PT2211896T - Composições para o tratamento de inflamação gastrointestinal - Google Patents

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PT2211896T
PT2211896T PT88485974T PT08848597T PT2211896T PT 2211896 T PT2211896 T PT 2211896T PT 88485974 T PT88485974 T PT 88485974T PT 08848597 T PT08848597 T PT 08848597T PT 2211896 T PT2211896 T PT 2211896T
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esophagitis
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Hill Malcolm
Phillips Elaine
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Description

tomas de EE (EEo) incluem, por exemplo, dor abdominal, dor no peito, asfixia, dificuldade em engolir, insuficiência de crescimento, náusea, refluxo não aliviados pela terapia an-tifluxo padrão, erupção cutânea ou urticária, vómitos e perda de peso. Numa série, 15% dos pacientes com EE (EEo) apresentaram atraso no desenvolvimento concomitante (45).
Ainda que a EE (EEo) esteja a ser mais frequentemente diagnosticada em todo os países em desenvolvimento (7,8, 13-16) muitos aspetos da doença permanecem obscuros, incluindo a sua etiologia, história natural e terapia ótima. Os sintomas da EE (EEo), muitas vezes imitam os da DRGE e incluem vómitos, disfagia, dor e impactação alimentar (8,14, 17-20). Contudo, os tratamentos de EE (EEo) e DRGE diferem e é importante distinguir entre eles, particularmente na medida em que a EE (EEo) não tratada pode estar associada com o estreitamento esofágico em 10-30% dos casos (14, 18, 20, 21) . A sobreposição de sintomas de DRGE e EE (EEo) é comum; a falha na resposta ao tratamento da DRGE com IBP alto pode ser uma orientação de diagnóstico para EE (EEo) (42). A ocorrência comum no que diz respeito a erros de diagnóstico de EE (EEo) para DRGE muitas vezes resulta em tratamento retardado para pacientes com EE. (42). A terapia com esteroides sistémicos a longo prazo pode resultar em efeitos secundários significativos sobre o crescimento e desenvolvimento ósseo. Embora o tratamento com anticorpo monoclonal anti-IL-5 tenha sido relatado como sendo bem sucedido na EE, esta terapia não está atualmente aprovada para utilização em crianças (36).
Os tratamentos atuais incluem dietas de eliminação (22, 23) e fórmulas elementares (2, 24). A identificação de verdadeiros alérgenos alimentares incitadores pode ser difícil e as fórmulas elementares são muitas vezes desagradáveis ao paladar, tornando por isso complicadas as intervenções dietéticas (1, 22). As técnicas de puff e deglutição improvisadas podem ser difíceis para os pacientes, especialmente crianças mais pequenas, e especialmente crianças com atrasos de desenvolvimento, executarem de forma eficiente. Isto pode resultar em dose menos do que eficaz de um esteroide tópico a ser entregue ao esófago. US 2007/0111978 revela métodos e composições farmacêuticas para a prevenção ou alívio dos sintomas e inflamação associada com doenças inflamatórias envolvendo o esófago.
Sumário da Invenção A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica oral estável para utilização no tratamento ou prevenção de inflamação do esófago ou sintomas com isso associados, compreendendo a composição um corticosteroide, um veículo líquido e um agente mucoadesivo, compreendendo o agente mucoadesivo uma maltodextrina e uma carboximetilce-lulose (CMC), sendo a composição farmacêutica oral não só quimicamente mas também fisicamente estável durante pelo menos um mês (por exemplo, sob condições ambientais, ou sob condições inertes, tais como sob um gás inerte ou vácuo) . Em certas formas de realização, o corticosteroide é um corticosteroide topicamente ativo. Em algumas formas de reali zação, o corticosteroide budesonida. Noutras formas de realização, o corticosteroide é o propionato de fluticasona.
Em algumas formas de realização, quando uma composição farmacêutica oral aqui descrita é administrada a um esófago, por exemplo por administração oral, pelo menos 50%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ou 1% da composição farmacêutica oral adere ou reside sobre o esófago durante pelo menos 15 segundos ou 1 minuto. Em certas formas de realização, quando uma composição farmacêutica oral aqui descrita é administrado ao esófago, por exemplo por administração oral, pelo menos 50%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ou 1% do corticosteroide adere ou reside sobre o esófago durante pelo menos 15 segundos, ou pelo menos um minuto. Em algumas formas de realização, pelo menos 50%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ou 1% do corticosteroide adere ou é absorvido pelo esófago, pelo menos 15 segundos ou pelo menos um minuto após a aplicação de uma composição farmacêutica oral aqui descrita é administrado ao esófago, e. g., por administração oral. Em certas formas de realização, a administração da composição farmacêutica oral ao esófago inclui a administração oral e/ou por deglutição, de pelo menos parte da composição farmacêutica oral ou dose da composição farmacêutica oral.
Em certas formas de realização, a percentagem ponderai de uma composição farmacêutica oral aqui descrita que adere ou reside no esófago 15 segundos ou 1 minuto após a aplicação ao esófago, por exemplo por administração oral, é maior do que a percentagem ponderai de uma composição de controlo que adere ou reside sobre o esófago 15 segundos ou 1 minuto após a aplicação ao esófago da composição de controlo, por exemplo por administração oral. Em algumas formas de realização, a quantidade de corticosteroide que adere ou reside sobre o esófago 15 segundos ou 1 minuto após a aplicação ao esófago, por exemplo por administração oral, de uma composição farmacêutica oral aqui descrita é maior do que a quantidade de corticosteroide que adere ou é absorvida pelo esófago 15 segundos ou 1 minuto após a aplicação ao esófago, por exemplo por administração oral, de uma composição de controlo. Em algumas formas de realização, a quantidade de corticosteroide que adere ou é absorvida pelo esófago 15 segundos ou 1 minuto após a aplicação ao esófago, por exemplo por administração oral, de uma composição farmacêutica oral aqui descrita é maior do que a quantidade de corticosteroide que adere ou é absorvido pelo esófago 15 segundos ou 1 minuto após a aplicação ao esófago, e. g. por administração oral, de uma composição de controlo. Em formas de realização especificas, uma composição de controlo aqui descrita compreende o mesmo corticosteroide na mesma quantidade conforme presente na composição farmacêutica oral, e compreende cerca de 4 mL de uma formulação aquosa (e. g. uma formulação de Pulmicort®) e 10 pacotes de Splen-da® (distribuído por McNeil Nutritionals, LLC Fort Washington, PA 19034-2299) para cada 0,5 mg de corticosteroide.
Também são aqui revelados agentes mucoadesivos, incluindo um polissacárido mucoadesivo, um carbopol. Os carbopoles incluem, a título de exemplo não limitativo, um polímero de ácido acrílico de ligação cruzada, Carbopol Ultrez e Carbopol 974P. Um outro agente mucoadesivo aqui descrito é um alginato, o qual pode ser, a título de exemplo não limitativo, alginato de sódio LF120 e/ou alginato de sódio H120L. 0 agente mucoadesivo da presente invenção compreende uma maltodextrina e uma carboximetilcelulose (CMC). Em formas de realização específicas, a maltodextrina não aumenta substancialmente a viscosidade da composição farmacêutica oral (por exemplo, em comparação com uma composição de outro modo idêntica sem a maltodextrina) . Em formas de realização adicionais ou alternativas, a maltodextrina é escolhida pelas suas propriedades mucoadesivas (e. g., a sua capacidade para conferir caráter mucoadesivo à composição farmacêutica oral). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica oral compreende uma segunda maltodextrina que aumenta a viscosidade da composição farmacêutica oral (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica a que falta a segunda maltodextrina) . Em formas de realização específicas, a segunda maltodextrina não afeta substancialmente a caraterística muco-adesiva da composição farmacêutica (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica a que falta a segunda maltodextrina).
Em algumas formas de realização, um agente mucoadesivo utilizado numa composição farmacêutica oral aqui revelado confere uma viscosidade amentada á composição farmacêutica oral (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica a que falta o agente mucoadesivo). Noutras formas de realização, o agente mucoadesivo não aumenta substancialmente a viscosidade da composição farmacêutica oral (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica sem o agente mucoadesivo).
Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica oral aqui descrita compreende ainda um segundo agente mucoadesivo. Em formas de realização adicionais ou alternativas, uma composição farmacêutica oral aqui descrita compreende ainda um agente de aumento da viscosidade. A composição farmacêutica da presente invenção é para utilização no tratamento ou prevenção de inflamação gastrointestinal ou sintomas de inflamação gastrointestinal num indivíduo, onde a inflamação gastrointestinal é a inflamação esofágica. Em formas de realização específicas, o indivíduo foi diagnosticado com esofagite eosinofílica, uma doença inflamatória do intestino envolvendo o esófago, doença de Crohn, patologia gastrointestinal proximal (e. g., em indivíduos que sofrem de vesícula biliar hipofuncionan-te), inflamação gastrointestinal eosinofílica, doença celíaca, duodenite eosinofílica, eosinofilia duodenal, dispepsia funcional, esofagite intermédia, hiperplasia epitelial, hiperplasia de células basais, papilas alongadas, vasos dilatados em papilas, esofagite fúngica (e. g., Candida turo-lopsis, Histoplasma Aspergillus, etc.), esofagite virai (por exemplo, HSV, CMV, V2V), esofagite bacteriana (e. g., tuberculose, actinomicose, sífilis), esofagite corrosiva, esofagite de radiação, esofagite de quimioterapia, doença do enxerto vs. hospedeiro, uma doença de pele com envolvimento esofágico (e. g., penfigoide bolhoso, pênfigo vulgar, epidermólise bolhosa, sindrome de Stevens-Johnson) , doença de Behçet, sarcoidose, esofagite idiopática, gastrite eosi-nofílica, doença de Menetrier, gastrite parasitária, esofagite linfocitica, esofagite associada a doença inflamatória intestinal, gastrite parasitica, inflamação esofágica secundária a ingestão cáustica/irritante, estenoses do esófago persistentes/recorrentes de qualquer causa e incluindo ingestão cáustica/irritante, esofagite induzida por pílula, doenças sistémicas, doenças congénitas, inflamação pós-cirurgia, ou gastroenterite. Em formas de realização mais específicas, o indivíduo tem esofagite eosinofílica. Noutras formas de realização específicas, o indivíduo foi diagnosticado com a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), doença de refluxo não erosiva (DRNE), ou esofagite erosiva. Em algumas formas de realização, a inflamação gastrointestinal é, a título de exemplo não limitativo, inflamação do estômago e/ou intestino delgado, e. g. gastroenterite.
Em certas formas de realização, a composição farmacêutica para utilização aqui descrita compreende a administração (e. g., por dia ou por dose) a um indivíduo de cerca de 0,1 mg até cerca de 20 mg de corticosteroides, de cerca de 0,1 mg até cerca de 10 mg de corticosteroides, de cerca de 0,3 mg até cerca de 5 mg corticosteroide, cerca de 0,3 mg até cerca de 4 mg de corticosteroides, de cerca de 1 até cerca de 2 mg de corticosteroides, de cerca de 2 até cerca de 3 mg de corticosteroides, ou cerca de 0,25 até cerca de 2,5 mg de corticosteroide.
Em algumas formas de realização, a composição aqui descrita é administrada a uma criança. Em formas de realização especificas, a criança tem menos de 19 anos de idade, menos de 16 anos de idade, menos de 12 anos de idade, menos de 8 anos de idade, menos de 6 anos de idade, menos de 4 anos de idade ou menos de 2 anos de idade. Em algumas formas de realização, a composição aqui descrita é administrada a um adulto.
Breve Descrição dos Desenhos
As caraterísticas inovadoras da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações anexas. Uma melhor compreensão das caraterísticas e vantagens da presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada seguinte que apresenta formas de realização ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados, e aos desenhos que acompanham, em que: A Figura 1 ilustra a quantidade percentual de composição presente no esófago como uma função do tempo após a administração oral (por medição da quantidade de marcador radioativo presente no esófago).
Descrição Detalhada da Invenção São também aqui são reveladas composições farma- cêuticas para utilização no tratamento, prevenção ou alivio dos sintomas e inflamação e associada com doenças inflamatórias envolvendo o trato gastrointestinal, incluindo o esófago, estômago e/ou trato digestivo. A presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica oral, estável, para utilização no tratamento ou prevenção de inflamação do esófago ou sintomas com ela associados num indivíduo. Em certas formas de realização, o corticosteroide é administrado por via oral a um indivíduo em associação com pelo menos um excipiente para aumentar a caraterística mucoade-siva da composição (um agente mucoadesivo). A composição farmacêutica da presente invenção compreende um corticosteroide, um agente mucoadesivo e um veículo líquido. Em formas de realização adicionais ou alternativas, a composição farmacêutica é adequada para administração oral. Em algumas formas de realização, o aumento da caraterística mucoade-siva da composição permite á composição estar em contacto com o esófago durante um longo período de tempo após a administração .
Em certas formas de realização, o excipiente ou excipientes escolhidos aumentam a interação da composição com a superfície do trato gastrointestinal (por exemplo, a mucosa e/ou epitélio do trato gastrointestinal ou de um sítio específico do trato gastrointestinal, tal como o esófago) por pelo menos 1,02 vezes, por pelo menos 1,05 vezes, por pelo menos 1,1 vezes, por pelo menos 1,2 vezes, por pelo menos 1,25 vezes, por pelo menos 1,5 vezes, por pelo menos de 2 vezes, por pelo menos três vezes, por pelo menos quatro vezes ou por pelo menos 5 vezes. Em certas formas de realização, o aumento da interação da composição é de pelo menos 1,02 vezes, de pelo menos 1,05 vezes, de pelo menos 1,1 vezes, de pelo menos 1,2 vezes, de pelo menos 1,25 vezes, de pelo menos 1,5 vezes, de pelo menos 2 vezes, de pelo menos 3 vezes, de pelo menos 4 vezes ou de pelo menos 5 vezes a interação da composição com o esófago que ocorre após a passagem do bolo da composição que está a ser engolida. Em certas formas de realização, estes aumentos são medidos e comparados com a medida duma composição de outra forma semelhante que não possui o excipiente ou excipientes que aumentam a interação da composição com a superfície do trato gastrointestinal. Em certos casos, o aumento da interação da composição é medido como uma função da quantidade da composição presente numa porção selecionada ou direcionada como alvo do trato gastrointestinal, tal como o esófago (por exemplo, tal como medido após o bolo ter passado através do esófago, o que pode ser 5 segundos, 6 segundos, 7 segundos, 8 segundos, 9 segundos, 10 segundos, 11 segundos, 12 segundos, 13 segundos, 14 segundos, 15 segundos, ou semelhante a seguir á deglutição inicial de pelo menos uma porção da composição). Em casos específicos, a quantidade da composição presente no esófago é medida de qualquer maneira adequada, por exemplo, por radiomarcação da composição, e medição da quantidade da composição no esófago utilizando cintigrafia gama. Um aumento na interação da composição com a superfície do trato gastrointestinal (por exemplo, a superfície do esófago) pode ser medido medindo o tempo de retenção do material ao longo de um comprimento de uma superfície do trato gastrointestinal (por exemplo, a superfície do esófago), em que o tempo de retenção é aumentado na presença dos excipientes, em comparação com a sua ausência. Noutra forma de realização, um aumento da interação pode ser medido pela diminuição em manifestações ou sintomas da doença ou doença fisiológicos a ser tratada, incluindo uma diminuição nas contagens de eosinófilos totais numa amostra alvo.
Num aspeto da invenção, o uso dos excipientes podem atuar para diminuir a quantidade de agentes ativos necessários para provocar uma resposta na ausência dos excipientes. Em algumas formas de realização, os excipientes podem diminuir a quantidade de corticosteroide usado. De acordo com isto, as composições aqui proporcionadas podem proporcionar uma vantagem adicional de diminuição da quantidade de agente ativo necessária para tratar indivíduos que sofrem de doenças inflamatórias que envolvem o trato gastrointestinal, incluindo o esófago, estômago e/ou trato digestivo.
Em certas formas de realização, é utilizado um ativo numa composição farmacêutica aqui descrita que irá beneficiar de uma interação aumentada com uma superfície do trato gastrointestinal (e. g., um corticosteroide topicamente ativo).
Um indivíduo adequado para tratamento com as composições aqui reveladas pode, por exemplo, ter sido diag- nosticado com uma doença ou condição incluindo esofagite eosinofilica, doenças inflamatórias do intestino envolvendo o esófago, gastroenterite eosinofilica, doença de Crohn, doença celiaca, patologia gastrointestinal proximal (por exemplo, em indivíduos que sofrem de vesicula biliar hi-pofuncionante), inflamação gastrointestinal eosinofilica, doença celiaca, duodenite eosinofilica, eosinofilia duodenal, dispepsia funcional, esofagite intermédia, hiperplasia epitelial, hiperplasia de células basais, papilas alongadas, vasos dilatados em papilas, esofagite fúngica (por exemplo, Candida turolopsis, histoplasma Aspergillus, etc.)/ esofagite virai (por exemplo, HSV, CMV, V2V), esofagite bacteriana (por exemplo, tuberculose, actinomicose, sífilis), esofagite corrosiva, esofagite de radiação, esofagite de quimioterapia, doença do enxerto vs. hospedeiro, uma doença de pele com envolvimento esofágico (por exemplo, penfigoide bolhoso, pênfigo vulgar, epidermólise bolhosa, síndrome de Stevens-Johnson), doença de Behçet, sarcoidose, esofagite idiopática, gastrite eosinofilica, doença de Me-netrier, gastrite parasitica, esofagite linfocítica, esofagite associada com a doença inflamatória do intestino, gastrite parasitica, inflamação do esófago secundária a ingestão cáustica/irritante, estenoses do esófago persisten-tes/recorrentes de qualquer causa e incluindo ingestão cáustica/irritante, esofagite induzida por pílula, doenças sistémicas, doenças congénitas, inflamação pós-cirurgia, ou gastroenterite. A composição também pode ser utilizada no tratamento de outras desordens gastrointestinais, incluindo úlceras do estômago e duodenais, desordens de descarga áci- da hiperativa, tais como desordens da síndrome de Zollin-ger-Ellison e da laringe.
