BR112021007140A2

BR112021007140A2 - composições farmacêuticas mucoadesivas de corticosteroides

Info

Publication number: BR112021007140A2
Application number: BR112021007140-7A
Authority: BR
Inventors: Arnaud Grenier; Dario Carrara
Original assignee: Ferring B.V.
Priority date: 2018-10-24
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2021-07-20
Also published as: JP2022505535A; CA3116649A1; JP7479362B2; EP3870226B1; AU2019365253A1; CO2021005913A2; FI3870226T3; ES2956849T3; PL3870226T3; EP3870226A1; WO2020084530A1; US20210379081A1; EP4233872A3; DK3870226T3; KR20210088547A; MX2021004537A; EP4233872A2; CL2021001046A1; CN113271979A

Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS MUCOADESIVAS DE CORTICOSTEROIDES. São aqui descritas composições farmacêuticas mucoadesivas de corticosteroides, bem como métodos de elaboração de tais composições farmacêuticas e métodos terapêuticos que as utilizam. As composições geralmente compreendem um corticosteroide em um sistema mucoadesivo, em que o sistema mucoadesivo compreende um agente modificador da reologia e um veículo para o corticosteroide. As composições são particularmente úteis para o tratamento de condições inflamatórias do esôfago, tais como a esofagite eosinofílica ou a doença inflamatória do intestino.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS MUCOADESIVAS DE CORTICOSTEROIDES”

PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica os benefícios de prioridade do pedido Europeu 19150077.6 depositado em 2 de janeiro de 2019 e do pedido provisório dos EUA 62/749,878, depositado em 24 de junho de 2018, cuja totalidade do conteúdo é aqui incorporada a título de referência.

CAMPO

[0002] São aqui descritas composições farmacêuticas mucoadesivas de corticosteroides, bem como métodos de elaboração de tais composições e métodos terapêuticos que as utilizam.

ANTECEDENTES

[0003] A esofagite eosinofílica (EoE) é uma doença clinicopatológica caracterizada por sintomas intestinais superiores e pelo achado de mais de 15 ou 20 eosinófilos no epitélio esofágico, não responsivos ao tratamento com inibidor da bomba de prótons. A patogênese da EoE ainda não está clara, mas um crescente conjunto de evidências tem estabelecido que essa condição representa uma resposta imune mediada por células T envolvendo vários mediadores pró-inflamatórios e quimioatraentes conhecidos por regular o acúmulo eosinofílico no esôfago, tais como IL-4, IL-5, IL-3, eotaxina-1, eotaxina-2 e eotaxina-3.

[0004] A prevalência de EoE parece ser mundial (prevalência estimada em 43/100.000 habitantes; incidência estimada em 7,4/100.000 habitantes), mas a população de pacientes com diagnóstico de esofagite eosinofílica parece estar aumentando. A impactação alimentar e a disfagia são os sintomas mais comuns em crianças mais velhas e adultos. A patogênese da EoE está provavelmente associada à sensibilização alergênica em indivíduos predispostos. A EoE tem um forte padrão familiar baseado na crescente literatura clínica. Cerca de 8% dos pacientes pediátricos com EoE também têm pelo menos um irmão ou pai com EoE. Além disso, foi recentemente relatado que três irmãos adultos com disfagia tinham EoE. Em geral, a EoE parece demonstrar um forte padrão familiar com uma prevalência muito maior em irmãos.

[0005] Não há tratamento específico disponível para EoE, mas alguns médicos prescrevem bombas de budesonida e fluticasona e/ou pó seco para engolir. Existem várias questões para encontrar um tratamento adequado para EoE. Por exemplo, a falta de padronização da dosagem compromete a eficácia do tratamento. Além disso, os pacientes têm dificuldade em aderir ao tratamento (tal como bombas de budesonida e fluticasona e/ou pó seco) devido ao mau gosto do produto e dor no estômago e gás resultante da ingestão de ar. Além disso, as bombas de budesonida e fluticasona e/ou pó seco também podem levar a cáries e monilíase oral.

[0006] Assim, há uma necessidade de composições farmacêuticas orais de corticosteroides adequados para a utilização no tratamento da EoE.

[0007] Muitas doenças inflamatórias da parede intestinal são causadas ou influenciadas por alterações na microbiota intestinal e/ou uma interação prejudicada entre a microbiota intestinal e os intestinos. Tais inflamações intestinais incluem colite ulcerativa e doença de Crohn, presentemente denominadas "doenças inflamatórias do intestino" (IBD). A colite ulcerativa é uma doença inflamatória crônica do cólon de etiologia desconhecida. Nas suas fases agudas assemelha-se a uma doença infecciosa, mas nenhum micro-organismo foi definitivamente estabelecido como a sua causa. A doença causa inflamações da mucosa do cólon, com extensão para a submucosa em casos graves. Tipicamente, é atacado não apenas o cólon, mas também o reto, mas o íleo só é envolvido raramente. A formação de úlceras e a sua extensão variam com o estágio de desenvolvimento da doença, mas muitas vezes pode ser determinada macroscopicamente (sigmoidoscopia e colonoscopia).

[0008] A doença relacionada, a doença de Crohn, também conhecida como enterite regional ou colite granulomatosa, está mais frequentemente localizada no intestino delgado (intestino delgado), especialmente no íleo, mas também pode afetar o jejuno e qualquer parte do cólon, incluindo o reto. Neste último caso, a diferenciação da doença de Crohn em relação a colite ulcerativa dá origem a grandes problemas diagnósticos. Geralmente, a inflamação difere da inflamação da colite ulcerativa, evoluindo para camadas mais profundas do que a mucosa e afetando o epitélio em menor grau.

[0009] Ambas as doenças se têm tornado cada vez mais frequentes, especialmente em países desenvolvidos. Nos Estados Unidos, a incidência da colite ulcerativa é de 5-15 casos por 100.000 habitantes, enquanto a incidência é de aproximadamente 5 por 100.000 habitantes no caso da doença de Crohn, sendo que os números continuam a aumentar. Como tal, o tratamento da IBD tornou-se um importante problema da medicina moderna.

[0010] Assim, há uma necessidade de composições farmacêuticas orais e retais de corticosteroides adequados para o tratamento da IBD.

SUMÁRIO

[0011] São aqui fornecidas composições farmacêuticas mucoadesivas que compreendem um corticosteroide dissolvido e/ou suspenso num sistema mucoadesivo, em que o sistema mucoadesivo compreende um veículo para o corticosteroide, um agente modificador da reologia, e, opcionalmente, um tampão ácido aquoso, em que a composição apresenta um

Trabalho de Aderência de 150 a 350 g/s, quando avaliado pela análise de textura in vitro descrita aqui no Exemplo 2, e/ou em que a composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante, pelo menos, 0,5 minutos após a administração, tal como durante, pelo menos, 0,5 minutos até 4, 6, 8 ou 12 horas, ou de, pelo menos, 5 minutos até 4, 6, 8 ou 12 horas.

[0012] Em qualquer modalidade das composições aqui descritas, o corticosteroide pode ser selecionado a partir de uma ou mais de budesonida, fluticasona e ciclesonida. Em algumas modalidades, o corticosteroide é budesonida. Em algumas modalidades, o corticosteroide é fluticasona. Em algumas modalidades, o corticosteroide é ciclesonida.

[0013] Em qualquer modalidade das composições aqui descritas, o corticosteroide pode estar presente em uma quantidade de 0,01 a 1% p/p, incluindo de 0,01 a 0,1% p/p, da composição. O corticosteroide pode ser budesonida, e pode estar presente em uma quantidade de 0,01 a 0,1% p/p da composição, 0,02 a 0,06% p/p da composição, ou 0,025% p/p da composição, ou 0,05% p/p da composição.

[0014] Em qualquer modalidade das composições aqui descritas, o veículo pode compreender glicerina, ou pode consistir em glicerina ou pode compreender glicerina e outro componente, tal como o propilenoglicol. Em qualquer modalidade, o veículo pode estar presente em uma quantidade de 40 a 70% p/p da composição. O veículo pode estar presente em uma quantidade de 50% p/p da composição. O veículo pode compreender glicerina em uma quantidade de 50% p/p da composição. Em qualquer modalidade que inclua propilenoglicol, o propilenoglicol pode estar presente em uma quantidade até 20% p/p da composição, tal como de cerca de 0,5% a 20% p/p da composição, ou cerca de 10% a 20% p/p da composição, tal como 0,5%, 1%, 5%, 10%, 15% ou 20% p/p da composição. O veículo pode compreender glicerina a 50% p/p da composição e propilenoglicol a 0,5% -20% p/p da composição, ou 10-20% p/p da composição. O veículo pode compreender glicerina a 50% p/p da composição e propilenoglicol a 0,5% p/p da composição. O veículo pode compreender glicerina a 50% p/p da composição e propilenoglicol a 10% p/p da composição. O veículo pode compreender glicerina a 50% p/p da composição e propilenoglicol a 15% p/p da composição. O veículo pode compreender glicerina a 50% p/p da composição e propilenoglicol a 20% p/p da composição.

[0015] Em qualquer modalidade das composições aqui descritas, o agente modificador da reologia pode estar presente em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição. O agente modificador da reologia pode estar presente em uma quantidade de 1,0% p/p da composição.

[0016] Em qualquer modalidade das composições aqui descritas, o agente modificador da reologia pode compreender goma xantana, ou pode consistir em goma xantana, ou pode compreender goma xantana e outro agente modificador da reologia. O agente modificador da reologia pode compreender goma xantana em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição. O agente modificador da reologia pode compreender goma xantana a 1,0% p/p da composição.

[0017] Em qualquer modalidade das composições aqui descritas, a composição pode ainda compreender um tampão ácido aquoso. Em algumas modalidades, o tampão ácido aquoso é um tampão de ácido cítrico ou um tampão de acetato. Em algumas modalidades, o tampão ácido aquoso é um tampão de ácido cítrico de pH 4,5 a 5,5. Em algumas modalidades, o tampão ácido aquoso é um tampão de ácido cítrico de pH 5,0.

[0018] Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode opcionalmente incluir um ou mais excipientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis.

[0019] A composição pode compreender um ou mais conservantes, tal como um ou mais de p-hidroxibenzoato de metila, sorbato de potássio, benzoato de alquila C12 a C15, p-hidroxibenzoatos de alquila, p-hidroxibenzoatos de propila e butila, extrato de aloé vera, ácido ascórbico, cloreto de benzalcônio, ácido benzoico, ésteres do ácido benzoico de álcoois C9 até C15, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), óleo de rícino, álcoois cetílicos, clorocresol, ácido cítrico, manteiga de cacau, óleo de coco, diazolidinilureia, adipato de di-isopropila, dimetilpolissiloxano, DMDM hidantoína, etanol, ácidos graxos, álcoois graxos, álcool hexadecílico, ésteres hidroxibenzoato, butilcarbamato de iodopropinila, iso-nonanoato de isononila, óleo de jojoba, óleo de lanolina, metilparabeno, óleo mineral, ácido oleico, azeite, poliéteres, éter de butila de polioxipropileno, éter de cetila de polioxipropileno, óleos de silicone, propionato de sódio, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito dissódico, ácido sórbico, ácido graxo esteárico, vitamina E, acetato de vitamina E e seus derivados, ésteres, sais e misturas. O um ou mais conservantes podem compreender um ou mais selecionados a partir de uma fonte de vitamina C, um ácido poliaminocarboxílico e um sulfito. Em algumas modalidades, o um ou mais conservantes compreendem um ou mais conservantes selecionados de entre ácido ascórbico, EDTA ou edetato de sódio e bissulfito de sódio. Em qualquer modalidade que compreenda um conservante, o conservante pode estar presente numa quantidade de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,0% p/p da composição, incluindo de 0,01% a 1,0%, de 0,01% a 0,5% e de 0,05% a 0,25%. Todavia, em certas modalidades, a composição está substancialmente isenta de conservantes ou isenta de conservantes, incluindo hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA), ou seja, a composição é autopreservada.

[0020] Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode compreender adicional ou alternativamente um ou mais antioxidantes, tais como glutationa, quinolinas, polifenóis, carotenoides, metabissulfito de sódio, succinato de tocoferol, galato de propila, hidroxitolueno butílico, hidroxianisol butílico, flavonoides, uma fonte de vitamina C, ácidos poliaminocarboxílicos, sulfitos e seus derivados. O um ou mais antioxidantes podem compreender um ou mais selecionados a partir de uma fonte de vitamina C, um ácido poliaminocarboxílico e um sulfito. Em algumas modalidades, o um ou mais antioxidantes compreendem um ou mais antioxidantes selecionados de entre ácido ascórbico, EDTA ou edetato de sódio e bissulfito de sódio. Em qualquer modalidade que compreenda um antioxidante, o antioxidante pode estar presente numa quantidade de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,0% p/p da composição, incluindo de 0,01% a 0,5% e de 0,05% a 0,25%. Em algumas modalidades, a composição compreende um componente que atua como conservante e antioxidante.

[0021] Além disso, ou em alternativa, a composição pode compreender um ou mais agentes aromatizantes, tais como um ou mais aromas de bagas, sabor tutti-frutti, sabor de caramelo, sabor de cerveja de raiz, sabor de nata, sabor de chocolate, sabor de menta, sabor de hortelã, sabor de manteiga e sabor de gaultéria.

[0022] Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode ainda incluir um edulcorante. O edulcorante pode compreender sucralose ou pode consistir em sucralose. Em qualquer modalidade compreendendo sucralose, a sucralose pode estar presente em uma quantidade de 0,001% a 0,50% p/p da composição, incluindo de 0,005% a 0,1% p/p da composição, de 0,05 a 0,50% p/p da composição e de 0,01% a 0,05% p/p da composição. Por exemplo, a sucralose pode estar presente em uma quantidade de 0,005%, 0,01%, de 0,05%, ou 0,10% p/p da composição, incluindo 0,05% p/p.

[0023] Em qualquer uma das modalidades das composições aqui descritas, a composição pode apresentar um trabalho de aderência substancialmente semelhante a uma temperatura que varia entre 20 e 40 °C.

[0024] Em qualquer uma das modalidades das composições aqui descritas, a composição pode fluir à temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a composição tem uma viscosidade de cerca de 3000-9000 cps à temperatura ambiente.

[0025] Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode incluir (a) budesonida em uma quantidade de 0,02 a 0,06% p/p da composição, (b) glicerina em uma quantidade de 40 a 70% p/p da composição, (c) goma xantana em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição, (d) um tampão aquoso de ácido cítrico a pH 4,5 a 5,5, (e) opcionalmente, sucralose em uma quantidade de 0,001 a 0,5% p/p da composição, e (f) opcionalmente, propilenoglicol em uma quantidade até 20% p/p da composição (por exemplo, de 0,5% p/p a 20% p/p ou de 10% p/p a 20% p/p). Em algumas modalidades, a composição inclui sucralose em uma quantidade de 0,05 a 0,5% p/p da composição.

