JP2011503113A - 胃腸炎の治療用組成物 - Google Patents

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Abstract

胃腸管の炎症性疾患及び状態、例えば食道に影響を及ぼす炎症性疾患の症状及び付随する炎症、及び状態を治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。また、本発明の方法に有用な医薬組成物も本明細書において提供される。
【選択図】図１

Description

胃腸管の炎症性疾患及び状態、例えば食道に影響を及ぼす炎症性疾患の症状及び付随する炎症、及び状態を治療、予防又は軽減する方法に関する。
相互参照
本出願は、２００７年１１月１３日付け出願の米国特許仮出願第６０／９８７，７２０号；２００７年１２月６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０１２，０１２号；２００７年１２月２１日付け出願の米国特許仮出願第６１／０１５，９９８号；２００８年１月８日付け出願の米国特許仮出願第６１／０１９，８１８号；２００８年３月７日付け出願の米国特許仮出願第６１／０３４，９４１号；２００８年３月１０日付け出願の米国特許仮出願第６１／０３５，３４８号；２００８年５月１６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０５４，１０３号；２００８年５月１６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０５４，１０４号；２００８年５月１６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０５４，１０５号；２００８年５月１６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０５４，１０６号；２００８年５月１６日付け出願の米国特許仮出願第６１／０５４，１０７号；及び２００８年８月２０日付け出願の米国特許仮出願第６１／０９０，６５８号の利益を主張し、これらの出願は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
食道の炎症性疾患は、大人と子供の両方で次第に認められつつある。一つの例は、好酸球性食道炎（ＥＥ又はＥｏＥ）であり、これは食道での高濃度の好酸球及び基底領域（ｂａｓａｌ ｚｏｎｅ）過形成に特徴がある新たに出現し、急増している疾患である。ＥＥ（ＥｏＥ）は、少なくとも患者の一部において、食物アレルギー又は大気中アレルゲン暴露によって誘発されると考えられる（１−５、４４）。ＥＥ（ＥｏＥ）の診断は、多くの場合、他の過敏性疾患、例えば喘息、鼻炎、並びにその他の食物及び空気アレルゲン吸入感受性に関連している（３９−４０）。診断は、多くの場合、例えば幼児において行われ、食道粘膜生検内の高倍率視野当たり１５〜２０個以上又は２４個以上の好酸球（ｅｏｓ／ｈｐｆ）の発見によって決まる（６−１２）。
他のアトピー性疾患と同様に、ＥＥ（ＥｏＥ）の発生率は、次第に増加していると思われる（１５、３５）。この疾患は、逆流様症状、疼痛及び嚥下障害、すなわち胃食道逆流性疾患（「ＧＥＲＤ」）の症状と同じような臨床症状を示し得る（４２）。ＥＥ（ＥｏＥ）の症状としては、例えば、腹痛、胸痛、窒息、嚥下困難、成長障害、悪心、標準的アンチフラックス（ａｎｔｉ−ｆｌｕｘ）療法で軽減されない逆流、皮膚発疹又はじん麻疹、嘔吐、及び体重減少が挙げられる。一つの系において、ＥＥ（ＥｏＥ）患者の１５％は、同時発育遅延を有していた（４５）。
ＥＥ（ＥｏＥ）は、発展途上国全体を通じてより頻繁に診断されるようになりつつある（７、８、１３−１６）が、疾患の多くの様相は、その病因、自然歴及び最適療法を含め未だ不明である。ＥＥ（ＥｏＥ）の症状は、多くの場合、ＧＥＲＤの症状に似ており、症状として嘔吐、嚥下障害、疼痛及び食片圧入が挙げられる（８、１４、１７−２０）。しかし、ＥＥ（ＥｏＥ）とＧＥＲＤの治療は異なり、特に未治療ＥＥ（ＥｏＥ）は、症例の１０〜３０％において食道狭窄に関連し得ることから、これらを区別することが重要である（１４、１８、２０、２１）。ＧＥＲＤの症状とＥＥ（ＥｏＥ）の症状の重なりは、一般的であり；高ＰＰＩ ＧＥＲＤ治療に応答しないことが、ＥＥ（ＥｏＥ）についての１つの診断指針であり得る（４２）。ＥＥ（ＥｏＥ）のＧＥＲＤとしての誤診に関する頻発は、多くの場合、ＥＥ（ＥｏＥ）を有する患者について治療の遅れをもたらす（４２）。
長期全身ステロイド療法は、成長及び骨の発育に対して著しい副作用をもたらし得る。抗ＩＬ−５モノクロナール抗体を用いる治療がＥＥで成功していることが報告されているが、この療法は今のところ子供での使用については承認されていない（３６）。
現行の治療は、除去食（２２、２３）及び消化態栄養剤（２、２４）を含む。真の誘発性食物アレルゲンの同定は、困難であり得、消化態栄養剤は、多くの場合、口に合わず、それによって食事治療介入を複雑にする（１、２２）。即席パフ（ｐｕｆｆ）及び飲み込み法は、患者、特に小さい子供、特に発育遅延を有する子供については効率的に行うことが困難であり得る。これは、食道に送達される局所ステロイドの有効量よりも少ない量をもたらし得る。
本明細書におけるある実施形態において、コルチコステロイドと、粘膜付着剤とを含有する経口医薬組成物が提供される。特定の実施形態において、経口医薬組成物は、安定した経口医薬組成物であり、少なくとも１ヶ月間（例えば、周囲条件下で、又は不活性条件下で、例えば不活性ガス又は真空下で）、化学的に及び物理的に安定している。幾つかの実施形態において、経口医薬組成物は、さらに液状ビヒクルを含有する。ある実施形態において、コルチコステロイドは、局所活性コルチコステロイドである。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、ブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の経口医薬組成物が、食道に、例えば経口投与によって投与されると、少なくとも５０％、２０％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％の経口医薬組成物が、少なくとも１５秒間又は１分間、食道に付着するか又は食道に滞留する。ある実施形態において、本明細書に記載の経口医薬組成物が、食道に、例えば経口投与によって投与されると、少なくとも５０％、２０％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％のコルチコステロイドが、少なくとも１５秒間又は少なくとも１分間、食道に付着するか又は食道に滞留する。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドの少なくとも５０％、２０％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％が、本明細書に記載の経口医薬組成物の施用が、食道に対して、例えば経口投与によって投与された少なくとも１５秒又は少なくとも１分後に食道に付着するか又は食道で吸収される。ある実施形態において、食道への経口医薬組成物の投与は、経口医薬組成物の少なくとも一部又は経口医薬組成物の用量を、経口投与すること及び／又は嚥下することを含む。
ある実施形態において、食道に対する、例えば経口投与による施用の１５秒又は１分後に、食道に付着するか又は食道に滞留する本明細書に記載の経口医薬組成物の重量％は、食道に対する対照組成物の、例えば経口投与による施用の１５秒又は１分後に食道に付着するか又は食道に滞留する対照組成物の重量％よりも大きい。幾つかの実施形態において、食道に対する本明細書に記載の経口医薬組成物の、例えば経口投与による施用の１５秒又は１分後に食道に付着するか又は食道に滞留するコルチコステロイドの量は、食道に対する対照組成物の、例えば経口投与による施用の１５秒又は１分後に食道に付着するか又は食道に滞留するコルチコステロイドの量よりも多い。幾つかの実施形態において、食道に対する本明細書に記載の経口医薬組成物の、例えば経口投与による施用の１５秒又は１分後に食道に付着するか又は食道で吸収されるコルチコステロイドの量は、食道に対する対照組成物の、例えば経口投与による施用の１５秒又は１分後に食道に付着するか又は食道で吸収されるコルチコステロイドの量よりも多い。特定の実施形態において、本明細書に記載の対照組成物は、経口医薬組成物中に存在するコルチコステロイドと同じコルチコステロイドを経口医薬組成物中に存在する量と同じ量で含有し、且つコルチコステロイド０．５ｍｇ毎に約４ｍＬの水性製剤（例えば、パルミコート（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ）（登録商標）製剤）と、１０パックのスプレンダ（Ｓｐｌｅｎｄａ）（登録商標）（ＭｃＮｅｉｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓ、ＬＬＣ（Ｆｏｒｔ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ １９０３４−２２９９に所在）によって供給される）とを含有する。
ある実施形態において、本明細書に記載の粘膜付着剤は、非限定的な例として、粘膜付着性多糖、カルボポールである。カルボポールとしては、非限定的な例として、架橋アクリル酸重合体、カルボポール・ウルトレズ（Ｃａｒｂｏｐｏｌ Ｕｌｔｒｅｚ）及びカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９７４Ｐが挙げられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の粘膜付着剤は、非限定的な例として、アルギン酸塩である。特定の実施形態において、アルギン酸塩は、非限定的な例として、アルギン酸ナトリウム ＬＦ１２０及び／又はアルギン酸ナトリウム Ｈ１２０Ｌである。ある実施形態において、粘膜付着剤は、１つ又はそれ以上のマルトデキストリンを含有する。特定の実施形態において、マルトデキストリンは、経口医薬組成物の粘度を実質的に高めない（例えば、マルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて）。さらなる実施形態又は別の実施形態において、マルトデキストリンは、その粘膜付着性（例えば、粘膜付着特性を経口医薬組成物に付与するその能力）について選択される。幾つかの実施形態において、経口医薬組成物は、経口医薬組成物の粘度を高める（例えば、第二のマルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて）第二のマルトデキストリンを含有する。特定の実施形態において、第二のマルトデキストリンは、医薬組成物の粘膜付着特性に実質的に影響を及ぼさない（例えば、第二のマルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて）。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された経口医薬組成物に使用される粘膜付着剤は、経口医薬組成物に高められた粘度を付与する（例えば、粘膜付着剤を欠いている別の同じ組成物と比べて）。別の実施形態において、粘膜付着剤は、経口医薬組成物の粘度を実質的に高めない（例えば、粘膜付着剤を欠いている別の同じ組成物と比べて）。
ある実施形態において、本明細書に記載の経口医薬組成物は、さらに第二の粘膜付着剤を含有する。さらなる実施形態又は別の実施形態において、本明細書に記載の経口医薬組成物は、さらに増粘剤を含有する。
また、個人に本明細書に記載の任意の医薬組成物を経口投与することからなる個人の胃腸炎又は胃腸炎の症状を治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、胃腸炎は、非限定的な例として、食道炎である。特定の実施形態において、個人は、好酸球性食道炎、食道に影響を及ぼす炎症性腸疾患、クローン病、近位胃腸病（例えば、胆嚢の機能不全を患う個人において）、好酸球性胃腸炎、セリアック病、好酸球性十二指腸炎、十二指腸好酸球増加症、機能性消化不良、中間食道炎、上皮過形成、基底細胞過形成、乳頭の伸長、乳頭の血管拡張、真菌性食道炎（例えば、カンジダ菌、トルロプシス菌、ヒストプラスマ菌、アスペルギルス菌など）、ウイルス性食道炎（例えば、ＨＳＶ、ＣＭＶ、Ｖ２Ｖ）、細菌性食道炎（例えば、結核菌、放線菌、梅毒菌）、腐食性食道炎、放射線食道炎、化学療法食道炎、移植片対宿主病、食道病変を有する皮膚疾患（例えば、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、表皮水疱症、スティーブンス・ジョンソン症候群）、ベーチェット病、サルコイドーシス、特発性食道炎、好酸球性胃炎、メネトリエ病、寄生虫性胃炎、リンパ球性食道炎、炎症性腸疾患関連食道炎、寄生虫性胃炎、腐食性／刺激性食物摂取に続発する食道炎、任意の原因の及び腐食性／刺激性食物摂取を含む持続性／再発性食道狭窄、丸薬誘発食道炎、全身性疾患、先天性疾患、術後炎症、又は胃腸炎と診断されている。特定の実施形態において、個人は、好酸球性食道炎を有する。別の特定の実施形態において、個人は、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）、又はびらん性食道炎と診断されている。幾つかの実施形態において、胃腸炎は、非限定的な例として、胃及び／又は小腸の炎症、例えば嘔吐下痢症である。
ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物又は本明細書に記載の方法は、個人に、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇのコルチコステロイド、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇのコルチコステロイド、約０．３ｍｇ〜約５ｍｇのコルチコステロイド、約０．３ｍｇ〜約４ｍｇのコルチコステロイド、約１〜約２ｍｇのコルチコステロイド、約２〜約３ｍｇのコルチコステロイド、又は約０．２５〜約２．５ｍｇのコルチコステロイドを投与する（例えば、１日当たり又は用量当たり）ことからなる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の組成物を小児に投与することからなる。特定の実施形態において、小児は、１９歳未満、１６歳未満、１２歳未満、８歳未満、６歳未満、４歳未満又は２歳未満である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の組成物を成人に投与することからなる。
本明細書に挙げた全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物及び特許出願が参照することによって組み込まれていると具体的に及び個々に示されているかのように、同じ内容を参照することによって本明細書に組み込まれる。
ある実施形態において、本発明は、胃腸管（食道、胃及び／又は消化管を包含する）に影響を及ぼす炎症性疾患の症状及び付随する炎症を治療、予防又は改善するための方法及び医薬組成物に関する。例えば、個人の食道炎を治療、予防又は改善する方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、これらの方法は、前記個人に、コルチコステロイドを、組成物の粘膜付着特性を高める少なくとも１つの賦形剤（粘膜付着剤）と一緒に経口投与することからなる。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドと粘膜付着剤とを含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施形態において、医薬組成物は、さらに液状ビヒクルを含有する。さらなる実施形態又は別の実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適している。幾つかの実施形態において、組成物の高められた粘膜付着特性は、組成物が投与後に長時間食道と接触することを可能にする。
ある実施形態において、選択される１つ又は複数の賦形剤は、組成物と胃腸管（例えば、胃腸管又は胃腸管の特定の部位、例えば食道の粘膜及び／又は上皮）の表面との相互作用を、少なくとも１．０２倍まで、少なくとも１．０５倍まで、少なくとも１．１倍まで、少なくとも１．２倍まで、少なくとも１．２５倍まで、少なくとも１．５倍まで、少なくとも２倍まで、少なくとも３倍まで、少なくとも４倍まで又は少なくとも５倍まで高める。ある実施形態において、組成物の相互作用の増大は、嚥下された組成物のボーラスの通過後に生じる組成物と食道との相互作用の少なくとも１．０２倍、少なくとも１．０５倍まで、少なくとも１．１倍まで、少なくとも１．２倍まで、少なくとも１．２５倍まで、少なくとも１．５倍まで、少なくとも２倍まで、少なくとも３倍まで、少なくとも４倍まで又は少なくとも５倍までである。ある実施形態において、これらの増大が、測定され、組成物と胃腸管の表面との相互作用を高める１つ又は複数の賦形剤を欠いている別の同様の組成物の測定値と比較される。ある場合には、組成物の相互作用の増大は、胃腸管、例えば食道の選択された部分又は標的部分に存在する組成物の量の関数として測定される（例えば、ボーラスが食道を通過した後に測定されるように、これは、組成物の少なくとも一部分の初回嚥下の後の５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、１０秒、１１秒、１２秒、１３秒、１４秒、１５秒などであり得る）。特定の場合には、食道に存在する組成物の量は、任意の適当な方法で、例えば、組成物を放射線標識し、ガンマシンチグラフィーを使用して食道内の組成物の量を測定することによって測定される。組成物と胃腸管の表面（例えば、食道の表面）との相互作用の増大は、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）の長さに沿って物質の保持時間を測定することによって測定し得、この場合に保持時間は、賦形剤の存在下ではそれが存在しない場合に比べて増大する。別の実施形態において、相互作用の増大は、治療すべき疾患又は軽い病気の生理学的徴候又は症状の減少によって、例えば標的試料中の全好酸球数の減少によって測定し得る。
本発明の１つの態様において、賦形剤の使用は、賦形剤の不存在下で応答を誘発するのに必要とされる有効成分の量を減少させるように機能し得る。幾つかの実施形態において、賦形剤は、使用するコルチコステロイドの量を減少させ得る。従って、本明細書において提供される組成物は、胃腸管（食道、胃及び／又は消化管を包含する）に影響を及ぼす炎症性疾患に苦しんでいる被検体を治療するのに必要とされる有効成分の量を減少させるというさらなる利点を提供する。
ある実施形態において、有効成分は、胃腸管の表面との高められた相互作用から恩恵を受ける本明細書に記載の医薬組成物に使用される（例えば、局所活性コルチコステロイド）。
本明細書に開示された医薬組成物を用いて治療するのに適した個人は、疾患又は状態、例えば、以下に限定されないが、好酸球性食道炎、食道に影響を及ぼす炎症性腸疾患、好酸球性胃腸炎、クローン病、セリアック病、近位胃腸病（例えば、胆嚢の機能不全を患う個人において）、好酸球性胃腸炎、セリアック病、好酸球性十二指腸炎、十二指腸好酸球増加症、機能性消化不良、中間食道炎、上皮過形成、基底細胞過形成、乳頭の伸長、乳頭の血管拡張、真菌性食道炎（例えば、カンジダ菌、トルロプシス菌、ヒストプラスマ菌、アスペルギルス菌など）、ウイルス性食道炎（例えば、ＨＳＶ、ＣＭＶ、Ｖ２Ｖ）、細菌性食道炎（例えば、結核菌、放線菌、梅毒菌）、腐食性食道炎、放射線食道炎、化学療法食道炎、移植片対宿主病、食道病変を有する皮膚疾患（例えば、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、表皮水疱症、スティーブンス・ジョンソン症候群）、ベーチェット病、サルコイドーシス、特発性食道炎、好酸球性胃炎、メネトリエ病、寄生虫性胃炎、リンパ球性食道炎、炎症性腸疾患関連食道炎、寄生虫性胃炎、腐食性／刺激性食物摂取に続発する食道炎、任意の原因の及び腐食性／刺激性食物摂取を含む持続性／再発性食道狭窄、丸薬誘発食道炎、全身性疾患、先天性疾患、術後炎症、又は嘔吐下痢症と診断されていてもよい。また、組成物は、その他の胃腸障害、例えば胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、過活動酸分泌障害、例えばゾリンジャー・エリソン症候群及び喉頭疾患の治療にも使用し得る。