Um indivíduo adequado para tratamento com as composições aqui reveladas pode, por exemplo, ter sido diagnosticado com uma doença ou condição, incluindo esofagite eosinofílica, doenças inflamatórias do intestino envolvendo o esófago, doença de Crohn, doença celíaca, patologia gastrointestinal proximal (por exemplo, em indivíduos que sofrem de vesícula biliar hipofuncionante) , inflamação gastrointestinal eosinofílica, doença celíaca, duodenite eosi-nofílica, eosinofilia do duodeno, dispepsia funcional, esofagite intermédia, hiperplasia epitelial, hiperplasia de células basais, papilas alongadas, vasos dilatados em papilas, esofagite fúngica (e. g., Candida turolopsis, histo-plasma Aspergillus, etc.), esofagite virai (por exemplo, HSV, CMV, V2V), esofagite bacteriana (e. g., tuberculose, actinomicose, sífilis) , esofagite corrosiva, esofagite de radiação, esofagite de quimioterapia, obstrução da saída gástrica eosinofílica e inflamação relacionada, doença do enxerto vs. hospedeiro, uma doença de pele com envolvimento esofágico (e. g. , penfigoide bolhoso, pênfigo vulgar, epi-dermólise bolhosa, síndrome de Stevens-Johnson), doença de Behçet, sarcoidose, esofagite idiopática, gastrite eosinofílica, doença de Menetrier, gastrite parasitica, esofagite linfocítica, esofagite associada com doença inflamatória do intestino, gastrite parasitica, inflamação do esófago secundária a ingestão cáustica/irritante, estenoses do esófago persistentes/recorrentes de qualquer causa e incluindo ingestão cáustica/irritante, esofagite induzida por pílula, doenças sistémicas, doenças congénitas, inflamação pós-cirurgia, ou gastroenterite. A composição também pode ser utilizada no tratamento de indivíduos diagnosticados com outras desordens gastrointestinais, incluindo úlceras do estômago e duodenais, desordens de descarga ácida hiperati-va, tais como síndrome de Zollinger-Ellison e desordens da laringe. Em algumas formas de realização, as composições aqui reveladas são utilizadas para tratar indivíduos diagnosticados com outras desordens gastrointestinais incluindo, a título de exemplo não limitativo, esófago de Barrett, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), doença de refluxo não erosiva (DRNE), ou esofagite erosiva. Em algumas formas de realização, as composições para utilização no tratamento, prevenção ou alívio de inflamação ou sintomas de inflamação incluem o tratamento de qualquer uma das desordens gastrointestinais aqui descritas. Em certas formas de realização, estas compreendem a administração oral ao referido indivíduo de composições contendo um corticosteroide aqui descritas.
As composições aqui proporcionadas são para o tratamento, prevenção e alívio de qualquer estado inflamatório crónico ou maligno que envolve o trato gastrointestinal, tal como o esófago, e responde a terapia com esteroi-des. As composições da presente invenção são úteis, por exemplo, para o tratamento, prevenção e alívio de inflamação e/ou sintomas e associada com esofagite eosinofílica, doenças inflamatórias do intestino envolvendo o esófago, doença de Crohn, doença celíaca, patologia gastrointestinal proximal (e. g., em indivíduos sofrendo de vesícula biliar hipofuncionante), inflamação gastrointestinal eosinofílica, doença celíaca, duodenite eosinofílica, eosinofilia do duodeno, dispepsia funcional, esofagite intermédia, hiper-plasia epitelial, hiperplasia de células basais, papilas alongadas, vasos dilatados em papilas, esofagite fúngica (e. g., Candida turolopsis, histoplasma Aspergillus, etc.), esofagite viral (e. g., HSV, CMV, V2V), esofagite bacteria-na (e. g., tuberculose, actinomicose, sífilis), esofagite corrosiva, esofagite de radiação, esofagite de quimioterapia, obstrução da saída gástrica eosinofílica e inflamação relacionada, doença do enxerto vs. hospedeiro, uma doença de pele com envolvimento esofágico (e. g., penfigoide bo-lhoso, pênfigo vulgar, epidermólise bolhosa, síndrome de Stevens-Johnson), doença de Behçet, sarcoidose, esofagite idiopática, gastrite eosinofílica, doença de Menetrier, gastrite parasitica, esofagite linfocítica, esofagite associada com doença inflamatória do intestino, gastrite parasitica, inflamação do esófago secundária a ingestão cáusti-ca/irritante, estenoses do esófago persistentes/recorrentes de qualquer causa e incluindo ingestão cáustica/irritante, esofagite induzida por pílula, doenças sistémicas, doenças congénitas, epidermólise bolhosa, inflamação pós-cirurgia, e gastroenterite. As composições aqui descritas também são úteis para o tratamento, prevenção ou alívio dos sintomas e/ou inflamação associados com outras doenças ou condições do trato gastrointestinal, por exemplo, o trato gastrointestinal superior, em que é benéfica para atingir um alvo particular, em vez de fornecer terapia sistémica. Tal como aqui utilizado, inflamação e/ou sintomas associados com uma desordem ou doença aqui revelados inclui a inflamação e/ou sintomas associados com, causados por e/ou resultantes da desordem ou doença.
Tal como aqui utilizado, a menos que indicado de outra forma, o uso dos termos "um", "uma", "o" e "a" incluem ambas as formas de realização singular e múltipla. Tal como aqui utilizado, o termo "indivíduo" inclui qualquer animal. Em algumas formas de realização, o animal é um mamífero. Em certas formas de realização, o mamífero é um ser humano. Em formas de realização específicas, o ser humano é um adulto. Noutras formas de realização, o ser humano é uma criança (e. g., uma criança com menos de 12 ou uma criança com menos de 6). Em certas formas de realização, o ser humano é um bebé. Tal como aqui utilizada, a frase "método de tratamento" ou "método para o tratamento" pode, em algumas formas de realização, abranger métodos de prevenção, reduzindo as incidências, proporcionando tratamento profilático, tratamento e alívio. Tal como aqui utilizada, a frase "uma quantidade eficaz" e "uma quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para provocar uma alteração dos sintomas de ou inflamação associada com desordens gastrointestinais, incluindo inflamação do esófago, esofa-gite eosinofílica, DRGE, DRNE ou esofagite erosiva. Tal como aqui utilizado, o termo "ou" inclui "e" e "ou".
Conforme aqui utilizada, a frase "tratamento de doenças inflamatórias que envolvem o esófago" inclui o tratamento de sintomas de tais doenças e o tratamento da inflamação associada com as referidas doenças.
Em certas formas de realização, tal como aqui utilizado, aumentando ou afetando "substancialmente" inclui o aumento ou desvio, respetivamente, duma quantidade de, a titulo de exemplo não limitante, de cerca de 10%, 5%, 3%, 2% ou 1%.
Composições
Em certas formas de realização, os corticosteroi-des utilizados na presente invenção incluem esteroides tópicos incluindo, por exemplo, budesonida ou propionato de fluticasona. Em algumas formas de realização, os corticos-teroides são selecionados a partir de, a titulo de exemplo não limitativo, aclometasona, amcinomida, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobeta-sona, clocortolona, cloprednol, cortivazol, deflazacorte, desoxicorticosterona, desoximetasona desonida, dexametaso-na, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolo-na, fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona, fluniso-lida, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluticasona, fuprednideno, formocortal, halcinonida, halometasona, ace-ponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, bu-tirato de hidrocortisona, loteprednol, medrisona, mepredni-sona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, predni-sona, prednisolona, prednilideno, remexolona, tixocortol, triamcinolona e ulobetasol, e combinações, sais farmaceuti-camente aceitáveis e seus ésteres. Numa forma de realização especifica, o corticosteroide budesonida. Noutra forma de realização, o corticosteroide é um éster de fluticasona, por exemplo, propionato de fluticasona. São aqui proporcionadas composições farmacêuticas para utilização no tratamento, prevenção ou alivio dos sintomas e inflamação associados a doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, incluindo o trato gastrointestinal superior (por exemplo, o esófago). São também aqui proporcionadas composições farmacêuticas para utilização na prevenção ou alivio dos sintomas de refluxo gastrointestinal e um aumento do pH gástrico, os quais estão associados a doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, incluindo o esófago.
Em certas formas de realização, um corticosteroide (por exemplo, budesonida ou propionato de fluticasona) que é administrado na forma oral, numa formulação com caraterística mucoadesiva aumentada, é entregue, por exemplo, ao esófago numa dose eficaz para reduzir a inflamação do esófago. A composição farmacêutica oral da invenção compreende um corticosteroide e um agente mucoadesivo. Em vários aspetos, um corticosteroide exemplar é budesonida, 16,17-(butilidenobis(oxi))-11,21-di-hidroxi-, (11-β,16-α)--pregna-1,4-dieno-3,20-diona, ou propionato de fluticasona, S-6a,9-difluoro-llp-17-di-hidroxi-l6a-metil-3-oxoandrosta--1,4-dieno-17p-carbotioato 17-propionato de fluorometilo, ou éster fluorometilico do ácido S-(6α,11β,16α,17β)- 6,9-di-fluoro-ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-(1-oxopropoxi)androsta--1,4-dieno-17-carbotioico.
Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui reveladas e aqui utilizadas compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes úteis incluem aqui, a titulo de exemplo não limitativo, agentes mucoadesivos, agentes de aumento de viscosidade, ligantes, enchimentos, lubrificantes, solventes, agentes de suspensão, agentes aromatizantes, agentes corantes, edulcorantes, conservantes, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes humectantes, agentes quelantes, tensioativos.
Em certas formas de realização, o ou os corticos-teroides aqui utilizados são utilizados como partículas (e. g., as partículas de corticosteroides suspensas ou dispersas num meio aquoso). Em formas de realização específicas, as partículas são micropartículas. Em algumas formas de realização, as micropartículas têm um diâmetro médio de cerca de 0,1 micrómetros até cerca de 50 micrómetros. Em formas de realização especificas, as micropartícuias têm um diâmetro médio de cerca de 1 micrómetro até cerca de 20 micrómetros. Em certas formas de realização, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% das micropartículas possu- em um diâmetro inferior a 10 micrómetros.
Em algumas formas de realização, uma composição ou formulação aqui descrita compreende menos de 50% m/m menos de 40% m/m, menos de 30% m/m, menos de 20% m/m, menos de 10% m/m, menos de 8% m/m, menos de 6% m/m, menos de 5% m/m, menos de 4% m/m, menos de 3% m/m, menos de 2% m/m ou cerca de 2% m/m, menos de 1% m/m, menos de 0,5% m/m, menos de 0,3% m/m, menos de 0,2% m/m ou cerca de 0,2% m/m de partículas não dissolvidas. Em certas formas de realização, uma composição ou formulação aqui descrita é substancialmente livre de partículas não corticosteroides.
Em algumas formas de realização, o corticosteroi-de ativo aqui descrito é substituído com um outro agente ativo. Em certas formas de realização, o agente ativo é um agente terapêutico que tem como alvo o esófago, por exemplo, para o tratamento de inflamação do esófago, mucosite, cancro do esófago, infeções (por exemplo, infeções bacteri-anas ou fúngicas) do esófago, ferimentos e/ou contusões do esófago, ou semelhantes. Em algumas formas de realização, o agente ativo é um agente terapêutico que é absorvido siste-micamente através do esófago. Em formas de realização específicas, o agente terapêutico que é absorvido sistemicamen-te através do esófago é um agente que é degradado ou perde alguma da sua eficácia quando no estômago, e. g., um pépti-do terapêutico.
Os agentes mucoadesivos aqui revelados incluem, a título de exemplo não limitativo, um polímero de polivinil-pirrolidona (PVP) solúvel, um carbopol, um poli(ácido acrílico) de ligação cruzada (e. g., Carbopol 974P), um homopo-límero de carbómero, um copolímero de carbómero, um polímero carboxi-funcional de ligação cruzada, inchável em água, mas insolúvel em água, fibroso, um polissacárido mucoadesi-vo (e. g.r uma goma de polissacárido hidrófilo), uma ou mais maltodextrinas, alginato, um gel de goma de alginato de ligação cruzada, um polímero de vinilo policarboxilado dispersível em água. Também aqui descrito é um agente muco-adesivo que é um carbopol. São também aqui descritos agentes mucoadesivos selecionados de entre Carbopol 974P, Carbopol Ultrez 10, alginato de sódio LF120 e alginato de sódio H120L. Conforme aqui utilizado, um agente mucoadesivo é um agente que adere a uma superfície gastrointestinal (e. g., um ou ambos de um epitélio ou mucosa gastrointestinal) . É também aqui descrito um agente mucoadesivo que é uma celulose. O agente mucoadesivo da invenção compreende uma maltodextrina e uma carboximetilcelulose (CMC), e. g., carboximetilcelulose sódica (NaCMC). Outros agentes mucoadesivos aqui revelados incluem celulose microcristalina (MCC), ou uma combinação de CMC e MCC. Num exemplo não li-mitante, o agente mucoadesivo compreende uma combinação de MCC e CMC (e. g., Avicel RC-591). Em algumas formas de realização, a combinação de CMC/MCC (e. g., Avicel® RC-591) está presente na composição numa quantidade de cerca de 1 mg/mL até cerca de 150 mg/mL, 1 mg/mL até cerca de 75 mg/mL, ou cerca de 5 mg/mL até cerca de 40 mg/mL. Em certas formas de realização, a proporção ponderai da mistu- ra CMC/MCC está entre cerca de 1/99 e cerca de 99/1, cerca de 20/80 e cerca de 5/95, ou cerca de 15/85 e cerca de 10/90. Numa forma de realização específica, a CMC é NaCMC e a razão ponderai da mistura CMC/MCC é cerca de 11/89. A composição da invenção compreende não só uma CMC (e. g., uma mistura de CMC/MCC) mas também maltodextri-na. Em certas formas de realização, a combinação de uma CMC (e. g., uma mistura de CMC/MCC) e maltodextrina proporciona um tempo de residência aumentado numa superfície afligida ou alvo do trato gastrointestinal (e. g., esófago), quando em comparação com uma composição que tem uma quantidade semelhante quer da CMC (e. g., uma mistura de CMC/MCC) ou maltodextrina sozinha.
Em certas formas de realização, o agente mucoade-sivo compreende uma ou mais maltodextrinas. Em vários aspetos, as caraterísticas físicas das maltodextrinas variam dependendo, e. g., do equivalente de dextrose da maltodextrina específica. Em certos aspetos, o equivalente de dextrose de uma maltodextrina específica pode afetar a viscosidade, higroscopicidade, doçura, humectação, plasticidade, solubilidade e ou mucoadesividade da maltodextrina. Assim, em várias formas de realização, uma maltodextrina é selecionada com base no caráter específico que se deseja conferir á composição farmacêutica aqui descrita. Em certas formas de realização, uma maltodextrina é selecionada para aumentar o caráter mucoadesivo duma composição aqui descrita sem aumentar substancialmente a viscosidade da composição (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica a que falta a maltodextrina). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica oral compreende uma segunda maltodextrina que aumenta a viscosidade da composição farmacêutica oral (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica a que falta a segunda maltodextrina) . Em formas de realização especificas, a segunda maltodextrina que não afeta substancialmente a caraterística mucoadesiva da composição farmacêutica (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica a que falta a segunda maltodextrina).
Em algumas formas de realização, o agente mucoa-desivo não aumenta substancialmente a viscosidade da composição farmacêutica oral (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica sem o agente mucoadesivo). Em formas de realização adicionais ou alternativas, o agente mucoadesivo é escolhido pelas suas propriedades mucoade-sivas (e. g., a sua capacidade para conferir caráter mucoadesivo á composição farmacêutica oral).
Em algumas formas de realização, um agente mucoadesivo utilizado numa composição farmacêutica oral aqui descrita confere uma viscosidade aumentada à composição farmacêutica oral (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica sem o agente mucoadesivo). Noutras formas de realização, o agente mucoadesivo não aumenta substancialmente a viscosidade da composição farmacêutica oral (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica sem o agente mucoadesivo).
Em algumas formas de realização, pelo menos um agente mucoadesivo é escolhido para e utilizado na composição farmacêutica de modo a adição do pelo menos um agente mucoadesivo não aumentar substancialmente a viscosidade da composição farmacêutica oral resultante (e. g. em comparação com uma composição de outro modo idêntica com falta do agente mucoadesivo).
Em algumas formas de realização, pelo menos dois agentes mucoadesivos são escolhidos e utilizados na composição farmacêutica de modo que a adição dos pelo menos dois agentes mucoadesivos não aumenta substancialmente a viscosidade da composição farmacêutica oral resultante (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica com falta dos agentes mucoadesivos). Em algumas formas de realização, pelo menos um agente mucoadesivo, se tomado sozinho na composição farmacêutica irá aumentar a viscosidade da composição farmacêutica, mas tomada em conjunto com todos os componentes da composição farmacêutica, não aumenta substancialmente a viscosidade da composição farmacêutica oral resultante (e. g., em comparação com uma composição de outro modo idêntica sem o pelo menos um agente mucoadesivo). A unidade SI equivalente a centipoise (cP) é mi-lipascal·segundo (mPa*s), que é numericamente idêntica. Em algumas formas de realização, a viscosidade da composição é de pelo menos cerca de 2 centipoise (cP), pelo menos cerca de 5 Cp, pelo menos cerca de 10 Cp, pelo menos cerca de 20 Cp, pelo menos cerca de 25 Cp, pelo menos cerca de 35 Cp, pelo menos cerca de 40 Cp, pelo menos cerca de 50 Cp, pelo menos cerca de 200 Cp ou pelo menos cerca de 225 Cp. Em algumas formas de realização, a viscosidade da composição é de pelo menos cerca de 100 Cp. Em certas formas de realização, a viscosidade da composição, medida a 25 graus Celsius, é cerca de 50 Cp até cerca de 250 000 Cp, cerca de 50 Cp até cerca de 70 000 Cp, cerca de 50 Cp até cerca de 25 000 Cp, cerca de 50 Cp até cerca de 10 000 Cp, sobre 50 Cp até cerca de 3000 Cp ou cerca de 50 Cp até cer ca de 2000 Cp. Num aspeto, a viscosidade da composição, conforme medida a 25 graus Celsius, é desde cerca de 25 centipoise (cP) até cerca de 800 Cp, cerca de 50 Cp até cerca de 800 Cp, ou cerca de 300 Cp até cerca de 800 Cp (por exemplo, medido por um viscosimetro Brookfield). Num outro aspeto, a viscosidade da composição pode variar desde cerca de 100 Cp até cerca de 200 Cp, cerca de 200 Cp até cerca de 300 Cp, cerca de 250 Cp até cerca de 600 Cp, ou cerca de 400 Cp até cerca de 600 Cp. Em formas de realização especificas, a viscosidade da formulação é cerca de 30 Cp, cerca de 100 Cp, cerca de 200 Cp, cerca de 300 Cp, cerca de 400 Cp, cerca de 500 Cp, ou cerca de 250 000 Cp (por exemplo, tal como medido com um viscosimetro Brookfield a 25 graus Celsius, equipado com um adaptador ultrabaixo) .