[0026] Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode incluir (a) budesonida em uma quantidade de cerca de 0,05% p/p da composição, (b) glicerina em uma quantidade de cerca de 50% p/p da composição, e (c) goma xantana em uma quantidade de cerca de 1% p/p da composição.

[0027] Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode ser uma suspensão ou uma solução.

[0028] Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode aderir ao tecido mucoso. Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode aderir ao tecido mucoso esofágico. Em algumas modalidades, pelo menos uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso esofágico durante pelo menos 0,5 minutos, pelo menos 5 minutos, pelo menos 10 minutos, pelo menos 15 minutos, pelo menos 30 minutos, ou pelo menos 45 minutos, ou durante, pelo menos, 60 minutos. Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode aderir ao tecido mucoso retal. Em algumas modalidades, pelo menos uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso retal durante pelo menos 0, 5 minutos, pelo menos 5 minutos, pelo menos 10 minutos, pelo menos 15 minutos, pelo menos 30 minutos, ou pelo menos 45 minutos, ou pelo menos 60 minutos, até 4, 6, 8 ou 12 horas.

[0029] Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode apresentar um Trabalho de Aderência de 150 a 350 g/s, ou de 150 a 300 g/s, quando avaliado pela análise de textura in vitro descrita no Exemplo 2.

[0030] Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode ser formulada para administração oral. Em qualquer modalidade de qualquer uma das composições aqui descritas, a composição pode ser formulada para administração retal.

[0031] Em qualquer modalidade, a composição pode ser fornecida em uma embalagem de dose unitária contendo de 1 a 10 ml da composição. Em algumas modalidades, a composição é fornecida em uma embalagem de dose unitária contendo de 2 a 5 ml da composição.

[0032] Em qualquer modalidade, a composição pode ser fornecida em uma embalagem de dose múltipla. Em algumas modalidades, a embalagem de dose múltipla contém doses para 1 semana de tratamento, 2 semanas de tratamento, 3 semanas de tratamento, 4 semanas de tratamento, 1 mês de tratamento, 2 meses de tratamento ou 3 meses de tratamento.

[0033] Também são fornecidos métodos de tratamento de uma condição inflamatória do esôfago, tal como a esofagite eosinofílica, que consiste em administrar oralmente uma composição farmacêutica mucoadesiva, conforme aqui descrito.

[0034] Também são fornecidos métodos de tratamento da IBD, compreendendo a administração por via oral ou retal de uma composição farmacêutica mucoadesiva, conforme aqui descrito.

[0035] Em qualquer modalidade, a composição pode ser administrada para fornecer uma dose de 1 mg a 2 mg de corticosteroides por dia. Em algumas modalidades, a dose é eficaz para o tratamento de uma condição inflamatória do esôfago, tal como a esofagite eosinofílica. Em algumas modalidades, a dose é eficaz para tratar uma doença inflamatória do intestino.

[0036] Também são fornecidas utilizações de um corticosteroide na produção de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória do esôfago, tal como a esofagite eosinofílica, na qual o medicamento compreende uma composição farmacêutica mucoadesiva, conforme aqui descrito.

[0037] Também são fornecidas utilizações de um corticosteroide na produção de um medicamento para o tratamento de IBD, em que o medicamento compreende uma composição farmacêutica mucoadesiva, conforme aqui descrito.

[0038] São também fornecidos métodos de preparação de uma composição farmacêutica mucoadesiva, tal como aqui descrita, compreendendo a preparação de uma solução ou suspensão compreendendo o corticosteroide, veículo, agente modificador da reologia e, opcionalmente, o tampão ácido aquoso.

DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS

[0039] A FIG. 1 é um esquema de um processo de produção exemplificativo usado para preparar uma composição aqui descrita.

[0040] A FIG. 2 é um esquema que mostra como o Trabalho de Aderência é uma medição da capacidade de aderência.

[0041] A FIG. 3 mostra o Trabalho de Aderência para as seguintes composições avaliadas in vitro: (a) glicerina; (b) glicerina e água (50:50); e (c) água.

[0042] A FIG. 4 mostra o tempo (em segundos) que levou para que as seguintes composições cobrissem o comprimento total de 30 cm de um esôfago de porco excisado: (a) mel líquido; (b) goma xantana (1% p/p) em glicerina e água (85:15); (c) goma xantana (1% p/p) em glicerina e água (50:50); e (c) água.

[0043] A FIG. 5A mostra a coloração e a aderência da composição avaliada durante um estudo in vivo em ratos (em esôfago de rato) após 5 minutos e após 10 minutos. A FIG. 5B mostra os resultados após 15 minutos e 20 minutos.

[0044] A FIG. 6A mostra o sinergismo reológico relativo de composições, conforme aqui descrito, com mucina a 22 °C. A FIG. 6B mostra o sinergismo reológico relativo de composições, conforme aqui descrito, com mucina a 37 °C.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0045] São aqui descritas composições farmacêuticas mucoadesivas compreendendo corticosteroides, métodos de produção dessas composições farmacêuticas mucoadesivas e métodos terapêuticos que as utilizam.

[0046] As composições fornecem administração local de corticosteroides ao tecido mucoso, tal como tecido mucoso esofágico ou retal. As composições aderem às superfícies mucosas, tais como as superfícies mucosas do tecido mucoso esofágico ou retal, e podem assim proporcionar fornecimento prolongado de corticosteroide ao esôfago ou reto. Essas composições podem oferecer vantagens particulares no contexto do tratamento de EoE ou IBD, proporcionando o fornecimento local e prolongado de corticosteroide ao sítio da patologia. Definições

[0047] Os termos técnicos e científicos aqui usados têm os significados usualmente entendidos pelos peritos na técnica de composições farmacêuticas à qual pertence a presente revelação, a menos que definidos de outro modo. São aqui referidas várias metodologias conhecidas dos peritos na técnica. Materiais e/ou métodos adequados conhecidos dos peritos na técnica podem ser utilizados na implementação da presente revelação. No entanto, são descritos materiais e métodos específicos. Materiais, reagentes e similares que são referidos na seguinte descrição e exemplos podem ser obtidos de fontes comerciais, a menos que notado de outro modo.

[0048] Como usadas aqui, as formas singulares "um", "uma", e "o", "a" designam tanto o singular quanto o plural, a menos que seja expressamente afirmado como designando somente o singular.

[0049] Como usado aqui, o termo "cerca de" significa que o número ou intervalo não se limita ao número ou intervalo exato apresentados, mas abrange valores em torno do número ou intervalo indicado, como será entendido pelos peritos na técnica, dependendo do contexto no qual o número ou intervalo são usados. A menos que seja claro de outro modo a partir do contexto ou convenção na técnica, "cerca de" significa até mais ou menos 10% do termo particular.

[0050] Como usado aqui, "sujeito" designa qualquer mamífero, incluindo humanos. Por exemplo, um sujeito pode sofrer de ou estar em risco de desenvolver uma afecção que pode ser diagnosticada, tratada ou prevenida com um corticosteroide, ou pode estar a tomar um corticosteroide para outros propósitos.

[0051] Os termos "administrar", "administração" ou "administrando", como usados aqui, se relacionam com (1) proporcionar, dar, dosear e/ou prescrever, tal como por um profissional de saúde ou um seu ou uma sua agente autorizado(a) ou sob a sua direção, e (2) submeter a, tomar ou consumir, tal como por um profissional de saúde ou sujeito.

[0052] Tal como aqui utilizado, "autopreservada" ou "se autopreservando" se refere a uma composição que tem atividade antimicrobiana suficiente para ser farmaceuticamente aceitável, sem adição de um agente antimicrobiano, antioxidante ou conservante adicionais. Por exemplo, uma composição autopreservada pode satisfazer os requisitos de preservação da eficácia da Farmacopeia dos Estados Unidos ("USP") (tal como USP 41, parágrafo < 51>) e diretrizes análogas em outros países, sem adição de um antimicrobiano, antioxidante ou conservante adicionais.

[0053] Conforme aqui utilizado, "substancialmente livre de" significa que a composição é feita sem o componente excluído, embora quantidades insignificantes ou vestigiais possam estar presentes como impurezas ou subprodutos.

[0054] Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", como usados aqui, incluem aliviar, atenuar ou melhorar uma doença ou afecção ou um ou mais de seus sintomas, quer a doença ou afecção sejam ou não consideradas

"curadas" ou "saradas" e quer todos os sintomas estejam ou não resolvidos. Os termos também incluem reduzir ou prevenir a progressão de uma doença ou afecção ou um ou mais de seus sintomas, impedir ou prevenir um mecanismo subjacente de uma doença ou afecção ou um ou mais de seus sintomas, e alcançar qualquer benefício terapêutico e/ou profilático.

[0055] Como usada aqui, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" se relaciona com uma dose que proporciona o efeito farmacológico específico para o qual o fármaco é administrado em um sujeito necessitado de tal tratamento. É de salientar que uma quantidade terapeuticamente eficaz nem sempre será eficaz no tratamento das afecções descritas aqui, mesmo que seja considerado que tal dose é uma quantidade terapeuticamente eficaz pelos peritos na técnica. Apenas por motivos de conveniência, doses e quantidades terapeuticamente eficazes exemplificativas são proporcionadas abaixo com referência a sujeitos humanos. Os peritos na técnica podem ajustar tais quantidades, de acordo com práticas comuns, consoante o necessário para tratar um sujeito e/ou afecção/doença específica.

COMPOSIÇÕES

[0056] Conforme observado acima, as composições aqui descritas incluem tipicamente um corticosteroide em um sistema mucoadesivo, tal como um corticosteroide dissolvido e/ou suspenso em um sistema mucoadesivo. Corticosteroides

[0057] As composições farmacêuticas mucoadesivas aqui descritas podem compreender um ou mais corticosteroides farmaceuticamente aceitáveis, tais como um ou mais corticosteroides farmaceuticamente aceitáveis para administração oral ou retal, tais como esteroides topicamente ativos.

[0058] Exemplos não limitativos de corticosteroides adequados incluem um ou mais selecionados de budesonida, fluticasona, ciclesonida,

cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triancinolona, amcinonida, desonida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, halcinonida, triamcinolona acetonida, beclometasona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, halometasona, mometasona, flunisolida, ciclesonida e fludrocortisona, e ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um deles.

[0059] Sais e ésteres de corticosteroides farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica. Sais farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos incluem sais de adição de ácido, como sais cloridrato. Pode ser usado qualquer sal farmaceuticamente aceitável, tal como sais de sódio e cálcio. Outros sais exemplificativos não limitativos incluem sais formados com um grupo ácido carboxílico, sais de metais alcalinos, e sais de metais alcalinoterrosos. Exemplos não limitativos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem ésteres de C1-C18 alquila de cadeia linear ou ramificados, incluindo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, amila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, laurila, miristila, cetila e estearila, e similares; ésteres de C2-C18 alquenila de cadeia linear ou ramificados, incluindo vinila, alila, undecenila, oleíla, linolenila, e similares; ésteres de C3-C8 cicloalquila, incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila, e similares; ésteres de arila, incluindo fenila, toluoíla, xilila, naftila, e similares; ésteres alicíclicos, incluindo mentila e similares; ou ésteres de aralquila, incluindo benzila, fenetila, e similares.

[0060] Em algumas modalidades, a composição como aqui descrita compreende budesonida. A budesonida tem a fórmula molecular C25H34O6, uma massa molecular de 430,53, e o nome químico 16,17-butilidenobis(oxi)-11,21- dihidroxi-, (11β, 16α)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona. Está registada sob o Número de Registro CAS 51333-22-3 e Einecs 257-139-7.

[0061] Em algumas modalidades, uma composição como aqui descrita compreende fluticasona. A fluticasona tem a fórmula molecular C22H27F3O4S, uma massa molecular de 444,51, e o nome químico 6α, 9α- difluoro-11β, 17α-dihidroxi-16α-metil-21-tia-21-fluorometilpregna-1,4-dien-3,20- diona. A fluticasona está registrada sob o Número de Registro CAS 90566-53-

3.

[0062] Em algumas modalidades, a composição como aqui descrita compreende ciclesonida. A ciclesonida tem a fórmula molecular C32H44O7, um peso molecular de 540,69 g/mol, e o nome químico (11β, 16α)-16, 17-[(R)-ciclo- hexilmetileno]bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)-pregna-1, 4-dieno- 3, 20-diona. A ciclesonida está registada sob o Número de Registro CAS 126544-47-6.

[0063] As composições farmacêuticas mucoadesivas descritas aqui podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de corticosteroide. A quantidade terapeuticamente eficaz pode depender do corticosteroide específico usado, da afecção a ser tratada, da via de administração, do sujeito a ser tratado, do efeito desejado e da duração pretendida do efeito terapêutico das composições. As composições que compreendem mais de um corticosteroide podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada corticosteroide, ou uma quantidade de um ou mais corticosteroides que não é terapeuticamente por si só, mas a quantidade de todos os corticosteroides presentes é terapeuticamente eficaz.

[0064] Em qualquer das modalidades, o corticosteroide pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% p/p da composição, tal como cerca de 0,001%, cerca de 0,002%, cerca de 0,003%, cerca de 0,004%, cerca de 0,005%, cerca de 0,006%, cerca de 0,007%, cerca de 0,008%, cerca de 0,009%, cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%,

cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9% ou cerca de 10% p/p da composição. O corticosteroide pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, ou cerca de 1,0%, ou cerca de 1,5%, ou cerca de 2,0%, ou cerca de 2,5% ou cerca de 3,0%, ou cerca de 3,5%, ou cerca de 4,0%, ou cerca de 4,5%, ou cerca de 5,0%, ou cerca de 6,0%, ou cerca de 7,0%, ou cerca de 8,0%, ou cerca de 9,0%, ou cerca de 10% p/p da composição. O corticosteroide pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 0,03% ou cerca de 0,04% ou cerca de 0,05% ou cerca de 0,06%, ou cerca de 0,07%, ou cerca de 0,08%, ou cerca de 0,09%, ou cerca de 0,1%, ou cerca de 0,2%, ou cerca de 0,3%, ou cerca de 0,4% p/p da composição. O corticosteroide poderá estar presente em uma quantidade de entre cerca de 0,01 a cerca de 1% p/p da composição. O corticosteroide poderá estar presente em uma quantidade de entre cerca de 0,01 a cerca de 0,1% p/p da composição. O corticosteroide poderá estar presente em uma quantidade de cerca de 0,025% p/p da composição. O corticosteroide poderá estar presente em uma quantidade de cerca de 0,05% p/p da composição.