本明細書に開示された組成物を用いて治療するのに適した個人は、例えば、疾患又は状態、例えば、以下に限定されないが、好酸球性食道炎、食道に影響を及ぼす炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、近位胃腸病（例えば、胆嚢の機能不全を患う個人において）、好酸球性胃腸炎、セリアック病、好酸球性十二指腸炎、十二指腸好酸球増加症、機能性消化不良、中間食道炎、上皮過形成、基底細胞過形成、細長い乳頭、乳頭の拡張血管、真菌性食道炎（例えば、カンジダ菌、トルロプシス菌、ヒストプラスマ菌、アスペルギルス菌など）、ウイルス性食道炎（例えば、ＨＳＶ、ＣＭＶ、Ｖ２Ｖ）、細菌性食道炎（例えば、結核菌、放線菌症、梅毒）、腐食性食道炎、放射線食道炎、化学療法食道炎、好酸球性胃流出路閉塞及び関連炎症、移植片対宿主病、食道病変を有する皮膚疾患（例えば、水泡性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、表皮水疱症、スティーブンス・ジョンソン症候群）、ベーチェット病、サルコイドーシス、特発性食道炎、好酸球性胃炎、メネトリエ病、寄生虫性胃炎、リンパ球性食道炎、炎症性腸疾患関連食道炎、寄生虫性胃炎、腐食性／刺激性食物摂取に続発する食道炎、任意の原因の及び腐食性／刺激性食物摂取を含む持続性／再発性反復食道狭窄、錠剤誘発食道炎、全身性疾患、先天性疾患、術後炎症又は胃腸炎と診断されていてもよい。また、組成物は、その他の胃腸障害、例えば胃及び十二指腸潰瘍、過剰酸排出障害、例えばゾリンジャー・エリソン症候群及び喉頭障害と診断された個人の治療に使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された組成物又は方法は、その他の胃腸障害、例えば、非限定的な例として、バレット食道、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）、又はびらん性食道炎と診断された個人を治療する方法において使用される。幾つかの実施形態において、炎症又は炎症の症状を治療、予防又は軽減する方法は、本明細書に記載の胃腸障害のいずれかを治療する方法を包含する。ある実施形態において、これらの方法は、前記個人に本明細書に記載のコルチコステロイド含有組成物を経口投与することからなる。
食道などの胃腸管に影響を及ぼし、ステロイド療法に反応する任意の慢性の炎症性又は悪性疾患を治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。本発明の方法及び組成物は、例えば、好酸球性食道炎、食道に影響を及ぼす炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、近位胃腸病（例えば、胆嚢の機能不全を患う個人において）、好酸球性胃腸炎、セリアック病、好酸球性十二指腸炎、十二指腸好酸球増加症、機能性消化不良、中間食道炎、上皮過形成、基底細胞過形成、細長い乳頭、乳頭の拡張血管、真菌性食道炎（例えば、カンジダ菌、トルロプシス菌、ヒストプラスマ菌、アスペルギルス菌など）、ウイルス性食道炎（例えば、ＨＳＶ、ＣＭＶ、Ｖ２Ｖ）、細菌性食道炎（例えば、結核菌、放線菌症、梅毒）、腐食性食道炎、放射線食道炎、化学療法食道炎、好酸球性胃流出路閉塞及び関連炎症、移植片対宿主病、食道病変を有する皮膚疾患（例えば、水泡性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、表皮水疱症、スティーブンス・ジョンソン症候群）、ベーチェット病、サルコイドーシス、特発性食道炎、好酸球性胃炎、メネトリエ病、寄生虫性胃炎、リンパ球性食道炎、炎症性腸疾患関連食道炎、寄生虫性胃炎、腐食性／刺激性食物摂取に続発する食道炎、任意の原因の及び腐食性／刺激性食物摂取を含む持続性／再発性反復食道狭窄、錠剤誘発食道炎、全身性疾患、先天性疾患、表皮水泡症、術後炎症、及び胃腸炎に付随する炎症及び／又は症状を治療、予防又は軽減するのに有用である。本発明の方法は、また胃腸管、例えば上部胃腸管のその他の疾患又は状態に付随する症状及び／又は炎症を治療、予防又は軽減するのにも有用であり、全身療法を提供するよりもむしろ特定の標的部位を標的とするのに有益である。また、本出願の方法に有用な医薬組成物が、本明細書において提供される。本明細書において使用されるように、本明細書に開示される障害又は疾患に付随する炎症及び／又は症状とは、障害又は疾患に付随する、障害又は疾患によって引き起こされる及び／又は障害又は疾患に由来する炎症及び／又は症状を包含する。
本明細書で使用されるように、特に明記しない限りは、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語の使用は、単数及び複数の実施形態を包含する。本明細書で使用されるように、「個人」という用語は、任意の動物を包含する。幾つかの実施形態において、動物は、哺乳動物である。ある実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、ヒトは、大人である。他の実施形態において、ヒトは、子供（例えば、１２歳未満の子供又は６歳未満の子供）である。ある実施形態において、ヒトは、乳児である。本明細書で使用されるように、「治療する方法」又は「治療するための方法」という語句は、幾つかの実施形態において、予防する、頻度を減少させる、予防的処置を提供する、治療する及び軽減する方法を包含することができる。本明細書で使用されるように、「有効量」及び「治療有効量］という語句は、胃腸障害、例えば、以下に限定されないが、食道炎、好酸球性食道炎、ＧＥＲＤ、ＮＥＲＤ、又はびらん性食道炎に付随する症状又は炎症の変化を誘発するのに十分な量である。本明細書で使用されるように、「又は」という用語は、「及び」及び「又は」を包含する。
本明細書で使用されるように、「食道に影響を及ぼす炎症性疾患を治療する」という語句は、このような疾患の症状を治療すること及び疾患に付随する炎症を治療することを包含する。
ある実施形態において、本明細書で使用されるように「実質的に」高める又は影響を及ぼすとは、非限定的な例として、約１０％、５％、３％、２％又は１％の量の増大又は逸脱それぞれを包含する。
方法及び組成物
ある実施形態において、本発明で使用されるコルチコステロイドとしては、局所ステロイド、例えば、ブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾンが挙げられる。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、非限定的な例として、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロピレドノール、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン及びウロベタゾール、並びにこれらの組み合わせ、製薬学的に許容し得る塩及びエステルから選択される。特定の実施形態において、コルチコステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、コルチコステロイドは、フルチカゾンのエステル、例えばプロピオン酸フルチカゾンである。
胃腸管、例えば、以下に限定されないが、上部胃腸管（例えば、食道）の炎症性疾患の症状及び付随する炎症を治療、予防又は軽減する方法及び医薬組成物が、本明細書において提供される。また、胃腸管逆流の症状及び胃内ｐＨの上昇（これらは、胃腸管、例えば、以下に限定されないが、食道の炎症性疾患に付随する）を予防又は軽減するための方法及び医薬組成物が、本明細書において提供される。
ある実施形態において、粘膜付着特性が高められた製剤において、経口製剤で投与されるコルチコステロイド（例えば、ブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾン）は、例えば、食道の炎症を抑えるのに有効な量で食道に送達される。
１つの態様において、コルチコステロイドと粘膜付着剤とを含有する経口医薬組成物が提供される。種々の態様において、典型的なコルチコステロイドは、ブデソニド、すなわち１６，１７−（ブチリデンビス（オキシ））−１１，２１−ジヒドロキシ−（１１−β，１６−α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、又はプロピオン酸フルチカゾン、Ｓ−（フルオロメチル）６α，９−ジフルオロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート、１７プロピオン酸又は（６α、１１β、１６α、１７β）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−（１−オキソプロポキシ）アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸Ｓ−（フルオロメチル）エステルである。
ある実施形態において、本明細書に開示され且つ本明細書において使用される医薬組成物は、１つ又はそれ以上の賦形剤を含有する。この医薬組成物に有用な賦形剤としては、非限定的な例として、粘膜付着剤、増粘剤、結合剤、充填剤、潤滑剤、溶媒、懸濁剤、着香剤、着色剤、甘味料、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、保湿剤、キレート化剤、界面活性剤などが挙げられる。
ある実施形態において、本明細書において利用されるコルチコステロイドは、粒子（例えば、水性媒体に懸濁又は分散させたコルチコステロイド粒子）として利用される。特定の実施形態において、粒子は微粒子である。幾つかの実施形態において、微粒子は、約０．１ミクロン〜約５０ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態において、微粒子は、約１ミクロン〜約２０ミクロンの平均直径を有する。ある実施形態において、微粒子の少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％は、１０ミクロン未満の直径を有する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、５０％（ｗ／ｗ）未満、４０％（ｗ／ｗ）未満、３０％（ｗ／ｗ）未満、２０％（ｗ／ｗ）未満、１０％（ｗ／ｗ）未満、８％（ｗ／ｗ）未満、６％（ｗ／ｗ）未満、５％（ｗ／ｗ）未満、４％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、又は約２％、１％（ｗ／ｗ）未満、０．５％（ｗ／ｗ）未満、０．３％（ｗ／ｗ）未満、０．２％（ｗ／ｗ）未満、又は約０．２％（ｗ／ｗ）の未溶解粒子を含有する。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、非コルチコステロイド粒子を実質的に含有していない。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の活性コルチコステロイドは、他の有効成分で置換される。ある実施形態において、前記有効成分は、例えば食道の炎症、粘膜炎、食道の癌、食道の感染症（例えば、細菌性又は真菌性感染症）、食道の創傷及び／又は挫傷などを治療するために、食道を標的とする治療薬である。幾つかの実施形態において、前記有効成分は、食道を経由して全身的に吸収される治療薬である。特定の実施形態において、食道を経由して全身的に吸収される治療薬は、胃の中にある場合に分解するか又はその効果を失う薬剤、例えば治療用ペプチドである。
本発明において使用されるべき粘膜付着剤としては、非限定的な例として、可溶性ポリビニルピロリドン重合体（ＰＶＰ）；カルボポール、架橋ポリ（アクリル酸）（例えば、カルボポール９７４Ｐ）、カルボマー単独重合体、カルボマー共重合体、水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体、粘膜付着性多糖（例えば、親水性多糖ゴム）、１つ又はそれ以上のマルトデキストリン、アルギン酸塩、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体が挙げられる。幾つかの実施形態において、粘膜付着剤は、カルボポールである。特定の実施形態において、粘膜付着剤は、非限定的な例として、カルボポール９７４Ｐ、カルボポール・ウルトレズ１０、アルギン酸ナトリウム ＬＦ１２０及びアルギン酸ナトリウム Ｈ１２０Ｌから選択される。本明細書で使用されるように、粘膜付着剤とは、胃腸表面（例えば、胃腸管上皮又は粘膜のいずれか又は両方）に付着する薬剤である。幾つかの実施形態において、粘膜付着剤は、セルロースである。特定の実施形態において、粘膜付着剤は、カルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）、例えば、カルボキシメチル−セルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、又はこれらの組み合わせである。１つの非限定的な例において、粘膜付着剤は、ＭＣＣとＣＭＣとの組み合わせ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ−５９１）である。幾つかの実施形態において、ＣＭＣ／ＭＣＣの組み合わせ（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５９１）は、組成物中に約１ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、又は約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。ある実施形態において、ＣＭＣ／ＭＣＣの混合重量比は、約１／９９〜約９９／１、約２０／８０〜約５／９５、又は約１５／８５〜約１０／９０の間にある。特定の実施形態において、ＣＭＣはＮａＣＭＣであり、ＣＭＣ／ＭＣＣの混合比は約１１／８９である。
特定の実施形態において、ＣＭＣ（例えば、ＣＭＣ／ＭＣＣの混合物）とマルトデキストリンの両方を含有する組成物が、本明細書において提供される。ある実施形態において、ＣＭＣ（例えば、ＣＭＣ／ＭＣＣの混合物）とマルトデキストリンの組み合わせは、同様の量のＣＭＣ（例えば、ＣＭＣ／ＭＣＣ混合物）又はマルトデキストリンのいずれかを単独で有する組成物と比べて、胃腸管（例えば、食道）の罹患又は標的表面の増大した滞留時間を提供する。
ある実施形態において、粘膜付着剤は、１つ又はそれ以上のマルトデキストリンを含有する。種々の態様において、マルトデキストリンの物理的特性は、例えば、具体的なマルトデキストリンのデキストロース当量に応じて変化する。ある態様において、具体的なマルトデキストリンのデキストロース当量は、マルトデキストリンの粘度、吸湿性、甘味、保湿性、可塑性、溶解性及び／又は粘膜付着性に影響を及ぼし得る。従って、種々の実施形態において、マルトデキストリンは、本明細書に記載の医薬組成物に付与されることが望まれる特性に基づいて選択される。ある実施形態において、組成物の粘度を（例えば、マルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて）実質的に高めることなく本明細書に記載の組成物の粘膜付着特性を高めるマルトデキストリンが選択される。幾つかの実施形態において、経口医薬組成物は、経口医薬組成物の粘度を（例えば、第二のマルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて）高める第二のマルトデキストリンを含有する。特定の実施形態において、第二のマルトデキストリンは、医薬組成物の粘膜付着特性に（例えば、第二のマルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて）実質的に影響を及ぼさない。
幾つかの実施形態において、粘膜付着剤は、経口医薬組成物の粘度を（例えば、粘膜付着剤を欠いている別の同じ組成物と比べて）実質的に高めない。さらなる実施形態又は別の実施形態において、粘膜付着剤は、粘膜付着特性（例えば、その経口医薬組成物に粘膜付着性を付与する能力）について選択される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の経口医薬組成物に使用される粘膜付着剤は、経口医薬組成物に（例えば、粘膜付着剤を欠いている別の同じ組成物と比べて）高められた粘度を付与する。別の実施形態において、粘膜付着剤は、経口医薬組成物の粘度を（例えば、粘膜付着剤を欠いている別の同じ組成物と比べて）実質的に高めない。
幾つかの実施形態において、少なくとも１つの粘膜付着剤が、少なくとも１つの粘膜付着剤の添加が得られる経口医薬組成物の粘度を（例えば、粘膜付着剤を欠いている別の同じ組成物と比べて）実質的に高めないように、医薬組成物について選択され、使用される。
幾つかの実施形態において、少なくとも２つの粘膜付着剤が、少なくとも２つの粘膜付着剤の添加が得られる経口医薬組成物の粘度を（例えば、粘膜付着剤を欠いている別の同じ組成物と比べて）実質的に高めないように、医薬組成物について選択され、使用される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの粘膜付着剤は、医薬組成物に単独で用いられる場合には、医薬組成物の粘度を高めるであろうが、医薬組成物に全ての成分と一緒に用いられる場合には、得られる経口医薬組成物の粘度を（例えば、粘膜付着剤を欠いている別の同じ組成物と比べて）実質的に高めない。
幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、少なくとも約２センチポイズ（ｃＰ）、少なくとも約３ｃＰ、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約１５ｃＰ、少なくとも約２０ｃＰ、少なくとも約２５ｃＰ、少なくとも約３０ｃＰ、少なくとも約３５ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約２００ｃＰ、又は少なくとも約２２５ｃＰである。幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、少なくとも約１００ｃＰである。ある実施形態において、２５℃で測定される組成物の粘度は、約５０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約７０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約２５，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、又は約５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰである。１つの態様において、２５℃で測定される組成物の粘度は、約２５センチポイズ（ｃＰ）〜約８００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約８００ｃＰ、又は約３００ｃＰ〜約８００ｃＰである（例えば、ブルックフィールド粘度計で測定される）。別の態様において、組成物の粘度は、約１００ｃＰ〜約２００ｃＰ、約２００ｃＰ〜約３００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約６００ｃＰ又は約４００ｃＰ〜約６００ｃＰの範囲にあり得る。ある実施形態において、製剤の粘度は、約３０ｃＰ、約１００ｃＰ、約２００ｃＰ、約３００ｃＰ、約４００ｃＰ、約５００ｃＰ、又は約２５０，０００ｃＰである（例えば、ｕｌｔｒａ ｌｏｗ ａｄａｐｔｅｒを取り付けたブルックフィールド粘度計を用いて２５℃で測定される）。
幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、約１３．２ｓｅｃ−１の剪断速度で室温（約２５℃）で測定される。ある実施形態において、このような条件下で少なくとも約２センチポイズ（ｃＰ）、少なくとも約３ｃＰ、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１０ｃＰ、少なくとも約１５ｃＰ、少なくとも約２０ｃＰ、少なくとも約２５ｃＰ、少なくとも約３０ｃＰ、少なくとも約３５ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ、少なくとも約２００ｃＰ、少なくとも約２２５ｃＰ、少なくとも約２５０ｃＰ、少なくとも約３００ｃＰ、又は少なくとも約４００ｃＰである粘度を有する組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、このような条件下での組成物の粘度は、約５０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約７０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約２５，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約７０，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約２５，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、又は約２５０ｃＰ〜約２，０００ｃＰである。１つの態様において、２５℃で測定される組成物の粘度は、約２５センチポイズ（ｃＰ）〜約８００ｃＰ、約５０ｃＰ〜約８００ｃＰ、又は約３００ｃＰ〜約８００ｃＰである（例えば、ブルックフィールド粘度計で測定される）。別の態様において、このような条件下での組成物の粘度は、約１００ｃＰ〜約２００ｃＰ、約２００ｃＰ〜約３００ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約６００ｃＰ又は約４００ｃＰ〜約６００ｃＰの範囲にあり得る。特定の実施形態において、このような条件下で測定される製剤の粘度は、約３０ｃＰ、約４０ｃＰ、約１００ｃＰ、約２００ｃＰ、約３００ｃＰ、約４００ｃＰ、約５００ｃＰ、又は約２５０，０００ｃＰである。
幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、室温（約２５℃）で約１５ｓｅｃ−１の剪断速度で（例えば、スピンドルと試料チャンバー壁との間隔が約６ｍｍ以上で）測定される。ある実施形態において、このような条件下で少なくとも約１５０センチポイズ（ｃＰ）、少なくとも約１６０ｃＰ、少なくとも約１７０ｃＰ、少なくとも約１８０ｃＰ、少なくとも約１９０ｃＰ、又は少なくとも約２００ｃＰである粘度を有する組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、このような条件下での組成物の粘度は、約１５０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、１６０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、１７０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、１８０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰ、又は１９０ｃＰ〜約２５０，０００ｃＰである。
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物に使用される粘膜付着剤は、少なくとも１つのマルトデキストリンであるか、又は少なくとも１つのマルトデキストリンを含有する。
ある実施形態において、粘膜付着剤（例えば、マルトデキストリン）は、液状ビヒクルに実質的に溶解するか又は少なくとも部分的に溶解する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の経口医薬組成物は、経口医薬組成物中の液状ビヒクルｍＬ当たり約０．１ｇ未満又は約１ｇ未満のマルトデキストリンを含有する。ある場合には、本明細書に記載の組成物又は製剤は、マルトデキストリン２ｇ未満／組成物ｍＬ、マルトデキストリン１．５ｇ未満／組成物ｍＬ、マルトデキストリン１ｇ未満／組成物ｍＬ、マルトデキストリン０．５ｇ未満／組成物ｍＬ、マルトデキストリン０．２５ｇ未満／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．０５ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．５ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．０５ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．４ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．０５ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．３ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．１ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．５ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．１ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．４ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．１ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．３ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．２ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．５ｇ／組成物ｍＬ、マルトデキストリン約０．２ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．４ｇ／組成物ｍＬ、又はマルトデキストリン約０．２ｇ／組成物ｍＬ〜マルトデキストリン約０．３ｇ／組成物ｍＬを含有する。幾つかの実施形態において、マルトデキストリンは、液状ビヒクルに実質的に溶解する。ある実施形態において、マルトデキストリンは、４よりも大きい、５よりも大きい、１０よりも大きい、１１よりも大きい、１２よりも大きい、１３よりも大きい、１４よりも大きい、１５よりも大きい、約１５、約４〜約１０、約４〜約９、約４〜約８、約１１〜約２０、約１２〜約１９、約１３〜約１８、又は約１４〜約１６のデキストロース当量（ＤＥ）を有する。特定の実施形態において、第一のマルトデキストリンは、約４〜約１０、約４〜約９又は約４〜約８のＤＥを有し、第二のマルトデキストリンは、約１０〜約２０、約１２〜約１９、又は約１３〜約１８のＤＥを有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物に使用される少なくとも１つのマルトデキストリンは、コルチコステロイドの溶解性を高めるか又はコルチコステロイド粒子の懸濁性を高めるのに十分に高い分子量を有する。
幾つかの実施形態において、粘膜付着剤は、例えば、米国特許第６，６３８，５２１号、同第６，５６２，３６３号、同第６，５０９，０２８号、同第６，３４８，５０２号、同第６，３０６，７８９号、同第５，８１４，３３０号及び同第４，９００，５５２号明細書に記載されており、これらの明細書のそれぞれは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
１つの非限定的な例において、粘膜付着剤は、非限定的な例として、二酸化チタン、二酸化ケイ素及びクレーから選択される少なくとも２つの粒状成分であることができる。幾つかの実施形態において、組成物が投与の前に任意の液体でさらに希釈されない場合には、二酸化ケイ素の量は、組成物の約３重量％〜約１５重量％である。ある実施形態において、二酸化ケイ素は、非限定的な例として、フュームド二酸化ケイ素、沈降二酸化ケイ素、コアセルベート化二酸化ケイ素、ゲル二酸化ケイ素、及びこれらの混合物から選択される。幾つかの実施形態において、クレーは、非限定的な例として、カオリン鉱物、蛇紋石、スメクタイト、イライト又はこれらの混合物から選択される。ある実施形態において、クレーは、非限定的な例として、ラポナイト、ベントナイト、ヘクトライト、サポナイト、モンモリロナイト又はこれらの混合物から選択される。
ある実施形態において、粘膜付着剤は、胃腸管（例えば、食道、胃及び／又は消化管）に影響を及ぼす炎症性疾患の症状及び／又は付随する炎症が、単回投与又は反復投与としてコルチコステロイド含有経口製剤の投与の後に軽減されるような十分な時間、コルチコステロイドを胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に暴露させるのに十分な量で提供される。
幾つかの実施形態において、粘膜付着剤は、コルチコステロイド含有医薬組成物を、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に経口投与などにより施用の後に、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に、５秒間、１０秒間、１５秒間、３０秒間、４５秒間又は１分間、付着させるか又は滞留させるのに十分な量で選択される。ある実施形態において、粘膜付着剤は、コルチコステロイド含有組成物を、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に施用後に、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に、１．５分間、２分間、３分間、４分間、５分間、６分間、７分間、８分間、９分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間又は６０分間、付着させるか又は滞留させるのに十分な量で選択される。幾つかの実施形態において、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に、５秒間、１０秒間、あるいは０．２５分間、０．５分間、０．７５分間、１分間、１．５分間、２分間、３分間、４分間、５分間、６分間、７分間、８分間、９分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間又は６０分間、付着するコルチコステロイド含有組成物の量は、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に投与後に少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％又は少なくとも９５重量％である。特定の実施形態において、少なくとも５０％の医薬組成物が、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に施用の後に、少なくとも１分間又は少なくとも１５分間、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に付着するか又は滞留する。
ある実施形態において、粘膜付着剤は、コルチコステロイドを、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に経口投与などにより施用の後の５秒、１０秒、あるいは０．２５分、０．５分、０．７５分、１分、１．５分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分又は６０分後に、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に付着させるか又は胃腸管の表面（例えば、食道の表面）で吸収させるのに十分な量で選択される。幾つかの実施形態において、５秒間、１０秒間、あるいは０．２５分間、０．５分間、０．７５分間、１分間、１．５分間、２分間、３分間、４分間、５分間、６分間、７分間、８分間、９分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、３５分間、４０分間、４５分間、５０分間、５５分間又は６０分間、胃腸管の表面に付着する及び／又は胃腸管の表面で吸収されるコルチコステロイドの量（すなわち、食道に付着するか又は食道に滞留する量と、炎症を起こした胃腸管で吸収される量との合計）は、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に投与の後で少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％又は少なくとも９５重量％である。幾つかの実施形態において、少なくとも５０％のコルチコステロイドが、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に投与の少なくとも１分後又は少なくとも１５分後に、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に付着する及び／又は胃腸管の表面（例えば、食道の表面）で吸収される。
特定の実施形態において、食道に対する本明細書に記載の組成物の経口投与の後に（例えば、組成物の初回嚥下又は飲み込みの後に）、投与されたコルチコステロイド又は組成物の少なくとも１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％又は９５重量％が、食道に対する組成物の施用の後の少なくとも５秒、１０秒、１５秒、２０秒、２５秒、３０秒、４０秒、４５秒、５０秒、あるいは１分、１．５分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分又は６０分後に食道内に存在する（例えば、ガンマシンチグラフィーで測定される）。ある場合には、製剤同士の間の付着時間（例えば、滞留時間）の小さな相違（例えば、増大）でさえも、治療的に顕著な又は臨床的に顕著な結果又は改善をもたらすことができる。
幾つかの実施形態において、５秒、１０秒、１５秒、３０秒又は４５秒後あるいは１分、１．５分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分又は６０分後に胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に付着するか又は滞留するコルチコステロイド含有組成物の重量％は、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に付着する対照組成物の重量％よりも大きい（例えば、１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍よりも大きい）。ある実施形態において、対照組成物は、コルチコステロイド０．５ｍｇ、１ｍｇ又は２ｍｇ（例えば、パルミコート（登録商標）の２吸入液（２ Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）、それぞれ微細化ブデソニドを０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ又は１ｍｇ含有する２ｍＬ懸濁液）毎に、同じ量のコルチコステロイドと、４ｍＬの水性製剤と、１０パックのスプレンダ（登録商標）（ＭｃＮｅｉｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓ、ＬＬＣ（Ｆｏｒｔ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ １９０３４−２２９９所在）によって供給される）とを含有する。例えば、ブデソニド含有医薬組成物についての幾つかの実施形態において、対照組成物は、４ｍＬのパルミコート（登録商標）と１０パックのスプレンダ（登録商標）とを含有する。幾つかの実施形態において、対照組成物は、コルチコステロイド０．５ｍｇ、１ｍｇ又は２ｍｇ（例えば、パルミコート（登録商標）の４吸入液（Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）、それぞれ微細化ブデソニドを０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ又は１ｍｇ含有する２ｍＬ懸濁液）毎に、同じ量のコルチコステロイドと、８ｍＬの水性製剤と、２０パックのスプレンダ（登録商標）（スプレンダ（登録商標）のパックは、約１ｇを含有し、ＭｃＮｅｉｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓ、ＬＬＣ（Ｆｏｒｔ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ １９０３４−２２９９所在）によって供給される）を含有する。ある実施形態において、対照組成物は、同じ容量及び同じコルチコステロイドを、安定した経口医薬組成物中に存在する量と同じ量でを含有し且つ２５℃及び約１３．２ｓｅｃ−１の剪断速度で約１ｃＰの粘度を有する（例えば、パルミコート（登録商標）の吸入液（Ｒｅｓｐｕｌｅ））。また、対照組成物として本明細書に記載の製剤も、本明細書において意図される。胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に付着するか又は滞留するコルチコステロイド含有組成物の重量％は、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に付着するコルチコステロイド含有組成物の量を、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に投与されたコルチコステロイド含有組成物の全量で割り算し、得られた結果に１００％を掛け算することによって決定し得る。同様に、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に付着する対照組成物の重量％は、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に付着する対照組成物の量を、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に投与された対照組成物の全量で割り算し、得られた結果に１００％を掛け算することによって決定し得る。幾つかの実施形態において、５秒、１０秒、１５秒、３０秒又は４５秒後あるいは１分、１．５分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分又は６０分後に胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に付着するか又は胃腸管の表面（例えば、食道の表面）で吸収されるコルチコステロイドの量は、同じ量のコルチコステロイドを含有する対照組成物、例えばコルチコステロイド０．５ｍｇ又は１ｍｇ毎に、４ｍＬの水性製剤と１０パックのスプレンダ（登録商標）とを含有する対照組成物よりも多い（例えば、１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍よりも多い）。スプレンダ（登録商標）の１パックは、デキストロースとマルトデキストリンとスクラロースとを含有する混合物約１ｇを含有する。
ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、同じ量のコルチコステロイドを含有する対照組成物と比べて大きい粘膜付着特性及び低下した粘度を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、対照組成物と比べると実質的に同様の粘膜付着特性と低下した粘度を有する。ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、対照組成物の時間の長さよりも長いか又は同じ時間の長さ、胃腸管部位（例えば、食道）に付着するか又は滞留し、同時に対照組成物よりも小さいか又は対照組成物と同じ粘度を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物が、胃腸管部位（例えば、食道）に対照組成物の時間の長さと同じ時間の長さ付着するか又は滞留する場合には、本明細書に記載の医薬組成物の粘度は、対照組成物の粘度よりも小さい。ある実施形態において、ここで使用される対照組成物は、４ｍＬのパルミコート（登録商標）（例えば、２ｍＬの用量当たりブデソニド０．２５ｍｇ又は０．５ｍｇ）と、１０パックのスプレンダ（登録商標）（例えば、コルチコステロイド０．５ｍｇ又は１ｍｇ毎に、４ｍＬの水性製剤と１０パックのスプレンダ（登録商標））を含有する。幾つかの実施形態において、対照組成物は、コルチコステロイド０．５ｍｇ、１ｍｇ又は２ｍｇ（例えば、パルミコート（登録商標）の４吸入液（Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）、それぞれ微細化ブデソニド０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、又は１ｍｇを含有する２ｍＬ懸濁液）毎に、同じ量のコルチコステロイドと、８ｍＬの水性製剤と、２０パックのスプレンダ（登録商標）（スプレンダ（登録商標）のパックは、約１ｇを含有し、ＭｃＮｅｉｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓ、ＬＬＣ（Ｆｏｒｔ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ １９０３４−２２９９所在）によって供給される）とを含有する
ある実施形態において、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）への本明細書に記載の医薬組成物又はコルチコステロイドの付着及び／又は吸収は、シンチグラフィーで又はアッセイで測定し得る。幾つかの実施形態において、このような測定は、生体内又は生体外で行われる。ある実施形態において、生体内シンチグラフィーは、本明細書に記載の医薬組成物を検出可能な放射性同位元素と結合させ、標識された組成物を被検体に投与し、医薬組成物又はコルチコステロイドの胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に対する付着を、放射能を検出又は測定する装置（例えば、カメラ）を用いて検出及び／又は測定することを含み得る。幾つかの実施形態において、生体内シンチグラフィーは、本明細書に記載のコルチコステロイドを検出可能な放射性同位元素に結合し、標識されたコルチコステロイドを本明細書に記載の組成物に配合し、組成物を被検体に投与し、医薬組成物又はコルチコステロイドの胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に対する付着を、放射能を検出又は測定する装置（例えば、カメラ）を用いて検出及び／又は測定することを含み得る。ある実施形態において、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）に対する本明細書に記載の医薬組成物又はコルチコステロイドの付着を検出するための生体外アッセイは、本明細書に記載の組成物を胃腸粘膜組織（例えば、ブタの食道組織）の細片の末端部に塗布し、組成物を、該細片の反対側の末端部の向きの人工唾液の流れに供することを含み得る。組成物及び／又はコルチコステロイドの付着の測定は、溶出した組成物及び／又はコルチコステロイドの量又は胃腸表面組織に残存する組成物及び／又はコルチコステロイドの量を検出することによって所定時間で測定し得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物（本明細書に記載の組成物で投与されるコルチコステロイド）は、５秒、１０秒、１５秒、３０秒あるいは４５秒又は１分、１．５分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分又は６０分よりも長い食道通過時間を有し、この場合の食道通過時間は、本明細書に記載の医薬組成物の投与（例えば、経口で及び／又は食道に）から活性が最大活性の≦１０％に低下するまでの遅れ時間である。ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物（本明細書に記載の組成物で投与されるコルチコステロイド）は、約５秒、１０秒、１５秒、３０秒又は４５秒あるいは１分、１．５分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分又は６０分の食道平均通過時間を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物（本明細書に記載の組成物で投与されるコルチコステロイド）は、最大活性の１０秒後に１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％又は９９％未満の食道排出（ｅｍｐｔｙｉｎｇ）を有する。