Em algumas formas de realização, a viscosidade da composição é medida à temperatura ambiente (cerca de 25 graus Celsius) com uma velocidade de cisalhamento de cerca de 13,2 s_1. Em certas formas de realização, é aqui proporcionada uma composição tendo uma viscosidade sob condições tais que é pelo menos cerca de 2 centipoises (cP) , pelo menos cerca de 5 Cp, pelo menos cerca de 10 Cp, pelo menos cerca de 20 Cp, pelo menos cerca de 25 Cp, pelo menos cerca de 30 Cp, pelo menos cerca de 35 Cp, pelo menos cerca de 40 Cp, pelo menos cerca de 50 Cp, pelo menos cerca de 200 Cp, pelo menos cerca de 225 Cp, pelo menos cerca de 250 Cp, pelo menos cerca de 300 Cp, ou pelo menos cerca de 400 Cp. Em algumas formas de realização, a viscosidade da composição sob tais condições é cerca de 50 Cp até cerca de 250 000 Cp, cerca de 50 Cp até cerca de 70 000 Cp, de cerca de 50 Cp até cerca de 25 000 Cp, cerca de 50 Cp até cerca de 10 000 Cp, cerca de 50 Cp até cerca de 3000 Cp, cerca de 50 Cp até cerca de 2000 Cp, cerca de 250 Cp até cerca de 250 000 Cp, cerca de 250 Cp até cerca de 70 000 Cp, cerca de 250 cP até cerca de 25 000 Cp, cerca de 250 Cp até cerca de 10 000 Cp, cerca de 250 Cp até cerca de 3000 Cp, ou cerca de 250 Cp até cerca de 2000 Cp. Num aspeto, a viscosidade da composição, conforme medida a 25 graus Celsius, é desde cerca de 25 centipoise (cP) até cerca de 800 Cp, cerca de 50 Cp até cerca de 800, ou cerca de 300 Cp até cerca de 800 Cp (por exemplo, medida por um viscosímetro de Brookfield) . Num outro aspeto, a viscosidade da composição sob estas condições pode variar desde cerca de 100 Cp até cerca de 200 Cp, cerca de 200 Cp até cerca de 300 Cp, cerca de 250 Cp até cerca de 600 Cp, ou cerca de 400 Cp até cerca de 600 Cp. Em formas de realização especificas, a viscosidade da formulação medida sob tais condições é cerca de 30 Cp, cerca de 40 cP, cerca de 100 Cp, cerca de 200 Cp, cerca de 300 Cp, cerca de 400 Cp, cerca de 500 Cp, ou cerca de 250 000 Cp.
Em algumas formas de realização, a viscosidade da composição é medida à temperatura ambiente (cerca de 25 graus Celsius) com uma velocidade de cisalhamento de cerca de 15 s_1 (por exemplo, com um intervalo entre o fuso e a parede da câmara da amostra de cerca de 6 mm ou mais) . Em certas formas de realização, é aqui proporcionada uma composição tendo uma viscosidade sob condições tais que é pelo menos cerca de 150 centipoise (cP), pelo menos cerca de 160 Cp, pelo menos cerca de 170 Cp, pelo menos cerca de 180 Cp, pelo menos cerca de 190 Cp, ou pelo menos cerca de 200 Cp. Em algumas formas de realização, a viscosidade da composição sob tais condições é cerca de 150 Cp até cerca de 250 000 Cp, 160 Cp até cerca de 250 000 Cp, 170 Cp até cerca de 250 000 Cp, 180 Cp até cerca de 250 000 Cp, ou 190 Cp até cerca de 250 000 Cp. O agente mucoadesivo usado em qualquer composição aqui descrita compreende uma maltodextrina.
Em certas formas de realização, o agente mucoadesivo é substancialmente ou pelo menos parcialmente dissolvido num veiculo liquido. Em algumas formas de realização, uma composição farmacêutica oral aqui descrita compreende menos de cerca de 0,1 g ou menos de cerca de 1 g de maltodextrina por cada mL de veículo líquido na composição farmacêutica oral. Em certos casos, uma composição ou formulação aqui descrita compreende menos do que 2 g de mal-todextrina/mL de composição, menos de 1,5 g de maltodextri-na/mL de composição, menos de 1 g de maltodextrina/mL de composição, menos de 0,5 g de maltodextrina/mL de composição, menos de 0,25 g de maltodextrina/mL de composição, cerca de 0,05 g de maltodextrina/mL da composição até cerca de 0,5 g de maltodextrina/mL de composição, cerca de 0,05 g de maltodextrina/mL da composição até cerca de 0,4 g de maltodextrina/mL de composição, cerca de 0,05 g de maltodextrina/mL da composição até cerca de 0,3 g de maltodextrina/mL de composição, cerca de 0,1 g de maltodextrina/mL da composição até cerca de 0,5 g de maltodextrina/mL de composição, cerca de 0,1 g de maltodextrina/mL da composição até cerca de 0,4 g de maltodextrina/mL de composição, cerca de 0,1 g de maltodextrina/mL da composição até cerca de 0,3 g de maltodextrina/mL de composição, cerca de 0,2 g de maltodextrina/mL da composição até cerca de 0,5 g de maltodextrina/mL de composição, cerca de 0,2 g de maltodextrina/mL da composição até cerca de 0,4 g de maltodextrina/mL de composição, ou cerca de 0,2 g de maltodextrina/mL da composição até cerca de 0,3 g de maltodextrina/mL de composição. Em algumas formas de realização, a maltodextri-na é substancialmente dissolvida no veiculo liquido. Em certas formas de realização, a maltodextrina tem uma dextrose equivalente (DE) maior do que 4, maior do que 5, maior do que 10, maior do que 11, maior do que 12, maior do que 13, maior do que 14, maior do que 15, cerca de 15, cerca de 4 até cerca de 10, cerca de 4 até cerca de 9, cerca de 4 até cerca de 8, cerca de 11 até cerca de 20, cerca de 12 até cerca de 19, cerca de 13 até cerca de 18, ou cerca de 14 até cerca de 16. Em formas de realização específicas, a primeira maltodextrina tem uma DE de cerca de 4 até cerca de 10, cerca de 4 até cerca de 9, ou cerca de 4 até cerca de 8 e a segunda maltodextrina tem uma DE de cerca de 10 até cerca de 20, cerca de 12 até cerca de 19, ou cerca de 13 até cerca de 18. Em algumas formas de realização, pelo menos uma maltodextrina utilizada numa composição aqui descrita tem uma massa molecular suficientemente alta para aumentar a solubilidade de um corticosteroide, ou para aumentar a suspensabilidade de uma partícula de corticosteroide.
Em algumas formas de realização, os agentes muco-adesivos estão descritos, por exemplo, nas U.S. Patent Nos. 6, 638,521, 6, 562,363, 6, 509, 028, 6, 348,502, 6, 306, 789, 5,814,330 e 4,900,552.
Também são aqui descritos agentes mucoadesivos que são pelo menos dois componentes particulados selecionados a partir de dióxido de titânio, dióxido de silício e argila. Em algumas formas de realização, quando a composição não é mais diluída com qualquer líquido antes da administração, o nível de dióxido de silício é de cerca de 3% até cerca de 15% em massa da composição. Em certas formas de realização, o dióxido de silício é selecionado de entre, a título de exemplo não limitativo, dióxido de silício fumado, dióxido de silício precipitado, dióxido de silício coacervado, dióxido de silício em gel e as suas misturas.
Em algumas formas de realização, a argila é selecionada a partir de, a título de exemplo não limitativo, minerais de caulino, minerais de serpentina, esmectites, ilita ou suas misturas. Em certas formas de realização, a argila é selecionada a partir de, a título de exemplo não limitativo, laponite, bentonite, hectorite, saponite, montmorilonite ou suas misturas.
Em certas formas de realização, o agente mucoade-sivo é fornecido numa quantidade suficiente para proporcionar a exposição do corticosteroide a uma superfície do trato gastrointestinal (por exemplo, a superfície do esófago) durante um período de tempo suficiente de tal modo que os sintomas de e/ou a inflamação associada com doenças inflamatórias que envolvem o trato gastrointestinal (por exemplo, do esófago, do estômago e/ou trato digestivo) são reduzidos após a administração do corticosteroide contendo a forma de dosagem oral, como administração de dose única ou dose múltipla.
Em algumas formas de realização, o agente mucoa-desivo é selecionado e selecionado numa quantidade suficiente para fazer com que a composição farmacêutica contendo o corticosteroide adira a ou resida sobre uma superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) durante 5 segundos, 10 segundos, 15 segundos, 30 segundos, 45 segundos ou 1 minuto a seguir à aplicação à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago), tal como por administração oral. Em certas formas de reali zação, o agente mucoadesivo é selecionado e selecionado numa quantidade suficiente para fazer com que a composição contendo o corticosteroide adira ou resida sobre a superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) durante 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 minutos após a aplicação à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago). Em algumas formas de realização, a quantidade da composição contendo o corticosteroide que adere a uma superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) durante 5 segundos, 10 segundos, ou 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 18, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 minutos é de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 95% em massa após a administração à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago). Em formas de realização específicas, pelo menos 50% da composição farmacêutica adere ou reside na superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) durante pelo menos 1 ou pelo menos 15 minutos após a aplicação à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago).
Em certas formas de realização, o agente mucoadesivo é selecionado e selecionado numa quantidade suficiente para fazer com que o corticosteroide adira e/ou seja absor- vido numa superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) após 5 segundos, 10 segundos, ou 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 minutos a seguir à aplicação à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago), tal como por administração oral. Em algumas formas de realização, a quantidade de corticoste-roide que adere e/ou é absorvido na superfície do trato gastrointestinal (isto é, a soma da quantidade que adere ou reside sobre o esófago e a quantidade absorvida pelo trato gastrointestinal inflamado) durante 5 segundos, 10 segundos, ou 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 minutos é de pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 95% em massa após a administração à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) . Em algumas formas de realização, pelo menos 50% do corticosteroide adere e/ou é absorvido pela superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago), pelo menos 1 ou pelo menos 15 minutos após a administração à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago).
Em formas de realização específicas, após a administração oral de uma composição aqui descrita ao esófago (e. g., na sequência da deglutição inicial ou da bebida da composição), pelo menos, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% em massa do corticosteroide ou composição administrada está presente dentro do esófago (e. g., conforme medida por cin-tigrafia gama) após pelo menos 5 segundos, 10 segundos, 15 segundos, 20 segundos, 25 segundos, 30 segundos, 40 segundos, 45 segundos, 50 segundos, ou 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 minutos a seguir à aplicação da composição ao esófago. Em certos casos, até mesmo pequenas diferenças (e. g., aumentos) nos tempos de aderência (e. g., tempos de residência) entre as formulações podem resultar em resultados ou melhorias tera-peuticamente significativas ou clinicamente significativas.
Em algumas formas de realização, a percentagem ponderai da composição contendo corticosteroide que adere ou reside na superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) após 5, 10, 15, 30, ou 45 segundos, ou 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 minutos é maior do que (e. g., mais de l,lx, l,2x, l,3x, l,4x, l,5x, 2x, 3x, 4x, 5x) a percentagem ponderai de uma composição de controlo que adere à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) . Em certas formas de realização, a composição de controlo contém a mesma quantidade de corticosteroide, 4 mL de formulação aquosa e 10 pacotes de Splenda® (distribuído por McNeil Nutritionals, LLC Fort Washington, PA 19034-2299) por cada 0,5 mg, 1 mg, ou 2 mg de corticosteroide (e. g., 2
Respules de Pulmicort®, cada uma suspensão de 2 mL contendo 0,25 mg, 0,5 mg ou 1 mg de budesonida micronizada). E. g., em algumas formas de realização para uma composição farmacêutica contendo budesonida, a composição de controlo contém 4 mL de Pulmicort® e 10 pacotes de Splenda®. Em algumas formas de realização, a composição de controlo contém a mesma quantidade de corticosteroide, 8 mL de formulação aquosa e 20 pacotes de Splenda® (os pacotes de Splenda® compreendem cerca de 1 g e são distribuídos por McNeil Nu-tritionals, LLC Fort Washington, PA 19034-2299) para cada 0,5 mg, 1 mg, ou 2 mg de corticosteroide (e. g., 4 Respules de Pulmicort®, cada uma uma suspensão de 2 mL contendo 0,25 mg, 0,5 mg ou 1 mg de budesonida micronizada). Em certas formas de realização, a composição de controlo compreende o mesmo volume e o mesmo corticosteroide na mesma quantidade conforme presente na composição farmacêutica oral estável, e tem uma viscosidade de cerca de 1 Cp a 25 °C e uma velocidade de cisalhamento de cerca de 13,2 s_1 (e. g., Respules de Pulmicort®). As formulações aqui descritas como composições de controlo são também aqui contempladas. A percentagem ponderai da composição contendo corticosteroide que adere ou reside na superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) pode ser determinada dividindo a quantidade da composição contendo o corticosteroide que adere à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) pela quantidade total de corticosteroide que contém a composição que foi administrada à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) e multiplicando o resultado por 100%. Do mesmo modo, a percentagem ponderai da composição de controlo que adere a uma superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) pode ser determinada dividindo a quantidade de composição de controlo aderirem a uma superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície de o esófago) pela quantidade total de composição de controlo que foi administrado à superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) e multiplicando o resultado por 100%. Em algumas formas de realização, a quantidade de corticosteroide que adere ou é absorvido pela superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) após 5, 10, 15, 30, ou 45 segundos, ou 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 minutos é maior do que (e. g., mais de l,lx, l,2x, l,3x, l,4x, l,5x, 2x, 3x. 4x, 5x) uma composição de controlo contendo a mesma quantidade de corticosteroide, e. g., 4 mL de formulação aquosa e 10 pacotes de Splenda® para cada 0,5 mg ou 1 mg de corticosteroide. Uma embalagem de Splenda® contém cerca de um grama de uma mistura que compreende dextrose, maltodextrina e sucralose.
Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica aqui descrita tem uma maior caraterística mu-coadesiva e uma viscosidade diminuída quando se compara com uma composição de controlo contendo a mesma quantidade de corticosteroide. Em algumas formas de realização, uma composição farmacêutica aqui descrita tem uma caraterística mucoadesiva substancialmente semelhante e uma viscosidade diminuída quando se compara com uma composição de controlo.
Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica aqui descrita adere ou reside sobre um sitio gastrointestinal (e. g. esófago) durante um intervalo de tempo maior do que ou igual ao de uma composição de controlo, tendo uma viscosidade que é menor do que ou igual à composição de controlo. Em formas de realização especificas, quando a composição farmacêutica aqui descrita adere ou reside sobre um sitio gastrointestinal (e. g., esófago) durante um intervalo de tempo igual ao de uma composição de controlo, a viscosidade da composição farmacêutica aqui descrita é inferior à da composição de controlo. Em certas formas de realização, a composição de controlo utilizada continha 4 mL de Pulmcort® (e. g., 0,25 mg ou 0,5 mg de budesonida por dose de 2 mL) e 10 pacotes de Splenda® (e. g., 4 mL de formulação aquosa e 10 pacotes de Splenda® para cada 0,5 mg ou 1 mg de corticosteroide). Em algumas formas de realização, a composição de controlo contém a mesma quantidade de corticosteroide, 8 mL de formulação aquosa e 20 pacotes de Splenda® (as embalagens de Splenda® compreendem cerca de 1 g, e são distribuídos por McNeil Nutritionals, LLC Fort Washington, PA 19034-2299) para cada 0,5 mg, 1 mg ou 2 mg de corticosteroides (por exemplo, 4 Respules de Pulmicort®, uma suspensão de 2 mL contendo cada uma 0,25 mg, 0,5 mg ou 1 mg de budesonida micronizada).
Em certas formas de realização, a adesão e/ou absorção de uma composição farmacêutica ou corticosteroide aqui descrita a uma superfície do trato gastrointestinal (por exemplo, a superfície do esófago) pode ser determinada por cintigrafia ou por um ensaio. Em algumas formas de realização, tais determinações são realizadas in vivo ou in vitro. Em certas formas de realização, a cintigrafia in vivo pode incluir a combinação de uma composição farmacêutica aqui descrita com um radioisótopo detetável, a administração da composição marcada a um indivíduo e a deteção e/ou medição da aderência da composição farmacêutica ou corti-costeroide à superfície do trato gastrointestinal (por exemplo, a superfície do esófago) com um dispositivo (por exemplo, câmara) que deteta e/ou mede a radioatividade. Em algumas formas de realização, a cintilografia in vivo pode incluir a ligação de um corticosteroide aqui descrito com um radioisótopo detetável, formulando o corticosteroide marcado numa composição aqui descrita, administração da composição a um indivíduo e a deteção e/ou medição da aderência da composição farmacêutica ou corticosteroide à superfície do trato gastrointestinal (por exemplo, a superfície do esófago) com um dispositivo (por exemplo, câmara) que deteta e/ou mede a radioatividade. Em certas formas de realização, um ensaio in vitro para a deteção da aderência de uma composição farmacêutica ou corticosteroide aqui descritos a uma superfície do trato gastrointestinal (por exemplo, a superfície do esófago) pode incluir a aplicação de uma composição aqui descrita a uma porção distai de uma tira de tecido de superfície gastrointestinal (por exemplo, tecido de esófago porcino) e sujeitando a composição a um fluxo de saliva artificial na direção da porção distai oposta da tira. A determinação da aderência da composição e/ou corticosteroide pode ser determinada num momento dado através da deteção quer da quantidade de composição e/ou corticosteroide eluida quer da quantidade de composição e/ou corticosteroide restante no tecido da superfície gastrointestinal .
Em algumas formas de realização, uma composição farmacêutica aqui descrita (ou um corticosteroide administrado numa composição aqui descrita) tem um tempo de trânsito no esófago superior a 5, 10, 15, 30 ou 45 segundos, ou 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 minutos, em que o tempo de trânsito no esófago é o intervalo de tempo de administração (por exemplo, por via oral e/ou para o esófago) de uma composição farmacêutica aqui descrita até a atividade cair para <10% da atividade de pico. Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica aqui descrita (ou um corticosteroide administrado numa composição aqui descrita) tem um tempo de trânsito esofágico médio de cerca de 5, 10, 15, 30 ou 45 segundos, ou 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ou 60 minutos. Em algumas formas de realização, uma composição farmacêutica aqui descrita (ou um corticosteroide administrado numa composição aqui descrita) tem um esvaziamento esofágico inferior a 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% ou 99% dez segundos após a atividade de pico.