[0065] Em qualquer das modalidades de composições contendo mais de um corticosteroide, a quantidade de cada um pode ser selecionada independentemente do outro. Em algumas dessas modalidades, a composição pode incluir uma das quantidades acima de cada corticosteroide. Em outras modalidades de composições contendo mais de um corticosteroide, a quantidade de cada um é selecionada para complementar o outro. Em qualquer uma dessas modalidades, as composições podem ter um teor total de corticosteroide correspondente a uma das quantidades acima mencionadas. Também são contempladas modalidades de composições que compreendem mais de um ou mais de dois corticosteroides.

[0066] Em modalidades onde o corticosteroide compreende budesonida, a budesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% p/p da composição, ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, ou cerca de 1,0%, ou cerca de 1,5%, ou cerca de 2,0% p/p da composição. A budesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 0,03%, ou cerca de 0,04%, ou cerca de 0,05%, ou cerca de 0,06%, ou cerca de 0,07%, ou cerca de 0,08%, ou cerca de 0,09%, ou cerca de 0,1% p/p da composição. A budesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% p/p da composição, tal como cerca de 0,001%, cerca de 0,002%, cerca de 0,003%, cerca de 0,004%, cerca de 0,005%, cerca de 0,006%, cerca de 0,007%, cerca de 0,008%, cerca de 0,009%, tal como cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9% ou cerca de 10% p/p da composição. A budesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 a 1,0% p/p da composição. A budesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 a 0,1% p/p da composição. A budesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,025% p/p da composição. A budesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,05% p/p da composição.

[0067] Em algumas modalidades, o corticosteroide compreende fluticasona. Em algumas modalidades, a fluticasona está presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% p/p da composição, ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, ou cerca de 1,0%, ou cerca de 1,5%, ou cerca de 2,0% p/p da composição. A fluticasona pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 0,03%, ou cerca de 0,04%, ou cerca de 0,05%, ou cerca de 0,06%, ou cerca de 0,07%, ou cerca de 0,08%, ou cerca de 0,09%, ou cerca de 0,1% p/p da composição. A fluticasona pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% p/p da composição, tal como cerca de 0,001%, cerca de 0,002%, cerca de 0,003%, cerca de 0,004%, cerca de 0,005%, cerca de 0,006%, cerca de 0,007%, cerca de 0,008%, cerca de 0,009%, tal como cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9% ou cerca de 10% p/p da composição. A fluticasona pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 a 1,0% p/p da composição. A fluticasona pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 a 0,1% p/p da composição.

[0068] Em algumas modalidades, o corticosteroide compreende ciclesonida. Em algumas modalidades, a ciclesonida está presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% p/p da composição, ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, ou cerca de 1,0%, ou cerca de 1,5%, ou cerca de 2,0% p/p da composição. A ciclesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 0,03%, ou de cerca de 0,04%, ou cerca de 0,05%, ou cerca de 0,06%, ou cerca de 0,07%, ou cerca de 0,08%, ou cerca de 0,09%, ou cerca de 0,1% p/p da composição. A ciclesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 10% p/p da composição, tal como cerca de 0,001%, cerca de 0,002%, cerca de 0,003%, cerca de 0,004%, cerca de 0,005%, cerca de 0,006%, cerca de 0,007%, cerca de 0,008%, cerca de 0,009%, tal como cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9% ou cerca de 10% p/p da composição. A ciclesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 a 1,0% p/p da composição. A ciclesonida pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01 a 0,1% p/p da composição.

[0069] Em qualquer das modalidades, o corticosteroide pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml, tal como cerca de 0,1 mg/ml, cerca de 0,2 mg/ml, cerca de 0,3 mg/ml, cerca de 0,4 mg/ml, cerca de 0,5 mg/ml, cerca de 0,6 mg/ml, cerca de 0,7 mg/ml, cerca de 0,8 mg/ml, cerca de 0,9 mg/ml ou cerca de 1,0 mg/ml. O corticosteroide pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 0,2 mg/ml, ou cerca de 0,3 mg/ml, ou cerca de 0,4 mg/ml, ou cerca de 0,5 mg/ml, ou cerca de 0,6 mg/ml, ou cerca de 0,7 mg/ml, ou cerca de 0,8 mg/ml, ou cerca de 0,9 mg/ml. O corticosteroide pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,2 mg/ml a cerca de 0,8 mg/ml; ou de cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 0,7 mg/ml; ou de cerca de 0,4 mg/ml a cerca de 0,5 mg/ml. O corticosteroide pode estar presente a uma concentração de cerca de 0,5 mg/ml.

[0070] Em modalidades compreendendo mais de um corticosteroide, a quantidade de cada um pode ser selecionada independentemente do outro. Em qualquer dessas modalidades, a composição pode incluir uma das concentrações acima de cada corticosteroide. Em outras modalidades de composições contendo mais de um corticosteroide, a quantidade de cada um é selecionada para complementar o outro. Em qualquer uma dessas modalidades, as composições podem ter uma concentração total de corticosteroides correspondente a uma das concentrações acima mencionadas. Também são contempladas modalidades de composições que compreendem mais de um ou mais de dois corticosteroides.

[0071] Em qualquer das modalidades onde o corticosteroide compreende budesonida, a budesonida pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml, tal como cerca de 0,1 mg/ml, cerca de 0,2 mg/ml, cerca de 0,3 mg/ml, cerca de 0,4 mg/ml, cerca de 0,5 mg/ml, cerca de 0,6 mg/ml, cerca de 0,7 mg/ml, cerca de 0,8 mg/ml, cerca de 0,9 mg/ml ou cerca de 1,0 mg/ml. A budesonida pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 0,2 mg/ml, ou cerca de 0,3 mg/ml, ou cerca de 0,4 mg/ml, ou cerca de 0,5 mg/ml, ou cerca de 0,6 mg/ml, ou cerca de 0,7 mg/ml, ou cerca de 0,8 mg/ml, ou cerca de 0,9 mg/ml. A budesonida pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,2 mg/ml a cerca de 0,8 mg/ml; ou de cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 0,7 mg/ml; ou de cerca de 0,4 mg/ml a cerca de 0,5 mg/ml. A budesonida pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,5 mg/ml.

[0072] Em modalidades onde o corticosteroide compreende fluticasona, a fluticasona pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml, tal como cerca de 0,1 mg/ml, cerca de 0,2 mg/ml, cerca de 0,3 mg/ml, cerca de 0,4 mg/ml, cerca de 0,5 mg/ml, cerca de 0,6 mg/ml, cerca de 0,7 mg/ml, cerca de 0,8 mg/ml, cerca de 0,9 mg/ml ou cerca de 1,0 mg/ml. A fluticasona pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 0,2 mg/ml, ou cerca de 0,3 mg/ml, ou cerca de 0,4 mg/ml, ou cerca de 0,5 mg/ml, ou cerca de 0,6 mg/ml, ou cerca de 0,7 mg/ml, ou cerca de

0,8 mg/ml, ou cerca de 0,9 mg/ml. A fluticasona pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,2 mg/ml a cerca de 0,8 mg/ml; ou de cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 0,7 mg/ml; ou de cerca de 0,4 mg/ml a cerca de 0,5 mg/ml. A fluticasona pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,5 mg/ml.

[0073] Em qualquer das modalidades em que o corticosteroide compreende ciclesonida, a ciclesonida pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml, tal como cerca de 0,1 mg/ml, cerca de 0,2 mg/ml, cerca de 0,3 mg/ml, cerca de 0,4 mg/ml, cerca de 0,5 mg/ml, cerca de 0,6 mg/ml, cerca de 0,7 mg/ml, cerca de 0,8 mg/ml, cerca de 0,9 mg/ml ou cerca de 1,0 mg/ml. A ciclesonida pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 0,2 mg/ml, ou cerca de 0,3 mg/ml, ou cerca de 0,4 mg/ml, ou cerca de 0,5 mg/ml, ou cerca de 0,6 mg/ml, ou cerca de 0,7 mg/ml, ou cerca de 0,8 mg/ml, ou cerca de 0,9 mg/ml. A ciclesonida pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,2 mg/ml a cerca de 0,8 mg/ml; ou de cerca de 0,3 mg/ml a cerca de 0,7 mg/ml; ou de cerca de 0,4 mg/ml a cerca de 0,5 mg/ml. A ciclesonida pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,5 mg/ml. Sistema Mucoadesivo

[0074] Como referido acima, as composições aqui descritas incluem um sistema mucoadesivo capaz de aderir a superfícies mucosas, tal como tecido mucoso esofágico ou retal.

[0075] Os sistemas mucoadesivos normalmente compreendem ou consistem em um agente modificador da reologia, um veículo para o corticosteroide e, opcionalmente, um tampão ácido aquoso.

[0076] Exemplos não limitativos de agentes modificadores da reologia adequados para uso nas composições aqui descritas incluem goma xantana, goma arábica, goma adragante, goma de caraia, goma guar, goma de gellan e alginatos (por exemplo, alginato de sódio). Outros exemplos não limitativos incluem carbômeros, polímeros de carboxietileno e/ou ácidos poliacrílicos (tais como Carbopol 980 ou 940 NF, 981 ou 941 NF, 1382 ou 1342 NF, 5984 ou 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Noveon AA-1 USP); poli(2-hidroxietil metacrilato) (PHEMA), poli(ácido metacrílico), óxidos de polietileno, polioxâmeros, derivados de celulose como a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etil-hidroxietilcelulose (EHEC), carboximetilcelulose (CMC), sais de carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxietilmetilcelulose, polivinilpirrolidonas, quitosanas (por exemplo, quitosana e quitosana tiolada), pectina, gelatina, álcoois polivinílicos e veegum.

[0077] Em qualquer modalidade das composições aqui descritas, o agente modificador da reologia pode compreender goma xantana, ou pode consistir em goma xantana, ou pode compreender goma xantana e outro agente modificador da reologia, tal como um ou mais aqui descritos ou conhecidos na técnica.

[0078] Em qualquer das modalidades das composições aqui descritas, o agente modificador da reologia pode estar presente em uma quantidade de 0,01 a 10% p/p da composição, tal como cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9% ou cerca de 10% p/p da composição. O agente modificador da reologia pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5%, ou de cerca de 0,05% a cerca de 4%, ou de cerca de 0,1% a cerca de 3%, ou de cerca de 0,2% a cerca de 2%, ou de cerca de 0,25% a cerca de 1,5%, ou de cerca de 0,3% a cerca de 1,2%, ou de cerca de 0,5% a cerca de 1,0% p/p da composição. O agente modificador da reologia poderá estar presente em uma quantidade de entre cerca de 0,25 a cerca de 1,5% p/p da composição. O agente modificador da reologia poderá estar presente em uma quantidade de 1,0% p/p da composição. O agente modificador da reologia poderá estar presente em uma quantidade até 3%, ou até cerca de 1,5%, ou até cerca de 0,25%, ou até cerca de 0,1% p/p da composição.

[0079] Em algumas modalidades, o agente modificador da reologia compreende goma xantana, que está presente em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição. O agente modificador da reologia pode compreender goma xantana a 1,0% p/p da composição. Veículo

[0080] Conforme observado acima, as composições aqui descritas também incluem um veículo para o corticosteroide. Tal como aqui utilizado, "veículo" se refere a um veículo farmaceuticamente aceitável adequado para a via de administração prevista (por exemplo, oral ou retal) no qual o corticosteroide possa ser total ou parcialmente dissolvido ou suspenso, em que os componentes do veículo não têm um efeito terapêutico direto contra a(s) condição(ões) para que a composição é administrada (por exemplo, contra a(s) utilização(ões) indicada(s)). Em algumas modalidades, o ou os corticosteroides são suspensos no veículo. Em algumas modalidades, o veículo é um solvente para o ou os corticosteroides. Em algumas modalidades, o ou os corticosteroides são dissolvidos no veículo. Em algumas modalidades, o ou os corticosteroides são parcialmente suspensos e parcialmente dissolvidos no veículo.

[0081] Exemplos de componentes adequados do veículo incluem,

mas não se limitam a, glicerina e propilenoglicol. Exemplos adicionais incluem, mas não se limitam a, PECEOL™ (mono-oleato de glicerila Tipo 40), LABRAFAC™ PG (dicaprilocaprato de propilenoglicol), PLUROL® OLEIQUE CC497 (dioleato de poligliceril-3), LABRAFIL® CS1944 ((Oleoíl polioxil-6 glicerídeos), éter monoetílico de dietilenoglicol. Podem ser utilizadas misturas de dois ou mais dos anteriores. Em algumas modalidades, o veículo compreende glicerina, glicerina, consiste em glicerina ou compreende glicerina e outro veículo, tal como propilenoglicol. Em algumas modalidades, a composição não inclui polipropilenoglicol. Em algumas modalidades, a composição não inclui polietilenoglicol. Em algumas modalidades, a composição não inclui polipropilenoglicol e não inclui polietilenoglicol.

[0082] A quantidade de veículo presente na composição pode ser selecionada e controlada para fornecer solubilização parcial ou total do corticosteroide e/ou de outros componentes que possam estar presentes, e alcançar as propriedades desejadas da composição, tais como a aderência às superfícies mucosas. Quantidade exemplificativas são discutidas em maior detalhe em baixo. Por exemplo, a quantidade total de veículo pode ser de cerca de 1 a cerca de 90% p/p da composição, tal como cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca 45 de 60%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, ou cerca de 90% p/p da composição. A quantidade total de veículo pode ser de cerca de 25% a cerca de 85%, ou de cerca de 30% a cerca de 80%, ou de cerca de 35% a cerca de 75%, ou de cerca de 40% a cerca de 70%, ou de cerca de 45% a cerca de 60% p/p da composição. A quantidade total de veículo pode ser de cerca de 50% p/p da composição.

[0083] Em algumas modalidades, o veículo compreende glicerina.

A glicerina poderá estar presente em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 90% p/p, de cerca de 25% a cerca de 85%, ou de cerca de 30% a cerca de 80%, ou de cerca de 35% a cerca de 75%, ou de cerca de 40% a cerca de 70%, ou de cerca de 45% a cerca de 60% p/p da composição. A glicerina poderá estar presente em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 80% p/p da composição. A glicerina poderá estar presente em uma quantidade de entre cerca de 40% a cerca de 70% p/p da composição. A glicerina poderá estar presente em uma quantidade de entre cerca de 45% a cerca de 60% p/p da composição. A glicerina poderá estar presente em uma quantidade de cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90% p/p da composição. A glicerina poderá estar presente em uma quantidade de cerca de 50% p/p da composição.