本明細書に記載の医薬組成物に使用される任意の増粘性賦形剤としては、非限定的な例として、架橋ポリ（アクリル酸）（例えば、カルボポール９７４Ｐ）、グリセリン、カルボマー単独重合体、カルボマー共重合体、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール、セルロース、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、イナゴマメ、ツノマタ（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンゴム、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００−４５００）、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチル−セルロース（ＣＭＣ）（例えば、カルボキシメチル−セルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）を含む）、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、スプレンダ（登録商標）（デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロース）又はこれらの組み合わせが挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、非ニュートン流体又はニュートン流体である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、非ニュートン流体である。特定の実施形態において、非ニュートン流体は、塑性流体、擬塑性流体又はダイラタント非ニュートン流体である。幾つかの特定の実施形態において、非ニュートン流体は、チキソトロープ流体である。ある実施形態において、非ニュートン流体組成物は、剪断作用により希薄になり、剪断作用がないと濃くなる。従って、幾つかの実施形態において、軽度又は中程度の攪拌の後に容易に注ぐのに適した流動性医薬組成物が、本明細書において提供される。また、幾つかの実施形態において、軽度又は中程度の攪拌の後に容易に注ぐのに適していると同時に、医薬組成物が食道を少なくとも部分的に被覆し、治療有効量のコルチコステロイドを食道に局所送達することを可能にするために経口投与の際に十分に粘稠になる流動性医薬組成物が、本明細書において提供される。
ある実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、胃腸管、例えば食道、胃及び／又は消化管に影響を及ぼす炎症性疾患を治療、予防又は軽減するのに使用される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、液体の形態である。液体の形態としては、非限定的な例として、乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、スラリー、分散液、コロイドなどが挙げられる。また、コルチコステロイド（例えば、局所コルチコステロイド、例えばブデソニド）と粘膜付着剤とを、溶解性錠剤、溶解性ウエファー、カプセル、又はゲルカプセルの形態で含有する医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、液体、半固体又は固体の形態である。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、半固体の形態、例えば、ゲル、ゲルマトリックス、クリーム、ペーストなどである。幾つかの実施形態において、半固体の形態は、液状ビヒクルからなる。
本発明の方法及び組成物は、任意の年齢の個人によって使用される。「個人（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」とは、任意の動物、例えば哺乳動物、又は例えばヒト、例えば治療を必要とする患者を意味する。
「個人（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」とは、任意の動物、例えば哺乳動物、又は例えばヒト、例えば治療を必要とする患者を意味する。幾つかの実施形態において、ヒトは小児である。小児は、パフ（ｐｕｆｆ）及び嚥下法を用いることが最も困難である傾向があることから、治療を必要とする場合が多い。ある実施形態において、本発明の方法は、成人を含め任意の年齢の個人に使用される。
ある実施形態において、本明細書において提供される組成物は、有効成分の任意の適当な供給源を利用して調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物に使用されるコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は、純（ｎｅａｔ）コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）である。幾つかの実施形態において、純コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は、純バルクコルチコステロイドである。ある実施形態において、純コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は、粉末コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）である。特定の実施形態において、純コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）は、微粉砕コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）である。
幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、市販製剤で投与される。他の実施形態において、コルチコステロイドは、コルチコステロイドの市販製剤を含有する組成物で投与される。例えば、幾つかの実施形態において、コルチコステロイド含有組成物は、市販製剤及び賦形剤、例えば組成物に粘膜付着性を付与する賦形剤、及び／又は希釈剤を含有する。コルチコステロイドがブデソニドである幾つかの実施形態において、市販製剤は、パルミコート吸入液（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）（登録商標）である。コルチコステロイドがブデソニドである他の実施形態において、市販製剤は、リノコート・アクア（Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ Ａｑｕａ）（登録商標）である。コルチコステロイドがフルチカゾンである幾つかの実施形態において、市販製剤は、フロナーゼ（Ｆｌｏｎａｓｅ）（登録商標）である。幾つかの実施形態において、市販製剤と任意の希釈剤との比は、約１：０．５〜約１：１００の間にある。希釈剤としては、任意の製薬学的に許容し得る経口希釈剤、例えば、粉末希釈剤（例えばタルク）及び液状希釈剤（例えば水、エタノール及びこれらの組み合わせ）が挙げられる。ある実施形態において、市販製剤は、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）である。ある実施形態において、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）製剤は、水性ビヒクルに溶解する及び／又は分散する。特定の実施形態において、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）製剤は、ブデソニド粒子から腸溶性コーティングを除去するのに十分なｐＨを有する液状ビヒクルに分散する。別の実施形態において、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）製剤は、その中のブデソニド粒子から腸溶性コーティングを除去するのに十分なｐＨを有する溶媒で予備処理され、その後に該粒子は本明細書に記載の組成物に製剤される。
ある実施形態において、コルチコステロイド含有組成物は、微細化ブデソニド、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、水及び場合により１つ又はそれ以上の賦形剤（賦形剤は、本明細書に列記した賦形剤のいずれかから選択される）を含有する。ある実施形態において、組成物は、ブデソニド約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇ／２ｍＬ組成物（又は組成物１ｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇ）を含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、ブデソニド約０．２ｍｇ〜約０．６ｍｇ／２ｍＬ組成物（又は組成物１ｇ当たり約０．１ｍｇ〜約０．３ｍｇ）を含有する。特定の実施形態において、組成物は、約０．２５ｍｇ／２ｍＬ組成物を含有する。別の特定の実施形態において、組成物は、約０．５ｍｇ／２ｍＬ組成物を含有する。
別の実施形態において、コルチコステロイド含有組成物は、微細化ブデソニド、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、カルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、デキストロース、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸カリウム、水、場合により塩酸及び場合により１つ又はそれ以上の賦形剤（賦形剤は、本明細書に列記した賦形剤のいずれかから選択される）を含有する。特定の実施形態において、組成物は約４．５のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、ブデソニド約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇ／ｇ組成物を含有する。ある実施形態において、組成物は、ブデソニド約０．３ｍｇ〜約０．６ｍｇ／ｇ組成物を含有する。特定の実施形態において、組成物は、ブデソニド約０．４ｍｇ又は０．４４ｍｇ／ｇ組成物を含有する。ある実施形態において、組成物は、約３．８ｍｇ／８．６ｇ組成物を含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、ブデソニド約０．１ｍｇ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ組成物（約０．０１〜約０．１％（ｗ／ｗ））を含有する。ある実施形態において、組成物は、ブデソニド約０．３ｍｇ〜約０．８ｍｇ／ｍＬ組成物（約０．０３〜約０．０８％（ｗ／ｗ））を含有する。特定の実施形態において、組成物は、ブデソニド約０．６〜約０．７ｍｇ／ｍＬ組成物（約０．０６〜約０．０７％（ｗ／ｗ））を含有する。さらに特定の実施形態において、組成物は、ブデソニド約０．６３ｍｇ／ｍＬ組成物（約０．０６３％（ｗ／ｗ））を含有する。
幾つかの実施形態において、コルチコステロイド含有組成物は、超微細プロピオン酸フルチカゾン、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、デキストロース、塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、フェニルエチルアルコール、及び場合により１つ又はそれ以上の賦形剤（賦形剤は、本明細書に列記した賦形剤のいずれかから選択される）を含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約５〜約７のｐＨを有する。ある実施形態において、組成物は、プロピオン酸フルチカゾン約２０〜約８０μｇ／ｍｇ組成物を含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、プロピオン酸フルチカゾン約４０〜約６０μｇ／ｍｇ組成物を含有する。特定の実施形態において、組成物は、プロピオン酸フルチカゾン約５０μｇ／ｍｇ組成物を含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約０．０２％（ｗ／ｗ）のベンザルコニウムナトリウムと約０．２５％（ｗ／ｗ）のフェニルエチルアルコールとを含有する。
本発明の組成物は、典型的にはヒト患者のための治療において使用されるが、ある実施形態において、これらは、動物薬において同様又は同一の疾患を治療するために使用される。幾つかの実施形態において、組成物は、例えば、哺乳動物、例えば、以下に限定されないが、霊長類及び家畜哺乳動物を治療するのに使用される。幾つかの実施形態において、組成物は、例えば、草食動物を治療するのに使用される。本発明の組成物は、幾何異性体及び光学異性体を含む。
本発明で使用するのに適した医薬組成物としては、１つ又は複数の有効成分をその意図する目的を達成するのに有効な量で含有する組成物が挙げられる。
正確な用量は、組成物が投与される形態、治療すべき被検体、治療すべき被検体の年齢、体重／身長、及び／又は主治医の好み及び経験に左右される。ある実施形態において、組成物中のコルチコステロイドの最適濃度は、使用する具体的なコルチコステロイド、患者の特徴、及び治療が求められる炎症の性質に左右される。種々の実施形態において、これらの因子は、医薬及び製薬技術の当業者によって本明細書の開示を考慮して決定される。
一般に、治療有効量が望ましい。治療有効量とは、治療前の症状及び／又は炎症の状態と比べてこのような症状及び／又は炎症の改善の度合いをもたらすコルチコステロイドの量を指す。製剤及び有効量を含有する製剤を施用する方法は、本発明の範囲内に入る。種々の実施形態において、本明細書に記載の方法又は組成物に使用されるコルチコステロイド（例えば、ブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾン）の量は、１日当たり約２．５〜４００μｇ／ｋｇ体重であり、又は例えば１日当たり５〜３００μｇ／ｋｇの範囲、又は例えば１日当たり５〜２００μｇ／ｋｇの範囲、又は例えば１日当たり５〜１００μｇ／ｋｇの範囲、又は例えば１日当たり１０〜１００μｇ／ｋｇの範囲、又は例えば１日当たり１０〜５０μｇ／ｋｇの範囲、すなわち例えば１０〜１００μｇ／ｋｇ／日の範囲、又は例えば５〜５０μｇ／ｋｇ／日の範囲、あるいは特定の実施形態においては１０〜６０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された方法に、明細書に開示された組み合わせ又は組み合わせの用量に使用されるコルチコステロイド（例えば、ブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾン）の量としては、非限定的な例として、約５０μｇ〜約５００ｍｇ、約５０μｇ〜約２００ｍｇ、約５０μｇ〜約１００ｍｇ、約５０μｇ〜約５０ｍｇ、約１００μｇ〜約２０ｍｇ、約２５０μｇ〜約２０ｍｇ、約２５０μｇ〜約１５ｍｇ、約２５０μｇ〜約１０ｍｇ、約２５０μｇ〜約５ｍｇ、約３００μｇ〜約４ｍｇ、約３５０μｇ〜約２ｍｇ、約２５０μｇ〜約３ｍｇ、又は約５００μｇ〜約３ｍｇ、約３７５μｇ〜約１．５ｍｇ、又は約５００μｇ〜約２ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約３ｍｇが挙げられる。例示的な実施形態において、投与剤は、有効量の組成物を食道に到達させるのに十分な容量で提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、１回又はそれ以上の用量を含有する。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物は、反復投与単位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｕｎｉｔ）容器に入れられる。従って、本明細書に記載の組成物と容器（例えば、反復投与単位容器又は単回投与単位容器）とからなるキットが、本明細書において提供される。ある実施形態において、約２回〜約１８０回、約１０回〜約６０回、約１４回又は約３０回の用量からなる組成物又は該組成物を含有するキットが、本明細書において提供される。
例示の実施形態において、コルチコステロイドの用量又は量（分割量を含む）は、本明細書に開示の組成物のいずれかが胃腸管、例えば食道の標的部分及び／又は炎症部分に有効量で到達することを可能にするのに十分な容量の組成物中に提供される。幾つかの実施形態において、食道に送達される組成物の有効量は、食道を被覆するか又は少なくとも部分的に被覆し、組成物を患部、例えば単なる例として、食道下部、食道と胃の連結部、胃及び／又は十二指腸に送達させるのに十分な量である。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物は、例えば約１〜５０ｍＬ、例えば約１〜４０ｍＬ、例えば約１〜３０ｍＬ、例えば約１〜２５ｍＬ、例えば約１〜２０ｍＬ、例えば約５〜２５ｍＬ、例えば約１０〜２０ｍＬ、例えば約１０ｍＬ、例えば約１５ｍＬ、例えば約２０ｍＬ、例えば約１〜１５ｍＬ、例えば約１〜１０ｍＬ、例えば約２〜８ｍＬ、例えば約３〜７ｍＬ、例えば約４〜６ｍＬ、例えば約５ｍＬ、例えば約６〜１４ｍＬ、例えば約８〜１２ｍＬ、例えば約９〜１１ｍＬ、例えば約１０ｍＬの容量として製剤される。さらに特定の実施形態において、約０．２５ｍｇ〜約６ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、又は約２ｍｇのコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）が、本明細書に記載の医薬組成物の単一用量又は単位用量に配合され、単一用量又は単位用量は、約１０〜２０ｍＬ、又は例えば約１０ｍＬ、又は例えば約１５ｍＬ、又は例えば約２０ｍＬ、又は例えば約１〜１５ｍＬ、又は例えば約１〜１０ｍＬ、又は例えば約２〜８ｍＬ、又は例えば約３〜７ｍＬ、又は例えば約４〜６ｍＬ、又は例えば約５ｍＬ、又は例えば約６〜１４ｍＬ、又は例えば約８〜１２ｍＬ、又は例えば約９〜１１ｍＬ、又は例えば約１０ｍＬの全容量を有する。本明細書で論じるように、「液体」とは、スラリー、溶液、懸濁液、分散液又はこれらの任意の組み合わせを包含し、使用する個々の成分並びにビヒクル及び溶媒の溶解性及び量に左右される。幾つかの実施形態において、適切な口当たりのよい用量は、食道を被覆するか又は少なくとも部分的に被覆するのに十分な容量であり、特定の実施形態において、この容量は、食道を被覆するか又は少なくとも部分的に被覆し、コルチコステロイドを患部、例えば単なる例として、食道下部、食道と胃の連結部、胃及び／又は十二指腸に送達させるのに十分な容量である。組成物は、例えば、１日に４回、１日に３回、１日に２回、１日に１回、１日おき、週に３回、週に２回、又は週に１回送達させ得る。用量は、例えば、１日を通して複数の用量に分割してもよいし、又は例えば１日に４回、３回、２回、又は１回の用量で提供してもよい。ある場合には、さらに頻繁な投与（例えば、１日に１回に対して１日に２回）は、より短い総合治療又は症状の解消のより早い開始のために提供する。１つの具体例において、用量は１日に１回提供される。
ある実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、食物と共に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、食物なしで投与される。ある実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、食物摂取状態又は絶食状態で投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、朝に投与されるか、昼に投与されるか、夕方に投与されるか、夜に投与される又はこれらの組み合わせで投与される。幾つかの実施形態において、用量は、夜に投与される。別の態様において、用量は、就寝の約３０分前に投与され、本明細書に記載の組成物の投与後に食物又は水は摂取されない。本発明のさらに別の実施形態において、用量は、就寝時間前に投与され、この場合に組成物の投与の後に、患者又は個人は、少なくとも３０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間又は少なくとも８時間、実質的に仰臥位にある。