Os excipientes que aumentam a viscosidade opcionais utilizados nas composições farmacêuticas aqui descri tas incluem, a título de exemplo não limitativo, um poli (ácido acrílico) de ligação cruzada (e. g., Carbopol 974P), glicerina, um homopolímero de carbómero, um copolí-mero de carbómero, acácia (goma arábica), ágar, silicato de alumínio e magnésio, alginato de sódio, estearato de sódio, bodelha, bentonite, carbómero, carragenina, Carbopol, celulose, celulose microcristalina (CMCr), ceratonia, côndru-los, dextrose, furcelarano, gelatina, goma Ghatti, goma de guar, hectorite, lactose, sacarose, maltodextrina, manitol, sorbitol, mel, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma esterculiáceas, goma de xantana, polietilenoglicol (e. g. PEG 200-4500), goma de tragacanto, etilcelulose, etil-hidroxietilcelulose, etilme-tilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxie-tilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, poli(metacrilato de hidroxietilo), oxipoligelatina, pectina, poligelina, po-vidona, carbonato de propileno, copolímero de éter metálico e vinílico/anidrido maleico (PVM/MA), poli(metacrilato de metoxietilo), poli(metacrilato de metoxietoxietilo), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboxime-tilcelulose (CMC) (incluindo, e. g., carboximetilcelulose sódica (NaCMC)), dióxido de silício, polivinilpirrolidona (PVP: povidona), Splenda® (dextrose, maltodextrina e sucra-lose) ou suas combinações.
Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica aqui descrita é um fluido não newtoniano, ou um fluido newtoniano. Em algumas formas de realização, uma composição farmacêutica aqui descrita é um fluido não new- toniano. Em formas de realização específicas, o fluido não newtoniano é um fluido não newtoniano plástico, pseudoplás-tico ou dilatante. Em algumas formas de realização específicas, o fluido não newtoniano é tixotrópico. Em certas formas de realização, a composição de fluido não newtoniano dilui-se com o cisalhamento, e espessa com a ausência de cisalhamento. Assim, em algumas formas de realização, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica fluida que é adequada para facilitar o vazamento a seguir a agitação suave ou moderada. Além disso, em algumas formas de realização, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica fluida que, ainda que seja adequada para fácil vazamento a seguir a agitação suave ou moderada, se torna suficientemente viscosa após administração oral para permitir à composição farmacêutica revestir pelo menos parcialmente o esófago e topicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de cor-ticosteroide ao esófago. São também aqui reveladas composições farmacêuticas aqui proporcionadas as quais são usadas para tratar, prevenir ou aliviar doenças inflamatórias que envolvem o trato gastrointestinal, incluindo o esófago, estômago e/ou trato digestivo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica está na forma líquida. As formas líquidas incluem, a título de exemplo não limitativo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes, suspensões, pastas, coloi-des. São também proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem um corticosteroide (e. g., um corticoste-roide tópico, tal como, por exemplo, budesonida) e um agen te mucoadesivo na forma de um comprimido solúvel, uma bolacha solúvel, uma cápsula, ou uma cápsula de gel. Em algumas formas de realização, uma composição farmacêutica aqui descrita é em forma liquida, semissólida ou sólida. Em formas de realização especificas, uma composição farmacêutica aqui descrita está em forma semissólida, e. g. um gel, uma matriz de gel, um creme, uma pasta ou semelhante. Em algumas formas de realização, as formas semissólidas compreendem um veiculo liquido.
As composições da presente invenção são utilizados por indivíduos de qualquer idade. Por "indivíduo" pretende-se significar qualquer animal, por exemplo, um mamífero, ou, por exemplo, um ser humano, incluindo, por exemplo, pacientes com necessidade de tratamento.
Em algumas formas de realização, o ser humano é uma criança. As crianças estão muitas vezes com necessidade de tratamento porque elas tendem a ter mais dificuldade em usar a técnica de sopro e deglutição. Em certas formas de realização, os métodos da presente invenção são utilizados para indivíduos de qualquer idade, incluindo adultos.
Em certas formas de realização, as composições aqui proporcionadas são preparadas utilizando qualquer fonte adequada de agentes ativos. Em algumas formas de realização, o corticosteroide (e. g., budesonida) usado nas composições aqui descritas é um corticosteroide puro ou não diluído (e. g., budesonida). Em algumas formas de realiza- Ção, o corticosteroide não diluído (e. g., budesonida) é um corticosteroide não diluído, a granel. Em certas formas de realização, o corticosteroide não diluído (e. g., budesonida) é um corticosteroide em pó (e. g., budesonida). Em formas de realização específicas, o corticosteroide não diluído (e. g., budesonida) é um corticosteroide micronizado (e. g., budesonida).
Em algumas formas de realização, o corticosteroide é administrado numa formulação comercialmente disponível. Noutras formas de realização, o corticosteroide é administrado numa composição compreendendo uma formulação comercialmente disponível de um corticosteroide. Por exemplo, em algumas formas de realização, a composição contendo o corticosteroide compreende uma formulação comercialmente disponível e um excipiente, tal como um excipiente que confere uma caraterística mucoadesiva à composição e/ou um di-luente. Em algumas formas de realização, em que o corticosteroide é a budesonida, a formulação comercialmente disponível é Pulmicort Respules®. Noutras formas de realização, em que o corticosteroide é a budesonida, a formulação comercialmente disponível é Rhinocort Aqua®. Em algumas formas de realização, em que o corticosteroide é de fluticaso-na, a formulação comercialmente disponível é Flonase®. Em algumas formas de realização, a razão da formulação comercialmente disponível para o diluente opcional está entre cerca de 1:0,5 e cerca de 1:100. Os diluentes incluem qualquer diluente oral farmaceuticamente aceitável incluindo, e. g., diluentes em pó (tais como o talco) e diluentes li- quidos (tais como água, etanol e suas combinações). Em certas formas de realização, a formulação comercialmente disponível é Entocort®. Em certas formas de realização, as formulações Entocort® são dissolvidas e/ou dispersas num veículo aquoso. Em formas de realização específicas, a formulação Entocort® é dispersa num veículo líquido que possui um valor de pH suficiente para remover o revestimento entérico a partir das partículas de budesonida. Noutras formas de realização, a formulação Entocort® é pré-tratada com um solvente tendo um pH suficiente para remover o revestimento entérico das partículas de budesonida nele existentes, e as partículas são subsequentemente formuladas numa composição aqui descrita.
Em certas formas de realização, a composição contendo corticosteroide compreende budesonida micronizada, edetato de dissódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, ácido cítrico, polissorbato (e. g., polissorbato 80), água e, opcionalmente, um ou mais excipientes, em que os excipi-entes são selecionados a partir de qualquer dos aqui recitados. Em certas formas de realização, a composição compreende cerca de 0,1 mg até cerca de 1,0 mg de budesonida/2 mL (ou cerca de 0,05 mg até cerca de 0,5 mg por grama) de composição. Em algumas formas de realização, a composição compreende cerca de 0,2 mg até cerca de 0,6 mg de budesonida/2 mL (ou cerca de 0,1 mg até cerca de 0,3 mg por grama) de composição. Em formas de realização específicas, a composição compreende cerca de 0,25 mg/2 mL de composição. Noutras formas de realização específicas, a composição com- preende cerca de 0,5 mg/2 mL de composição.
Noutras formas de realização, a composição contendo corticosteroide compreende budesonida micronizada, celulose microcristalina (CMC), carboximetilcelulose (incluindo, por exemplo, carboximetilcelulose sódica), dextrose, polissorbato (e. g., polissorbato 80), edetato de dis-sódio, sorbato de potássio, água, opcionalmente ácido clorídrico, e opcionalmente um ou mais excipientes, em que os excipientes são selecionados de entre qualquer um dos aqui recitados. Em formas de realização específicas, a composição tem um pH de cerca de 4,5. Em algumas formas de realização, a composição compreende desde cerca de 0,1 mg até cerca de 1,0 mg de budesonida/g de composição. Em certas formas de realização, a composição compreende cerca de 0,3 mg até cerca de 0,6 mg de budesonida/g da composição. Em formas de realização específicas, a composição compreende cerca de 0,4 mg ou 0,44 mg de budesonida/g de composição. Em certas formas de realização específicas, a composição compreende cerca de 3,8 mg/8,6 g de composição. Em algumas formas de realização, a composição compreende cerca de 0,1 mg até cerca de 1,0 mg de budesonida/mL de composição (cerca de 0,01 até cerca de 0,1% m/m). Em certas formas de realização, a composição compreende cerca de 0,3 mg até cerca de 0,8 mg de budesonida/mL de composição (cerca de 0,03 até cerca de 0,08% m/m). Em formas de realização específicas, a composição compreende cerca de 0,6 até cerca de 0,7 mg de budesonida/mL de composição (cerca de 0,06 até cerca de 0,07% m/m). Em formas de realização mais específi cas, a composição compreende cerca de 0,63 mg de budesoni-da/mL de composição (cerca de 0,063% m/m).
Em algumas formas de realização, a composição contendo corticosteroide compreende propionato de flutica-sona microfino, celulose microcristalina, carboximetilcelu-lose (incluindo, e. g., carboximetilcelulose de sódio), dextrose, cloreto de benzalcónio, polissorbato (e. g., po-lissorbato 80), feniletilico, e opcionalmente um ou mais excipientes, em que os excipientes são selecionados de entre aqueles aqui recitados, Em algumas formas de realização, a composição tem um pH entre cerca de 5 e cerca de 7. Em certas formas de realização, a composição compreende cerca de 20 até cerca de 80 yg de propionato de fluticaso-na/mg de composição. Em algumas formas de realização, a composição compreende cerca de 40 até cerca de 60 yg de propionato de fluticasona/mg de composição. Em formas de realização especificas, a composição compreende cerca de 50 yg de propionato de fluticasona/mg de composição. Em algumas formas de realização, a composição compreende cerca de 0,02% m/m de benzalcónio sódico e cerca de 0,25% m/m de álcool feniletilico.
Formulações
Embora as composições da presente invenção vão ser tipicamente utilizadas em terapia para pacientes humanos, em certas formas de realização, elas são utilizadas em medicina veterinária para tratar doenças semelhantes ou idênticas. Em algumas formas de realização, as composições são utilizadas, por exemplo, para o tratamento de mamíferos, incluindo primatas e mamíferos domesticados. Em algumas formas de realização, as composições são utilizadas, por exemplo, para tratar herbívoros. As composições da presente invenção incluem isómeros geométricos e óticos.
As composições farmacêuticas adequadas para utilização na presente invenção incluem composições em que o ingrediente ou ingredientes ativos estão contidos numa quantidade eficaz para atingir a sua finalidade pretendida. A dosagem exata dependerá da via de administração, da forma sob a qual a composição é administrada, do indivíduo a ser tratado, da idade, massa corporal/altura do indivíduo a ser tratado, e da preferência e experiência do médico assistente. Em certas formas de realização, a concentração ótima do corticosteroide na composição depende do corticosteroide específico utilizado, das caraterísticas do paciente, e da natureza da inflamação para a qual o tratamento é procurado. Em várias formas de realização, estes fatores são determinados pelos peritos nas técnicas médicas e farmacêuticas, tendo em vista a presente revelação.
Geralmente, é desejada uma dose terapeuticamente eficaz. Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade do corticosteroide que resulta num grau de melhoria dos sintomas e/ou da inflamação em relação ao estado de tais sintomas e/ou inflamação antes do tratamento. As for mas de dosagem e os métodos de aplicação de formas de dosagem contendo quantidades eficazes estão dentro do âmbito e alcance da presente invenção. Em várias formas de realização, a quantidade de corticosteroide (por exemplo, budeso-nida ou propionato de fluticasona) usado num método ou numa composição aqui descrita é desde cerca de 2,5 até 400 yg/kg de massa corporal por dia, ou por exemplo no intervalo de 5 a 300 yg/kg por dia, ou por exemplo no intervalo de 5 a 200 yg/kg por dia, ou por exemplo no intervalo de 5 a 100 yg/kg por dia, ou por exemplo no intervalo de 10 a 100 yg/kg por dia, ou por exemplo no intervalo de 10 a 50 yg/kg por dia, ou por exemplo no intervalo de 10 a 100 yg/kg/dia, ou por exemplo no intervalo de 5 a 50 yg/kg/dia, ou, numa forma de realização ilustrativa, no intervalo de 10 a 60 yg/kg/dia. Em algumas formas de realização, a quantidade de corticosteroide (por exemplo, bude-sonida ou propionato de fluticasona) usada num método, numa combinação ou numa dose de uma combinação aqui revelada inclui, a titulo de exemplo não limitativo, desde cerca de 50 yg até cerca de 500 mg, cerca de 50 yg até cerca de 200 mg, cerca de 50 yg até cerca de 100 mg, cerca de 50 yg até cerca de 50 mg, cerca de 100 yg até cerca de 20 mg, cerca de 250 yg até cerca de 20 mg, cerca de 250 yg até cerca de 15 mg, cerca de 250 yg até cerca de 10 mg, cerca de 250 yg até cerca de 5 mg, cerca de 300 yg até cerca de 4 mg, cerca de 350 yg até cerca de 2 mg, cerca de 250 yg até cerca de 3 mg, ou cerca de 500 yg até cerca de 3 mg, cerca de 375 yg até cerca de 1,5 mg, ou cerca de 500 yg até cerca de 2 mg, ou cerca de 1 mg até cerca de 3 mg. Numa forma de realização ilustrativa, a dose é fornecida num volume suficiente para permitir que a composição chegue ao esófago numa quantidade eficaz. Em algumas formas de realização, uma composição aqui descrita compreende 1 ou mais doses. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita está contida num recipiente de unidade múltipla. Assim, é aqui proporcionado um kit compreendendo uma composição aqui descrita e um recipiente (e. g., um recipiente de unidade múltipla ou unidade única). Em certas formas de realização, é aqui proporcionada uma composição ou um kit que compreende uma composição que compreende desde cerca de 2 e cerca de 180, cerca de 10 até cerca de 60, cerca de 14 ou cerca de 30 doses.
Numa forma de realização ilustrativa, uma dosagem ou quantidade (incluindo uma dose dividida) de corticoste-roide é fornecida numa composição de volume suficiente para permitir que qualquer das composições aqui reveladas alcance a porção alvejada e/ou inflamada do trato gastrointestinal, incluindo, e. g., o esófago, numa quantidade eficaz. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz da composição entregue ao esófago é uma quantidade suficiente para revestir ou pelo menos revestir parcialmente o esófago, e entregar a composição às áreas afetadas, incluindo apenas a titulo de exemplo o esófago inferior, a junção esófago-estômago, o estômago e/ou o duodeno. Em certas formas de realização, uma composição aqui descrita tem um volume de, por exemplo, cerca de 1-50 mL, ou por exemplo cerca de 1-40 mL, ou por exemplo cerca de 1-30 mL, ou por exemplo cerca de 1 25 mL, ou paire exemplo, cerca de 1 20 mL, ou por exemplo cerca de 5 — 25 mL, ou por exemplo cerca de 10-20 mL, ou por exemplo cerca de 10 mL, ou por exemplo cerca de 15 mL, ou por exemplo cerca de 20 mL, ou para exemplo cerca de 1 — 15 mL, ou por exemplo cerca de 1-10 mL, ou por exemplo cerca de 2 — 8 mL, ou por exemplo cerca de 3-7 mL, ou por exemplo cerca de 4-6 mL, ou por exemplo cerca de 5 mL, ou por exemplo cerca de 6-14 mL, ou por exemplo cerca de 8-12 mL, ou por exemplo cerca de 9-11 mL, ou por exemplo cerca de 10 mL. Em formas de realização mais específicas, cerca de 0,25 mg até cerca de 6 mg, cerca de 0,375 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,5 mg, ou cerca de 2 mg de corticosteroide (por exemplo, budesonida) são formulados numa dose única ou unitária de uma composição farmacêutica aqui descrita, tendo a dose única ou unitária um volume total de cerca de 10-20 mL, ou por exemplo cerca de 10 mL, ou por exemplo cerca de 15 mL, ou por exemplo cerca de 20 mL, ou por exemplo cerca de 1-15 mL, ou por exemplo cerca de 1-10 mL, ou por exemplo cerca de 2-8 mL, ou por exemplo cerca de 3-7 mL, ou por exemplo cerca de 4-6 mL, ou por exemplo cerca de 5 mL, ou por exemplo cerca de 6-14 mL, ou por exemplo cerca de 8-12 mL, ou por exemplo cerca de 9-11 mL, ou por exemplo cerca de 10 mL. Conforme aqui discutido, "liquido" abrange pastas, soluções, suspensões, dispersões ou qualquer combinação dos mesmos, dependendo das solubilidades e quantidades dos componentes individuais e dos veículos e solventes utilizados. Em algumas formas de realização, uma dosagem com bom paladar apropriada está num volume suficiente para revestir ou pelo menos revestir parcialmente o esófago, e numa forma de realização ilustrativa o volume é suficiente para revestir ou pelo menos revestir parcialmente o esófago e entregar o corticosteroide às áreas afetadas, incluindo, apenas a titulo de exemplo, o esófago inferior, a junção esófago-estômago, o estômago e/ou o duodeno. A composição pode ser entregue, por exemplo, quatro vezes por dia, três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, ou uma vez por semana. A dosagem pode, por exemplo, ser dividida em doses múltiplas ao longo do dia, ou pode ser proporcionada, por exemplo, em quatro, três, dois ou uma dose por dia. Em determinados casos, uma administração mais frequente (por exemplo, b.i.d. versus uma vez por dia) proporciona uma terapia global mais curta ou um inicio mais rápido de resolução do sintoma. Num exemplo ilustrativo, a dose é proporcionada uma vez por dia.
Em certas formas de realização, uma dose ou composição aqui descrita é administrada com alimentos. Em algumas formas de realização, uma dose ou composição aqui descrita é administrado sem alimentos. Em certas formas de realização, uma dose ou composição aqui descrita é administrada num estado alimentado ou em jejum. Em algumas formas de realização, uma dose ou composição aqui descrita é administrada de manhã, de dia, à tarde, à noite, ou uma sua combinação. Em algumas formas de realização, a dose é administrada à noite. Num outro aspeto, a dose é administrada cerca de 30 minutos antes de deitar, sem comida ou água dada após a administração das composições da presente invenção. Em ainda uma outra forma de realização da presente invenção, a dose é administrada antes da hora de deitar, em que após a administração da composição, o paciente ou indivíduo está numa posição substancialmente supina durante pelo menos 30 minutos, pelo menos uma hora, pelo menos 2 horas, pelo menos 4 horas ou pelo menos 8 horas. São aqui reveladas composições para utilização no tratamento, prevenção ou alívio de inflamação ou sintomas associados com inflamação do trato gastrointestinal, e. g. no esófago, compreendendo a administração a um indivíduo com necessidade dele de uma única dose unitária de uma composição farmacêutica aqui descrita de um recipiente de mul-tidose. Em formas de realização especificas, a administração de uma única dose unitária a partir de um recipiente de multidose compreende (1) a agitação de um recipiente multi-dose, compreendendo o recipiente multidose pelo menos uma dose unitária de uma composição farmacêutica aqui descrita; (2) o vazamento (ou outra forma de distribuição) de uma única dose unitária do recipiente multidose para um dispositivo de administração (e. g. um dispositivo adequado para a administração a um indivíduo humano, tal como uma colher, copo ou seringa) ; e (3) a administração da dose unitária única ao indivíduo com necessidade dela. Em formas de realização mais específicas, a agitação do recipiente multidose ocorre até que o fluido aí contido tenha uma viscosidade adequada para ser vertido (e. g. vazamento fácil). Em algu- mas formas de realização específicas, o processo compreende ainda a espera após o vazamento da dose unitária única e antes da administração da dose unitária única ao indivíduo com necessidade dela. Em formas de realização específicas, o tempo de espera é um período de tempo suficiente para permitir que a viscosidade da composição alcance um nível desejado, e. g. uma viscosidade para melhorar as capacidades de revestimento da composição. Em algumas formas de realização, o tempo de espera é, e. g. cerca de 3 segundos ou mais; cerca de 5 segundos, ou mais; cerca de 10 segundos, ou mais; cerca de 15 segundos, ou mais; cerca de 20 segundos, ou mais; cerca de 25 segundos, ou mais; cerca de 30 segundos, ou mais; cerca de 40 segundos, ou mais; cerca de 45 segundos, ou mais; cerca de 50 segundos, ou mais; ou cerca de 60 segundos ou mais. Noutras formas de realização específicas, a composição é administrada imediatamente a seguir ao vazamento da composição para dentro do dispositivo de administração. Em algumas formas de realização, o processo compreende uma boa agitação do recipiente multidose.