[0084] Em algumas modalidades, o veículo compreende propilenoglicol, que também pode atuar como potenciador de penetração. Em algumas modalidade, o propilenoglicol está presente em uma quantidade até cerca de 40%, ou até cerca de 30%, ou até cerca de 20%, ou até cerca de 15% p/p da composição. O propilenoglicol poderá estar presente em uma quantidade até cerca de 30% p/p da composição. O propilenoglicol poderá estar presente em uma quantidade até cerca de 20% p/p da composição. O propilenoglicol poderá estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 40%, de cerca de 0,5% a cerca de 30%, de cerca de 0,5%, cerca de 25%, de cerca de 0,5% a cerca de 20%, de cerca de 0,5% a cerca de 15%, ou de cerca de 0,5% a cerca de 10% p/p da composição. O propilenoglicol poderá estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, ou cerca de 40% p/p da composição.

[0085] Em modalidades específicas que compreendem propilenoglicol, o propilenoglicol poderá estar presente em uma quantidade até 20% p/p da composição, tal como de cerca de 0,5% a 20% p/p da composição, ou de cerca de 10% a 20% p/p da composição, tal como 0,5%, 1%, 5%, 10%, 15% ou 20% p/p da composição.

[0086] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 40 a 70% p/p de glicerina e até cerca de 20% p/p de propilenoglicol, tal como de cerca de 0,5% a 20% p/p. Por exemplo, a composição pode compreender cerca de 50% p/p de glicerina p/p e cerca de 20% p/p de propilenoglicol.

[0087] Dependendo do tipo e da quantidade de veículo utilizado, as composições aqui descritas podem ser obtidas como solução ou suspensão. Assim, em algumas modalidades, a composição é uma suspensão (por exemplo, o corticosteroide é no máximo parcialmente dissolvido no veículo), enquanto em algumas modalidades, a composição é uma solução (por exemplo, o corticosteroide é substancialmente completamente dissolvido no veículo). Agente de ajuste do pH

[0088] As composições farmacêuticas mucoadesivas descritas nesse documento normalmente compreendem ainda água e, opcionalmente, um agente de ajuste do pH. O agente de ajuste do pH pode ser fornecido como um tampão aquoso, tal como um tampão ácido aquoso.

[0089] Exemplos não limitativos de tampão ácido aquoso incluem tampões de ácido cítrico, tampões de acetato, tampões de benzoato, tampões de borato, tampões de citrato, tampões de carbonato, ácido clorídrico, tampões de lactato, ácido perclórico, ácido tartárico, tampões de propionato e suas misturas. Em algumas modalidades, o tampão ácido aquoso é um tampão de ácido cítrico.

[0090] O pH do tampão ácido aquoso pode ser selecionado e controlado para fornecer uma composição final com o pH desejado, que pode ser selecionado para promover a estabilidade química do corticosteroide.

[0091] Em algumas modalidades, os tampões ácidos aquosos podem ter um pH de cerca de 1 a cerca de 6, ou de cerca de 1,5 a cerca de 5,5, ou de cerca de 2 a cerca de 5, ou de cerca de 2,5 a cerca de 4,5, de cerca de 3 a cerca de 4, ou de cerca de 4,5 a cerca de 5,5. Em algumas modalidades, o tampão ácido aquoso é um tampão de ácido cítrico ou um tampão de acetato. Em algumas modalidades, o tampão ácido aquoso é um tampão de ácido cítrico com um pH de 4,5 a 5,5. Em algumas modalidades, o tampão ácido aquoso é um tampão de ácido cítrico com um pH de cerca de 5,0, tal como pH 5 ± 0,1. Em algumas modalidades, o tampão ácido aquoso é um tampão de acetato a pH 4,7. Por exemplo, um tampão ácido aquoso com um pH entre 4,5 e 5,5, tal como um tampão aquoso de ácido cítrico, é adequado para as composições de budesonida aqui descritas.

[0092] O pH da composição aqui descrita pode ser selecionado e controlado para estar próximo ao pH fisiológico do esôfago, ou seja, ligeiramente ácido a neutro, tal como de cerca de 4,5 a cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição pode ter um pH de cerca de 4,5, ou cerca de 5, ou cerca de 5,5, ou cerca de 6, ou cerca de 6,5, ou cerca de 7, e valores de pH entre qualquer um destes valores. Outros Componentes

[0093] As composições farmacêuticas mucoadesivas aqui descritas podem incluir ainda mais um ou mais excipientes opcionais farmaceuticamente aceitáveis. Em qualquer das modalidades das composições aqui descritas, o um ou mais excipientes opcionais farmaceuticamente aceitáveis podem ser qualquer um ou mais dos descritos aqui ou conhecidos na técnica (por exemplo, tal como descrito em Rowe et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (PHARM. Press, 7ª ed. 2012). Em algumas modalidades, nenhum dos excipientes opcionais farmaceuticamente aceitáveis presentes afeta substancialmente a eficácia terapêutica da composição. Em algumas modalidades, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis reduzem o risco de doenças ou condições associadas ao uso crônico de corticosteroides, tal como a moniliase. Adicionalmente ou em alternativa, em algumas modalidades, nenhum dos excipientes opcionais farmaceuticamente aceitáveis presentes afeta substancialmente as propriedades mucoadesivas da composição. Os excipientes opcionais farmaceuticamente aceitáveis, se presentes, podem ser incorporados nas composições em qualquer quantidade suficiente para ter o efeito pretendido do componente, sem interferir substancialmente com as propriedades desejadas das composições, tais como as propriedades mucoadesivas, terapêuticas e de administração de fármaco.

[0094] Exemplos de excipientes opcionais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, conservantes, edulcorantes, antioxidantes, agentes quelantes, corantes, estimuladores de penetração e/ou agentes aromatizantes. As categorias de conservantes e antioxidantes não são mutuamente exclusivas, pois alguns agentes podem atuar como conservantes e antioxidantes.

[0095] Exemplos não limitativos de conservantes incluem p- hidroxibenzoato de metila, sorbato de potássio, benzoato de alquila C12 a C15, p-hidroxibenzoatos de alquila, p-hidroxibenzoatos de propila e butila, extrato de aloé vera, ácido ascórbico, cloreto de benzalcônio, ácido benzoico, ésteres do ácido benzoico de álcoois C9 até C15, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), óleo de rícino, álcoois cetílicos, clorocresol, ácido cítrico, manteiga de cacau, óleo de coco, diazolidinilureia, adipato de di-

isopropila, dimetilpolissiloxano, DMDM hidantoína, etanol, ácidos graxos, álcoois graxos, álcool hexadecílico, ésteres hidroxibenzoato, butilcarbamato de iodopropinila, iso-nonanoato de isononila, óleo de jojoba, óleo de lanolina, metilparabeno, óleo mineral, ácido oleico, azeite, poliéteres, éter de butila de polioxipropileno, éter de cetila de polioxipropileno, óleos de silicone, propionato de sódio, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito dissódico, ácido sórbico, ácido graxo esteárico, vitamina E, acetato de vitamina E e seus derivados, ésteres, sais e misturas. Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui p-hidroxibenzoato de metila. Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui uma fonte de vitamina C, tal como o ácido ascórbico ou um seu derivado, que inclui sais. Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui um bissulfito. Exemplos não limitativos de sulfitos incluem, mas não se limitam a, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de potássio e metabissulfito de potássio. Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui metabissulfito de sódio. Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui um ácido poliaminocarboxílico, tal como o ácido edético (ácido etilenodiaminotetracético/EDTA). Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui ácido edético ou um seu derivado, tal como um sal. Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui edetato de sódio.

[0096] O conservante pode estar presente em qualquer quantidade adequada, incluindo de cerca de 0,01% a cerca de 1,0%, cerca de 0,01% a cerca de 0,5% e cerca de 0,05% a 0,25% p/p da composição. O conservante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%. 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95% ou 1,0% p/p da composição. Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui ácido ascórbico ou um seu sal, e está presente numa quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% p/p da composição, incluindo qualquer quantidade entre eles, tal como 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%. 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95% ou 1,0% p/p da composição. Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui um bissulfito, tal como metabissulfito de sódio, e está presente em uma quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 0,25% p/p da composição, incluindo qualquer quantidade entre eles, tal como 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25% p/p da composição. Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui ácido edético ou um seu sal, tal como edetato dissódico, e está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% p/p da composição, incluindo qualquer quantidade entre eles, tal como 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%. 0,40%, 0,45%, ou 0,50% p/p da composição.

[0097] Exemplos não limitativos de antioxidantes incluem glutationa, quinolinas, polifenóis, carotenoides, metabissulfito de sódio, succinato de tocoferol, galato de propila, hidroxitolueno butilado, butil- hidroxianisol, flavonoides, uma fonte de vitamina C, ácidos poliaminocarboxílicos, sulfitos e seus derivados. Exemplos não limitativos de fontes de vitamina C para uso como conservante e/ou antioxidante incluem ácido ascórbico; palmitato de ascorbila; L-ascorbato dipalmitato; L-ascorbato-2- sulfato de sódio; um sal ascórbico, como ascorbato de sódio, potássio, ou cálcio; e suas misturas. Em algumas modalidades, o antioxidante é uma fonte de vitamina C. Em algumas modalidades, o antioxidante é ácido ascórbico ou um seu derivado, que inclui sais. Um exemplo não limitativo de um ácido poliaminocarboxílico é o ácido edético (ácido etilenodiaminotetracético/EDTA). Em algumas modalidades, o antioxidante é ácido edético ou um seu derivado,

tal como um sal. Em algumas modalidades, o antioxidante é edetato dissódico. Exemplos não limitativos de sulfitos incluem, mas não se limitam a, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de potássio e metabissulfito de potássio. Em algumas modalidades, o antioxidante é um sulfito. Em algumas modalidades, o conservante é ou inclui metabissulfito de sódio.

[0098] O antioxidante pode estar presente em qualquer quantidade adequada, incluindo de cerca de 0,01% a cerca de 1,0%, cerca de 0,01% a cerca de 0,5% e cerca de 0,05% a 0,25% p/p da composição. O antioxidante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95% ou 1,0% p/p da composição. Em algumas modalidades, o antioxidante é ou inclui ácido ascórbico ou um seu sal, e está presente numa quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% p/p da composição, incluindo qualquer quantidade entre esses valores, tal como 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,55%, 0,60%, 0,65%, 0,70%, 0,75%, 0,80%, 0,85%, 0,90%, 0,95% ou 1,0% p/p da composição. Em algumas modalidades, o antioxidante é ou inclui um bissulfito, tal como metabissulfito de sódio, e está presente em uma quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 0,25% p/p da composição, incluindo qualquer quantidade entre eles, tal como 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25% da composição, Em algumas modalidades, o antioxidante é ou inclui ácido edético ou um seu sal, tal como edetato dissódico, e está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% p/p da composição, incluindo qualquer quantidade entre eles, tal como 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, ou 0,50% p/p da composição.

[0099] Como referido acima, alguns agentes conservantes são antioxidantes e vice-versa. Exemplos de conservantes que também atuam como antioxidantes incluem os sulfitos, ácidos poliaminocarboxílicos e fontes de vitamina C discutidos acima. Esses agentes podem estar presentes em qualquer quantidade adequada, incluindo as quantidades acima ilustradas.

[0100] Em determinadas modalidades (por exemplo, quando a composição é autopreservada), as composições estão substancialmente isentas ou isentas de conservantes, antioxidantes ou ambos, tais como estando isentas ou substancialmente isentas de um ou mais ou de todos os conservantes acima enumerados, e/ou estando isentas ou substancialmente isentas de um ou mais ou de todos os antioxidantes acima enumerados. Em essas modalidades, as composições podem estar substancialmente isentas ou isentas de hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ou de ambos.

[0101] Em algumas modalidades, as composições podem incluir ainda um intensificador de penetração. Em algumas modalidades, o intensificador de penetração é ou compreende propilenoglicol. Em algumas modalidades, o intensificador de penetração é ou compreende um ou mais de propilenoglicol PECEOL™ (mono-oleato de glicerila Tipo 40), LABRAFAC™ PG (dicaprilocaprato de propilenoglicol), PLUROL® OLEIQUE CC497 (dioleato de poliglicerila-3), LABRAFIL® CS1944 (Oleoíl polioxil-6 glicerídeos) e éter monoetílico de dietilenoglicol.

[0102] Exemplos não limitativos de edulcorantes incluem sucralose, acessulfame potássico, sorbitol, rebaudiosídeo A, rebaudiosídeo B, rebaudiosídeo C, rebaudiosídeo D, rebaudiosídeo E, rebaudiosídeo F, dulcosídeo A, dulcosídeo B, rubusosídeo, estévia, esteviosídeo, mogrosídeo IV,

mogrosídeo V, sorbitol, edulcorante de Luo Han Guo, siamenosídeo, monatina e seus sais (monatina SS, RR, RS, SR), curculina, ácido glicirrízico e seus sais, taumatina, monelina, mabinlina, brazeína, hernandulcina, filodulcina, glicifilina, floridzina, trilobatina, baiunosídeo, osladina, polipodosídeo A, pterocariosídeo A, pterocariosídeo B, mucuroziosídeo, flomisosídeo I, periandrina I, abrsosídeo A, ciclocariosídeo I, e outros sais aspartame, alitame, sacarina, neo-hesperidina di-hidrocalcona, ciclamato, neotame, éster de 1-metila de N—[N-[3-(3-hidroxi-4- metoxifenil)propil]-L-α-aspartil]-L-fenilalanina, éster de 1-metila de N—[N-[3-(3- hidroxi-4-metoxifenil)-3-metilbutil]-L-α-aspartil]-L-fenilalanina, éster de 1-metila de N—[N-[3-(3-metoxi-4-hidroxifenil)propil]-L-α-aspartil]-L-fenilalanina, e seus sais e combinações.

O edulcorante pode estar presente em qualquer quantidade adequada, incluindo de cerca de 0,001% a cerca de 0,5%, de cerca de 0,005% a cerca de 0,5%, de cerca de 0,05% a cerca de 0,5%, e de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% p/p da composição, tal como cerca de 0,001%, cerca de 0,002%, cerca de 0,003%, cerca de 0,004%, cerca de 0,005%, cerca de 0,006%, cerca de 0,007%, cerca de 0,008%, cerca de 0,009%, cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4% ou cerca de 0,5% p/p da composição.

Em algumas modalidades, o edulcorante é ou inclui sucralose.

A sucralose pode estar presente em qualquer quantidade adequada, incluindo de cerca de 0,001% a cerca de 0,5% p/p da composição, ou cerca de 0,05% a cerca de 0,5% p/p da composição, de cerca de 0,005% a cerca de 0,5%, ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% p/p da composição.

As quantidades adequadas de sucralose incluem, mas não se limitam a, cerca de 0,001%, cerca de 0,002%, cerca de 0,003%, cerca de 0,004%, cerca de 0,005%, cerca de 0,006%, cerca de 0,007%, cerca de 0,008%, cerca de 0,009%, cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de

0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4% ou cerca de 0,05% p/p da composição. Por exemplo, a sucralose pode estar presente em uma quantidade de 0,005%, 0,01%, ou 0,10% p/p da composição.