幾つかの実施形態において、胃腸管、例えば食道の炎症又は炎症に付随する症状を治療、予防又は軽減する方法であって、それを必要とする個人に反復投与容器から本明細書に記載の医薬組成物の単一の単位用量を投与することからなる、方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、反復投与容器からの単一の単位用量の投与することは、（１）反復投与容器を振盪し、該反復投与容器は、少なくとも１回の単位用量の本明細書に記載の医薬組成物を含有し；（２）反復投与容器から投与デバイス（例えば、スプーン、カップ又は注射器などのヒト個人に投与するのに適したデバイス）に単一の単位用量を注入し（あるいは分注し）；（３）単一の単位用量を、それを必要とする個人に投与することからなる。さらに特定の実施形態において、反復投与容器の振盪することは、その中の液体が注入（容易な注入）に適した粘度を有するまで生じる。幾つかの特定の実施形態において、前記方法は、さらに、単一の単位用量を注いだ後に及び単一の単位用量をそれを必要とする個人に投与する前に、待つことからなる。特定の実施形態において、待ち時間は、組成物の粘度を所望のレベル、例えば組成物の被覆能力を向上させる粘度に到達させるのに十分な時間である。幾つかの実施形態において、待ち時間は、例えば、約３秒以上；約５秒以上；約１０秒以上；約１５秒以上；約２０秒以上；約２５秒以上；約３０秒以上；約４０秒以上；約４５秒以上；約５０秒以上；又は約６０秒以上である。他の特定の実施形態において、組成物は、組成物を投与デバイスに注入した後に直ちに投与される。幾つかの実施形態において、前記方法は、反復投与容器を十分に振盪することからなる。
幾つかの実施形態において、初期治療は、例えば、急性疾患については約３日〜２週間、又は慢性疾患については約４週間〜約１６週間、又は慢性疾患については約８週間〜約１２週間継続される。種々の実施形態において、長期治療、例えば持続性喘息のための慢性治療と同様の治療が必要とされる。本発明の幾つかの態様において、患者は、例えば、最大６ヶ月間、又は最大１年間治療される。ある態様において、維持治療は、最大１年間又はそれよりも長く続けられる。幾つかの実施形態において、患者は、問題のある発症（ｅｐｉｓｏｄｅ）の間、疾患の重篤性に応じて持続基準に基づいて又は必要な基準に基づいて治療される。ある実施形態において、患者は、治療が一定期間提供され、次いで患者がある期間薬物投与を休止し、その後に治療を再び開始するローテーション治療基準に基づいて治療される。薬物投与を休止する場合に、患者は、治療、他の医薬を用いた治療、又は減量した薬量を用いた治療を行われないかもしれない。ある実施形態において、患者は、所望の疾患の抑制が得られるまで高用量の組成物を用いて治療を受け、次いで低用量の組成物を用いて継続される。
幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、本明細書に記載の医薬組成物中に任意の有効量で存在する。幾つかの実施形態において、有効量は、胃腸管（例えば、食道）の炎症性疾患又は状態に関連した炎症又は炎症の症状を、有効量の投与の前の炎症性疾患に関連した炎症又は炎症の症状のレベルと比べて軽減するのに十分な量である。ある実施形態において、有効量は、いかなる方法によって、これに限定されないが、炎症又は炎症の症状の軽減を達成するのに十分な有効量の投与によって達成されるこのような軽減を維持するのに十分な量である。幾つかの実施形態において、有効量は、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約４ｍｇ、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、約１ｍｇ〜約３ｍｇ、約２ｍｇ〜約３ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約４ｍｇである。特定の実施形態において、コルチコステロイドの有効量は、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．３７ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、又は約７．５ｍｇ又はそれ以上である。ある実施形態において、コルチコステロイドは、医薬組成物中に約０．０１ｍｇ／組成物ｍＬ〜約２ｍｇ／組成物１ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態において、コルチコステロイドは、医薬組成物中に約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０３ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに特定の実施形態において、コルチコステロイドは、医薬組成物中に約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、コルチコステロイド、デキストロース、マルトデキストリン、エデト酸塩、クエン酸塩、ポリソルベート８０、任意の防腐剤、任意の着香剤、任意の甘味料、少なくとも１つの追加賦形剤、及び液状ビヒクルを含有する組成物である。特定の実施形態において、組成物は、防腐剤を含有する。さらなる実施形態又は別の実施形態において、組成物は、着香剤を含有する。さらなる実施形態又は別の実施形態において、液状ビヒクルは、水性媒体（例えば、水）である。特定の実施形態において、コルチコステロイド粒子（例えば、微粒子）は、水性媒体に懸濁される。
幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、非限定的な例として、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン及びこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾン）は、本明細書に記載の組成物又は製剤中に約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約２ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。さらに特定の実施形態において、ブデソニドは、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。別の特定の実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約１．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、組成物が投与される個人の食道の長さ（例えば、その長さの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％）を実質的に被覆するのに十分な量である。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、約０．０５ｍＬ／食道長ｃｍ〜約１ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．１ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．８ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．２ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．６ｍＬ／食道長ｃｍ、又は約０．３ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．５ｍＬ／食道長ｃｍであり、この場合に食道長は、組成物が投与される個人の食道の長さである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、年齢についての身長の５０％値すなわち中央値にある個人（例えば、男性、女性、又は両方）の食道長に基づく。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、約０．０５ｍＬ／食道長ｃｍ〜約１ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．１ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．８ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．２ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．６ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．３ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．５ｍＬ／食道長ｃｍ、約０．３２ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．４１ｍＬ／食道長ｃｍ、又は約０．３ｍＬ／食道長ｃｍ〜約０．４６ｍＬ／食道長ｃｍであり、この場合に食道長は、組成物が投与される個人の年齢の中央値の身長を有する個人の食道の長さである。ある場合には、食道長は、個人の実際の食道長であるか又は式：食道長＝１．０４８（ｃｍ）＋（０．１６７＊身長（ｃｍ））に基づいて算出される。ある場合には、例えば、男児についての中央値身長（ＣＤＣ２０００）は、２歳では８７ｃｍであり、３歳では９５ｃｍであり、４歳では１０２ｃｍであり、５歳では１０９ｃｍであり、６歳では１１５ｃｍであり、７歳では１２２ｃｍであり、８歳では１２８ｃｍであり、９歳では１３４ｃｍであり、１０歳では１３９ｃｍであり、１１歳では１４４ｃｍであり、１２歳では１４９ｃｍであり、１３歳では１５６ｃｍであり、１４歳では１６４ｃｍであり、１５歳では１７０ｃｍであり、１６歳では１７４ｃｍであり、１７歳では１７５ｃｍであり、１８歳では１７６ｃｍである。
また、ある実施形態において、本明細書に記載の組成物中の治療薬（例えば、ブデソニドなどのコルチコステロイド）の量又は組成物の用量は、約０．００５ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．３ｍｇ／食道長ｃｍ、約０．００８ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．２ｍｇ／食道長ｃｍ、約０．０１ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．１５ｍｇ／食道長ｃｍ、又は約０．０１５ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．１ｍｇ／食道長ｃｍであり、この場合に食道長は、組成物が投与される個人の食道の長さである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、年齢についての身長の中央値にある個人（例えば、男性、女性、又は両方）の食道長に基づく。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物中の治療薬（例えば、ブデソニドなどのコルチコステロイド）の量又は組成物の用量は、約０．００５ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．３ｍｇ／食道長ｃｍ、約０．００８ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．２ｍｇ／食道長ｃｍ、約０．０１ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．１５ｍｇ／食道長ｃｍ、又は約０．０１５ｍｇ／食道長ｃｍ〜約０．１ｍｇ／食道長ｃｍであり、この場合に食道長は、組成物が投与される個人の年齢について中央値の身長を有する個人の食道の長さである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の医薬組成物又は医薬組成物の用量は、個人に経口投与された場合に、ボーラスを提供するのに十分な容量で提供又は投与される。ある実施形態において、組成物は、過剰量の有効成分を全身的に送達しない容量を有する。幾つかの実施形態において、医薬組成物又は用量は、個人に投与した場合にボーラスを提供するのに十分な容量で提供され、この場合に食道の末端部でのボーラスの大きさ（例えば、食道下部の括約筋に入るか又は通過する前、例えば直前のボーラスの大きさ）は、食道に入ったボーラスの大きさ（例えば、食道上部の括約筋を通過した後、例えば直後のボーラスの大きさ）の９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満又は５％未満である。幾つかの実施形態において、ボーラスの大きさは、直径又は容量の尺度として測定される。ある実施形態において、括約筋の直径は、ガンマシンチグラフィー法を使用して測定できる。特定の実施形態において、組成物の容量又は用量は、組成物又は用量が投与される個人の食道の長さ及び／又は直径を考慮に入れて調節される。
本発明の別の例示的な実施形態において、本明細書に開示された組成物は、ロゼンジの形態で提供される。ロゼンジは、口腔内で溶解し、このようにして食道に到達し、食道を少なくとも部分的に被覆し、組成物を患部に、例えば、単なる例として、下部食道、食道−胃接合部、胃及び／又は十二指腸に送達し得る。ロゼンジ又はその他の同様の形態（例えば、錠剤、カプセル、又はその他の固体）は、口腔又は食道で溶解して溶液を生成し、この溶液は、次いで食道を少なくとも部分的に被覆し、その後に組成物を患部に、例えば、単なる例として、下部食道、食道−胃接合部、胃及び／又は十二指腸に送達する。又は、溶解性ロゼンジを用いることが困難であり得る小児、幼児又はその他の患者について、ロゼンジは、粉砕し得るし、あるいは少量の水又はその他の製薬学的に適した液体に溶解され、本明細書の実施形態に示される全量に達し得る。本発明の別の例示的な実施形態において、本明細書に開示された組成物は、胃腸管、例えば食道に対して徐放及び送達のために設計された錠剤、カプセル、又は例えばゲルカプセルの形態で提供される。
幾つかの実施形態において、初期治療は、例えば、急性疾患については約３日〜２週間、又は慢性疾患については約４週間〜約１６週間、又は慢性疾患については約８週間〜約１２週間継続される。種々の実施形態において、長期治療、例えば持続性喘息のための慢性治療と同様の治療が必要とされる。本発明の幾つかの態様において、患者は、例えば、最大６ヶ月間、又は最大１年間治療される。ある態様において、維持治療は、最大１年間又はそれよりも長く続けられる。幾つかの実施形態において、患者は、問題のある発症（ｅｐｉｓｏｄｅ）の間、疾患の重篤性に応じて持続基準に基づいて又は必要な基準に基づいて治療される。ある実施形態において、患者は、治療が一定期間提供され、次いで患者がある期間薬物投与を休止し、その後に治療を再び開始するローテーション治療基準に基づいて治療される。薬物投与を休止する場合に、患者は、治療、他の医薬を用いた治療、食事療法、又は減量した薬量を用いた治療を行われないかもしれない。ある実施形態において、患者は、所望の疾患の抑制が得られるまで高用量の組成物を用いて治療を受け、次いで低用量の組成物を用いて継続される。ある実施形態において、患者は、本明細書に記載の組成物を用いる治療、別の薬剤を用いる治療、及び／又は食事療法を組み合わせる。ある実施形態において、患者は、所望の疾患の抑制が得られるまで高用量の組成物を用いて治療を受け、次いで低用量の組成物を用いて継続される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の治療方法は、間欠治療又は連続治療を含む。ある実施形態において、本明細書に記載の胃腸炎の治療方法は、胃腸炎の予防的治療（例えば、症状及び／又は炎症が生じるのを防ぐ治療）を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の胃腸炎の治療方法は、炎症及び／又は炎症の症状が寛解した後に本明細書に記載の医薬組成物を投与するか又は投与を続けることによって胃腸炎の寛解を延長する及び／又は持続する方法を含む。特定の実施形態において、予防及び／又は寛解療法は、場合により、炎症及び／又は炎症の症状が寛解しない場合に使用されるコルチコステロイドの量と比べて低減された量のコルチコステロイドを含有する本明細書に記載の組成物の投与を包含する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物を投与し；このような治療の効果を調べることによって胃腸炎（例えば、ＥｏＥ）を有する個人を診断する方法が、本明細書において提供される。ある場合においては、個人は、少なくとも１つの制酸薬（例えば、ＰＰＩ及び／又はＨ２Ａ）に対して難治性である胃腸炎及び／又はその症状を有する患者である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物を用いる胃腸炎の効果的な治療は、ＥｏＥの陽性兆候（ｐｓｏｓｉｔｉｖｅ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）である。ある実施形態において、この診断方法は、食道生検の代わりに使用される。
種々の実施形態において、本発明の組成物は、製薬学的に許容し得る塩を包含する。製薬学的に許容し得る塩は、一般的に当業者には周知であり、非限定的な例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、べシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、二酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カルンシレート（ｃａｒｎｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩又はテオクル酸塩が挙げられる。その他の製薬学的に許容し得る塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出し得る。特定の実施形態において、製薬学的に許容し得る塩としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩又は酒石酸塩が挙げられる。ある実施形態において、このような塩は、本明細書に記載のコルチコステロイド類のいずれかについて使用される。
治療される具体的な状態に応じて、組成物は、液状又は固形製剤に製剤し、全身的に又は局所的に投与し得る。幾つかの実施形態において、薬剤は、例えば、当業者に知られているような持効性又は持続性の低放出製剤で送達される。製剤化及び投与の方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０ｔｈ ｅｄ．）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）に見出し得る。
本発明の種々の実施形態は、１つ又は複数の有効成分の他に、適当な製薬学的に許容し得る賦形剤と助剤とを含有する医薬組成物を提供する。例えば、幾つかの実施形態において、製薬学的に許容し得る賦形剤及び／又は助剤が、本発明の実施のために本明細書に開示されたコルチコステロイド類を、本発明の範囲内にある全身投与に適した投与剤に製剤化するのに使用される。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、当該技術で周知の製薬学的に許容し得る賦形剤及び／又は助剤を使用して、経口投与に適した投与剤に容易に製剤化される。本発明の組成物を可能にする賦形剤及び／又は助剤は、さらに、治療すべき患者によって経口摂取されるために、組成物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ソフトチュウー（ｓｏｆｔ ｃｈｅｗ）、クリーム、ペースト、チュアブル錠、ゲル又はゲルマトリックス、シロップ、スラリー、懸濁液、ガム、ロゼンジなどに製剤することを可能にするのに適した賦形剤及び／又は助剤を含有する。ある場合には、経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）は、経口投与されると、経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）と胃腸管の表面（例えば、食道の表面）との間に界面層が形成されるように製剤される。ある場合には、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）と接触している経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）は、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）上に及び／又はその全体に界面層を介してコルチコステロイドを送達し、界面層の近くの経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）がコルチコステロイドを使い尽くすにつれて濃度勾配が生じる。ある場合には、界面層に最も近い経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）の一部と比べて高い濃度のコルチコステロイドを有する経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）の一部は、界面層に最も近い経口製剤（例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス）の一部にコルチコステロイドを補給する。ある場合には、個人に本明細書に記載の経口製剤を経口投与すると、胃腸管の表面（例えば、食道の表面）と、経口製剤（例えば、チュアブル錠）と唾液との混合物との間に界面層が形成される。