Em algumas formas de realização, o tratamento inicial continua, por exemplo, durante cerca de 3 dias a 2 semanas para uma condição aguda, ou cerca de 4 semanas até cerca de 16 semanas para uma condição crónica, ou cerca de 8 semanas até cerca de 12 semanas para uma condição crónica. Em várias formas de realização, é necessária uma terapia mais longa, tal como, por exemplo, a terapia semelhante à terapia crónica de asma persistente. Em alguns aspetos da presente invenção, os pacientes estão, por exemplo, a ser tratados durante até 6 meses, ou até um ano. Em certos aspetos, os tratamentos de manutenção duram até ou mesmo mais do que um ano. Em algumas formas de realização, os pacientes são tratados numa base de manutenção ou numa base de necessidade durante um episódio problemático, dependendo da gravidade da condição. Em certas formas de realização, os pacientes são tratados numa base de tratamento de rotação, em que o tratamento é proporcionado durante um período de tempo e, em seguida, ao paciente é retirado o fármaco durante um período antes do tratamento ser de novo reatado. Quando fora do fármaco, ao paciente pode ser dado nenhum tratamento, o tratamento com uma outra medicação, ou o tratamento com uma dosagem reduzida. Em certas formas de realização, os pacientes recebem um tratamento com uma dose mais alta da composição até um estado de doença reduzida desejado ser alcançado, e em seguida continuado com uma dose mais baixa da composição.
Em algumas formas de realização, o corticosteroi-de está presente numa composição farmacêutica aqui descrita, em qualquer quantidade eficaz. Em algumas formas de realização, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para reduzir a inflamação ou sintomas de inflamação associados com uma doença ou condição inflamatória do trato gastrointestinal (e. g. o esófago), em comparação com o nível de inflamação ou sintomas de inflamação associados com uma doença inflamatória antes da administração da quantidade eficaz. Em certas formas de realização, a quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para manter uma redução da in- flamação ou sintomas de inflamação conseguida de qualquer forma, incluindo pela administração de uma quantidade eficaz suficiente para se conseguir uma tal redução. Em algumas formas de realização, a quantidade eficaz é de cerca de 0,05 mg até cerca de 10 mg, cerca de 0,05 mg até cerca de 7.5 mg, cerca de 0,05 mg até cerca de 5 mg, cerca de 0,25 mg até cerca de 3 mg, cerca de 0,25 mg até cerca de 2.5 mg, cerca de 0,5 mg até cerca de 3 mg, cerca de 0,5 mg até cerca de 2 mg, cerca de 0,5 mg até cerca de 0,1 mg, cerca de 0,5 mg até cerca de 5 mg, cerca de 0,5 mg até cerca de 4 mg, cerca de 1 mg até cerca de 4 mg, cerca de 1 mg até cerca de 3 mg, cerca de 2 mg até cerca de 3 mg, ou cerca de 2 mg até cerca de 4 mg. Em formas de realização específicas, a quantidade eficaz de corticosteroide é de cerca de 0,05 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,15 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,35 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,37 mg, cerca de 0,375 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,2 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,3 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 4,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 5,5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 6,5 mg, cerca de 7 mg ou cerca de 7,5 mg ou mais. Em certas formas de realização, o corticosteroide está presente numa composição farmacêutica com uma concentração de cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 2 mg/mL de composição. Em formas de realização específicas, o corticosteroide está presente numa composição farmacêutica a uma concentração de cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 1,5 mg/mL, cerca de 0,03 mg/mL até cerca de 1,5 mg/mL, cerca de 0,05 mg/mL até cerca de 1,5 mg/mL, ou cerca de 0,07 mg/mL até cerca de 1,5 mg/mL. Em formas de realização mais específicas, o corticosteroide está presente numa composição farmacêutica a uma concentração de cerca de 0,07 mg/mL até cerca de 1 mg/mL. É também aqui descrita uma composição compreendendo um corticosteroide, dextrose, maltodextrina, edetato, citrato, polissorbato 80, um conservante opcional, um agente de aromatização opcional, um adoçante opcional, pelo menos um excipiente adicional, e um veículo líquido. Em formas de realização específicas, a composição compreende um conservante. Em formas de realização adicionais ou alternativas, a composição compreende um agente de aromatização. Em formas de realização adicionais ou alternativas, o veículo líquido é um meio aquoso (e. g., água) . Em formas de realização específicas, as partículas corticosteroides (e. g., micropartícuias) estão suspensas no meio aquoso.
Em algumas formas de realização, o corticosteroide é selecionado a partir de, a título de exemplo não limitativo, budesonida, propionato de fluticasona e suas combinações. Em formas de realização específicas, o corticosteroide (e. g., budesonida ou propionato de fluticasona) está presente numa composição ou formulação aqui descrita numa quantidade de cerca de 0,005 mg/mL até cerca de 1,5 mg/mL, ou cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 1 mg/mL, cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 5 mg/mL, cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 3 mg/mL, cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 2 mg/mL, cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 1,5 mg/mL, sobre 0,05 mg/mL até cerca de 0,5 mg/mL, cerca de 0,05 mg/mL até cerca de 0,4 mg/mL, cerca de 0,07 mg/mL até cerca de 1,5 mg/mL, ou cerca de 0,07 mg/mL até cerca de 1 mg/mL. Em formas de realização mais específicas, budesonida está presente numa quantidade de cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 3 mg/mL, cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 1,5 mg/mL, cerca de 0,05 mg/mL até cerca de 0,5 mg/mL, cerca de 0,05 mg/mL até cerca de 0,4 mg/mL, ou cerca de 0,07 mg/mL até cerca de 1 mg/mL. Noutras formas de realização específicas, o pro-pionato de fluticasona está presente numa quantidade de cerca de 0, 005 mg/mL até cerca de 1,5 mg/mL, ou cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 1 mg/mL.
Em algumas formas de realização, o volume de uma composição ou dose de uma composição aqui descrita é uma quantidade suficiente para revestir substancialmente (e. g. pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%) o comprimento do esófago de um indivíduo a quem a composição é administrada. Em certas formas de realização, o volume de uma composição ou de uma dose de uma composição aqui descrita é cerca de 0,05 mL/cm de comprimento do esófago até cerca de 1 mL/cm de comprimento do esófago, cerca de 0,1 mL/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,8 mL/cm de comprimento do esófago, cerca de 0,2 mL/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,6 mL/cm de comprimento do esófago, ou cerca de 0,3 mL/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,5 mL/cm de comprimento do esófago, em que o comprimento do esófago é o comprimento do esófago do indivíduo a quem a composição é administrada . Em algumas formas de realização, o volume de uma composição ou dose de uma composição aqui descrita baseia-se no comprimento do esófago de um indivíduo (por exemplo, homem, mulher ou ambos) que se encontra na 50° percentil da altura para a sua idade. Por conseguinte, em algumas formas de realização, o volume de uma composição ou dose de uma composição aqui descrita é de cerca de 0,05 mL/cm de comprimento do esófago até cerca de 1 mL/cm comprimento esofágica, comprimento esofágica cerca de 0,1 mL/cm até cerca de 0,8 mL/cm de comprimento do esófago, cerca de 0,2 mL/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,6 mL/cm de comprimento do esófago, cerca de 0,3 mL/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,5 mL/cm de comprimento do esófago, cerca de 0,32 mL/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,41 mL/cm de comprimento do esófago, ou cerca de 0,3 mL/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,46 mL/cm de comprimento do esófago, em que o comprimento do esófago é o comprimento do esófago de um indivíduo que tem uma altura no 50° percentil para a idade do indivíduo a quem é administrada a composição. Em certos casos, o comprimento esofágica é o comprimento do esófago atual do indivíduo ou é calculado com base na equação: comprimento do esófago = 1,048 (cm) + (0,167*altura (cm)). Em certos casos, por exemplo, o 50° percentil da altura (CDC 2000) para crianças do sexo masculino de 2 anos de idade é 87 cm, 3 anos de idade é de 95 cm, 4 anos de idade é de 102 cm, de 5 anos é de 10 9 cm, 6 anos de idade é de 115 cm, 7 anos de idade é de 122 cm, 8 anos de idade é de 128 centímetros, 9 anos de idade é de 134 cm, 10 anos de idade é de 139 cm, 11 anos de idade é de 144 cm, 12 anos de idade é de 149 cm, 13 anos de idade é de 156 cm, 14 anos de idade é de 164 cm, 15 anos de idade é de 170 cm, 16 anos de idade é 174 cm de altura, 17 anos de idade 17 é de 175 cm, e 18 anos de idade é de 176 cm.
Além disso, em certas formas de realização, a quantidade de um agente terapêutico (e. g., um corticoste-roide tal como budesonida) numa composição ou numa dose de uma composição aqui descrita é de cerca de 0,005 mg/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,3 mg/cm de comprimento do esófago, cerca de 0,008 mg/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,2 mg/cm de comprimento do esófago, cerca de 0,01 mg/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,15 mg/cm de comprimento do esófago, ou cerca de 0,015 mg/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,1 mg/cm de comprimento do esófago, em que o comprimento do esófago é o comprimento do esófago do indivíduo a quem a composição é administrada. Em algumas formas de realização, o volume de uma composição ou dose de uma composição aqui descrita baseia-se no comprimento do esófago de um indivíduo (e. g., masculino, feminino ou ambos) que se encontra na 50° percentil de altura para a sua idade. Por conseguinte, em algumas formas de realização, a quantidade de um agente terapêutico (e. g., um corticosteroide tal como budesonida) numa composição ou dose de uma composição aqui descrita é de cerca de 0,005 mg/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,3 mg/cm de comprimento do esófago, cerca de 0,008 mg/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,2 mg/cm de comprimento do esófago, cerca de 0,01 mg/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,15 mg/cm de comprimento do esófago, ou cerca de 0,015 mg/cm de comprimento do esófago até cerca de 0,1 mg/cm de comprimento do esófago, em gue a esofágica comprimento é o comprimento do esófago de um indivíduo que tem uma altura no 50° percentil para a idade do indivíduo a quem é administrada a composição.
Em algumas formas de realização, qualquer composição farmacêutica ou dose de uma composição farmacêutica aqui descrita é fornecida ou administrada num volume suficiente para proporcionar um bolo quando administrada oralmente a um indivíduo. Em certas formas de realização, a composição tem um volume que não entrega sistemicamente quantidades excessivas do agente ativo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica ou dose é fornecida num volume suficiente para proporcionar um bolo quando administrada a um indivíduo, em que o tamanho do bolo na extremidade distal do esófago (e. g., o tamanho do bolo antes, e. g. imediatamente antes, de entrar ou passar o es-fíncter esofágico inferior) é menos do que 90%, menos do que 85%, menos do que 80%, menos do que 75%, menos do que 70%, menos do que 65%, menos do que 60%, menos do que 55%, menos do que 50%, menos do que 45%, menos do que 40%, menos do que 35%, menos do que 30%, menos do que 25%, menos do que 20%, menos do que 15%, menos do que 10% ou menos de 5% do tamanho do bolo que entrou no esófago (e. g. o tamanho do bolo após, e. g. imediatamente após, passar o esfíncter esofágico superior). Em algumas formas de realização, o tamanho do bolo é determinado como uma medida de diâmetro ou de volume. Em certas formas de realização, o diâmetro do esfíncter pode ser determinado utilizando técnicas de cin-tigrafia gama. Em formas de realização especificas, o volume da composição ou dose é ajustado tendo em conta o comprimento e/ou o diâmetro do esófago do indivíduo a quem a composição ou a dose é administrada.
Noutras formas de realização ilustrativas da invenção, as composições aqui descritas são fornecidas sob a forma de uma pastilha que pode ser dissolvida na boca, atingindo, assim atingindo e pelo menos parcialmente revestindo o esófago, e entrega a composição às áreas afetadas incluindo, apenas a título de exemplo, o esófago inferior, a junção do esófago-estômago, o estômago e/ou o duodeno. A pastilha ou outra forma de dosagem semelhante (e. g., um comprimido, cápsula ou outro sólido), vai dissolver-se na boca ou esófago para produzir uma solução que pode em seguida, pelo menos parcialmente, revestir o esófago, e pos-teriormente entregar a composição às áreas afetadas incluindo, apenas a título de exemplo, o esófago inferior, a junção do esófago-estômago, o estômago e/ou o duodeno. Ou, para crianças, bebés ou outros pacientes que possam ter dificuldade com a dissolução da pastilha, a pastilha pode ser moída ou de outro modo dissolvida num pequeno volume de água ou outro líquido farmaceuticamente adequado, por exemplo atingindo um volume total apresentado em formas de realização presentes. Noutras formas de realização ilustrati- vas da invenção, as composições aqui reveladas são fornecidas sob a forma de um comprimido, uma cápsula ou, por exemplo, uma cápsula de gel, concebido para a libertação lenta e entrega ao trato gastrointestinal, incluindo o esófago.
Em algumas formas de realização, o tratamento inicial continua, por exemplo, durante cerca de 3 dias a 2 semanas para uma condição aguda, ou cerca de 4 semanas até cerca de 16 semanas para uma condição crónica, ou cerca de 8 semanas até cerca de 12 semanas para uma condição crónica. Em várias formas de realização, é necessária uma terapia mais longa, tal como, por exemplo, terapia semelhante à terapia crónica para a asma persistente. Em alguns aspetos da presente invenção, os pacientes vão, por exemplo, ser tratado durante até 6 meses, ou até um ano. Em certos aspetos, o tratamento de manutenção dura ou é superior a um ano. Em algumas formas de realização, os pacientes são tratados numa base de manutenção ou numa base de quanto necessário durante um episódio problemático, dependendo da gravidade da condição. Em certas formas de realização, os pacientes são tratados numa base de tratamento de rotação, em que o tratamento é proporcionado durante um período de tempo e em seguida o doente é retirado do fármaco durante um período antes do tratamento prosseguir de novo. Quando fora do fármaco, ao paciente pode não ser dado nenhum tratamento, pode ser dado tratamento com outra medicação, terapia dietética ou tratamento com uma dosagem reduzida. Em certas formas de realização, os pacientes recebem tratamento com uma dose mais alta da composição até um estado de doença reduzida desejado ser alcançado, e em seguida continuam com uma dose mais baixa da composição. Em certas formas de realização, um paciente combina o tratamento com uma composição aqui descrita com um tratamento com um outro medicamento, e/ou terapia dietética. Em certas formas de realização, os pacientes recebem tratamento com uma dose mais alta da composição até um estado de doença reduzida desejado ser alcançado, e em seguida continua com uma dose mais baixa da composição.
Em algumas formas de realização, os tratamentos aqui descritos incluem tratamentos intermitentes ou contínuos. Em certas formas de realização, o tratamento de inflamação gastrointestinal aqui descrito inclui o tratamento profilático de inflamação gastrointestinal (e. g., um tratamento que evita os sintomas e/ou a inflamação de ocorrer) . Em algumas formas de realização, o tratamento de inflamação gastrointestinal aqui descrito inclui um método para prolongar e/ou manter a remissão da inflamação gastrointestinal através da administração ou continuação da administração de uma composição farmacêutica conforme aqui descrita após a inflamação e/ou sintomas de inflamação estarem em remissão. Em formas de realização específicas, as terapias profiláticas e/ou remissivas compreendem opcionalmente a administração de uma composição aqui descrita compreendendo uma quantidade reduzida de corticosteroide em comparação com a quantidade de corticosteroide utilizada quando a inflamação e/ou sintomas de inflamação não estão em remissão.
Em algumas formas de realização, é também aqui revelado um método de diagnóstico de um indivíduo com inflamação gastrointestinal (e. g. , EE) através da administração de uma composição farmacêutica aqui descrita; e determinação da eficácia de um tal tratamento. Em certos casos, o indivíduo é um paciente que tem inflamação gastrointestinal e/ou seus sintomas que são refractários a pelo menos um inibidor de ácido (e.g., IBP e/ou H2A) . Em algumas formas de realização, o tratamento eficaz da inflamação gastrointestinal com uma composição aqui descrita é uma indicação positiva de EE. Em certas formas de realização, é usado este método de diagnóstico em vez de uma biópsia esofágica .
Em várias formas de realização, as composições da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são geralmente bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem, a título de exemplo não limitativo, acetato, benzenossulfonato, be-silato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edeta-to de cálcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluco-nato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hi-drabamina, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, io-deto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturo-nato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfa- to, tanato, tartarato ou teoclato. Outros sais farmaceuti-camente aceitáveis podem ser encontrados em, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 a ed. sup., Williams &amp; Wilkins, Lippincott, 2000. Em formas de realização especificas, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, acetato, benzoato, brometo, carbonato, citrato, gluconato, hidrobrometo, hidroclo-reto, maleato, mesilato, napsilato, pamoato (embonato), fosfato, salicilato, succinato, sulfato ou tartarato. Em certas formas de realização, tais sais são utilizados para qualquer um dos corticosteroides aqui descritos.
Dependendo das condições especificas a serem tratadas, as composições podem ser formuladas em formas de dosagem liquidas ou sólidas e administradas sistemicamente ou localmente. Em algumas formas de realização, os agentes são entregues, por exemplo, numa forma de libertação a tempo ou sustentada em baixa, como é conhecido dos peritos na técnica. As técnicas para a formulação e administração podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed. sup., Williams &amp; Wilkins, Lippincott, 2000.