[0103] Exemplos não limitativos de agentes quelantes incluem ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) e ácido cítrico, seus hidratos, seus sais, e hidratos dos seus sais. Exemplos de tais agentes quelantes incluem sal dissódico do ácido etilenodiaminotetra-acético, sal dissódico do ácido etilenodiaminotetra-acético di-hidratado e ácido cítrico mono-hidratado. Várias combinações de agentes quelantes podem ser usadas, se desejado. Tal como referido acima, o EDTA também pode ser utilizado como conservante ou antioxidante.

[0104] Exemplos não limitativos de corantes incluem pigmentos comercialmente disponíveis como FD&C Azul #1 Laca de Alumínio, FD&C Azul #2, outras cores FD&C Azul, dióxido de titânio, óxido de ferro, e/ou suas combinações.

[0105] Exemplos não limitativos de agentes aromatizantes incluem sabor de bagas, sabor tutti-frutti, sabor de caramelo, sabor de cerveja-de-raiz, sabor de natas, sabor de chocolate, sabor de hortelã-pimenta, sabor de hortelã, sabor de caramelo de manteiga e sabor de gaultéria e suas combinações. Agentes aromatizantes de bagas adequados incluem cereja negra, morango, cereja, mirtilo, framboesa e similares. Em algumas modalidades, a composição compreende um sabor de framboesa, tutti-frutti ou caramelo.

[0106] As identidades e quantidades dos excipientes podem ser selecionadas e ajustadas para atingir o efeito desejado, mantendo as propriedades desejadas da composição como um todo. Em algumas modalidades, a composição inclui cerca de 0,01% a cerca de 10%, ou cerca de 0,03% a cerca de 9%, ou cerca de 0,05% a cerca de 7%, ou cerca de 0,01% a cerca de 3%, ou cerca de 0,02% a cerca de 2,5%, ou cerca de 0,03% a cerca de 2,5%, ou cerca de 0,05% a cerca de 2,5%, ou cerca de 0,1% a cerca de 2%, ou cerca de 0,1% a cerca de 1,5%, ou cerca de 1% a cerca de 1,5% p/p de excipientes. A composição pode incluir cerca de 0,01% a cerca de 10% p/p de excipientes, tal como cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, cerca de 0,05%, cerca de 0,06%, cerca de 0,07%, cerca de 0,08%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, ou cerca de 10% p/p de excipientes. A composição pode incluir cerca de 0,01% a cerca de 5% p/p de excipientes. O fármaco pode compreender cerca de 0,01% a cerca de 1% p/p de excipientes.

[0107] As composições farmacêuticas mucoadesivas aqui descritas podem ser formuladas para administração oral ou retal. Por exemplo, a composição pode ser formulada para administração oral, formulando em doses e quantidades adequadas para administração oral com excipientes adequados para administração oral, ou pode ser formulada para administração retal, formulando em doses e quantidades adequadas para administração retal com excipientes adequados para administração retal.

[0108] Também são aqui fornecidas embalagens de dose unitária das composições para administração oral ou retal, tal como uma bolsa ou seringa contendo uma dose unitária da composição. Em algumas modalidades, uma embalagem de dose unitária inclui de cerca de 1 mL a cerca de 20 mL, de cerca de 1 mL a cerca de 10 mL, de cerca de 2 mL a cerca de 5 mL, incluindo cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mL e quantidades entre qualquer um destes valores.

[0109] Também são aqui fornecidas composições para administração oral ou retal que são configuradas para embalagens de dose múltipla, tais como bolsas ou seringas, cada uma contendo uma dose da composição. Em algumas modalidades, uma embalagem de dose múltipla inclui de cerca de 1 mL a cerca de 20 mL, de cerca de 1 mL a cerca de 10 mL, de cerca de 2 mL a cerca de 5 mL, incluindo cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mL e quantidades entre qualquer um destes valores. Em algumas modalidades, a embalagem de dose múltipla contém doses para 1 semana de tratamento, 2 semanas de tratamento, 3 semanas de tratamento, 4 semanas de tratamento, 1 mês de tratamento, 2 meses de tratamento ou 3 meses de tratamento. Propriedades Mucoadesivas

[0110] Em qualquer das modalidades, as composições farmacêuticas mucoadesivas aqui descritas apresentam viscosidade ou Trabalho de Aderência de forma a aderirem às superfícies mucosas, tal como o tecido mucoso esofágico ou retal.

[0111] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante pelo menos 0,5 minutos, incluindo um período de tempo de 5 minutos até o momento em que a próxima dose será administrada. Assim, para uma dosagem duas vezes por dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir por até 10 horas ou até 12 horas. Para uma dosagem três vezes por dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir por até 6 horas ou até 8 horas. Para uma dosagem quatro vezes por dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir por até 4 horas ou até 6 horas.

[0112] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante pelo menos 0,5 minutos, pelo menos 5 minutos, pelo menos 10 minutos, pelo menos 15 minutos, ou pelo menos 20 minutos, ou pelo menos 25 minutos, ou pelo menos 30 minutos, ou pelo menos 35 minutos, ou pelo menos 40 minutos, ou pelo menos 45 minutos, ou pelo menos 50 minutos, ou pelo menos 55 minutos, ou pelo menos 60 minutos, ou pelo menos 65 minutos, ou pelo menos 75 minutos, ou pelo menos 75 minutos, após a administração. Em algumas modalidades, a composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante pelo menos 30 minutos após a administração. Em algumas modalidades, a composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante pelo menos 45 minutos após a administração. Em algumas modalidades, a composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante pelo menos 60 minutos após a administração. Em algumas modalidades, a composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante pelo menos 75 minutos após a administração.

[0113] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante cerca de 0,5 minutos a cerca de 75 minutos, incluindo cerca de 0,5 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 35 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 50 minutos, cerca de 55 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 65 minutos e cerca de 75 minutos, após a administração. Em algumas modalidades, a composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante cerca de 30 minutos após a administração. Em algumas modalidades, a composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante cerca de 45 minutos após a administração. Em algumas modalidades, a composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante cerca de 60 minutos após a administração. Em algumas modalidades, a composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante cerca de 75 minutos após a administração.

[0114] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante 0,5 minutos a 12 horas, de 0,5 minutos a 8 horas, de 0,5 minutos a 6 horas, ou de 0,5 minutos a 4 horas. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante 0,5 minutos, 5 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, ou cerca de 12 horas. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante 5 minutos a 12 horas, de 5 minutos a 8 horas, de 5 minutos a 6 horas, ou de 5 minutos a 4 horas. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante 30 minutos a 12 horas, de 30 minutos a 8 horas, de 30 minutos a 6 horas, ou de 30 minutos a 4 horas. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante 45 minutos a 12 horas, de 45 minutos a 8 horas, de 45 minutos a 6 horas, ou de 45 minutos a 4 horas. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante 1 a 12 horas, 1 a 8 horas, 1 a 6 horas, ou de 1 a 4 horas.

[0115] Tal como aqui utilizado, o termo "Trabalho de Aderência" se relaciona com o trabalho (força) necessária para deslocar a composição a partir de uma superfície. O Trabalho de Aderência mede a capacidade adesiva de uma composição, que pode precisar de suportar forças que a desalojariam do local de ação pretendido (por exemplo, forças como a saliva, alimentos, líquidos e contrações musculares). O Trabalho de Aderência pode ser avaliado por métodos conhecidos na técnica, tal como ilustrado nos exemplos. Por exemplo, o Trabalho de Aderência pode ser avaliado utilizando um Analisador de Textura TA-TX2 (Stable Micro Systems, Reino Unido) à temperatura ambiente, aplicando 1 mL de composição a uma membrana de teste com filtro HT-450 de 0,45 μm TUFFRYN® (polissulfona hidrofílica) ( Pall Corp.), e registrando a força necessária para separar a composição como uma função do alongamento.

[0116] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas mucoadesivas aqui descritas exibem um Trabalho de Aderência de cerca de 150 a cerca de 350 g/s, ou de 150 a 350 g/s, quando avaliado como estabelecido no Exemplo 2.

[0117] Em algumas modalidades, a viscosidade e/ou propriedades mucoadesivas das composições são substancialmente consistentes ao longo de uma temperatura biologicamente relevante variando de 20-40 °C ou de 30- 40 °C, tal como ilustrado nas Figs. 6A e 6B. A consistência dessas propriedades ao longo dessas gamas de temperatura distingue adicionalmente essas modalidades de géis termossensíveis (por exemplo, termorreversíveis).

[0118] Embora não querendo ficar limitado pela teoria, se acredita que essas propriedades mucoadesivas reforçam o efeito terapêutico das composições, tal como proporcionando contacto melhorado e/ou prolongado entre o corticosteroide-composição e o local de tratamento alvo, tal como tecido mucoso esofágico ou retal, para melhor administração do fármaco e/ou efeito prolongado.

[0119] Em algumas modalidades, as composições que possuem as propriedades mucoadesivas aqui descritas também têm uma viscosidade fluida à temperatura ambiente e/ou à temperatura do corpo. Em algumas dessas modalidades, a viscosidade é de cerca de 1000 a 10.000 cps à temperatura ambiente e/ou à temperatura do corpo, tais como 3000-9000 cps ou 5000-7000 cps à temperatura ambiente e/ou à temperatura do corpo.

[0120] No que se refere a modalidades específicas, se verificou surpreendentemente que as composições que compreendem um corticosteroide em um sistema mucoadesivo compreendendo goma xantana, glicerina e água (opcionalmente com um tampão de ácido, tal como um tampão de ácido cítrico) exibem uma combinação inesperada de propriedades desejáveis, incluindo exibindo mucoadesão surpreendentemente boa e sendo também autopreservadas.

[0121] As composições farmacêuticas mucoadesivas aqui descritas podem apresentar uma boa estabilidade de armazenamento. Por exemplo, as composições podem ser estáveis durante pelo menos 1 mês em condições de teste de estabilidade aceleradas, ou pelo menos um ano sob condições de armazenamento à temperatura ambiente e umidade. Uma composição pode ser estável durante pelo menos um mês quando armazenada a 40 °C e 75% de umidade relativa. Uma composição pode ser estável durante pelo menos um ano quando armazenada a 25 °C e 60% de umidade relativa. Exemplos de Composições

[0122] Em algumas modalidades, a composição pode incluir (a) budesonida em uma quantidade de 0,02 a 0,06% p/p da composição, (b) um veículo compreendendo glicerina em uma quantidade de 40 a 70% p/p da composição, (c) um agente modificador da reologia compreendendo goma xantana em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição (por exemplo, 0,5 a 1,5% p/p ou 0,75 a 1,25% p/p), (d) opcionalmente, um tampão aquoso de ácido cítrico com pH 4,5 a 5,5 (por exemplo, pH 5 ± 0,1), (e) opcionalmente, sucralose em uma quantidade de 0,05 a 0,5% p/p da composição ou de 0,01 a 0,5% da composição, e (f) opcionalmente, propilenoglicol em uma quantidade até 20% p/p da composição (por exemplo, cerca de 0,5% p/p a 20% p/p ou cerca de 10% p/p a 20% p/p).

[0123] Em algumas modalidades, a composição pode incluir (a) budesonida em uma quantidade de 0,02 a 0,06% p/p da composição, (b) um veículo compreendendo glicerina em uma quantidade de 40 a 70% p/p da composição, (c) um agente modificador da reologia compreendendo goma xantana em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição (por exemplo, 0,5 a 1,5% p/p ou 0,75 a 1,25% p/p), (d) opcionalmente, um tampão aquoso de ácido cítrico com pH 4,5 a 5,5 (por exemplo, pH 5 ± 0,1), (e) opcionalmente, sucralose em uma quantidade de 0,001 a 0,5% p/p da composição, e (f) opcionalmente, propilenoglicol em uma quantidade até 20% p/p da composição (por exemplo, cerca de 0,5% p/p a 20% p/p ou cerca de 10% p/p a 20% p/p).

[0124] Em algumas modalidades, a composição pode incluir (a) budesonida em uma quantidade de cerca de 0,05% p/p da composição, (b) glicerina em uma quantidade de cerca de 50% p/p da composição, e (c) um agente modificador da reologia compreendendo goma xantana em uma quantidade de cerca de 1% p/p da composição.

[0125] Em algumas modalidades, a composição pode incluir (a) fluticasona em uma quantidade de 0,01 a 0,1% p/p da composição, (b) um veículo compreendendo glicerina em uma quantidade de 40 a 70% p/p da composição, (c) agente modificador da reologia compreendendo goma xantana em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição (por exemplo, 0,5 a 1,5% p/p ou 0,75 a 1,25% p/p), (d) opcionalmente, um tampão aquoso de ácido cítrico com pH 4,5 a 5,5 (por exemplo, pH 5 ± 0,1), (e) opcionalmente, sucralose em uma quantidade de 0,05 a 0,5% p/p da composição ou de 0,01 a 0,5% da composição, e (f) opcionalmente, propilenoglicol em uma quantidade até 20% p/p da composição (por exemplo, cerca de 0,5% p/p a 20% p/p ou cerca de 10% p/p a 20% p/p).

[0126] Em algumas modalidades, a composição pode incluir (a) fluticasona em uma quantidade de 0,01 a 0,1% p/p da composição, (b) um veículo compreendendo glicerina em uma quantidade de 40 a 70% p/p da composição, (c) um agente modificador da reologia compreendendo goma xantana em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição (por exemplo, 0,5 a 1,5% p/p ou 0,75 a 1,25% p/p), (d) opcionalmente, um tampão aquoso de ácido cítrico com pH 4,5 a 5,5 (por exemplo, pH 5 ± 0,1), (e) opcionalmente, sucralose em uma quantidade de 0,001 a 0,5% p/p da composição, e (f) opcionalmente, propilenoglicol em uma quantidade até 20% p/p da composição (por exemplo, cerca de 0,5% p/p a 20% p/p ou cerca de 10% p/p a 20% p/p).

[0127] Em algumas modalidades, a composição pode incluir (a) fluticasona em uma quantidade de cerca de 0,05% p/p da composição, (b) glicerina em uma quantidade de cerca de 50% p/p da composição, e (c) um agente modificador da reologia compreendendo goma xantana em uma quantidade de cerca de 1% p/p da composição.