ある実施形態において、経口使用するための医薬製剤は、コルチコステロイドを固形賦形剤と混合し、場合によっては得られる混合物を粉砕し、必要ならば、適当な助剤を加えた後に、顆粒の混合物を加工して錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって得られる。適当な賦形剤としては、非限定的な例として、充填剤、例えば糖類又はデンプン類、例えばデキストロース、ラクトース、マルトデキストリン、スクロース、スクラロース、マンニトール又はソルビトール；セルロース調剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン又はジャガイモデンプン、あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。場合により、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書において使用される医薬組成物は、溶解性錠剤を口当たりよくさせる賦形剤、例えば甘味料又は着香剤を含有する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、液体の形態である。液体の形態の医薬組成物に使用するのに適切な賦形剤としては、例えば、液状組成物の粘膜付着特性を高める賦形剤が挙げられる。また、任意の賦形剤としては、非限定的な例として、液状組成物を口当たりよくさせるか又は液状組成物の粘度を高める賦形剤が挙げられる。美味性を高める任意の賦形剤としては、非限定的な例として、糖類、例えばデキストロース、ラクトース、スクロース、スクラロース、マルトデキストリン、マンニトール又はソルビトール；ハチミツあるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。
本明細書に記載の組成物又は製剤のいずれかは、場合により１つ又はそれ以上の増粘剤、を含有し、場合により１つ又はそれ以上の結合剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の充填剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の潤滑剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の溶媒を含有し、場合により１つ又はそれ以上の懸濁剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の着香剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の着色剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の甘味料を含有し、場合により１つ又はそれ以上の防腐剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の酸化防止剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の緩衝剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の保湿剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上のキレート化剤を含有し、場合により１つ又はそれ以上の界面活性剤、あるいはこれらの組み合わせを含有する。
防腐剤としては、非限定的な例として、塩化ベンザルコニウム、セトリミド（セチルトリメチルアンモニウムブロミド）、安息香酸、ベンジルアルコール、パラ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル及びブチルエステル、クロルヘキシジン、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、チオメサール（水銀チオサリチル酸塩）、これらの組み合わせなどが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により１又はそれ以上の防腐剤を約０．１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）含有する。
酸化防止剤としては、非限定的な例として、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、ＢＨＡ、重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ又はその誘導体、没食子酸プロピル、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）（例えば、エデト酸二ナトリウム）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、トリグリコラメート（Ｔｒｙｇｌｙｃｏｌｌａｍａｔｅ）（ＮＴ）、これらの組み合わせなどが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により１つ又はそれ以上の酸化防止剤を約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、又は約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）含有する。
緩衝剤としては、非限定的な例として、クエン酸緩衝液（すなわち、クエン酸及びクエン酸塩）、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、これらの組み合わせなどが挙げられる。
本明細書で使用されるように、「クエン酸塩」とは、式ＩＩ（式中、それぞれのＲは、独立して、Ｈ及び負電荷から選択される）の化合物全てを包含する（例えば、塩として又は解離した塩又は酸として）。ある実施形態において、クエン酸塩は、非限定的な例として、クエン酸ナトリウム、クエン酸などから選択される。
Figure 2011503113

保湿剤としては、非限定的な例として、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセリルトリアセテート、ポリオール（例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ポリデキストロース）などが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により保湿剤を約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、約１％〜約８％（ｗ／ｗ）、又は約５％（ｗ／ｗ）含有する。ある実施形態において、保湿剤は、本明細書に記載の組成物及び製剤の１つ又はそれ以上の成分（例えば、甘味料、粘膜付着剤又は増粘剤）の沈殿及び／又は結晶化を抑制する。
キレート化剤としては、非限定的な例として、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）（例えば、エデト酸二ナトリウム塩）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、トリグリコラメート（ＮＴ）などが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により１つ又はそれ以上のキレート化剤を約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、又は約０．０５％（ｗ／ｗ）含有する。
本明細書で使用されるように、「エデト酸塩」とは、式Ｉ（式中、それぞれのＲは、独立して、Ｈ及び負電荷から選択される）の化合物全てを包含する（例えば、塩として又は解離した塩又は酸として）。ある実施形態において、エデト酸塩は、非限定的な例として、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム、エチレンジアミン四酢酸などから選択される。
Figure 2011503113

ある実施形態において、甘味料としては、非限定的な例として、グリセリン、アセスルファムカリウム（ＡｃｅＫ）、グリチルリチン酸モノアンモニウム（Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標））、ラクトース、グルコース、フルクトース、アラビノース、キシロース、リボース、マンノース、ガラクトース、デキストロース、ソルボース、ソルビトール、マンニトール、マルトース、セロビオース、キシリトールなどが挙げられる。幾つかの実施形態において、着香剤としては、非限定的な例として、ペパーミント、オレンジ、風船ガム、ヒメコウジ、グレープ及びチェリーが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤又は両性界面活性剤、例えば、非限定的な例として、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０）、胆汁酸類又はこれらの塩（例えば、タウロコール酸ナトリウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、及びウルソデオキシコール酸）、ノノキシノール又はポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）又はポロキサマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１０１、これらの組み合わせなどが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）、又は約０．０１％（ｗ／ｗ）の１つ又はそれ以上の界面活性剤を含有する。
糖衣錠コアは、適当な被覆を有する。幾つかの実施形態において、濃厚糖溶液が、この目的に使用され、濃厚糖溶液は、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含有する。色素又は顔料が、場合により、複数の活性コルチコステロイド用量の種々の組み合わせを識別又は特定するために錠剤又は糖衣錠コーティングに加えられる。
種々の実施形態において、経口使用される医薬製剤としては、ゼラチン製の押し込み式カプセル、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトール製の軟密封カプセルが挙げられる。幾つかの実施形態において、押し込み式カプセルは、１つ又は複数の有効成分を、充填剤、結合剤、潤滑剤、安定剤又はこれらの組み合わせとの混合物で含有する。充填剤としては、非限定的な例として、ラクトースが挙げられる。結合剤としては、非限定的な例として、デンプンが挙げられる。潤滑剤としては、非限定的な例として、タルク及びステアリン酸マグネシウムが挙げられる。軟カプセルにおいて、コルチコステロイド類は、適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、又は液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に溶解又は懸濁し得る。また、安定剤が場合により加えられる。
１つの実施形態において、本発明は、低い生体利用性を有するコルチコステロイドを提供する。低い生体利用性のために、コルチコステロイドが、本発明のある実施形態において使用され、コルチコステロイドは、胃腸管、例えば食道に留まる。幾つかの実施形態において、低い生体利用性は、全身性副作用及び合併症の減少をもたらし、慢性疾患を有する患者が長期間治療を受けることを可能にする。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物又は製剤は、コルチコステロイド（例えば、ブデソニド）を含有する懸濁液又は溶液である。幾つかの実施形態において、組成物（例えば、懸濁液又は溶液）は、液状媒体（例えば、使用する溶媒又は液状ビヒクル、例えば水、アルコール、水性アルコールなど）に溶解するある一定濃度のコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）を含有する。ある実施形態において、液状媒体に（例えば、平衡化した試料）溶解したコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）の量は、４μｇ／ｍＬよりも多い、５μｇ／ｍＬよりも多い、１０μｇ／ｍＬよりも多い、１５μｇ／ｍＬよりも多い、２０μｇ／ｍＬよりも多い、２１μｇ／ｍＬよりも多い、２２μｇ／ｍＬよりも多い、２３μｇ／ｍＬよりも多い、２４μｇ／ｍＬよりも多い、２５μｇ／ｍＬよりも多い、約２５μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬよりも多い、約２５μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ〜約８０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ、約３５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約４５μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約５５μｇ／ｍＬ、約６０μｇ／ｍＬ、約６５μｇ／ｍＬ、又は約７０μｇ／ｍＬである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、液状媒体（例えば、使用する溶媒又は液状ビヒクル、例えば水、アルコール、水性アルコールなど）に溶解しているある一定濃度のブデソニドを含有する。特定の実施形態において、溶解したブデソニドのＲエピマーの量（ブデソニドの全体量と比べて）は、２８％（ｗ／ｗ）よりも多い、３０％（ｗ／ｗ）、３９％（ｗ／ｗ）よりも多い、４０％よりも多い、約３９〜５０％、約４０〜５０％、３８％（ｗ／ｗ）未満、約２９％〜３７％（ｗ／ｗ）、２７％（ｗ／ｗ）未満などである。ある場合には、エピマー％は、約５０〜５５％（ｗ／ｗ）、又は約５３〜５４％（ｗ／ｗ）の全Ｒエピマー％（全ブデソニドに比べて）を有する組成物において得られる。ある場合には、試料の平衡は、液体に溶解したコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）の濃度が、例えば２日後、３日後、４日後、５日後、１週間後又は１ヵ月後などに実質的に安定であると、達成される。特定の場合には、試料の平衡は、２日後に達成される。
幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、市販製剤で投与される。他の実施形態において、コルチコステロイドは、コルチコステロイドの市販製剤を含有し、本明細書に記載のようにして製剤される組成物で投与される。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書において提供されるコルチコステロイド含有組成物は、市販製剤及び賦形剤、例えば希釈剤、着香剤、粘膜付着剤、増粘剤、結合剤、充填剤、潤滑剤、溶媒、懸濁剤、着色剤、甘味料、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、保湿剤、キレート化剤、界面活性剤、これらの組み合わせなどを含有する。コルチコステロイドがブデソニドである幾つかの実施形態において、市販製剤は、パルミコート吸入液（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）（登録商標）（例えば、ＮＤＡ２０−９２９（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載のように、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによって供給される）である。コルチコステロイドがブデソニドである他の実施形態において、市販製剤は、リノコート・アクア（Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ Ａｑｕａ）（登録商標）（例えば、ＮＤＡ２０−７４６（これは、全ての追補を含め、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる）に記載のように、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＬＰ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ１９８５０によって供給される）である。コルチコステロイドがブデソニドであるさらに別の実施形態において、市販製剤は、シンビコート（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ）（登録商標）（例えば、ＮＤＡ２１−９２９（これは、全ての追補を含め、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる）に記載のように、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｄｕｎｋｅｒｑｕｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、Ｄｕｎｋｅｒｑｕｅ、Ｆｒａｎｃｅによって製造される）。コルチコステロイドがフルチカゾンである幾つかの実施形態において、市販製剤は、フロナーゼ（Ｆｌｏｎａｓｅ）（登録商標）である。幾つかの実施形態において、市販製剤と任意の希釈剤との比は、約１：０．５〜約１：１００の間にある。希釈剤としては、任意の製薬学的に許容し得る経口希釈剤、例えば、粉末希釈剤（例えばタルク）及び液状希釈剤（例えば水、エタノール及びこれらの組み合わせ）が挙げられる。ある実施形態において、市販製剤は、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）（ＮＤＡ２１−３２４（これは、全ての追補を含め、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる）に記載のように、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ、Ｓ−１５１ ８５ Ｓｏｄｅｒｔａｌｊｅ、Ｓｗｅｄｅｎによって製造され、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ９２１２１によって供給される）である。ある実施形態において、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）製剤は、水性ビヒクルに溶解する及び／又は分散する。特定の実施形態において、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）製剤は、ブデソニド粒子から腸溶性コーティングを除去するのに十分なｐＨを有する液状ビヒクルに分散する。別の実施形態において、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）製剤は、その中のブデソニド粒子から腸溶性コーティングを除去するのに十分なｐＨを有する溶媒で予備処理され、その後に該粒子は本明細書に記載の組成物に製剤される。
ある実施形態において、本明細書に記載のコルチコステロイド組成物は、コルチコステロイド（市販製剤）と、場合によっては１つ又はそれ以上の追加賦形剤とを含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のコルチコステロイド組成物は、市販製剤（例えば、製剤の１つ又はそれ以上の有効成分を欠いている）と同様の方法で製剤されたコルチコステロイドと、場合によっては１つ又はそれ以上の追加賦形剤とを含有する。１つ又はそれ以上追加賦形剤は、本明細書に記載のような製剤を得るのに使用できる。特定の実施形態において、市販製剤は、Ｕｌｔｒａ ＸＣＩＤ（Ｍａｔｒｉｘｘ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｈｏｅｎｉｘ、ＡＺによって製造される）である。
ある実施形態において、本明細書において提供される組成物は、表１〜１２のいずれかに記載の諸成分を含有するか又は該諸成分を組み合わせることによって調製される。種々の実施形態において、マルトデキストリン、デキストロース、ＨＥＣ、ＣＭＣ、ＭＣＣ、カルボマー及びＨＰＭＣの１つ又はそれ以上が組成物に使用される。
Figure 2011503113
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疾患