Além do ou dos agentes ativos, as várias formas de realização da presente invenção proporcionam composições farmacêuticas que contêm excipientes e auxiliares farmaceu-ticamente aceitáveis adequados. Por exemplo, em algumas formas de realização, os excipientes e/ou auxiliares farma-ceuticamente aceitáveis são usados para formular os corticosteroides aqui revelados para a prática da invenção em dosagens adequadas para administração sistémica e isso está dentro do âmbito e alcance da invenção. Em algumas formas de realização, o corticosteroide é facilmente formulado usando excipientes e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica em dosagens adequadas para administração oral. Tais excipientes e/ou auxiliares permitem que as composições da invenção sejam formulados como comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, mastigáveis suaves, cremes, pastas, comprimidos mastigáveis, géis ou matrizes de gel, xaropes, pastas, suspensões, gomas, pastilhas para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Em certos casos, as formulações orais (e. g., suspensões, cremes ou matrizes de gel) são formulados de tal forma que aquando da administração oral, é formada uma camada de interface entre a formulação oral (e. g., suspensão, creme ou matriz de gel) e uma superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago). Em alguns casos, uma formulação oral (e. g., suspensões, cremes ou matrizes de gel) em contacto com uma superfície do trato gastrointestinal (e. g. a superfície do esófago) entrega um corticosteroide sobre e/ou através da superfície do trato gastrointestinal (e. g., a superfície do esófago) via camada de interface e, como as formulações orais (por exemplo, suspensões, cremes ou matrizes de gel) perto da camada de interface está empobrecida de corticosteroide, resulta um gradiente de concentração. Em certos casos, porções das formulações orais (e. g., suspensões, cremes ou matrizes de gel) com concentrações de corticosteroide altas relativamente às porções das formulações orais (e. g., suspensões, cremes ou matrizes de gel) na proximidade da camada de interface reabastecem de corticosteroide a porção das formulações orais (e. g. suspensões, cremes ou matrizes de gel) na proximidade da camada de interface. Em certos casos, após a administração oral de uma formulação oral descrita a um indivíduo, uma camada de interface é formada entre uma superfície do trato gastrointestinal (e. g. a superfície do esófago) e uma mistura da formulação oral (e. g. comprimido mastigável) e saliva do indivíduo.
Em certas formas de realização, as preparações farmacêuticas para uso oral são obtidas por combinação dos corticosteroides com excipientes sólidos, opcionalmente moendo uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para se obterem comprimidos ou núcleos de drageias. Os excipientes adequados incluem, a título de exemplo não limitativo, materiais de enchimento tais como açúcares ou amidos, incluindo dextrose, lactose, maltodextrina, sacarose, sucralose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, ou uma combinação dos mesmos. Agentes de desintegração são opcionalmente adicionados, tais como a polivinilpirrolidona de ligação cruzada, ágar ou ácido al-gínico ou um seu sal tal como alginato de sódio. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui usadas incluem excipientes adequados para tornar o comprimido solúvel agradável ao paladar, tais como agentes edul-corantes ou aromatizantes.
Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas aqui descritas estão em forma liquida. Os ex-cipientes adequados para utilização em composições farmacêuticas em forma liquida incluem, por exemplo, aqueles que aumentam o caráter mucoadesivo da composição liquida. Os excipientes opcionais incluem, a titulo de exemplo não limitativo, aqueles que tornam a composição liquida agradável ao paladar ou aumentar a viscosidade da composição liquida. Os excipientes opcionais que aumentam a palatabilidade incluem, a titulo de exemplo não limitativo, açúcares, incluindo dextrose, lactose, sacarose, sucralose, maltodextrina, manitol ou sorbitol; mel, suas combinações ou semelhantes.
Qualquer uma das composições ou formulações aqui descritas compreende opcionalmente um ou mais agentes de aumento da viscosidade, opcionalmente compreendem um ou mais aglutinantes, opcionalmente compreendem um ou mais agente de enchimento, opcionalmente compreendem um ou mais lubrificantes, opcionalmente compreendem um ou mais solventes, opcionalmente compreendem um ou mais agentes de suspensão, compreendem opcionalmente um ou mais agentes de aromatização, compreendem opcionalmente um ou mais agentes de coloração, compreendem opcionalmente um ou mais edulco-rantes, compreendem opcionalmente um ou mais conservantes, compreendem opcionalmente um ou mais antioxidantes, compreendem opcionalmente um ou mais agentes de tamponamento, compreendem opcionalmente um ou mais humectantes, compreendem opcionalmente um ou mais agente quelantes, compreendem opcionalmente um ou mais agentes tensioativos ou combinações dos mesmos.
Os conservantes incluem, a titulo de exemplo não limitativo, cloreto de benzalcónio, cetrimida (brometo de cetiltrimetilamónio), ácido benzoico, álcool benzilico, ésteres de metilo, etilo, propilo e butilo do ácido pa-ra-hidroxibenzoico, clorexidina, clorobutanol, acetato, borato e nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoa-to de sódio, ácido sórbico, tiomersal (mercuritiossalicila-to), suas combinações ou semelhantes. As composições e formulações aqui descritas, incluem opcionalmente cerca de 0,1% m/m até cerca de 5% m/m, cerca de 0,1% m/m até cerca de 3% m/m, cerca de 0,1% m/m até cerca de 1% m/m, cerca de 0,1% m/m até cerca de 0,5% m/m, cerca de 0,2% m/m de um ou mais conservante(s).
Os antioxidantes incluem, a titulo de exemplo não limitativo, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butila-do, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, ascorbato de sódio, sulfoxilato de formaldeido de sódio, metabissulfito de sódio, BHT, BHA, bissulfito de sódio, vitamina E ou um seu derivado gaiato de propilo, edetato (EDTA) (e. g., ede-tato de dissódio), ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA), triglicolamato (NT), suas combinações, ou semelhantes. As composições e formulações aqui descritas incluem opcionalmente desde cerca de 0,01% m/m até cerca de 1% m/m, desde cerca de 0,01% m/m até cerca de 0,5% m/m, desde cerca de 0,01% m/m até cerca de 0,3% m/m ou desde cerca de 0,01% m/m até cerca de 0,1% m/m de um ou mais antioxidante (s) .
Os agentes de tamponamento incluem, a título de exemplo não limitativo, tampões de citrato (por exemplo, ácido cítrico e citrato), tampões de fosfato, tampões de acetato, suas combinações ou semelhantes.
Conforme aqui utilizado, "citrato" inclui todos os compostos de Fórmula I em que cada R é independentemente selecionado a partir de um H e uma carga negativa (por exemplo, na forma de um sal ou na forma de um sal ou ácido dissociado). Em certas formas de realização, o citrato é selecionado a partir de, a título de exemplo não limitativo, citrato de sódio, ácido cítrico.
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Fórmula I
Os humectantes incluem, a título de exemplo não limitativo, glicerina, propilenoglicol, etilenoglicol, tri-acetato de glicerilo, polióis (e. g., sorbitol, xilitol, maltitol, polidextrose). As composições e formulações aqui descritas incluem opcionalmente cerca de 0,1% m/m até cerca de 10% m/m, cerca de 1% m/m até cerca de 10% m/m, cerca de 1% até cerca de 8% m/m ou cerca de 5% m/m de um humectante. Em certas formas de realização, os humectantes inibem a precipitação e/ou cristalização de um ou mais componentes de uma composição ou formulação aqui descrita (e. g., um adoçante, um agente mucoadesivo ou um agente de aumento da viscosidade).
Os agentes quelantes incluem, a titulo de exemplo não limitativo, edetato (EDTA) (e. g. edetato de dissódio), ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA), triglicolamato (NT) ou outros semelhantes. As composições e formulações aqui descritos incluem opcionalmente cerca de 0,01% m/m até cerca de 0,5% m/m, cerca de 0,01% m/m até cerca de 0,3% m/m, ou cerca de 0,01% m/m até cerca de 0,1% m/m ou cerca de 0,05% m/m de um ou mais agentes quelantes.
Conforme aqui usado, "edetato" inclui todos os compostos de Fórmula II em que cada R é independentemente selecionado a partir de um H e uma carga negativa (e. g. na forma de um sal ou na forma de um sal ou ácido dissociado). Em certas formas de realização, edetato é selecionado a partir de, a título de exemplo não limitativo, edetato de dissódio, edetato de cálcio, ácido etilenodiaminotetracético.
RQ^ O
RO V"~^OR
Fórmula II
Em certas formas de realização, os adoçantes incluem, a titulo de exemplo não limitativo, glicerina, aces-sulfame potássico (AceK), glicirrizinato de monoamónio (e. g. Magnasweet®), sacarose, lactose, glicose, frutose, arabinose, xilose, ribose, manose, galactose, dextrose, sorbose, sorbitol, manitol, maltose, celobiose, xilitol. Em algumas formas de realização, os agentes de aromatização incluem, a titulo de exemplo não limitativo, hortelã-pimenta, laranja, goma de bolha, gaultéria, uva e cereja.
Os agentes tensioativos incluem, e. g., agentes tensioativos aniónicos, catiónicos, não iónicos ou zwitte-riónicos, tais como, a titulo de exemplo não limitativo, polissorbato (e. g. polissorbato 20, polissorbato 60, po-lissorbato 40, polissorbato 80, polissorbato 81, polissorbato 85, polissorbato 120), ácidos biliares ou os seus sais (e. g. taurocolatos de sódio, desoxitaurocolatos de sódio, ácido quenodesoxicólico e ácido ursodesoxicólico) , ésteres de ácidos gordos de nonoxinol ou polioxietilenoglicol, plu-rónicos ou poloxâmeros tais como Pluronic F68, Pluronic L44, Pluronic L101, suas combinações ou semelhante. As composições e formulações aqui descritas, incluem opcionalmente desde cerca de 0,001% m/m até cerca de 0,5% m/m, desde cerca de 0,001% m/m até cerca de 0,3% m/m, ou cerca de 0,001% m/m até cerca de 0,1% m/m de um ou mais agentes tensioativos .
Os núcleos de drageias são fornecidos com revestimentos adequados. Em algumas formas de realização, são usadas soluções concentradas de açúcar para este fim, o qual contem opcionalmente goma arábica, talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol (PEG) e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos são opcionalmente adicionados aos revestimentos dos comprimidos ou drageias para identificação ou para caraterizar diferentes combinações de doses de corticosteroides ativas.
Em várias formas de realização, as preparações farmacêuticas que são utilizadas oralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas moles feitas de gelatina e um plastificante tal como glice-rol ou sorbitol. Em algumas formas de realização, as cápsulas de encaixe contêm o ingrediente ou ingredientes ativos em mistura com um agente de enchimento, ligante, lubrificante, estabilizador ou uma sua combinação. Os enchimentos incluem, a titulo de exemplo não limitativo, a lactose. Os ligantes incluem, a titulo de exemplo não limitativo, amidos. Os lubrificantes incluem, a titulo de exemplo não limitativo, talco e estearato de magnésio. Em cápsulas moles, os corticosteroides podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida, ou polietilenoglicóis (PEGs) líquidos. Além disso, os estabilizadores são adicionados opcionalmente.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona um corticosteroide que tem uma biodisponibili-dade baixa. Devido à baixa biodisponibilidade, o corticos- teroide é utilizado em certas formas de realização da invenção, o corticosteroide permanece no trato gastrointestinal, por exemplo, no esófago. Em algumas formas de realização, os baixos resultados de biodisponibilidade resultam em menores efeitos secundários sistémicos e complicações, permitindo aos pacientes com doenças crónicas receber o tratamento durante períodos de tempo mais longos.
Em algumas formas de realização, uma composição ou forma de dosagem farmacêutica aqui descrita é uma suspensão ou uma solução compreendendo um corticosteroide (e. g., budesonida) . Em algumas formas de realização, as composições (e. g., suspensões ou soluções) compreender uma certa concentração de corticosteroides (e. g., budesonida) que estão dissolvidos no meio líquido (e. g., o solvente ou veículo líquido usado, tal como água, álcool, álcool aquoso, ou semelhantes). Em certas formas de realização, a quantidade de corticosteroide (e. g., budesonida) dissolvido no meio líquido (e. g., numa amostra equilibrada) é superior a 4 pg/mL, superior a 5 pg/mL, superior a 10 pg/mL, superior a 15 pg/mL, superior a 20 pg/mL, superior a 21 pg/mL, superior a 22 pg/mL, superior a 23 pg/mL, superior a 24 pg/mL, superior a 25 pg/mL, cerca de 25 pg/mL, superior a 30 pg/mL, cerca de 25 pg/mL até cerca de 80 pg/mL, cerca de 30 pg/mL até cerca de 80 pg/mL, cerca de 30 pg/mL, cerca de 35 pg/mL, cerca de 40 pg/mL, cerca de 45 pg/mL, cerca de 50 pg/mL, cerca de 55 pg/mL, cerca de 60 pg/mL, cerca de 65 pg/mL, ou cerca de 70 pg/mL.
Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas compreendem uma certa concentração de bude-sonida que é dissolvida no meio líquido (por exemplo, o solvente ou veículo líquido utilizado, tal como água, álcool, álcool aquoso, ou semelhantes). Em formas de realização específicas, a quantidade de epímero R da budesonida dissolvida (em comparação com o peso total da budesonida) é maior do que 2 8% m/m, maior do que 30% m/m, maior do que 39% m/m, maior do que 40%, cerca de 39-50%, cerca de 40-50%, menor do que 38% m/m, de cerca de 29%-37% m/m, menor do que 27% m/m, ou semelhantes. Em alguns casos, a % de os epímeros é obtida numa composição tendo uma % global de epímero R (em comparação com a budesonida global) de cerca de 50-55% m/m ou cerca de 53-54% m/m. Em certos casos, o equilíbrio da amostra é realizado logo que a concentração do corticosteroide (por exemplo, budesonida) dissolvido no liquido seja substancialmente estável, e. g., após 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, uma semana, um mês, ou semelhante. Em casos específicos, a equilibração da amostra é realizada após 2 dias.
Em algumas formas de realização, o corticosteroide é administrado numa formulação comercialmente disponível. Noutras formas de realização, o corticosteroide é administrado numa composição que compreende uma formulação comercialmente disponível de um corticosteroide e formulado conforme aqui descrito. Por exemplo, em algumas formas de realização, a composição contendo o corticosteroide aqui proporcionada compreende uma formulação comercialmente dis- ponivel e um excipiente, tal como um diluente, um agente de aromatização, um agente mucoadesivo, um agente de aumento de viscosidade, um ligante, um agente de enchimento, um lubrificante, um solventes, um agente de suspensão, um agente corante, um edulcorante, um conservante, um antioxidante, um agente de tamponamento, um humectante, um agente quelan-te, um tensioativo, suas combinações ou semelhantes. Em algumas formas de realização, em que o corticosteroide é a budesonida, a formulação comercialmente disponível é Pulmi-cort Respules® (distribuído por AstraZeneca, por exemplo, conforme estabelecido em NDA 20-929). Noutras formas de realização, em que o coricosteroid é budesonida, a formulação comercialmente disponível é Rhinocort Aqua® (distribuído pela AstraZeneca LP, Wilmington, DE 19850, e. g. conforme estabelecido em NDA 20-746, a qual é, incluindo todos os suplementos, aqui incorporada por referência na sua totalidade) . Em ainda outras formas de realização, em que o cori-costeroide é budesonida, a formulação comercialmente disponível é Symbicort® (fabricado por AstraZeneca Dunkerque Production, Dunquerque, França, por exemplo, conforme estabelecido em NDA 21-929, a qual é, incluindo todos os suplementos, aqui incorporada por referência na sua totalidade). Em algumas formas de realização, em que o corticosteroide é fluticasona, a formulação comercialmente disponível é Fla-nase®. Em algumas formas de realização, a proporção da formulação comercialmente disponível para o diluente opcional está entre cerca de 1:0,5 e cerca de 1:100. Os diluentes incluem qualquer diluente oral farmaceuticamente aceitável, incluindo, por exemplo, diluentes em pó (tais como talco) e diluentes líquidos (tais como água, etanol e suas combinações) . Em certas formas de realização, a formulação comercialmente disponível é Entocort® (fabricado por AstraZeneca AB, S-151 85 Sõdertálje, Suécia, distribuído por Prometheus Laboratories Inc, San Diego, CA 92121, conforme indicado na NDA 21-324, a qual é, incluindo todos os suplementos, por este meio aqui incorporadas por referência na sua totalidade) . Em certas formas de realização, as formulações Entocort® são dissolvidas e/ou dispersas num veículo aquoso. Em formas de realização específicas, a formulação Entocort® é dispersa num veículo líquido que possui um pH suficiente para remover o revestimento entérico das partículas de budesonida. Noutras formas de realização, a formulação Entocort® é pré-tratada com um solvente tendo um pH suficiente para remover o revestimento entérico das partículas de budesonida na formulação, e as partículas são subsequentemente formuladas numa composição aqui descrita.
Em certas formas de realização, uma composição de corticosteroide aqui descrita compreende um corticosteroi-de, uma formulação comercialmente disponível, e opcionalmente um ou mais excipientes adicionais. Em algumas formas de realização, uma composição de corticosteroide aqui descrita compreende um corticosteroide formulado de uma maneira semelhante a uma formulação comercial (e. g., a que falta um ou mais dos ingredientes ativos da formulação) e opcionalmente um ou mais excipientes adicionais. Este um ou mais excipientes adicionais podem ser utilizados para se conseguir uma formulação conforme aqui descrita. Em formas de realização específicas, a formulação comercialmente disponível é Ultra XCID (fabricada por Matrixx Initiatives, Inc., Phoenix, A2).
Em certas formas de realização, uma composição aqui proporcionada compreende ou é preparada por combinação dos componentes apresentados em qualquer uma das Tabelas 1-12. Em várias formas de realização, um ou mais de mal-todextrina, dextrose, HEC, CMC, CMCr, carbómero e HPMC são aí utilizados.
Tabela 1: Composição de Budesonida #1
Tabela 2: Composição de Budesonida #2
Tabela 3: Composição de Budesonida #3
Tabela 4: Composição de Budesonida #4
Tabela 5: Composição de Budeson±da#5
Tabela 6: Composição de Budesonida #6
Tabela 7: Composição de Budesonida #7
Tabela 8: Composição de Budesonida #8
Tabela 9: Composição de Budesonida #9
Tabela 10: Composição de Proplonato de Fluticasona #1
Tabela 11: Composição de Proplonato de Fluticasona #2
Tabela 12: Composição de Propionato de Fluticasona #3
Doenças
Em algumas formas de realização, são aqui proporcionadas composições para o tratamento, prevenção ou alivio de inflamação ou sintomas associados com a inflamação do trato gastrointestinal, e. g. o esófago. Em formas de realização especificas, a composição reduz ou alivia os sintomas de inflamação do trato gastrointestinal. Em formas de realização mais especificas, a inflamação do trato gastrointestinal é esofagite eosinofilica (EE). Em algumas formas de realização, a composição é para o tratamento da inflamação associada a esofagite eosinofilica (EE). Em certas formas de realização, a composição é para o tratamento de dis- fagia associada a esofagite eosinofilica (EE) . Em algumas formas de realização, a composição é para o tratamento da inflamação e disfagia associada a esofagite eosinofilica (EE) . Em certas formas de realização, as composições aqui descritas são para o tratamento de doenças ou condições do trato gastrointestinal (e. g., uma doença ou condição do trato gastrointestinal superior, incluindo uma doença ou condição do esófago).