[0128] Em algumas modalidades de qualquer das composições aqui descritas, a composição pode incluir (a) ciclesonida em uma quantidade de 0,01 a 0,1% p/p da composição, (b) um veículo compreendendo glicerina em uma quantidade de 40 a 70% p/p da composição, (c) agente modificador da reologia compreendendo goma xantana em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição (por exemplo, 0,5 a 1,5% p/p ou 0,75 a 1,25% p/p), (d) opcionalmente, um tampão aquoso de ácido cítrico com pH 4,5 a 5,5 (por exemplo, pH 5 ± 0,1), (e) opcionalmente, sucralose em uma quantidade de 0,05 a 0,5% p/p da composição ou de 0,01 a 0,5% da composição, e (f) opcionalmente, propilenoglicol em uma quantidade até 20% p/p da composição (por exemplo, cerca de 0,5% p/p a 20% p/p ou cerca de 10% p/p a 20% p/p).

[0129] Em algumas modalidades de qualquer das composições aqui descritas, a composição pode incluir (a) ciclesonida em uma quantidade de 0,01 a 0,1% p/p da composição, (b) um veículo compreendendo glicerina em uma quantidade de 40 a 70% p/p da composição, (c) um agente modificador da reologia compreendendo goma xantana em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição (por exemplo, 0,5 a 1,5% p/p ou 0,75 a 1,25% p/p), (d) opcionalmente, um tampão aquoso de ácido cítrico com pH 4,5 a 5,5 (por exemplo, pH 5 ± 0,1), (e) opcionalmente, sucralose em uma quantidade de 0,001 a 0,5% p/p da composição, e (f) opcionalmente, propilenoglicol em uma quantidade até 20% p/p da composição (por exemplo, cerca de 0,5% p/p a 20% p/p ou cerca de 10% p/p a 20% p/p).

[0130] Em algumas modalidades, a composição pode incluir (a) ciclesonida em uma quantidade de cerca de 0,05% p/p da composição, (b) glicerina em uma quantidade de cerca de 50% p/p da composição, e (c) um agente modificador da reologia compreendendo goma xantana em uma quantidade de cerca de 1% p/p da composição. Métodos de Fabricação

[0131] Além disso, proporcionam-se aqui processos para a preparação das composições farmacêuticas mucoadesivas aqui descritas. Em geral, as composições podem ser feitas por meio de técnicas conhecidas na técnica, tendo em conta as seguintes orientações.

[0132] Em geral, as composições são preparadas por combinação dos componentes e mescla ou mistura. Em quaisquer modalidades, a mistura pode compreender mistura de alto cisalhamento, a baixa velocidade ou alta velocidade. A mistura também pode ocorrer com uma hélice de tipo marinho ou um misturador planetário.

[0133] Apesar dos componentes poderem ser combinados em qualquer ordem, em algumas modalidades o corticosteroide é misturado com os componentes do veículo, antes de ser misturado com o agente modificador da reologia. Em tais modalidades, a quantidade e identidade de veículo utilizado podem ser selecionadas de modo a que o corticosteroide permaneça dissolvido ou suspenso quando misturado com o agente modificador da reologia. Em quaisquer modalidades, o agente modificador da reologia pode ser misturado com o corticosteroide à temperatura ambiente.

[0134] Em algumas modalidades, o corticosteroide é primeiramente misturado com os componentes do veículo, e, em seguida, outros componentes secos (por exemplo, em pó) da composição, tais como agentes tamponantes, edulcorantes e outros excipientes, são adicionados e misturados antes da adição do agente modificador da reologia.

[0135] Em modalidades alternativas, o corticosteroide e outros componentes secos da composição (por exemplo, agentes tamponantes, edulcorantes, e outros excipientes) são misturados em conjunto com os componentes do veículo, antes da adição do agente modificador da reologia.

[0136] Em qualquer uma destas modalidades, o corticosteroide e, opcionalmente, outros componentes secos, podem ser primeiro adicionados à água antes da adição dos componentes do veículo (por exemplo, glicerina). Ver, por exemplo, a Fig.1.

[0137] Em qualquer modalidade, o agente modificador da reologia pode ser adicionado com ou sem componentes do veículo adicionais. Em modalidades onde está presente água, pode ser adicionada água adicional, após o agente modificador da reologia ser adicionado.

[0138] Assim, em algumas modalidades, um método de produção de uma composição como descrito aqui compreende (a) dissolução ou suspensão de um corticosteroide em um veículo e (b) mistura da solução ou suspensão de corticosteroide com um agente modificador da reologia. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a adição de água. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a adição de um tampão ácido aquoso. Em algumas modalidades, os métodos compreendem ainda a adição de um ou mais excipientes opcionais.

[0139] Assim, em outras modalidades, um método de produção de uma composição tal como aqui descrito, compreende (a) adição do corticosteroide e de outros componentes secos da composição (por exemplo, tampões, edulcorantes e outros excipientes) a água e misturar; (b) adição de uma primeira porção do veículo (por exemplo, glicerina) e mistura; (c) adição de uma segunda porção do veículo e do agente de ajuste da reologia e mistura; e (d) adição de água e mistura. Ver, por exemplo, Fig.1. Métodos Terapêuticos

[0140] Também são aqui proporcionados métodos de administração de um corticosteroide a um sujeito necessitado do mesmo, compreendendo administrar oral ou retalmente ao sujeito uma composição como aqui descrita. Em algumas modalidades, o método é eficaz para fornecer o corticosteroide ao esófago do sujeito. Em algumas modalidades, o método é eficaz para fornecer o corticosteroide à mucosa do reto ou cólon do sujeito.

[0141] Em algumas modalidades, tais como para o tratamento de EoE e IBD, a administração local do corticosteroide é terapeuticamente eficaz. Ou seja, o corticosteroide é localmente ativo contra a condição a ser tratada. Em tais modalidades, pode ser vantajoso evitar ou minimizar a administração sistêmica, tal como para evitar efeitos sistêmicos indesejáveis ou não intencionais do corticosteroide. Assim, em algumas modalidades, uma composição tal como aqui descrita é formulada para administração local. No entanto, pode haver circunstâncias (incluindo no contexto do tratamento de EoE e IBD), em que, para eficácia terapêutica, é desejável a permeação, pelo menos, parcial, do corticosteroide em ou através do tecido da mucosa ( por exemplo, tecido esofágico, retal, ou do cólon). Por exemplo, em algumas modalidades, pode ser desejável para a eficácia terapêutica a permeação, pelo menos parcial, no tecido da submucosa. Assim, em algumas modalidades, uma composição tal como aqui descrita é formulada para atingir a permeação, pelo menos parcial, no ou através do tecido da mucosa.

[0142] Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada de corticosteroides ao esôfago do sujeito, tal como a administração durante, pelo menos, 0,5 minutos, 5 minutos, ou pelo menos 10 minutos, ou pelo menos 15 minutos, ou pelo menos 20 minutos, ou, pelo menos, 25 minutos, ou pelo menos 30 minutos, ou pelo menos 35 minutos, ou pelo menos 40 minutos, ou pelo menos 45 minutos, ou pelo menos 50 minutos, ou pelo menos 55 minutos, ou pelo menos 60 minutos, ou pelo menos 65 minutos, ou pelo menos 70 minutos, ou pelo menos 75 minutos. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada de corticosteroides ao esôfago do sujeito, tal como a administração durante cerca de 0,5 minutos a cerca de 75 minutos, incluindo cerca de 0,5 minutos, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 35 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 50 minutos, cerca de 55 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 65 minutos, cerca de 70 minutos, e cerca de 75 minutos.

[0143] Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao esôfago do sujeito, tal como a administração durante 0,5 minutos até 12 horas, de 0,5 minutos a 8 horas, de 0,5 minutos a 6 horas, ou de 0,5 minutos a 4 horas. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao esôfago do sujeito durante 5 minutos a 12 horas, de 5 minutos a 8 horas, de 5 minutos a 6 horas, ou de 5 minutos até 4 horas. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao esôfago do sujeito durante 30 minutos a 12 horas, de 30 minutos a 8 horas, de 30 minutos a 6 horas, ou de 30 minutos até 4 horas. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao esôfago do sujeito durante 45 minutos a 12 horas, de 45 minutos a 8 horas, de 45 minutos a 6 horas, ou de 45 minutos a 4 horas. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao esôfago do sujeito durante 1 a 12 horas, de 1 a 8 horas, de 1 a 6 horas ou de 1 a 4 horas. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao esôfago do sujeito, tal como a administração durante cerca de 0,5 minutos, cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 50 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas ou cerca de 12 horas.

[0144] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere à mucosa esofágica ou retal, por um período de tempo até ao momento em que a próxima dose é administrada. Assim, para uma dosagem duas vezes por dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante até 10 horas ou até 12 horas, tal como desde cerca de 1 hora até 10 horas ou entre cerca de 1 hora a 12 horas. Em algumas modalidades, para uma dosagem duas vezes por dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, a cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas, ou cerca de 12 horas. Para uma dosagem três vezes ao dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante até 6 horas ou até 8 horas, tal como desde cerca de 1 hora a 6 horas, ou cerca de 1 hora até cerca de 8 horas. Em algumas modalidades, para uma dosagem três vezes ao dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas ou cerca de 8 horas. Para uma dosagem quatro vezes ao dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante até 4 horas ou até 6 horas, tal como desde cerca de 1 hora até 4 horas ou desde cerca de 1 hora até 6 horas. Em algumas modalidades, para uma dosagem de quatro vezes ao dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas ou cerca de 6 horas.

[0145] Em algumas modalidades, o sujeito pode estar a sofrer de, ou em risco de desenvolver, uma condição inflamatória do trato gastrointestinal superior, particularmente o esôfago. Em algumas modalidades, o sujeito pode estar a sofrer de, ou em risco de desenvolvimento de, esofagite eosinofílica (EoE). Em algumas modalidades, o sujeito pode ser uma criança (por exemplo, até aos 18 anos, incluindo até 10 anos) ou um adulto.

[0146] Em modalidades relacionadas com o tratamento de EoE,

doses adequadas de budesonida podem ser até 1 mg/dia para crianças com idade inferior a 10 anos e até 2 mg por dia em pacientes mais velhos, as doses adequadas de fluticasona podem ser de 440 µg a 880 µg duas vezes por dia para adultos e 88 µg a 440 µg de duas a quatro vezes por dia para crianças (até à dose máxima para adultos), e doses adequadas de ciclesonida podem ser de cerca de 320 µg duas vezes por dia para crianças. O tratamento pode compreender doses repetidas uma a quatro vezes por dia, e pode ser continuado durante 1 dia ou mais, 3 dias ou mais, 7 dias ou mais, uma semana ou mais, duas semanas ou mais, três semanas ou mais, quatro semanas ou mais, cinco semanas ou mais, seis semanas ou mais, sete semanas ou mais, ou oito semanas ou mais.

[0147] Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada de corticosteroides ao reto ou cólon do sujeito, tal como a administração durante, pelo menos, 0,5 minutos, pelo menos 5 minutos, pelo menos 10 minutos, pelo menos 15 minutos, ou pelo menos 20 minutos, ou, pelo menos 25 minutos, ou pelo menos 30 minutos, ou pelo menos 35 minutos, ou pelo menos 40 minutos, ou pelo menos 45 minutos, ou pelo menos 50 minutos, ou pelo menos 55 minutos, ou pelo menos 60 minutos, ou pelo menos 65 minutos, ou pelo menos 70 minutos, ou pelo menos 75 minutos. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada de corticosteroides ao reto ou cólon do sujeito, tal como a administração durante cerca de 0,5 minutos a cerca de 75 minutos, incluindo cerca de 0,5 minutos, 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 25 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 35 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 50 minutos, cerca de 55 minutos, cerca de 60 minutos, cerca de 65 minutos, cerca de 70 minutos, e cerca de 75 minutos.

[0148] Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao reto ou cólon do sujeito, tal como a administração durante 0,5 minutos até 12 horas, de 0,5 minutos a 8 horas, de 0,5 minutos a 6 horas, ou de 0,5 minutos a 4 horas. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao reto ou cólon do sujeito durante 5 minutos a 12 horas, de 5 minutos a 8 horas, de 5 minutos a 6 horas, ou de 5 minutos até 4 horas. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao reto ou cólon do sujeito durante 30 minutos a 12 horas, de 30 minutos a 8 horas, de 30 minutos a 6 horas, ou de 30 minutos a 4 horas. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao reto ou cólon do sujeito durante 45 minutos a 12 horas, de 45 minutos a 8 horas, de 45 minutos a 6 horas, ou de 45 minutos a 4 horas. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao reto ou cólon do sujeito durante 1 a 12 horas, de 1 a 8 horas, de 1 a 6 horas ou de 1 a 4 horas. Em algumas modalidades, o método é eficaz para proporcionar a administração prolongada do corticosteroide ao reto ou cólon do sujeito, tal como a administração durante cerca de 0,5 minutos, cerca de 1 minuto, cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 50 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas ou cerca de 12 horas.

[0149] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição adere à mucosa esofágica ou retal, por um período de tempo até ao momento em que a próxima dose é administrada.

Assim, para uma dosagem duas vezes por dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante até 10 horas ou até 12 horas, tal como desde cerca de 1 hora até 10 horas ou entre cerca de 1 hora a 12 horas. Em algumas modalidades, para uma dosagem duas vezes por dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, a cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas, ou cerca de 12 horas. Para uma dosagem três vezes ao dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante até 6 horas ou até 8 horas, tal como desde cerca de 1 hora a 6 horas, ou cerca de 1 hora até cerca de 8 horas. Em algumas modalidades, para uma dosagem três vezes ao dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas ou cerca de 8 horas. Para uma dosagem quatro vezes ao dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante até 4 horas ou até 6 horas, tal como desde cerca de 1 hora até 4 horas ou desde cerca de 1 hora até 6 horas. Em algumas modalidades, para uma dosagem de quatro vezes ao dia, uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode aderir durante cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas ou cerca de 6 horas. Em algumas modalidades, o sujeito pode estar a sofrer de, ou em risco de desenvolver, uma condição inflamatória do cólon e/ou reto. Em algumas modalidades, o sujeito pode estar a sofrer de, ou em risco de desenvolver IBD, tal como colite ulcerativa e doença de Crohn. Em algumas modalidades, o sujeito pode ser uma criança (por exemplo, até aos 18 anos, incluindo até 10 anos) ou um adulto.

[0150] Em modalidades relacionadas com o tratamento de IBD,

[0151] Também são aqui fornecidos métodos de tratamento de uma condição inflamatória do esôfago, incluindo a esofagite eosinofílica, compreendendo administrar oralmente uma composição como aqui descrita a um sujeito necessitado da mesma. Como notado acima, um sujeito adequado pode estar a sofrer de uma ou mais condições inflamatórias do esôfago, incluindo esofagite eosinofílica.