幾つかの実施形態において、胃腸管、例えば食道の炎症又は炎症に付随する症状を治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、胃腸管の炎症の症状を弱める又は軽減する方法である。さらに特定の実施形態において、胃腸管の炎症は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される方法は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）に付随する炎症を治療する方法である。ある実施形態において、本明細書において提供される方法は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）に付随する嚥下障害を治療する方法である。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される方法は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）に付随する炎症及び嚥下障害を治療する方法である。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物を投与することによって胃腸管の疾患又は状態（例えば、上部胃腸管の疾患又は状態、例えば食道の疾患又は状態）を治療する方法が、本明細書において提供される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の投与は、炎症性疾患又は状態に付随する炎症又は症状を治療、予防又は軽減する。胃腸管の疾患又は状態としては、非限定的な例として、胃腸管（例えば、上部胃腸管、食道、胃及び／又は消化管）に関連し、ステロイド療法に反応する任意の慢性の炎症又は悪性状態が挙げられる。ある場合には、本明細書に記載の組成物で治療される疾患又は状態としては、上部胃腸管の疾患又は状態（前結腸疾患及び障害を含む）、食道、胃、及び／又は消化管の疾患又は状態が挙げられる。本発明の方法は、例えば、好酸球性食道炎、食道に影響を及ぼす炎症性腸疾患、クローン病、近位胃腸病（例えば、胆嚢の機能不全を患う個人において）、好酸球性胃腸炎、セリアック病、好酸球性十二指腸炎、十二指腸好酸球増加症、機能性消化不良、中間食道炎、上皮過形成、基底細胞過形成、細長い乳頭、乳頭の拡張血管、真菌性食道炎（例えば、カンジダ菌、トルロプシス菌、ヒストプラスマ菌、アスペルギルス菌など）、ウイルス性食道炎（例えば、ＨＳＶ、ＣＭＶ、Ｖ２Ｖ）、細菌性食道炎（例えば、結核菌、放線菌症、梅毒）、腐食性食道炎、放射線食道炎、化学療法食道炎、移植片対宿主病、食道病変を有する皮膚疾患（例えば、水泡性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、表皮水疱症、スティーブンス・ジョンソン症候群）、ベーチェット病、サルコイドーシス、特発性食道炎、好酸球性胃炎、メネトリエ病、寄生虫性胃炎、リンパ球性食道炎、炎症性腸疾患関連食道炎、寄生虫性胃炎、腐食性／刺激性食物摂取に続発する急性食道炎、腐食性／刺激性食物摂取に続発する持続性／再発性反復食道狭窄、摂取に起因する病気、全身性疾患、先天性疾患、術後炎症及び胃腸炎に関連する炎症又は症状を治療、予防及び軽減するのに有用である。本発明の方法はまた、例えば、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）、バレット食道、及び／又はびらん性食道炎に関連する炎症又は症状を治療、予防及び軽減するのにも有用である。
治療についての本明細書における言及は炎症又はその他の症状の予防及び治療に及ぶことが認められるであろう。
ある実施形態において、個人に本明細書に記載の組成物のいずれかを経口投与することからなる個人の胃腸管、例えば非限定的な例として、食道、胃及び／又は消化管の炎症を治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、経口製剤は、液状ビヒクルを含有し、例えば、スラリー、懸濁液、シロップ、分散液、溶液などとして製剤される。
１つの態様において、患者には、コルチコステロイド、例えばブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾンが投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物によって治療される炎症は、好酸球性炎症及び／又は好中球性炎症に付随する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物を用いて治療すべき個人（例えば、患者）としては、好酸球性食道炎、食道に影響を及ぼす炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、近位胃腸病（例えば、胆嚢の機能不全を患う個人において）、好酸球性胃腸炎、セリアック病、好酸球性十二指腸炎、十二指腸好酸球増加症、機能性消化不良、中間食道炎、上皮過形成、基底細胞過形成、細長い乳頭、乳頭の拡張血管、真菌性食道炎（例えば、カンジダ菌、トルロプシス菌、ヒストプラスマ菌、アスペルギルス菌など）、ウイルス性食道炎（例えば、ＨＳＶ、ＣＭＶ、Ｖ２Ｖ）、細菌性食道炎（例えば、結核菌、放線菌症、梅毒）、腐食性食道炎、放射線食道炎、化学療法食道炎、移植片対宿主病、食道病変を有する皮膚疾患（例えば、水泡性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、表皮水疱症、スティーブンス・ジョンソン症候群）、ベーチェット病、サルコイドーシス、特発性食道炎、好酸球性胃炎、メネトリエ病、寄生虫性胃炎、リンパ球性食道炎、炎症性腸疾患関連食道炎、寄生虫性胃炎、腐食性／刺激性食物摂取に続発する食道炎、任意の原因の及び腐食性／刺激性食物摂取を含む持続性／再発性反復食道狭窄、錠剤誘発食道炎、全身性疾患、先天性疾患、術後炎症又は胃腸炎と診断された個人が挙げられる。１つの限定されない例において、患者は好酸球性食道炎を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物を用いて治療すべき個人（例えば、患者）としては、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）、及び／又はびらん性食道炎と診断された個人が挙げられる。幾つかの実施形態において、患者は、成人である。他の実施形態において、患者は、小児又は乳児である。種々の態様において、小児又は乳児は、１６歳未満、１２歳未満、８歳未満、６歳未満、４歳未満又は２歳未満である。
幾つかの実施形態において、組成物は、患者の経口投与用の単位用量製剤である。幾つかの実施形態において、単位用量のコルチコステロイドが、計量デバイスから投与される。幾つかの実施形態において、計量デバイスは、本明細書に記載の組成物の計量単位用量を、それを必要とする個人の口腔又は咽頭に送達する。ある実施形態において、計量デバイスは、計量吸入器であり、これは計量単位用量を個人の口腔又は咽頭に投与するのに使用される（個人は、計量単位用量を吸入するよりもむしろ嚥下する）。ある実施形態において、計量デバイスは、本明細書に記載の組成物の計量単位用量を容器（例えば、カップ）に分配し、次いでこれが計量単位用量を口腔又は咽頭に経口投与するのに使用される。ある態様において、１日当たり又は投与量当たり約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ（例えば、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．２５〜約５ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約１〜約２ｍｇ、約２ｍｇ〜約３ｍｇ）のコルチコステロイドが個人に投与される。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、本明細書に記載の組成物又は単位用量の組成物中、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ（例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約４ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約２ｍｇ〜約３ｍｇ）の量で存在する。幾つかの実施形態において、１日に又は単位用量で投与されるコルチコステロイドの量は、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇである。他の実施形態において、単位用量に存在するか又は１日に投与されるコルチコステロイドの量は、約１〜約３ｍｇ、又は約１〜約２ｍｇ、又は約２〜約３ｍｇである。
本明細書で参照したそれぞれの特許明細書、特許出願明細書、刊行物及び文献の全部が、参照することにより本明細書に組み込まれる。上記の特許明細書、特許出願明細書、刊行物及び文献の引用は、上記のいずれも適切な従来技術であると認めることではないし、これらの刊行物又は文献の内容又は日付に関して何ら承認も構成しない。
特に定義しない限りは、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及びシステムと類似又は均等の方法及びシステムのいずれも、本発明の実施又は試験に使用できるが、今般、前記方法、デバイス及び物質が記載される。本明細書に述べた全ての刊行物は、本発明に関連して使用し得る刊行物に報告されている方法、システム、及び方法論を記載及び開示することを目的として、参照することによって本明細書に組み込まれる。本発明は従来発明によるこのような開示の日時よりも前である資格が与えられないと認められると解釈されるべきでない。
本発明の基本的態様から逸脱することなく上記に対して変更を行い得る。本発明は１つ又はそれ以上の特定の実施形態を参照して実質的に詳細に記載されているが、当業者には、本出願明細書に具体的に開示された実施形態に対して変更を行い得ること及びさらにこれらの改変及び改良は本発明の範囲及び精神の範囲に入ることが分かるであろう。本明細書に適切に例示的に記載された発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素の不存在下で実施し得る。従って、例えば、本明細書のそれぞれの場合において、「含有する」、「のみから本質的になる」及び「のみからなる」という用語のいずれも、その中の他の２つの用語のいずれかに置き換えられてもよい。従って、使用されている用語及び表現は、記述の用語として使用され且つ限定の用語として使用されず、示される及び記載される要件の均等物又はその部分は除外されないし、また種々の変更が本発明の範囲内で可能であることが認められる。
幾つかの実施形態において、約２〜約１８０単位用量、約１０〜約６０単位用量、約１４単位用量、又は約３０単位用量の本明細書に記載の任意の医薬組成物を含有する反復投与単位容器が、本明細書において提供される。さらに特定の実施形態において、それぞれの用量は、約１ｍＬ〜約２５ｍＬ、約１ｍＬ〜約２０ｍＬ、約７ｍＬ〜約２５ｍＬ、約１０〜約２０ｍＬ、約１５ｍＬ、約２０ｍＬ、約３〜約７ｍＬ、約５ｍＬ、約８ｍＬ〜約１２ｍＬ又は約１０ｍＬを含有する。さらに特定の実施形態において、それぞれの用量は、約０．１〜約２０ｍｇ、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．１〜約７．５ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、約０．３〜約４ｍｇ、約０．２５〜約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．７ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ又は約２ｍｇのコルチコステロイドを含有する。ある実施形態において、約１０ｍＬ〜約１５００ｍＬ、約５０ｍＬ〜約６００ｍＬ、約１５０ｍＬ、約３００ｍＬ、約６００ｍＬ、又は約１，２００ｍＬの本明細書に記載の任意の医薬組成物を含有する反復投与単位容器が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、反復投与容器は、約３３０ｍＬ又は約５５ｍＬの本明細書に記載の組成物を含有する。幾つかの実施形態において、本明細書において提供されるキットは、本明細書に記載のような任意の反復投与容器、本明細書に記載のような医薬組成物（例えば、記載の容量で）、及び送達デバイス（例えば、注射器、カップ、スプーンなど）からなる。特定の実施形態において、送達デバイスは、容器（例えば、噴霧器、エアロゾール装置、ポンプなど）に組み込まれる。ある実施形態において、本明細書に記載の反復投与単位容器のいずれかに入れた医薬組成物は、物理的及び化学的に安定している。
ある態様において、１日当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約０．２５ｍｇ〜約１０ｍｇ、又は約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇ（例えば、約０．１〜約５ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約４ｍｇ、約０．２５〜約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．７ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．３７５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ又は約２ｍｇ）のコルチコステロイドが患者に投与される。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、約０．２５ｍｇ〜約５ｍｇの間の量の単位用量で存在する。幾つかの実施形態において、１日に又は単位用量で投与されるコルチコステロイドの量は、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。幾つかの実施形態において、１日に又は単位用量で投与されるコルチコステロイドの量は、約０．３ｍｇ〜約４ｍｇである。ある実施形態において、１日に又は単位用量で投与されるコルチコステロイドの量は、約０．５ｍｇ〜約３ｍｇである。他の実施形態において、単位用量に存在するか又は１日に投与されるコルチコステロイドの量は、約１〜約３ｍｇ、又は約１〜約２ｍｇ、又は約２〜約３ｍｇである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、安定している。特定の実施形態において、組成物は、化学的に及び物理的に安定している。ある実施形態において、化学安定性は、その中に初期量又は標識量の少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％のコルチコステロイド及び／又は任意の追加の有効成分を、非限定的な例として、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間又は保存寿命の期間含有する組成物によって証明される。幾つかの実施形態において、物理的安定性は、均一性を実質的に得ることができるか、変わらず実質的に均一であることができる（例えば、少なくとも１日、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間など）か、又は均一性を実質的に回復することができる（例えば、１日、３日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間などそのままにして置いた後の軽度又は中程度の攪拌によって）医薬組成物によって証明される。ある実施形態において、物理的安定性は、医薬組成物であってその中に初期量又は標識量の少なくとも８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％のコルチコステロイド及び／又は任意の追加有効成分を、非限定的な例として、２日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間、又は保存寿命の期間含有する組成物によって証明される。ある実施形態において、本明細書に記載のような均一性は、医薬組成物全体のコルチコステロイド粒子の分散物の均一性、医薬組成物全体のコルチコステロイド粒子の分散物質量の均一性、医薬組成物全体の組成物中の成分の１つ又はそれ以上の濃度の均一性などによって証明される。ある実施形態において、軽度又は中程度の攪拌は、非限定的な例として、振盪、十分な振盪、かき混ぜ、穏やかなかき混ぜなどを含む。幾つかの実施形態において、軽度又は中程度の攪拌は、特殊装置を使用しない攪拌を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物の均一性は、用量均一性（例えば、組成物から送達されるか又は持ち出されるそれぞれの用量は、実質的に類似した量のコルチコステロイドを含有する）を指すか、又は反復投与製剤からの少なくとも幾つか又は全部の用量中のコルチコステロイドの濃度が実質的に類似していることを指す。ある実施形態において、実質的に類似しているとは、例えば、２０％以内、１５％以内、１０％以内、７％以内、５％以内、３％以内、２％以内、又は１％以内であることを包含する。
幾つかの実施形態において、本明細書において投与される組成物の用量又は容量は、治療の効果に基づいて調節される。ある実施形態において、好酸球性食道炎の診断は、本明細書に記載の組成物を投与し、治療の効果を調べることによって達成される。ある実施形態において、本明細書に記載され且つ好酸球性食道炎の治療に有効であると個別に調べられた組成物が使用される。治療の効果は、任意の適当な方法で、例えば、症状スコア評価、胃腸鏡検査法（例えば、食道胃鏡検査法）、胃腸管（例えば、食道）生検、組織学的評価、又はこれらの組み合わせで調べることができる。好酸球性食道炎を診断する及び／又は治療の効果を調べる方法としては、任意の適当な方法、例えば、非限定的な例として、Ａｃｅｖｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，Ｆｅｂ．２００８；ａｂｓｔｒａｃｔ ２７０又はＡｃｅｖｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，Ｏｃｔ．２００７，１０２（１０）：２２７１−９に記載の方法が挙げられ、これらの両方はその全体が本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の治療（例えば、好酸球性食道炎の治療）の効果を調べる方法は、（ｉ）本明細書に記載の組成物を、好酸球性食道炎と診断されるか又は好酸球性食道炎を罹患していると疑われる個人に投与し；（ｉｉ）この個人の１つ又はそれ以上の症状を評価することからなる臨床症状スコア評価である。場合によりスコア付けされる症状としては、非限定的な例として、悪心、嘔吐、疼痛及び胸焼けが挙げられる。総スコア又はスコアの変化が、場合により障害を診断する及び／又は治療の効果を調べるのに使用される。
ある実施形態において、本明細書に記載の治療の効果を調べる方法は、（ｉ）本明細書に記載の組成物を、胃腸管の炎症（例えば、好酸球性食道炎）及び／又は付随する症状と診断されるかそれを罹患していると疑われる個人に投与し；（ｉｉ）この個人の胃腸表面を内視鏡検査し；（ｉｉｉ）胃腸表面の組織を生検し；（ｉｖ）生検組織を評価し、場合により生検組織の内視鏡検査スコアを調べることからなる。特定の実施形態において、前記方法は、さらに、組成物の投与の前に得られた評価した生検組織及び／又は内視鏡検査スコアを、組成物の投与の後の生検組織及び／又は内視鏡検査スコアと比較することからなる。
幾つかの実施形態において、（ｉ）個人に本明細書に記載の組成物を投与する前に個人の症状を検査及び／又は測定し；（ｉｉ）個人に本明細書に記載の任意の組成物を投与し；（ｉｉｉ）組成物の投与後の個人の症状を検査及び／又は測定し；（ｉｖ）本明細書に記載の組成物の投与の前と後の測定又は検査された症状を比較することによって、胃腸炎を有する個人を診断する方法が、本明細書において提供される。個人が示す症状が軽減される（例えば、統計学的に有意な又は臨床的に意義のある量によって）場合には、陽性診断が生じる。特定の実施形態において、胃腸炎を有する個人を診断する方法は、好酸球性食道炎を有する個人を診断することである。
併用
本明細書で論じたように、記載の組成物及び製剤は、少なくとも１つのコルチコステロイド（例えば、ブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾン）を含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び製剤は、さらに、少なくとも１つの追加有効成分を含有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物及び製剤は、治療有効量のコルチコステロイドと、治療有効量の少なくとも１つの追加有効成分とを含有する。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加有効成分は、胃腸管（例えば、食道）に影響を及ぼす炎症性疾患の症状及び／又は付随する炎症を治療、予防又は軽減する薬剤である。ある場合には、コルチコステロイドを追加の有効成分と組み合わせると、コルチコステロイドの治療有効量は、追加有効成分が存在しない場合の治療有効量よりも少ないことが理解されるべきである。