Em algumas formas de realização, a administração da composição aqui descrita trata, previne ou alivia a inflamação ou sintomas associados com a doença ou condição inflamatória. As doenças ou condições do trato gastrointestinal incluem, a titulo de exemplo não limitativo, qualquer estado inflamatória crónico ou maligno que envolve o trato gastrointestinal (e. g. o trato gastrointestinal superior, esófago, estômago e/ou trato digestivo) e responde à terapia com esteroides. Em certos casos, as doenças ou condições tratadas com as composições aqui descritas, incluem doenças ou condições do trato gastrointestinal superior (incluindo doença e desordens pré-colónicas), do esófago, do estômago e/ou do trato digestivo. Os métodos da presente invenção são úteis, por exemplo, para o tratamento, prevenção e alivio da inflamação associada com ou sintomas de esofagite eosinofilica, doenças inflamatórias do intestino envolvendo o esófago, doença de Crohn, inflamação aguda do esófago secundária a ingestão cáustica/irritante, estenoses esofágicas persistentes/recorrentes secundárias a condições devidas a ingestão cáustica/irritante, doenças sistémicas, doenças congénitas, inflamação pós-cirurgia e gastroenteri-te. Os métodos da presente invenção também são úteis, por exemplo, para o tratamento, prevenção e alivio da inflamação associada com ou dos sintomas da doença de refluxo gas-troesofágico (DRGE), doença de refluxo não erosiva (DRNE), esófago de Barrett e/ou esofagite erosiva.
Será apreciado que a referência aqui a tratamento se estende à profilaxia, bem como ao tratamento de inflamação ou outros sintomas. É também aqui revelada uma composição para o tratamento, prevenção ou alivio de inflamação do trato gastrointestinal incluindo, a titulo de exemplo não limitativo, o esófago, o estômago e/ou o trato digestivo, num indivíduo. Em certas formas de realização, a forma de dosagem oral compreende um veiculo liquido e é formulado na forma de, e. g., uma pasta, suspensão, xarope, dispersão, solução, etc.
Num aspeto, a um paciente é administrado um cor-ticosteroide tal como, por exemplo, budesonida ou propiona-to de fluticasona.
Em algumas formas de realização, a inflamação tratados pelas composições aqui descritas está associada com inflamação eosinofilica e/ou inflamação neutrofílica. Em algumas formas de realização, os indivíduos (e. g. pacientes) a serem tratados com as composições aqui descritas incluem aqueles que foram diagnosticados com esofagite eo-sinofílica, uma doença inflamatória do intestino envolvendo o esófago, doença de Crohn, doença celíaca, patologia gastrointestinal proximal (e. g. em indivíduos que sofrem de vesícula biliar hipofuncionante), inflamação gastrointestinal eosinofílica, doença celíaca, duodenite eosinofílica, eosinofilia do duodeno, dispepsia funcional, esofagite intermédia, hiperplasia epitelial, hiperplasia de células basais, papilas alongadas, vasos dilatados em papilas, esofagite fúngica (e. g., Candida turolopsis, histoplasma Aspergillus, etc.)/ esofagite virai (por exemplo, HSV, CMV, V2V), esofagite bacteriana (e. g., tuberculose, actinomico-se, sífilis), esofagite corrosiva, esofagite de radiação, esofagite de quimioterapia, doença do enxerto vs. hospedeiro, uma doença de pele com envolvimento esofágico (e. g., penfigoide bolhoso, pênfigo vulgar, epidermólise bolhosa, síndrome de Stevens-Johnson), doença de Behçet, sarcoidose, esofagite idiopática, gastrite eosinofílica, doença de Me-netrier, gastrite parasitica, esofagite linfocítica, esofagite associada a doença inflamatória intestinal, gastrite parasitica, inflamação do esófago secundária a ingestão cáustica/irritante, estenoses do esófago persisten-tes/recorrentes de qualquer causa e incluindo ingestão cáustica/irritante, esofagite induzida por pílula, doenças sistémicas, doenças congénitas, inflamação pós-cirurgia, ou gastroenterite. Num exemplo não limitativo, o paciente tem esofagite eosinofílica. Em algumas formas de realização, os indivíduos (e. g., pacientes) a serem tratados com as composições aqui descritas incluem aqueles que foram diagnos- ticados com esófago de Barrett, doença do refluxo gas-troesofágico (DRGE), doença de refluxo não erosiva (DRNE) e/ou esofagite erosiva. Em algumas formas de realização, o paciente é um adulto. Noutras formas de realização, o paciente é uma criança ou um bebé. Em vários aspetos, um paciente é uma criança ou um bebé com menos de 16 anos de idade, menos de 12 anos de idade, menos de 8 anos de idade, menos de 6 anos de idade, menos de 4 anos de idade ou menos de 2 anos de idade.
Em algumas formas de realização, uma composição está numa formulação de dose unitária para administração oral de um paciente. Em algumas formas de realização, uma dose unitária do corticosteroide é administrada a partir de um dispositivo de dose medida. Em algumas formas de realização, o dispositivo de dose medida entrega uma dose unitária medida de uma composição aqui descrita para a boca ou garganta de um indivíduo com necessidade do mesmo. Em certas formas de realização, o dispositivo de dose medida é um inalador doseador, o qual é utilizado para administrar uma dose unitária medida para a boca ou garganta de um indivíduo (o indivíduo engole em vez de inalar a dose unitária medida). Em certas formas de realização, um dispositivo de dose medida dispensa uma dose unitária medida de uma composição aqui descrita num recetáculo (e. g. um copo) , o qual é em seguida utilizado para administrar por via oral a dose unitária medida para a boca ou garganta. Em certos aspetos, cerca de 0,01 mg até cerca de 20 mg, cerca de 0,01 mg até cerca de 15 mg, ou cerca de 0,01 mg até cerca de 10 mg (e. g. cerca de 0,1-10 mg, cerca de 0,25-5 mg, cerca de 0,25-2,5 mg, cerca de 1-2 mg ou cerca de 2-3 mg) de corti-costeroides por dia ou por dose são administrados a um indivíduo. Em algumas formas de realização, o corticosteroide está presente numa composição ou numa dose unitária de uma composição aqui descrita numa quantidade desde cerca de 0,01 mg até cerca de 10 mg (e. g. cerca de 0,1-10 mg, cerca de 0,25-5 mg, cerca de 0,3-4 mg, cerca de 0,25-2,5 mg, cerca de 1-2 mg ou cerca de 2-3 mg). Em algumas formas de realização, a quantidade de corticosteroide administrada diariamente ou numa dose unitária está entre cerca de 0,5 mg e cerca de 3 mg. Noutras formas de realização, a quantidade de corticosteroide presente numa dose unitária ou administrada diariamente está entre cerca de 1 e cerca de 3 mg, ou entre cerca de 1 e cerca de 2 mg, ou entre cerca de 2 e cerca de 3 mg. A citação das acima referidas patentes, pedidos de patente, publicações e documentos não é uma admissão de que qualquer um dos precedentes seja técnica anterior pertinente, nem constitui qualquer admissão quanto ao seu conteúdo ou dados destas publicações ou documentos. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm os mesmos significados conforme normalmente entendidos por um perito na técnica à qual esta invenção pertence. Ainda que quaisquer métodos e sistemas semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou teste da pre- sente invenção, os métodos, dispositivos e materiais são agora descritos. Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência com o objetivo de descrever e revelar os processos, sistemas e metodologias que são reportadas nas publicações que podem ser usados em conexão com a invenção. Nada aqui deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não tem direito a antedatar tal revelação em virtude de invenção anterior.
Podem ser feitas modificações ao que precede sem nos afastarmos dos aspetos básicos da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita com detalhe substancial com referência a uma ou mais formas de realização especificas, os peritos na técnica reconhecerão que podem ser feitas alterações às formas de realização especificamente reveladas neste pedido de patente, e não obstante estas modificações e melhorias estão dentro do âmbito e alcance da invenção. A invenção aqui ilustrativamente descrita pode ser praticada adequadamente na ausência de qualquer ou quaisquer elementos não especificamente aqui revelados. Assim, por exemplo, em cada caso presente qualquer dos termos "compreendendo", "constituído essencialmente por" e "consistindo de" pode ser substituído por qualquer um dos outros dois termos. Assim, os termos e expressões que têm sido empregues são usados como termos de descrição e não de limitação, equivalentes das caraterísticas mostradas e descritas, ou suas partes, não sejam exclusivos, e é reconhecido que são possíveis várias modificações dentro do âmbito e alcance da invenção .
Em algumas formas de realização, é aqui proporcionado um recipiente de unidade múltipla que compreende cerca de 2 até cerca de 180, cerca de 10 até cerca de 60, cerca de 14, ou cerca de 30 doses unitárias de qualquer composição farmacêutica aqui descrita. Em formas de realização mais especificas, cada dose compreende cerca de 1 mL até cerca de 25 mL, cerca de 1 mL até cerca de 20 mL, cerca de 7 mL até cerca de 25 mL, cerca de 10 até cerca de 20 mL, cerca de 15 mL, cerca de 20 mL, cerca de 3 até cerca de 7 mL, cerca de 5 mL, cerca de 8 mL até cerca de 12 mL, ou cerca de 10 mL. Em formas de realização ainda mais especificas, cada dose compreende cerca de 0,1 até cerca de 2 0 mg, cerca de 0,1 até cerca de 10 mg, cerca de 0,1 até cerca de 7,5 mg, cerca de 0,1 até cerca de 5 mg, cerca de 0,3 até cerca de 4 mg, cerca de 0,25 até cerca de 2,5 mg, cerca de 0,3 mg até cerca de 2 mg, cerca de 0,5 mg até cerca de 1 mg, cerca de 0,7 mg até cerca de 1,5 mg, cerca de 0,375 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,5 mg ou cerca de 2 mg de corticosteroi-de. Em certas formas de realização, é aqui proporcionado um recipiente de unidade múltipla compreendendo cerca de 10 mL até cerca de 1500 mL, cerca de 50 mL até cerca de 600 mL, cerca de 150 mL, cerca de 300 mL, cerca de 600 mL, ou cerca de 1200 mL de qualquer composição farmacêutica aqui descrita. Em formas de realização especificas, o recipiente mul-tidose compreende cerca de 330 mL ou cerca de 55 mL de uma composição aqui descrita. Em algumas formas de realização, um kit aqui proporcionado compreende qualquer recipiente multidose conforme aqui descrito, uma composição farmacêutica conforme aqui descrita (e. g. num volume descrito), e um dispositivo de entrega (e. g. uma seringa, um copo, uma colher ou semelhante). Em formas de realização especificas, o dispositivo de entrega é incorporada no recipiente (e. g. um nebulizador, um aerossolizador, uma bomba ou semelhante) . Em certas formas de realização, a composição farmacêutica contida dentro de qualquer um dos recipientes de unidade múltipla aqui descritos é fisicamente e quimicamente estável.
Em determinados aspetos, cerca de 0,1 mg até cerca de 20 mg, cerca de 0,25 mg até cerca de 20 mg, cerca de 0,25 mg até cerca de 15 mg, cerca de 0,25 mg até cerca de 10 mg, ou cerca de 0,25 mg até cerca de 5 mg (e. g., cerca de 0,1 até cerca de 5 mg, cerca de 0,3 mg até cerca de 4 mg, cerca de 0,25 até cerca de 2,5 mg, cerca de 0,3 mg até cerca de 2 mg, cerca de 0,5 mg até cerca de 1 mg, cerca de 0,7 mg até cerca de 1,5 mg, cerca de 0,375 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,5 mg ou cerca de 2 mg) de corticosteroides por dia é administrada a um paciente. Em algumas formas de realização, o corti-costeroide está presente numa dose unitária numa quantidade entre cerca de 0,25 mg e cerca de 5 mg. Em algumas formas de realização, a quantidade de corticosteroide administrada diariamente ou numa dose unitária está compreendida entre cerca de 0,3 mg e cerca de 4 mg. Em certas formas de realização, a quantidade de corticosteroide administrada diariamente ou numa dose unitária está entre cerca de 0,5 mg e cerca de 3 mg. Noutras formas de realização, a quantidade de corticosteroide presente numa dose unitária ou administrada diariamente é entre cerca de 1 e cerca de 3 mg, ou entre cerca de 1 e cerca de 2 mg, ou entre cerca de 2 e cerca de 3 mg.
Em algumas formas de realização, qualquer composição ou formulação aqui descrita é estável. Em formas de realização especificas, a composição é quimicamente e fisicamente estável. Em certas formas de realização, a estabilidade química é evidenciada por uma composição que compreende pelo menos 80%, 90%, 95%, 98% ou 99% da quantidade inicial ou quantidade etiquetada de corticosteroide e/ou agente ativo adicional opcional no seu interior durante, a titulo de exemplo não limitativo, uma semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, ou durante a duração do prazo de validade. Em algumas formas de realização, a estabilidade física é evidenciada por uma composição farmacêutica que é capaz de obter substancialmente a uniformidade, permanecer substancialmente uniforme (e. g. durante pelo menos 1 dia, 3 dias, uma semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, etc.), ou recuperar substancialmente a uniformidade (e. g. através de agitação suave ou moderada após estar em repouso durante 1 dia, 3 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, etc.). Em certas formas de realização, a estabilidade física é evidenciada por uma composição que compreende pelo menos 80%, 90%, 95%, 98% ou 99% da quantidade inicial ou quantidade da etiqueta de corti- costeroide e/ou agente ativo adicional opcional no seu interior durante, a titulo de exemplo não limitativo, 2 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, ou durante a duração do prazo de validade. Em certas formas de realização, a uniformidade conforme aqui descrita é evidenciada pela uniformidade da dispersão das partículas de corticosteroide por toda a composição farmacêutica, uniformidade da massa dispersa de corticosteroide por toda a composição farmacêutica, uniformidade da concentração de um ou mais dos componentes na composição por toda a composição farmacêutica. Em certas formas de realização, uma agitação suave ou moderada inclui, a título de exemplo não limitativo, agitação, boa agitação, turbilhão, turbilhão suave. Em algumas formas de realização, uma agitação suave ou moderada inclui agitação sem um aparelho especial. Em algumas formas de realização, uniformidade da composição farmacêutica diz respeito à uniformidade da dose (e. g. cada dose entregue ou retirada a partir da composição compreende uma quantidade substancialmente semelhante de corticosteroide) , ou a concentração de corticosteroide em pelo menos algumas ou todas as doses das formulações de dose múltipla são substancialmente semelhantes. Em certas formas de realização, substancialmente semelhante inclui, e. g. dentro de 20%, 15%, 10%, 7%, 5%, 3%, 2% ou 1%.
Em algumas formas de realização, a dose ou volume de uma composição aqui administrada é ajustada com base na eficácia do tratamento. Em certas formas de realização, um diagnóstico de esofagite eosinofílica é alcançado através da administração de uma composição aqui descrita e determinação da eficácia do tratamento. Em certas formas de realização, é utilizada uma composição aqui descrita e determinada separadamente como sendo eficaz no tratamento de eso-fagite eosinofilica. A eficácia do tratamento pode ser determinada de qualquer forma adequada incluindo, e. . g, a avaliação da pontuação de sintomas, gastrointestinoscopia (por exemplo, esofagogastroduodenoscopia), biópsia gastrointestinal (e. g. esofágica), avaliação histológica, ou uma sua combinação. Os processos de diagnóstico da esofagite eosinofilica e/ou determinação da eficácia de tratamento incluem qualquer processo adequado incluindo, a titulo de exemplo não limitativo, os processos conforme estabelecido em Aceves et al., J Allergy Clin Immunol, fev. 2008; sumário 270, ou Aceves et al., Am J Gastroenterol, 102(10) (out 2007) 2271-9. É também aqui descrito um processo para a determinação da eficácia de um tratamento (e. g. para esofagite eosinofilica); é aqui descrita uma avaliação da pontuação dos sintomas clínicos compreendendo (i) a administração de uma composição aqui descrita a um indivíduo diagnosticado com, ou com suspeita de ter, esofagite eosinofilica; e (ii) avaliação de um ou mais dos sintomas do indivíduo. Os sintomas que são opcionalmente pontuados incluem, a título de exemplo não limitativo, náuseas, vómitos, dor e azia. A pontuação total ou a alteração na pontuação é opcionalmente utilizada para diagnosticar uma desordem e/ou determinar a eficácia de tratamento. 0 processo para a determinação da eficácia de um tratamento aqui descrito compreende (i) a administração de uma composição aqui descrita a um indivíduo diagnosticado com ou suspeito de sofrer de inflamação do trato gastrointestinal (e. g. esofagite eosinofílica) e/ou sintomas associados com a mesma; (ii) a endoscopia da superfície gastrointestinal do indivíduo; (iii) a biópsia do tecido da superfície gastrointestinal; e (iv) a avaliação do tecido da biópsia e, opcionalmente, a determinação duma pontuação de endoscopia dos tecidos provenientes de biópsias. Em formas de realização específicas, o processo compreende ainda a comparação do tecido sujeito a biópsia avaliado e/ou a pontuação de endoscopia obtida antes da administração da composição ao tecido sujeito a biópsia e/ou a pontuação de endoscopia subsequente à administração da composição. É também aqui revelado um processo de diagnóstico de um indivíduo com inflamação gastrointestinal pela (i) deteção e/ou medição dos sintomas do indivíduo antes da administração ao indivíduo duma composição aqui descrita; (ii) administração ao indivíduo de qualquer composição aqui descrita; (iii) deteção e/ou medição dos sintomas do indivíduo a seguir à administração da composição; e (iv) comparação dos sintomas medidos ou detetados antes e após a administração de uma composição aqui descrita. Se os sintomas exibidos pelo indivíduo são reduzidos (e. g., por uma quantidade estatisticamente significativa ou clinicamente relevante) , ocorre um diagnóstico positivo. Em formas de reali zação específicas, o processo de diagnóstico de um indivíduo com inflamação gastrointestinal é o diagnóstico de um indivíduo com esofagite eosinofílica.
Combinações
Conforme aqui discutido, as composições e formulações descritas compreendem pelo menos um corticosteroide (e. g., budesonida ou propionato de fluticasona). Em algumas formas de realização, uma composição ou formulação aqui descrita compreende ainda pelo menos um agente ativo adicional. Em formas de realização específicas, uma composição ou formulação aqui descrita compreende uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um corticosteroide e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente ativo adicional. Em algumas formas de realização, o pelo menos um agente ativo adicional é um agente que trata, previne ou alivia os sintomas de e/ou a inflamação associada com doenças inflamatórias envolvendo o trato gastrointestinal (e. g. o esófago). É para ser entendido que, em certos casos, quando o corticosteroide é combinado com um agente ativo adicional, a quantidade terapeuticamente eficaz do corticosteroide é menor do que quando o agente ativo adicional está ausente.