[0152] Também são aqui fornecidos métodos de tratamento de uma condição inflamatória do intestino, incluindo IBD, compreendendo administrar por via oral ou retal uma composição como aqui descrita a um sujeito necessitado da mesma. Como notado acima, um sujeito adequado pode estar a sofrer de uma ou mais condições inflamatórias do intestino, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn.

[0153] Os métodos podem compreender administrar a composição como aqui descrita uma ou mais vezes ao dia, tais como uma, duas, três, quatro, cinco, ou mais vezes ao dia.

[0154] Também são proporcionados usos de corticosteroides na preparação de um medicamento para administrar oralmente o corticosteroide a um esôfago de um sujeito necessitado do mesmo, em que o medicamento compreende uma composição farmacêutica como aqui descrita. Também são fornecidos usos de um corticosteroide na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória do esôfago, tal como a esofagite eosinofílica, na qual o medicamento compreende uma composição farmacêutica, conforme aqui descrito.

[0155] Também são proporcionados usos de um corticosteroide na preparação de um medicamento para administrar oral ou retalmente o corticosteroide ao intestino de um sujeito necessitado do mesmo, em que o medicamento compreende uma composição farmacêutica como aqui descrito. Também são fornecidos usos de um corticosteroide na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória do intestino, tal como IBD, em que o medicamento compreende uma composição farmacêutica, conforme aqui descrito.

[0156] Também são proporcionadas composições farmacêuticas como aqui descritas para administrar um corticosteroide a um esôfago a um sujeito necessitado do mesmo. Também são fornecidas composições farmacêuticas, como aqui descrito, para o tratamento de uma condição inflamatória do esôfago, tal como a esofagite eosinofílica.

[0157] Também são proporcionadas composições farmacêuticas como descritas aqui para administrar oralmente um corticosteroide a um sujeito necessitado do mesmo. Também são proporcionadas composições farmacêuticas retais como descritas aqui para administrar um corticosteroide a um sujeito necessitado do mesmo. Também são fornecidas composições farmacêuticas, como aqui descrito, para o tratamento de uma condição inflamatória do intestino, tal como IBD, tal como colite ulcerativa e doença de

Crohn.

EXEMPLOS

[0158] Os seguintes exemplos específicos são incluídos como ilustrativos das composições aqui descritas. Estes exemplos não pretendem, de modo nenhum, limitar o escopo da revelação. Outros aspectos da revelação serão claros para os peritos na técnica à qual pertence a revelação. Exemplo 1: Preparação da Composição Mucoadesiva

[0159] A solubilidade à temperatura ambiente de budesonida em água foi determinada como sendo cerca de 0,01 mg/ml, cerca de 1 mg/ml em glicerina e cerca de 10 mg/ml em propilenoglicol à temperatura ambiente.

[0160] Para preparar em escala laboratorial (por exemplo, 1 a 1000 g de tamanho do lote) uma composição de budesonida como aqui descrito, a budesonida foi misturada com glicerina com ou sem propilenoglicol num banho de ultrassons à temperatura ambiente. A goma xantana foi então adicionada à solução de budesonida, sob agitação, até ser obtida uma mistura macroscopicamente homogênea. Para a composição líquida, tampão de ácido cítrico a cerca de pH 5, e excipientes tais como sucralose foram adicionados sob agitação. A composição obtida foi líquido à temperatura ambiente. As composições sem propilenoglicol foram obtidas como uma suspensão líquida e composições com propilenoglicol sob a forma de uma suspensão líquida ou uma solução, dependendo da quantidade de propilenoglicol.

[0161] A FIG. 1 é um esquema de um exemplo de processo de fabrico que pode ser usado para preparar uma composição como aqui descrito à escala laboratorial (por exemplo, tamanho de lote 10 kg). Em particular, (a) a budesonida e outros componentes secos da composição (por exemplo, tampões e edulcorante) são adicionados a uma quantidade de água que irá ser de cerca de 40% p/p da composição final e misturados; (b) uma quantidade de veículo (por exemplo, glicerina), que será cerca de 30% p/p da composição final é adicionada e misturada; (c) uma quantidade de veículo (por exemplo, glicerina), que será cerca de 20% p/p da composição final e o agente de ajuste da reologia (por exemplo, goma xantana) são adicionados e misturados; e (d) a restante quantidade de água é adicionada e misturada. Exemplo 2: Caracterização de Composições Mucoadesivas

[0162] As composições que possuem os seguintes componentes foram preparadas pela metodologia descrita acima: Componente % p/p Glicerina 50 Goma xantana 1 Tampão de ácido cítrico q.s.

[0163] Embora a composição não inclua um corticosteroide, não se acredita que a ausência de um corticosteroide afete as propriedades abaixo avaliadas. Além disso, também não se acredita que a adição de pequenas quantidades de outros excipientes que não têm um impacto substancial sobre as propriedades físico-químicas (por exemplo, um edulcorante, tal como sucralose) afete significativamente as propriedades descritas abaixo. Trabalho de Aderência

[0164] A força mucoadesiva da composição é estimada pelo Trabalho de Aderência necessário para separar a composição a partir de um espécime de tecido da mucosa. A FIG. 2 ilustra como o Trabalho de Aderência é uma medida da capacidade de aderência.

[0165] O Trabalho de Aderência é avaliado como descrito em Skulason S. et al., Proc. Int'l. Control. Rel. Bioact. Mater., 27(2000) # 6326, usando um Analisador de Textura TA-TX2 (Stable Micro Systems, Reino Unido) à temperatura ambiente e os seguintes parâmetros, e registrando a força necessária para separar a composição como uma função do alongamento. • Volume da amostra de teste: 1mL • Membrana de teste: HT Tuffryn (polissulfona hidrofílica), diâmetro de 25 mm, tamanho de poro de 0,45 µm (Pall Corporation, Michigan) • Velocidade Pré-Teste: 0,1 mm/s Velocidade de Teste: 0,1 mm/s • Velocidade Pós-Teste: 0,1 mm/s Força Aplicada: 0,2 N • Distância de Retorno: 10 mm Tempo de Contato: 10 s • Tipo de atuador: Auto - 0,05 N Modo de Tara: Auto • Taxa de aquisição de dados: 500 pps

[0166] A FIG. 3 mostra o trabalho de aderência para as seguintes composições: (a) glicerina; (b) glicerina e água (50:50); e (c) água. O Trabalho de Aderência (área sob a curva de força/tempo) da composição (b) (uma composição como aqui descrito) foi de cerca de 185 g/s. Mucoadesão - Mucosa Suína

[0167] Foi realizado um estudo ex vivo em mucosa suína para verificar o mucoadesão da composição descrita acima, formulada com glicerina, goma xantana, e tampão de ácido cítrico aquoso.

[0168] O tecido esofágico suíno foi aberto longitudinalmente a partir de animais recentemente abatidos. As camadas musculares exteriores foram removidas para expor o tubo epitelial interior. O tecido exposto foi estendido sobre um suporte de poliestireno inclinado a 12°. 1 mL da composição foi aplicado na parte superior do tubo (início) e foi registrado o tempo para cobrir 10 cm, 20 cm, e 30 cm de comprimento (efetuado à temperatura ambiente). Cada medição foi replicada três vezes. A extensão e duração da aderência ao tecido de mucosa suína foram observadas e registradas.

[0169] A FIG. 4 mostra o tempo (em segundos) que levou para que as seguintes composições cobrissem o comprimento total de 30 cm: (a) mel líquido; (b) goma xantana (1% p/p) em glicerina e água (85:15); (c) goma xantana (1% p/p) em glicerina e água (50:50); e (c) água (controle). Para a composição C (50:50 glicerina/água), foram necessários mais do que 180 segundos para cobrir o comprimento total de 30 cm. Mucoadesão—Ratos

[0170] Foi realizado um estudo de coloração in vivo em ratos para avaliar a retenção/aderência dependente de tempo e intensidade de coloração de uma composição como aqui descrito, depois de ter sido aplicada ao esôfago de ratos.

[0171] Neste estudo foram utilizados ratos Wistar, sendo divididos nos seguintes quatro grupos, onde os ratos de cada grupo foram sacrificados nos seguintes pontos temporais depois de receberem 100 µL da composição de teste: 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, e 20 minutos. A composição de teste utilizada nesse estudo continha os seguintes componentes: 50% p/p de glicerina, 1% p/p de goma xantana, 0,1% p/p de sucralose; 0,1% p/p de sabor de framboesa, e 48,8% p/p de tampão cítrico a pH 5,0.

[0172] Na necropsia, a composição tinha atingido o estômago em todos os momentos. Assim, o bolo aplicado foi passado através do esôfago.

[0173] A FIG. 5A mostra a coloração e aderência da composição em esôfago de rato após 5 minutos e 10 minutos para cada rato testado. A FIG. 5B mostra a coloração e aderência da composição em esôfago de rato após 15 minutos e 20 minutos para cada rato testado. Os resultados mostram que coloração in vivo era ainda visível após 20 minutos. Estudo In Vitro de Trabalho de Aderência

[0174] Para avaliar adicionalmente as propriedades mucoadesivas,

as composições foram analisadas individualmente e quando misturadas com as soluções preparadas de mucina. O módulo de armazenamento foi quantificado ao longo de uma gama de frequências e um único valor introduzido nas duas equações seguintes para dar os “parâmetros de sinergismo reológico” ΔG' e ΔG'/G'.

ΔG' é a diferença entre os valores de módulo de armazenamento reais das amostras misturadas com mucina e os valores teóricos, em que os valores teóricos são definidos como a soma dos valores G′ da amostra e da mucina quando analisados individualmente.

[0175] ΔG'/G'+1 descreve o sinergismo reológico relativo, uma vez que este expressa o aumento relativo em G' no que diz respeito à amostra e mucina isoladas. Um parâmetro de sinergismo reológico relativo de 1 indicaria que não foi observado qualquer aumento quando a amostra foi misturada com mucina, o que significa que não houve interação observável com a solução de mucina. Enquanto um valor maior que um indica alguma interação com mucina; um valor de 2, por exemplo, significaria que a viscosidade medida da amostra misturada com mucina é o dobro do esperado. Um valor menor do que um indica que a interação é insignificante e que o valor deve ser tratado como se fosse um, ou se o valor for significativamente menor do que um, então isso pode indicar a ocorrência de alguma interação negativa.

[0176] Para esse estudo, foram utilizadas as seguintes composições de teste: Composição 1: 1% p/p de goma xantana, 50% p/p de glicerina,

0,1% de sucralose e 48,9% de ácido cítrico a pH 5 Composição 2: 1% p/p de goma xantana, 70% p/p de glicerina, 0,1% de sucralose e 28,9% de ácido cítrico a pH 5 Composição 3: 1% p/p de goma xantana, 40% p/p de glicerina, 0,1% de sucralose e 58,9% de ácido cítrico a pH 5

[0177] As soluções de mucina foram feitas usando água desionizada e mucina gástrica de suíno (III) adquirida à Sigma Aldrich. Cada solução foi feita com uma concentração de 10%, o pH foi ajustado para 6,2 usando uma solução de HCl a 0,5 M, antes de ser diluída com água desionizada para uma concentração final de 6% (p/p) antes da utilização.

[0178] 3g da solução mucina preparada foram misturados com um peso igual da composição de teste, dando uma concentração final de mucina de 3% (p/p).

[0179] Para amostras de controlo, as soluções de mucina e composições de teste foram diluídas a 50% (p/p) da sua concentração inicial usando água desionizada.

[0180] O teste foi realizado num reômetro de pesquisa (DHR2, TA Instruments) equipado com um sistema de medição placa-placa de 40 mm, lacuna de teste definida para 200 μm. Foi usada uma tampa de armadilha de solvente para minimizar a secagem da amostra nas arestas expostas.

[0181] Foi realizada testagem a duas temperaturas: 22 °C e 37 °C. A FIG. 6A mostra o sinergismo reológico relativo das composições testadas com mucina a 22 °C. A FIG. 6B mostra o sinergismo reológico relativo das composições testadas com mucina a 37 °C.

[0182] Esses resultados também mostram que as propriedades mucoadesivas das composições são substancialmente consistentes ao longo de uma temperatura biologicamente relevante variando de 20 a 40 °C.

Exemplo 3: Estudos de Permeação

[0183] Foram conduzidos estudos de permeação para suportar modalidades em que pode ser desejada permeação pelo menos parcial do corticosteroide através, por exemplo, do tecido esofágico, retal, ou do cólon. Permeação in vitro através do Epitélio Oral Humano

[0184] Estudos de permeação, utilizando o Epitélio Oral Humano (HOE), foram conduzidos como se segue.

[0185] 100 mg de composição foram aplicados ao epitélio oral humano (espessura de 85 μm) e a permeabilidade foi testada aos 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos e 1 hora à temperatura ambiente (tipicamente 20 °C a 25 °C).

[0186] As composições avaliadas foram: Composição A Composição Composição Composição B C* D Budesonida 0,05 0,05 0,05 0,05 Glicerina - 50 - - Propilenoglicol 40 - - - Goma xantana 1 1 - - Sucralose 0,25 - - - qs 100 tampão cítrico água mel pasta de pH 5,0 purificada sucralose * Alguns pacientes usam uma suspensão de budesonida em mel para tratar EOE.

[0187] Cada poço de uma placa de cultura celular HOE de 12 poços foi cheio com 1,5 mL de meio de manutenção usando um multidispensador Eppendorf. Uma inserção de HOE foi então introduzida em cada poço e a placa foi pré-incubada durante 2 horas em um banho de água a 35 °C. Após a pré-

incubação, utilizando uma agulha de 1,2x40 mm ligada a uma seringa de plástico, foram aplicadas nas inserções cerca de oito gotas ( ~ 100 mg) de cada composição. Cada condição foi testada em triplicado. Após 15 min, 30 min e 45 min, em cada poço, o meio de manutenção foi totalmente colhido utilizando um Pipetman para dentro de um tubo de vidro âmbar de HPLC e substituído por meio de manutenção fresco utilizando um multidispensador Eppendorf. Aos 60 min, foi realizada uma última colheita em cada poço sem reenchimento. Foi realizada análise das amostras por HPLC.

[0188] Os resultados da administração cumulativa de budesonida após 1 hora de permeação através de HOE são apresentados na tabela abaixo. Administração Administração Fluxo de cumulativa cumulativa estado Formulação Réplicas absoluta média [ relativa média estável μg/ cm² ± SD] [%±SD] [µg/cm²h] A 3 11,56 ± 0,33 11,75 ± 0,62 12,53 ± 0,63 B 3 1,03 ± 0,01 0,92 ± 0,07 n/a C 3 0,19 ± 0,06 0,16 ± 0,06 n/a D 3 4,10 ± 0,16 3,88 ± 0,58 4,22 ± 0,36

[0189] Os resultados mostram que a permeação é alcançada quando a budesonida é formulada em propilenoglicol, mas não em glicerina (ou mel, ou em uma pasta de sucralose). Apesar de não estar vinculado pela teoria, se acredita que a budesonida se dissolva no propilenoglicol (em vez de ficar suspensa na glicerina), facilitando a permeação. Permeação in vitro de formulações de budesonida através de esôfago suíno

[0190] Estudos de permeação utilizando esôfago suíno foram conduzidos como se segue.

