二丙酸倍他米松用少量甘油研细、分散，混于凝胶基质中，调节pH至7.0后，蒸馏水加至100g搅匀即得。

实施例18：含卡泊三醇0.005%，他扎罗汀0.1%，二丙酸倍他米松0.1%，羧甲基纤维素钠2%的凝胶剂

处方：

方法：

将2g羧甲基纤维素钠与0.2g聚山梨酯80加入30ml蒸馏水混合，0.4g氢氧化钠溶于10ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将0.4g羟苯乙酯溶于5g乙醇后逐渐加入搅匀得到凝胶基质。0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀及0.1g二丙酸倍他米松用少量甘油研细、分散，混于凝胶基质中，调节pH至7.0后，蒸馏水加至100g搅匀即得。

实施例19：含卡泊三醇0.005%，他扎罗汀0.1%，二丙酸倍他米松0.1%，羧甲基纤维素钠4%的凝胶剂

处方：

方法：

将4g羧甲基纤维素钠与0.2g聚山梨酯80加入30ml蒸馏水混合，0.4g氢氧化钠溶于10ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将0.4g羟苯乙酯溶于5g乙醇后逐渐加入搅匀得到凝胶基质。0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀及0.1g二丙酸倍他米松用少量甘油研细、分散，混于凝胶基质中，调节pH至7.0后，蒸馏水加至100g搅匀即得。

实施例20：含卡泊三醇0.005%，他扎罗汀0.1%，二丙酸倍他米松0.1%，羧甲基纤维素钠6%的凝胶剂

处方：

方法：

将6g羧甲基纤维素钠与0.2g聚山梨酯80加入30ml蒸馏水混合，0.4g氢氧化钠溶于10ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将0.4g羟苯乙酯溶于5g乙醇后逐渐加入搅匀得到凝胶基质。0.005g卡泊三醇、0.1g他扎罗汀及0.1g二丙酸倍他米松用少量甘油研细、分散，混于凝胶基质中，调节pH至7.0后，蒸馏水加至100g搅匀即得。

实施例21：本发明药物组合物治疗银屑病的药效学实验

实验动物：银屑病SCID小鼠

实验试剂：本专利制备的20种制剂，3种单方乳膏以及2种单方乳膏联合用药，3种单方凝胶以及2种单方凝胶联合用药。

实验方法：将已构建好的SCID小鼠银屑病模型随机分为32组，每组4只，每种制剂对应一组，将制剂均匀涂抹于移植皮损处，每天给药两次，连续给药15天。其中，单方联合用药是先将卡泊三醇乳膏或凝胶均匀涂抹于移植皮损处，30分钟后再将他扎罗汀乳膏或凝胶均匀涂抹于移植皮损处，以此达到联合用药的目的。治疗结束后观察移植皮片外观改变，采用PASI法初步筛选出疗效较好的几种制剂。

PASI法评判标准：皮损面积按6级评定，即0级为0%，1级为<10%，2级为10%~29%，3级为30%~49%，4级为50%~69%，5级为70%~89%，6级为90%~100%。皮损红斑、斑块肥厚程度及鳞屑则按5级评定（无=0，轻=1，中=2，重=3，极重=4）。靶损害严重程度积分=皮损面积×（鳞屑评分+肥厚评分+红斑评分）。疗效指数=[(治疗前靶损害积分-治疗后靶损害积分)/治疗前靶损害积分] ×100%。基本治愈：疗效指数≥90%；显效：60%≤疗效指数<90%；进步：20%≤疗效指数<60%；无效：疗效指数<20%。本实验采用的SCID小鼠银屑病模型为移植皮损模型，初始皮损面积均视作100%，皮损红斑、皮损鳞屑及皮损肥厚均采用3级重度模型，因此治疗前靶损害积分为6×（3+3+3）=54。

实验结果：

1、软膏剂的治疗结果

表1

2、凝胶剂的治疗结果

表2

从以上实验结果来看，本发明的药物制剂对银屑病均有非常好的疗效，治疗效果高于60%以上；尤其是实施例2、3、5-7、10-16、18-19所述制剂的效果显著明显高于单独联合用药，说明本发明的药物具有非常好的协同作用；实施例2、6、11、15、16、18所述制剂的疗效最为突出，疗效指数都在90%以上，属于基本治愈；因此筛选出以上几组做进一步的评价。

实施例22：选取疗效指数较高的实施例2、6、11、15、16、18组，考察血清中TNF-α及VEGF水平，血液流变学指标变化情况，外周血中相关指标变化情况。

1、血清中TNF-α和VEGF的变化情况

各组实验动物眼眶取血，离心收集血清，TNF-α及VEGF的检测分别按ELISA试剂盒操作说明书进行双抗体夹心法ELISA测定。结果如下：

表3

2、血液流变学六项指标变化情况

各组实验动物眼眶取血，测定高切变速度下和低切变速度下的全血比粘度、血浆粘度、红细胞电泳时间、血沉和红细胞压积。

表4

3、治疗前后外周血中相关指标变化情况

各组实验动物眼眶取血，用ELISA和免疫组化等方法测定外周血中各项指标变化情况。

表5

结论：

根据以上结果可知，本发明的药物组合物制剂对银屑病均有显著疗效，血清中的TNF-α和VEGF水平均显著降低，炎症反应消失，血液各项指标趋于正常，临床症状明显好转。因此我们认为，该药物组合物能显著提高治疗效果，降低给药剂量，减轻给药部位刺激等不良反应的发生率。

Claims

1.一种用于治疗表皮过度增殖性疾病的乳膏剂，其特征在于，由以下成分组成：

2.一种用于治疗表皮过度增殖性疾病的乳膏剂，其特征在于，由以下成分组成：

3.一种用于治疗表皮过度增殖性疾病的乳膏剂，其特征在于，由以下成分组成：

4.一种用于治疗表皮过度增殖性疾病的凝胶剂，其特征在于，由以下成分组成：

5.一种用于治疗表皮过度增殖性疾病的凝胶剂，其特征在于，由以下成分组成：

6.一种用于治疗表皮过度增殖性疾病的凝胶剂，其特征在于，由以下成分组成：

7.权利要求1-3任一所述的乳膏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

取处方量的硬脂酸、硬脂酸甘油酯水浴加热至熔化后，加入处方量的卡泊三醇、他扎罗汀、肾上腺皮质激素类药物以及维生素E，搅拌溶解均匀；另将处方量的PEG-4000、PEG-400水浴加热至65℃，加入处方量的steareth-20、丙二醇及羟苯乙酯搅拌均匀，缓缓加入油相中，边加边搅拌直至乳化完全，蒸馏水加至100g，放冷即得。

8.权利要求4-6任一所述的凝胶剂的制备方法，其特征在于，凝胶剂的制备包括以下步骤：

将处方量的卡波姆或羧甲基纤维素钠与聚山梨酯80加入到30ml蒸馏水混合，取处方量的氢氧化钠溶于10ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将处方量的羟苯乙酯溶于处方量的乙醇后逐渐加入搅匀得到凝胶基质；另取处方量的卡泊三醇、他扎罗汀及肾上腺皮质激素类药物用少量甘油研细、分散，混于凝胶基质中，调节pH至7.0后，蒸馏水加至100g搅匀即得。

9.权利要求1-3任一所述的乳膏剂在制备治疗表皮过度增殖疾病的药物中的应用。

10.权利要求4-6任一所述的凝胶剂在制备治疗表皮过度增殖疾病的药物中的应用。