また、個人に、コルチコステロイドを少なくとも１つの追加有効成分と一緒に又は組み合わせて経口投与することからなる胃腸（例えば、食道）の炎症を予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、コルチコステロイドと少なくとも１つの追加有効成分は、単一の製剤である。別の実施形態において、コルチコステロイドと少なくとも１つの追加有効成分は、個別の製剤であり、任意の方法で、例えば、非限定的な例として、同時に投与されるか、連続的に投与されるか又は異なる時間で投与される。例えば、ある実施形態において、コルチコステロイド組成物の数回の用量が、一定の時間にわたって投与され、その後にコルチコステロイド組成物の投与が中止され、少なくとも１つの追加有効成分の投与が少なくとも１回投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物、製剤又は方法に使用される少なくとも１つの追加有効成分は、胃腸管（例えば、食道）に影響を及ぼす炎症性疾患の症状及び／又は付随する炎症を治療、予防又は軽減する薬剤である。さらに特定の実施形態において、少なくとも１つの追加有効成分は、第二のコルチコステロイドではない。ある実施形態において、少なくとも１つの追加有効成分は、制酸薬（例えば、Ｈ２拮抗薬及び／又はＰＰＩ）である。ある実施形態において、少なくとも１つの追加有効成分は、非限定的な例として、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）、Ｈ２拮抗薬、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）抑制薬、セロトニン作動薬／運動促進薬、カリウム競合型酸遮断薬（Ｐ−ＣＡＢ）、粘膜保護剤、ヒスタミンＨ３作動薬、抗ガストリン薬、又はこれらの組み合わせである。
ある実施形態において、患者は、本明細書に記載の組成物を用いる治療を、別の投薬及び／又は食事療法と併用する。
本発明の新規な特徴は、付属の特許請求の範囲に詳細に記載される。本発明の特徴及び利点のよりよい理解は、発明の原理が利用される例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することによって得られるであろう。
図１は、経口投与後の時間の関数として食道に存在する組成物の量（％）（食道に存在する放射性標識の量を測定することによって）を例示する。
この実施例は、パルミコート吸入液（登録商標）（４ｍＬ）を９９ｍＴｃ過テクネチウム酸と混合し、食塩水で約７〜８ｍＬ（Ｍ０）に希釈することによって調製した放射性標識経口組成物と比較した場合の、本明細書に記載の組成物と食道の間の増大した相互作用を例証する。Ｍ０組成物は、１３．２ｓｅｃ−１で約１ｃＰの粘度を有する。健康な個人の集団に、放射性標識経口ブデソニド組成物（Ｍ１）を投与した。放射性標識ブデソニド組成物（Ｍ１）は、パルミコート吸入液（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）（登録商標）と、約１０パックのスプレンダ（登録商標）（ＭｃＮｅｉｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓ、ＬＬＣ（Ｆｏｒｔ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ １９０３４−２２９９所在）によって供給される）と、９９ｍＴｃ過テクネチウム酸塩とを組み合わせることによって約７〜８ｍＬの容量に調製され、約７％（ｗ／ｗ）のマルトデキストリンを含有し、１３．２ｓｅｃ−１で約２００ｃＰの粘度を有する。放射性標識ブデソニド組成物（Ｍ２）は、パルミコート吸入液（登録商標）と、約７０％（ｗ／ｗ）のマルトデキストリンと、９９ｍＴｃ過テクネチウム酸塩とを組み合わせることによって約７〜８ｍＬの容量に調製され、１３．２ｓｅｃ−１で約１４５０ｃＰの粘度を有する。また、健康な個人の集団に、１３．２ｓｅｃ−１で約３９の粘度を有する放射性標識ブデソニド組成物（リノコート・アクア（登録商標）、Ｍ３）を投与した。粘性経口ブデソニド組成物の経口投与の後に食道に存在する放射性標識の量を測定することによって、ブデソニド組成物の相互作用の増大を調べた。図１は、（食道に存在する放射性標識の量を測定することによって）経口投与後の時間の関数として食道に存在する組成物の量の割合を例示する。
時間の関数として投与された用量の百分率（％用量・時間（分））の曲線下面積（ＡＵＣｒ）を、食道の活動が最高になり、ピーク値の１０％まで下がるまで、５０％嚥下（すなわち、投与された用量の５０％が口から入る）の時間から測定した。また、ｔ＝０分からｔ＝１分までの曲線下面積（ＡＵＱ０−１）；及びｔ＝０分からｔ＝２分までの曲線下面積（ＡＵＱ０−２）も測定した。これらの結果（非粘性試料と粘性試料の比率を含む）を以下に示す：
Figure 2011503113
この実施例は、ＥＥを有する子供において疾患活動の寛解の誘導及び維持において５ｍＬ及び７ｍＬの用量で本明細書に記載の製剤におけるブデソニドの１日１回及び１日２回の使用についての効果と安全性を詳述する。多数の子供（例えば、ブデソニド投与頻度、量、及び容量当たり２０人）を評価して、その群について最も高い好酸球数（ｅｏｓ／ｈｐｆ）及び平均最大好酸球数を調べる。また、治療の後でも、群について最大好酸球数（ｅｏｓ／ｈｐｆ）及び平均最大好酸球数を調べる。症状スコア及び平均症状スコアも、治療の前後に調べる。
ある場合には、プロトンポンプ阻害薬を用いる従来の治療を受けるか、皮膚又は血液アレルギー検査に基づいた除外食を受けるか、あるいは除外食を受けるか又は除外食を断ったが、食道生検に関して≧２４ｅｏｓ／ｈｐｆを有し続けた個人が、調査（ｒｅｖｉｅｗ）に含まれる。患者は、ＲＡＳＴ及び／又は皮膚プリックテストが陽性である場合には食物又は空気アレルゲン感作を有すると定義される。喘息又は湿疹などの慢性疾患を治療するのに使用される長期療法については変更がなく、子供は誰も同時に免疫調節治療を受けていない。
内視鏡検査を、内視鏡オリンパスＰ１６０（ｂｙ ＲＤ）を使用して行い、全食道、胃及び十二指腸の生検を採取する。２４ｅｏｓ／ｈｐｆが生検を行った食道部位の少なくとも１つに認められる場合には、好酸球性食道炎と診断される。２つの粘膜生検を、近位食道（輪状咽頭筋の３ｃｍ下）、遠位食道（胃食道接合部（ＧＥＪ）の３ｃｍ上）、及び食道中間（輪状咽頭筋とＧＥＪの間の中間点）から採取する。生検は、日常的に処理され、小児病理学者（ＲＮ）によって評価される。４００倍の高倍率視野当たりの好酸球の最大数を数える。基底部細胞が上皮の表面管腔（上皮の厚みの＞２５％）に向かって伸びる場合には、基底部過形成（ＢＺＨ）が報告される。
３〜４ヶ月間の治療後に、生検を用いて追跡内視鏡検査が講じられる。生検内のｅｏｓ／ｈｐｆの最大数を数えて治療に対する応答を調べ、患者を応答者（０〜７ｅｏｓ／ｈｐｆ）、部分応答者（８〜２３ｅｏｓ／ｈｐｆ）及び非応答者（≧２４ｅｏｓ／ｈｐｆ）に分類する。
ＥＥ（ＥｏＥ）内視鏡検査スコアを、治療前後の結果と比べるために工夫する。それは、プロシージャ・レポート及び写真から算出される。４つの分類、（１）青白い及び低下した血管マーキング；（２）「厚くなった」粘膜と共にヒダ形成；（３）白い粘膜プラーク；（４）同心円状の輪又は狭窄。それぞれの分類について、１つ又は２つの食道部位が含まれる場合には１点が与えられ、全食道病変については２点が与えられる。最大スコアは８である。
患者は、１日に０．２５〜２ｍｇの本明細書に記載の製剤を投与され、その後３０分間は任意の固体又は液体を摂取しないように指示される。すでに食事制限中の患者には、食事の変更は行われない。
酸消化性疾患を有する子供に基づく改変症状スコアが、ＥＥ（ＥｏＥ）クリニックにおいて日常的に使用される。症状の分類は、（１）胸焼け又は逆流；（２）腹痛又は小児の説明できない過敏性；（３）悪心又は嘔吐；（４）拒食症又は早期飽満；（５）嚥下障害又は嚥下痛；（６）症状を伴う夜間覚醒；（７）消化管出血（前４ヶ月間）を含む。それぞれの分類は、最大１４点で０〜２点が与えられる。症状がない場合には、０点が与えられる；症状が軽く、日常活動を妨げない場合には、１点が与えられる；症状が日常活動を中断するほど重篤である場合には、２点が与えられる。以前のＧＩ出血は、付随する血行動態の悪化又は貧血が存在しない場合には軽度（１点）とみなされ、出血が多数であり、貧血を生じるか又は輸血を必要とする場合には重度（２点）とみなされる。
全統計分析を、ＮＣＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｄ Ｐａｃｋａｇｅを使用して行う。両側（ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ）ｐ値を、ブデソニド療法の前後にｅｏｓ／ｈｐｆ、ＥＥ（ＥｏＥ）内視鏡検査スコア及び症状スコアについて患者値の平均を比較するために対のある（ｐａｉｒｅｄ）ｔ検定を使用して算出する。応答者対非応答者によってグループ分けされる変数を比較するために対のない両側ｔ検定を使用する。スピアマンの相関係数を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアを使用して生じさせる。ｐ値＜０．０５を有する結果は、統計学的に有意であるとみなされる。平均統計値及び中央値統計値の両方を生じさせ、両方は同等であり平均統計値が示される。
被検体
多数の子供についてカルテ審査を行う。全ての子供が、治療開始前に反復食道生検について＞２４ｅｏｓ／ｈｐｆを有する。
治療
患者は、反復内視鏡検の前の指定された時間（例えば、１週間、２週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、６ヶ月間など）記載の製剤が投与された。種々の患者が、ブデソニドを０．２５〜２ｍｇ／日の範囲内の量で投与された。
組織学
治療前に、平均最大好酸球数を、遠位、中間及び近位食道部位を含め、全ての患者について調べる。同様に、全ての部位が、指定された時間にわたって評価され、また必要ならば再度評価される。
上部胃腸管内視鏡検査
治療前に、全ての患者について平均ＥＥ（ＥｏＥ）内視鏡検査スコアを調べる。治療後に、平均ＥＥ（ＥｏＥ）内視鏡検査スコアを反復する。個人の内視鏡検査スコアの低下（例えば、＞９５％、＞９０％、＞８５％、＞７５％、＞５０％、＞２５％などの）は、治療が成功したことを示す。
症状スコア
治療前に、全ての患者について平均症状スコアを調べる。それを、治療後に再度調べる。個人の症状スコアの低下（例えば、＞９５％、＞９０％、＞８５％、＞７５％、＞５０％、＞２５％などの）は、治療が成功したことを示す（単独で又は内視鏡検査スコアにおける上記に挙げた低下と組み合わせて）。
成人：
これらのパラメーターを、成人で反復してその効果及び安全性を調べる。
この実施例は、ＧＥＲＤを有する個人（子供及び／又は成人）において疾患活動の寛解の誘導及び維持において、本明細書に記載の製剤におけるブデソニドの１日に１回及び１日に２回の使用の効果及び安全性を詳述する。１日量当たり０〜１ｍｇ、１〜２ｍｇ、２〜３ｍｇ、３〜４ｍｇ、４〜５ｍｇ及び５〜６ｍｇの用量を、３ｍＬ、５ｍＬ、７ｍＬ、１０ｍＬ、１２ｍＬ、１５ｍＬ又は１７．５ｍＬの容量で１日１回、ｂ．ｉ．ｄ．又はｔ．ｉ．ｄ．投与する。多数の個人（例えば、ブデソニド投与頻度、量、及び容量当たり２０人）を評価して、治療前、治療中及び治療後の症状を調べる。投与は、７日間、１４日間及び２８日間行う。一次結果測定は、胸焼け及び逆流の完全解消を含む（例えば、評価時間点前の７日間にわたって軽度の胸焼け又は逆流のいずれも２日を超えない）。二次結果測定は：胸焼け（日中及び夜間）を示す日数；逆流（日中及び夜間）を示す日数；胸焼け及び逆流のない日数（２４時間）；胸焼け及び逆流頻度と重症度の複合スコア；胸焼け／逆流の症状の解消までの時間；追加ＧＥＲＤ症状の重症度；生活の質（ＰＡＧＩ−ＱＯＬ〜ＰＧＩＣ（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ）を使用して評価される）；胸焼けの完全解消；逆流の完全解消；胸焼け（日中及び夜間）の平均重症度；逆流（日中及び夜間）の平均重症度を含む。これらの症状を採点し（例えば、最も重い症状に３を割り当て、症状なしに０を割り当てる）、治療の効果を測定するのに使用する。
ある実施形態が本明細書に示され、記載されるが、このような実施形態は単なる例として提供されることが当業者には明らかであろう。数値の変化、変更及び置換は、当業者には思いつくであろうし、本明細書に開示の範囲に入るとみなされる。本明細書に記載の発明の実施形態の種々の代替を発明の実施において使用し得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、発明の範囲を定義すること及びこれらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造並びにこれらの均等物はそれによって保護されることが意図される。
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Claims (36)

  1. コルチコステロイドと、液状ビヒクルと、粘膜付着剤とを含有してなる安定した経口医薬組成物であって、少なくとも１ヶ月間、化学的に及び物理的に安定していることを特徴とする安定した経口医薬組成物。
  2. 前記コルチコステロイドが局所活性コルチコステロイドである、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  3. 前記コルチコステロイドがブデソニドである、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  4. 前記コルチコステロイドがプロピオン酸フルチカゾンである、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  5. 少なくとも１０％の前記安定した経口医薬組成物が、前記安定した経口医薬組成物の経口投与後に、少なくとも１５秒間、食道に付着する、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  6. 少なくとも１０％の前記コルチコステロイドが、前記安定した経口医薬組成物の経口投与後に、少なくとも１５秒間、食道に付着する、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  7. 少なくとも１０％の前記コルチコステロイドが、前記安定した経口医薬組成物の経口投与の少なくとも１５秒後に食道に付着するか又は食道で吸収される、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  8. 前記安定した医薬組成物の経口投与の１５秒後に食道に付着する前記経口医薬組成物の重量％が、対照組成物の経口投与の１５秒後に食道に付着する前記対照組成物の重量％よりも大きく、前記対照組成物が、前記安定した経口医薬組成物中に存在するコルチコステロイドと同じコルチコステロイドを同じ量で含有し、且つ前記対照組成物が、さらに、コルチコステロイド０．５ｍｇ毎に、約４ｍＬの水性製剤と１０パックのスプレンダ（Ｓｐｌｅｎｄａ）（登録商標）を含有する、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  9. 前記安定した医薬組成物の経口投与の１５秒後に食道に付着するコルチコステロイドの量が、対照組成物の経口投与の１５秒後に食道に付着するか又は食道で吸収されるコルチコステロイドの量よりも多く、前記対照組成物が、前記安定した経口医薬組成物中に存在するコルチコステロイドと同じステロイドを、同じ量で含有し、且つ前記対照組成物が、さらに、コルチコステロイド０．５ｍｇ毎に、約４ｍＬの水性製剤と１０パックのスプレンダ（登録商標）とを含有する、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  10. 前記安定した医薬組成物の経口投与の１５秒後に食道に付着するか又は食道で吸収されるコルチコステロイドの量が、対照組成物の経口投与の１５秒後に食道に付着するか又は食道で吸収されるコルチコステロイドの量よりも多く、前記対照組成物が、前記安定した経口医薬組成物中に存在するコルチコステロイドと同じ容量の同じコルチコステロイドを含有し、且つ前記対照組成物が、２５℃で約１ｃＰの粘度と約１３．２ｓｅｃ−１の剪断速度を有する、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  11. 前記粘膜付着剤が粘膜付着性多糖である、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  12. 前記粘膜付着剤がカルボポールである、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  13. 前記カルボポールが架橋アクリル酸重合体である、請求項１２に記載の安定した経口医薬組成物。
  14. 前記粘膜付着剤がアルギン酸塩である、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  15. 前記アルギン酸塩がアルギン酸ナトリウムである、請求項１４に記載の安定した経口医薬組成物。
  16. 前記粘膜付着剤がマルトデキストリンを含有する、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  17. 前記マルトデキストリンが、前記安定した経口医薬組成物の粘度を実質的に高めない、請求項１６に記載の安定した経口医薬組成物。
  18. 前記安定した経口医薬組成物が、前記安定した経口医薬組成物の粘度を高める第二のマルトデキストリンを含有する、請求項１７に記載の安定した経口医薬組成物。
  19. 前記第二のマルトデキストリンが、前記医薬組成物の粘膜付着特性に実質的に影響を及ぼさない、請求項１８に記載の安定した経口医薬組成物。
  20. 前記粘膜付着剤が、前記安定した経口医薬組成物に高められた粘度を付与する、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  21. 前記粘膜付着剤が、前記安定した経口医薬組成物の粘度を実質的に高めない、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  22. さらに第二の粘膜付着剤を含有する、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  23. さらに増粘剤を含有する、請求項１に記載の安定した経口医薬組成物。
  24. 個人の胃腸炎の炎症又は症状を治療、予防又は軽減する方法であって、前記個人に、コルチコステロイドと、液状ビヒクルと、粘膜付着剤とを含有し、少なくとも１ヶ月間、化学的に及び物理的に安定している安定した経口医薬組成物を経口投与することからなる、方法。
  25. 前記コルチコステロイドが局所活性コルチコステロイドである、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記コルチコステロイドがブデソニドである、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記コルチコステロイドがプロピオン酸フルチカゾンである、請求項２４に記載の方法。
  28. 少なくとも１０％の前記安定した経口医薬組成物が、前記安定した経口医薬組成物の経口投与後に少なくとも１５秒間、付着する、請求項２４に記載の方法。
  29. 少なくとも１０％の前記コルチコステロイドが、前記安定した経口医薬組成物の経口投与後に、少なくとも１５秒間、食道に付着する、請求項２４に記載の方法。
  30. 少なくとも１０％の前記コルチコステロイドが、前記安定した経口医薬組成物の経口投与の少なくとも１５秒後に、食道に付着するか又は食道で吸収される、請求項２４に記載の方法。
  31. 前記胃腸炎が食道炎である、請求項２４に記載の方法。
  32. 前記胃腸炎が、好酸球性食道炎、食道に影響を及ぼす炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、近位胃腸病、好酸球性胃腸炎、上皮過形成、基底細胞過形成、乳頭の伸長、乳頭の血管拡張、真菌性食道炎、ウイルス性食道炎、細菌性食道炎、腐食性食道炎、放射線食道炎、化学療法食道炎、移植片対宿主病、食道病変を有する皮膚疾患、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、表皮水疱症、スティーブンス・ジョンソン症候群、ベーチェット病、サルコイドーシス、特発性食道炎、好酸球性胃炎、メネトリエ病、寄生虫性胃炎、リンパ球性食道炎、炎症性腸疾患関連食道炎、寄生虫性胃炎、リンパ球性食道炎、炎症性腸疾患関連食道炎、セリアック病、好酸球性十二指腸炎、十二指腸好酸球増加症、機能性消化不良、中間食道炎、腐食性／刺激性食物摂取に続発する食道炎、任意の原因の及び腐食性／刺激性食物摂取を含む持続性／再発性食道狭窄、丸薬誘発食道炎、全身性疾患、先天性疾患、術後炎症、又は嘔吐下痢症である、請求項２４に記載の方法。
  33. 前記個人が好酸球性食道炎を有する、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記個人が、バレット食道、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、非びらん性逆流性疾患（ＮＥＲＤ）、又はびらん性食道炎と診断されている、請求項３１に記載の方法。
  35. １日当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇのコルチコステロイドが前記個人に投与される、請求項２４に記載の方法。
  36. １日当たり約０．３ｍｇ〜約４ｍｇのコルチコステロイドが前記個人に投与される、請求項２４に記載の方法。
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