[0191] 1000 mg de composição foram aplicados a esôfago suíno (espessura de 1000 μm) e a permeabilidade foi testada às 4h, 5h, 6h, 7h à temperatura ambiente (tipicamente 20 °C a 25 °C).

[0192] As composições avaliadas foram:

E F G Budesonida 0,05 0,05 0,05 Glicerina 50 - - Propilenoglicol - 40 - Goma xantana 0,5 1 - Sucralose 0,1 0,25 - qs 100 água tampão cítrico mel purificada pH 5,0

[0193] Cada formulação foi testada em 6 réplicas (de 3 doadores diferentes). No total, foram utilizadas dezoito amostras de esôfago suíno. A espessura de cada amostra foi medida com um micrômetro. As amostras foram montadas em células de difusão de vidro vertical de Franz com um compartimento receptor de cerca de 7,0 mL, compartimento doador de 3,0 mL e área de difusão de 1,77 cm². Solução salina tamponada com fosfato (PBS) com adição de 2% p/v de oleth-20, isto é, éter oleílico polioxietileno (20) a pH 7,4 (FGLAG-S-032), foi usada como solução receptora, mantida a 37 °C durante todo o estudo, e mexida a 600 RPM. O estudo foi realizado com autoamostrador Microette®Plus. Após 2 horas de pré-incubação das amostras de pele com a solução receptora, cerca de 1 g (565 mg/cm²) de formulação foi aplicado com uma seringa plástica sobre a superfície de difusão. A difusão do fármaco foi permitida em condições ocluídas durante 7 horas. Amostras de solução receptora (1,0 mL) foram removidas automaticamente após 4 horas, 5 horas, 6 horas e 7 horas (após preparação do compartimento receptor com 1,5 mL). As amostras foram coletadas em frascos de vidro âmbar de 2 mL para HPLC pré- selados com cápsulas metálicas de septo. Em seguida, amostras com adição de 10µL de solução de ácido trifluoroacético a 10% foram transferidas para microtubos Eppendorf e centrifugadas a 13500 RPM (centrifugadora SIGMA 2- 16 P) durante 5 min. Cada sobrenadante (0,8 mL) foi transferido para um frasco de vidro âmbar de HPLC de 2 mL. Foi realizada análise das amostras por HPLC.

[0194] Os resultados mostraram que a permeação é alcançada quando a budesonida é formulada em propilenoglicol, mas não em glicerina. Administração Administração Fluxo de cumulativa cumulativa estado Composição Réplicas absoluta média* relativa média estável [μg/cm² ± SD] [%±SD] [µg/cm²h] E 6 n/a n/a n/a F 6 2,859 ± 2,214 0,995 ± 0,769 n/a G 6 n/a n/a n/a * Não foi detectada permeação para a Composição E ou Composição G.

[0195] Os resultados mostram que a permeação é alcançada quando a budesonida é formulada em propilenoglicol, mas não em glicerina ou mel. Exemplo 4: Estudos de Estabilidade

[0196] A estabilidade de composições como descritas, compreendendo 0,05% p/p de budesonida, 50% ou 70% p/p de glicerina, 1% p/p de goma xantana e água ou tampão aquoso de ácido cítrico, e, opcionalmente, o sucralose ou sabor a framboesa, é avaliada ao longo de 24 meses a 25 °C e 60% de Umidade Relativa e a 40 °C e 75% de Umidade Relativa. Os resultados após um mês a 40 °C e 75% de Umidade Relativa não apresentam alterações na bioadesão, boa estabilidade contra a formação de produtos de degradação (e nenhum impacto da sucralose ou sabor a framboesa). Exemplo 5: Estudos de Estabilidade Adicionais

[0197] A estabilidade de uma composição como descrita nesse documento, compreendendo 0,05% p/p de budesonida, 50% p/p de glicerina, 1% p/p de goma xantana, 0,05% p/p de sucralose e um tampão aquoso de ácido cítrico, foi avaliada durante 6 meses a 25 °C e 60% de Umidade Relativa, a 30 °C e 75% de Umidade Relativa, e a 40 °C e 75% de Umidade Relativa. As composições testadas foram armazenadas em dispensadores multidose de medição sem ar.

[0198] Os resultados dos diversos parâmetros avaliados aos 0, 3 e 6 meses são apresentados na tabela abaixo. Os resultados mostram que a composição era estável. Foi observada uma ligeira queda na viscosidade (< 6%) após 3 e 6 meses a 40 °C e 75% de Umidade Relativa, mas a viscosidade permaneceu dentro do intervalo alvo, tal como todas as outras propriedades. Tempo de Condições de Critérios de Armazenamento Parâmetro armazenamento aceitação (meses) °C/% de UR 0 3* 6 Gel homogêneo, 25/60 NP NP NP translúcido a 30/75 H, Tr NP NP Descrição ligeiramente NP H, Tr H, Tr 40/75 opalescente 25/60 NP NP NP pH 4,8 – 5,8 30/75 5,1 NP NP 40/75 NP 5,1 5,2

Tempo de Condições de Critérios de Armazenamento Parâmetro armazenamento aceitação (meses) °C/% de UR 0 3* 6 25/60 NP NP NP 4500 – 7500 Viscosidade 30/75 6233 NP NP mPa.s 40/75 NP 5976 5857 25/60 NP NP NP Gravidade 1,07 – 1,18 30/75 1,15 NP NP Específica 40/75 NP NP 1,13 Lançamento: 25/60 NP 101,0 101,1 90,0–100,0% da 30/75 102,5 100,8 100,9 indicação na NP 98,8 98,7 etiqueta Ensaio BUD Fim do prazo de validade: 90,0– 40/75 100,0% da indicação na etiqueta * No período de 3 meses, a análise das condições 25 °C/60% UR e 30 °C/75% UR foi realizada aos 4 meses. NP = Não realizado; H = Homogêneo; Tr = Translúcido.

[0199] A tabela abaixo mostra o perfil de duas impurezas identificadas como contribuindo significativamente para um menor prazo de validade (RRT: 0,66 e RRT: 0,69) e a soma total de impurezas após armazenamento às temperaturas indicadas e à umidade relativa. Análise de espectrometria de massa sugere que essas duas grandes impurezas têm uma estrutura muito semelhante, tal como serem epímeros, diastereoisômeros ou isômeros estruturais com estrutura intimamente relacionada.

A fórmula molecular dessas impurezas em um estado sem carga é de C25H34o7, que corresponde a uma molécula que tem um átomo de oxigênio extra em relação à molécula de budesonida original.

Conforme mostrado abaixo, para cada uma das impurezas avaliadas, a quantidade de impurezas está dentro da especificação após 6 meses de armazenamento a 40 °C e 75% de Umidade Relativa.

Tempo de Condições de Impureza Critérios de Armazenamento armazenamento aceitação (meses) °C/% de UR 0 3* 6 ≤ 1,0% (fim do prazo 25/60 ND 0,12 0,27 de validade); 30/75 ND 0,24 0,38 RRT: 0,66 qualquer impureza ND 0,47 0,89 individual NMT de 40/75 0,2% ≤ 1,0% (fim do prazo 25/60 ND 0,07 0,13 de validade); 30/75 ND 0,14 0,21 RRT: 0,69 qualquer impureza ND 0,26 0,51 individual NMT de 40/75 0,2% NMT 0,2% 25/60 ND 0,19 0,40 (lançamento); 30/75 ND 0,38 0,59 Soma de NMT 1,5% ND 0,69 1,40 impurezas (Fim do prazo de 40/75 validade)

* No período de 3 meses, a análise das condições 25 °C/60% UR e 30 °C/75% UR foi realizada aos 4 meses. ND = Não Determinado; RRT = tempo de retenção relativa; NMT = Não superior a.

[0200] Além disso, foram realizados testes microbiológicos nas composições antes do armazenamento. A contagem aeróbia total (≤ 102 UFC/g), a quantidade de leveduras e bolores (≤ 101 UFC/g), a quantidade de Pseudomonas aeruginosa (ausente) e a quantidade de Staphylococcus aureus (ausente) estavam dentro da especificação indicada entre parênteses.

[0201] Por extrapolação dos resultados de testes acima referidos, as composições têm um prazo de validade mínimo de 24 meses a 25 °C e 60% de Umidade Relativa.

[0202] Coletivamente, os resultados desses estudos indicam que as composições como aqui descritas apresentam boas propriedades mucoadesivas, estabilidade e permeabilidade.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica mucoadesiva de corticosteroide, caracterizada por compreender: um corticosteroide em um sistema mucoadesivo, em que o sistema mucoadesivo compreende um veículo para o corticosteroide, um agente modificador da reologia e, opcionalmente, um tampão ácido aquoso, em que: a composição apresenta um Trabalho de Aderência de 150 a 350 g/s quando avaliada pela análise de textura in vitro aqui descrita no Exemplo 2, e/ou a composição adere ao tecido mucoso esofágico ou retal durante pelo menos 0,5 minutos após administração.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o corticosteroide ser um ou mais selecionado a partir de budesonida, fluticasona e ciclesonida.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o corticosteroide ser budesonida.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o corticosteroide ser fluticasona.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o corticosteroide ser ciclesonida.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o corticosteroide estar presente em uma quantidade de 0,01 a 1% p/p da composição.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o corticosteroide ser budesonida e estar presente em uma quantidade de cerca de 0,025% p/p da composição.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o corticosteroide ser budesonida e estar presente em uma quantidade de cerca de 0,05% p/p da composição.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por o veículo ser ou compreender glicerina

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a glicerina estar presente em uma quantidade de 40 a 70% p/p da composição.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a glicerina estar presente em uma quantidade de cerca de 50% p/p da composição.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada por o veículo compreender ainda propilenoglicol.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o propilenoglicol estar presente em uma quantidade de 0,5 a 20% p/p da composição.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o propilenoglicol estar presente em uma quantidade de cerca de 20% p/p da composição.

15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por o agente modificador da reologia ser ou compreender goma xantana.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a goma xantana estar presente em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a goma xantana estar presente em uma quantidade de 1%

p/p da composição.

18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada por o tampão ácido aquoso ser selecionado a partir de um tampão de ácido cítrico e de um tampão de acetato a um pH de 4,5 a 5,5.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por o tampão ácido aquoso ser um tampão de ácido cítrico com um pH 5,0 ± 0,1.

20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada por compreender ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada por compreender ainda um edulcorante,

22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o edulcorante ser ou compreender sucralose.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por a sucralose estar presente em uma quantidade de 0,001% a 0,5% p/p da composição.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por a sucralose estar presente em uma quantidade de 0,01% a 0,05% p/p da composição.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por a sucralose estar presente em uma quantidade de cerca de 0,005%, 0,01%, 0,05% ou 0,1% p/p da composição.

26. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada por a composição exibir viscosidade e/ou propriedades mucoadesivas substancialmente similares ao longo de uma temperatura que varia de 20 a 40 °C.

27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada por a composição ser fluída à temperatura ambiente.

28. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada por a composição ter uma viscosidade de cerca de 3000-9000 cps à temperatura ambiente.

29. Composição farmacêutica mucoadesiva de corticosteroide, caracterizada por compreender: (a) budesonida em uma quantidade de 0,02 a 0,06% p/p da composição, (b) glicerina em uma quantidade de 40 a 70% p/p da composição, (c) goma xantana em uma quantidade de 0,25 a 1,5% p/p da composição, e (d) um tampão aquoso de ácido cítrico a pH 5, 0 ± 0,1.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada por compreender ainda sucralose em uma quantidade de 0,05 a 0,5% p/p da composição.

31. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 30, caracterizada por compreender ainda propilenoglicol em uma quantidade até 20% p/p da composição.

32. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizada por compreender: (a) budesonida em uma quantidade de cerca de 0,05% p/p da composição, (b) glicerina em uma quantidade de cerca de 50% p/p da composição, e

(c) goma xantana em uma quantidade de cerca de 1% p/p da composição.

33. Composição, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada por compreender sucralose em uma quantidade de cerca de 0,05% p/p da composição.

34. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizada por compreender ainda um agente aromatizante.

35. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizada por a composição ser uma suspensão.

36. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizada por a composição ser uma solução.

37. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizada por compreender ainda um conservante.

38. Composição, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada por o conservante estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% p/p da composição.

39. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizada por compreender ainda um antioxidante.

40. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada por o antioxidante estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% p/p da composição.

41. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizada por o conservante ou antioxidante ser ou compreender um ou mais selecionados de ácido ascórbico, EDTA, edetato de sódio e um sulfito.

42. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizada por a composição ser substancialmente isenta de conservantes.

43. Composição, de acordo qualquer com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por a composição exibir um trabalho de aderência de 150 a 350 g/s.

44. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizada por ser formulada para administração oral.

45. Composição, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada por ser fornecida em uma embalagem de dose unitária contendo de 1 a 10 mL da composição.

46. Composição, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada por ser fornecida em uma embalagem de dose unitária contendo de 2 a 5 mL da composição.

47. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizada por ser formulada para administração retal.

48. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizada por ser para utilização no tratamento de uma condição inflamatória do esôfago.

49. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizada por ser para utilização no tratamento da esofagite eosinofílica.

50. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 47, caracterizada por ser para utilização no tratamento de uma doença inflamatória do intestino.

51. Método de tratamento de uma condição inflamatória do esôfago, caracterizado por compreender a administração oral de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 44 a 46, a um sujeito necessitado da mesma.

52. Método de tratamento da esofagite eosinofílica, caracterizado por compreender a administração oral de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 44 a 46, a um sujeito necessitado da mesma.

53. Método de tratamento de uma doença inflamatória do intestino, caracterizado por compreender a administração oral de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 44 a 46, a um sujeito necessitado da mesma.

54. Método de tratamento de uma doença inflamatória do intestino, caracterizado por compreender a administração retal de uma composição, conforme definida na reivindicação 47, a um sujeito necessitado da mesma.

55. Composição ou método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 54, caracterizado por o corticosteroide ser administrado a uma dose de 1 mg a 2 mg por dia.

56. Uso de um corticosteroide na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória do esôfago ou doença inflamatória do intestino, caracterizado por o medicamento compreender uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 47.

57. Método de preparação de uma composição farmacêutica mucoadesiva de corticosteroide, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado por compreender a preparação de uma solução ou suspensão compreendendo o corticosteroide, o veículo, o agente modificador da reologia e, opcionalmente, um tampão ácido aquoso.