Além disso, são aqui proporcionadas composições para prevenir ou aliviar a inflamação gastrointestinal (e. g. esofágica) num indivíduo, compreendendo a administração oral ao indivíduo de um corticosteroide em associa ção ou combinação com pelo menos um agente ativo adicional. Em certas formas de realização, o corticosteroide e o pelo menos um agente ativo adicional está numa forma de dosagem única. Noutras formas de realização, o corticosteroide e o pelo menos um agente ativo adicional estão em formas de dosagem separadas e são administrados de qualquer maneira incluindo, a titulo de exemplo não limitativo, simultaneamente, sequencialmente ou em momentos diferentes. Por exemplo, em certas formas de realização, várias doses de uma composição de corticosteroide são administradas ao longo de um período de tempo, após o que a administração da composição de corticosteroide é descontinuada e a administração de pelo menos um agente ativo adicional é administrada pelo menos uma vez.
Em algumas formas de realização, o pelo menos um agente ativo adicional utilizado numa composição, formulação aqui descrita é um agente que trata, previne ou alivia os sintomas de e/ou a inflamação associada com doenças inflamatórias envolvendo o trato gastrointestinal (e. g. esófago) . Em formas de realização mais específicas, o pelo menos um agente ativo adicional não é um segundo corticosteroide. Em certas formas de realização, o pelo menos um agente ativo adicional é um inibidor de ácido (por exemplo, um antagonista de H2 e/ou um IBP). Em certas formas de realização, o pelo menos um agente ativo adicional é, a título de exemplo não limitativo, um inibidor da bomba de protões (IBP), um antagonista de H2, um agente de redução do relaxamento transitório do esfíncter esofágico inferior (TLESR), um agente serotoninérgico/procinético, um bloquea-dor de ácido competitivo do potássio (P-CAB), um protetor da mucosa, um agonista H3 de histamina, um agente antigas-trina ou suas combinações.
Em certas formas de realização, um paciente combina o tratamento com uma composição aqui descrita com um tratamento com um outro medicamento, e/ou terapia dietética.
EXEMPLOS
Exemplo 1:
Este exemplo ilustra a interação aumentada entre uma composição aqui descrita e o esófago quando em comparação com uma composição oral radiomarcada feita pela combinação de Pulmicort Respules® (4 mL) com pertecnetato [99mTC] , e diluição com solução salina até cerca de 7-8 mL (MO) . A composição MO tem uma viscosidade de cerca de 1 Cp a 13,2 s_1. Foi administrada a uma população de indivíduos saudáveis uma composição oral de budesonida radiomarcada (Ml). A composição de budesonida radiomarcada (Ml) foi feita num volume de cerca de 7 8 mL por combinação de Pulmicort Respules®, cerca de 10 pacotes de Splenda® (distribuído por McNeil Nutritionals, LLC Fort Washington, PA 19034-22 99) e pertecnetato [99mTc] compreende cerca de 7% m/m de maltodextrina, e tem uma viscosidade de cerca de 200 Cp a 13,2 s_1. A composição de budesonida radiomarcada (M2) foi feita num volume de cerca de 7 8 mL por combinação de Pulmicort Respules®, 70% m/m de maltodextrina e pertecnetato [99mTc] , tendo uma viscosidade de cerca de 1450 Cp a 13,2 s-1. Foi também administrada a uma população de indivíduos saudáveis uma composição de budesonida radiomarcada (Rhinocort Aqua®, M3), a qual tem uma viscosidade de cerca de 39 Cp a 13,2 s_1. A interação aumentada da composição de budesonida foi determinada por medição da quantidade de marcador radioativo presente no esófaqo após a administração oral da composição de budesonida viscosa oral. A Fiqura 1 ilustra a quantidade percentual de composição presente no esófaqo como uma função do tempo após a administração oral (por medição da quantidade de marcador radioativo presente no esófaqo). A área sob a curva (AUC) da percentagem da dose administrada como uma função do tempo (% dose-tempo (min)) foi determinada a partir do tempo de 50% da deglutição (ou seja, 50% da dose administrada tinha passado a partir de a boca), até a atividade esofágica ter atingido um pico e caído para 10% do valor de pico. A área sob a curva desde t = 0 min até t = 1 min (AUCo-i) ; e desde t = 0 min até t = 2 min (AUC0-2) foi também determinada. Estes resultados (incluindo a razão da amostra não viscosa para a amostra viscosa) são apresentados a seguir: AUC AUCo-i AUCo-2
Formulação m^dia geo- _ média geo- _ média geo- razao , , . razao , , . razao métrica métrica metrica MO__3, 95___5,51___6, 93__
Ml__6,33 0, 62 8,84 0,62 9,41 0,74 M2__17, 67 0,22 18, 91 0,29 21, 94 0,32 M3 9,39 0,42 11,07 0,5 14,16 0,49
Exemplo 2 :
Este exemplo detalha a eficácia e segurança da utilização uma vez por dia e duas vezes por dia de budeso-nida numa formulação aqui descrita em doses de 5 mL e 7 mL administradas na indução e manutenção da remissão da atividade da doença em crianças com EE. Um determinado número de crianças (e. g., 20 por frequência, quantidade e volume de dose de budesonida) são avaliadas para determinar a contagem de eosinófilos (eos/hpf) mais alta e a contagem de eo-sinófilos maia alta média para o grupo. A avaliação da contagem de eosinófilos (eos/hpf) mais alta e a contagem de eosinófilos mais alta média para o grupo é também determinada a seguir á terapia. As pontuações dos sintomas e as pontuações de sintomas médias também são determinados antes e depois da terapia.
Em alguns casos, os indivíduos que receberam terapia anterior com inibidor de bomba de protões, dieta de eliminação baseada em testes na pele ou alergia no sangue, ou dieta de eliminação ou dieta de eliminação recusada, mas continuaram a ter ^ 24 eos/hpf na biópsia esofágica estão incluídos na revisão. Os pacientes são definidos como tendo sensibilização a comida ou aeroalérgeno se o RAST e/ou testes cutâneos são positivos. Não são feitas alterações a terapia de longo prazo usada para o tratamento de condições crónicas, tais como asma ou eczema e nenhuma das crianças recebeu tratamento imunomodulador concomitante. A endoscopia é realizada utilizando o endoscópio Olympus P160 (por RD) e são realizadas biópsias pan-esofá-gicas, gástricas e duodenais. A esofagite eosinofilica é diagnosticada quando ^24 eos/hpf são encontrados em pelo menos um dos sitios do esófago biopsiados. Duas biópsias mucosas retiradas do esófago proximal (3 cm abaixo do músculo cricofaringeo), esófago distal (3 cm acima da junção gastroesofágico (GEJ), e meio do esófago (ponto médio entre o músculo cricofaringeo e o JGE) . As biópsias são processados rotineiramente e avaliadas por um patologista pediátrico (RN) . 0 número mais alto de eosinófilos por campo de grande ampliação (χ400) é contado. A hiperplasia da zona basal (BZH) é relatada quando células da zona basal se estendem para a superfície luminal do epitélio (> 25% de espessura epitelial). A endoscopia de acompanhamento com biópsias são tomadas após 3-4 meses de tratamento. A contagem do número mais alto de eos/hpf no interior das biópsias determinou a resposta á terapia e os pacientes são categorizados em res-pondentes (0-7 eos/hpf), respondentes parciais (8-23 eos/hpf) e não respondentes (^24 eos/hpf).
Uma Pontuação de Endoscopia de EE (EEo) é concebida para comparar os resultados antes e após o tratamento. É calculado a partir de relatórios e fotografias de procedimento. Quatro categorias, (1) palidez e marcas vasculares diminuídas; (2) enrugamento com mucosa "espessada"; (3) placas mucosas brancas; (4) anéis concêntricos ou esteno-ses. Para cada categoria, um ponto é atribuído se 1 ou 2 sítios do esófago estão envolvidos, e dois pontos para o envolvimento pan-esofágico. A pontuação máxima é 8.
Os pacientes recebem uma formulação aqui descrita entre 0,25 e 2 mg por dia e são instruídos para não ingerir quaisquer sólidos ou líquidos durante 30 minutos depois. Nenhumas mudanças na dieta são feitas em pacientes já com restrições dietéticas.
Uma pontuação de sintomas modificada baseada em crianças com doença ácido-péptica é usada rotineiramente na clínica de EE (EEo). As categorias de sintomas incluem (1) azia ou regurgitação; (2) dor abdominal ou irritabilidade inexplicável em crianças mais novas; (3) náuseas ou vómitos; (4) anorexia ou saciedade precoce; (5) disfagia ou odinofagia, (6) despertar noturno com sintomas; (7) hemorragia gastrointestinal (4 meses anteriores). Cada categoria marcou 0-2 pontos com um máximo de 14 pontos. Zero pontos são concedidos se o sintoma está ausente; um ponto se o sintoma é leve, não interfere com as atividades diárias; 2 pontos se os sintomas são suficientemente graves para interromper as atividades diárias. A hemorragia GI prévia é considerada leve (1 ponto) se não há nenhum compromisso he-modinâmico associado ou anemia, e grave (2 pontos) se as hemorragias são múltiplas, causaram anemia, ou necessitaram de transfusão de sangue.
Toda a análise estatística é realizada usando NCSS Statistical Software Package. São calculados valores p bicaudais usando o teste t emparelhado para comparar as médias dos valores do paciente para eos/hpf, Pontuações de Endoscopia e Pontuações de Sintomas de EE (EEo) antes e após a terapia com budesonida. Dois testes t desemparelha-dos bicaudais são utilizados de modo a comparar variáveis agrupadas por respondentes versus não respondentes. Os coeficientes de correlação de Spearman são gerados usando software GraphPad Prism. Os resultados com valores de p<0,05 são considerados estatisticamente significativos. Ambas as estatísticas média e mediana são geradas, não só são equivalente mas também são apresentadas estatísticas da média.
Indivíduos - As revisões do Gráfico são empreendidas em numerosas crianças. Todas as crianças têm >24 eos/hpf na biópsia esofágica repetida antes do início da terapia.
Tratamento - Os pacientes receberam a formação descrita para um intervalo de tempo designado (por exemplo, uma semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, ou semelhantes) antes da repetição da endoscopia. Vários pacientes, receberam budesonida em quantidades compreendidas entre 0,25 e 2 mg/dia.
Histologia - Antes do tratamento, a contagem mais alta média de eosinófilos é medida para todos os pacientes, incluindo sitios do esófago distai, médio e proximal. Todos os sitios são igualmente avaliados após o intervalo de tempo designado e novamente se desejado.
Endoscopia Gastrointestinal Superior - Antes do tratamento, a Pontuação da Endoscopia de EE (EEo) média para todos os pacientes é determinada. Após o tratamento, a Pontuação da Endoscopia de EE (EEo) média é repetida. As diminuições nas Pontuações da Endoscopia (e. g., >95%, >90%, >85%, >75%, >50%, >25% ou semelhante) num indivíduo indicam o sucesso do tratamento.
Pontuação dos Sintomas - Antes do tratamento, a média da Pontuação dos Sintomas para todos os pacientes é determinada. Ela é de novo determinada a seguir ao tratamento. As diminuições nas Pontuações dos Sintomas (e. g. >95%, >90%, >85%, >75%, >50%, >25% ou semelhantes) num indivíduo indicam o sucesso do tratamento (por si só ou em combinação com as diminuições referenciadas acima nas pontuações de endoscopia).
Adultos - estes parâmetros são repetidos em adultos para determinar a eficácia e segurança nele.
Exemplo 3 :
Este exemplo detalha a eficácia e segurança de utilização uma vez por dia e duas vezes por dia de budeso-nida numa formulação aqui descrita na indução e manutenção da remissão da atividade da doença em indivíduos (crianças e/ou adultos) com DRGE. As doses de 0-1 mg, 1-2 mg, 2-3 mg, 3-4 mg, 4-5 mg, e 5-6 mg por dose diária, são administradas uma vez por dia, b.i.d. ou t.i.d. em volumes de 3, 5, 7, 10, 12, 15 ou 17,5 mL. Numerosos indivíduos (e. g. 20 por frequência, quantidade e volume de dose de budesonida) são avaliados para determinar os sintomas anteriores à terapia, durante a terapia e a seguir à terapia. A administração é conduzida durante 7 dias, 14 dias e 28 dias. As medidas de resultados primários incluem a resolução completa de azia e regurgitação (e. g. não mais do que um dia com quer azia quer regurgitação leves ao longo de sete dias antes do momento da avaliação) . As Medidas de Resultados Secundários incluem: número de dias com azia (diurna e noturna); número de dias com regurgitação (diurna e noturna); número de dias (24 h) sem azia e regurgitação; pontuação composta da frequência e gravidade da azia e regurgitação; tempo para a resolução dos sintomas de azia/regurgitação; gravidade dos sintomas adicionais de DRGE; qualidade de vida (avaliada usando PAGI-QOL para PGIC (Impressão Global do Paciente da Mudança), resolução completa da azia; resolução completa da regurgitação; gravidade média da azia (diurna e noturna); gravidade média da regurgitação (diurna e noturna). Estes sintomas são pontuados (por exemplo, atribuindo um 3 aos sintomas mais graves e um 0 à falta de sintomas) e utilizados para determinar a eficácia do tratamento.
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REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica oral estável para utilização no tratamento ou prevenção de inflamação do esófago ou de sintomas com ela associados, sendo a composição caraterizada por compreender: um corticosteroide, um veiculo liquido e um agente mucoadesivo, em que o agente mucoadesivo compreende uma maltodextrina e uma carboxime-tilcelulose (CMC), e em que a composição farmacêutica oral estável é quimicamente e fisicamente estável durante pelo menos um mês. 2. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por o corticosteroide ser aclometasona, amcinomida, beclo-metasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobe-tasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortivazol, deflazacorte, desoxicorticosterona, desonida, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona, flunisolida, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluticasona, fuprednideno, formocortal, halcinonida, halometasona, ace-ponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, bu-tirato de hidrocortisona, de loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilpredni-solona, mometasona, parametasona, prednicarbato, predniso-na, prednisolona, prednilideno, remexolona, tixocortol,

Claims (17)

  1. triamcinolona ou ulobetasol, ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável ou um seu éster, ou suas combinações.
  2. 3. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por o corticosteroide é um corticosteroide topicamente ativo .
  3. 4. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 3, caraterizada por o corticosteroide topicamente ativo ser budesonida ou propionato de fluticasona.
  4. 5. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por pelo menos 10% da composição farmacêutica oral estável estar no interior do esófago pelo menos 15 segundos após a administração oral da composição farmacêutica oral estável.
  5. 6. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por pelo menos 10% do corticosteroide aderir ou ser absorvido pelo esófago pelo menos 15 segundos após a administração oral da composição farmacêutica oral estável.
  6. 7. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por a quantidade de corticosteroide que adere ou é absorvida pelos esófago 15 segundos após a administração oral da composição farmacêutica oral estável ser maior do que a quantidade de corticosteroide que adere ou é absorvido pelo esófago 15 segundos após a administração oral de uma composição de controlo, em que a composição de controlo compreende o mesmo volume e 0 mesmo corticosteroide na mesma quantidade conforme presente na composição farmacêutica oral estável, e em que a composição de controlo tem uma viscosidade de 1 Cp a 25 °C e uma velocidade de cisalhamento de 13,2 s-1.
  7. 8. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por o agente mucoadesivo ser um polissacárido mucoadesivo.
  8. 9. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por o agente mucoadesivo conferir uma viscosidade aumentada relativamente à composição farmacêutica oral estável.
  9. 10. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por compreender ainda um agente de aumento de viscosidade.
  10. 11. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por ter uma viscosidade de pelo menos 5 Cp a 25 °C com uma velocidade de cisalhamento de cerca de 13,2 s_1.
  11. 12. A composição farmacêutica oral estável para utilização de qualquer das reivindicações 1-11, caraterizada por a inflamação do esófaqo ser inflamação associada com esofagite eosinofilica, uma doença inflamatória do intestino envolvendo o esófago, doença de Crohn, doença celíaca, patologia gastrointestinal proximal, inflamação gastrointestinal eosinofilica, hiperplasia epitelial, hiperplasia de células basais, papilas alongadas, vasos dilatados em papilas, esofagite fúngica, esofagite virai, bacteriana esofagite, esofagite corrosiva, esofagite de radiação, esofagite de quimioterapia, doença do enxerto vs. hospedeiro, uma doença de pele com envolvimento esofágico, penfigoide bolhoso, pênfigo vulgar, epidermólise bolhosa, síndrome de Stevens-Johnson, doença de Behçet, sarcoidose, esofagite idiopática, gastrite eosinofilica, doença de Ménétrier, gastrite parasitica, esofagite linfocítica, esofagite associada com a doença inflamatória do intestino, gastrite parasitica, esofagite linfocítica, esofagite associada com a doença inflamatória do intestino, duodenite eosinofilica, eosinofilia do duodeno, dispepsia funcional, esofagite intermédia, inflamação do esófago secundária a ingestão cáus-tica/irritante, constrições do esófago persistentes/recor-rentes de qualquer causa e incluindo ingestão cáusti-ca/irritante, esofagite induzida por pílula, doenças sistémicas, doenças congénitas, inflamação pós-cirurgia, ou gas-troenterite.
  12. 13. A composição farmacêutica oral estável para utilização de qualquer das reivindicações 1-12, em que a inflamação do esófago está associada a esofagite eosinofí-lica.
  13. 14. A composição farmacêutica oral estável para utilização de qualquer das reivindicações 1-12, caraterizada por a inflamação do esófago estar associada com esófago de Barrett, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), doença de refluxo não erosiva (DRNE) ou esofagite erosiva.
  14. 15. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por ser utilizada para a entrega de 0,1 mg até 20 mg de corticosteroide por dia a um indivíduo com necessidade do mesmo.
  15. 16. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por ser utilizada para a entrega de 0,3 mg até 5 mg de corticosteroide por dia a um indivíduo com necessidade do mesmo .
  16. 17. A composição farmacêutica oral estável para utilização de acordo com a reivindicação 1, caraterizada por a composição farmacêutica ter um volume de 1 mL até 2 0 mL.
  17. 18. A composição farmacêutica oral estável para utilização conforme reivindicado na reivindicação 1, cara terizada por a composição farmacêutica oral ser um comprimido solúvel, uma hóstia solúvel, uma cápsula, uma cápsula de gel, um liquido, um semissólido, um sólido, um gel, uma matriz de gel, um creme ou uma pasta. Lisboa, 13 de Março de 2018
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