ES2644496T3 - Composiciones para el tratamiento de la inflamación del tracto gastrointestinal - Google Patents

Composiciones para el tratamiento de la inflamación del tracto gastrointestinal Download PDF

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Composiciones para el tratamiento de la inflamacion del tracto gastrointestinal Descripcion
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE) es uno de los problemas gastrointestinales (GI) mas comunes. La ERGE se debe al reflujo anormal en el esofago. La pirosis es un smtoma comun que es indicio de ERGE. Otros smtomas asociados a la ERGE incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, odinofagia, sabor amargo en la boca, eructacion, nauseas, disfagia, regurgitacion, laringitis, tos, ronquera y asma. Andersen et al. divulgan el tratamiento de estenosis esofagicas asociadas a la ERGE ("Treatment of esophageal strictures with intralesional steroids", GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY, vol. 41, n° 4, 1995, pag. 333).
RESUMEN DE LA INVENCION
La solicitud se refiere a una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de corticosteroide topico para utilizarse en un metodo para tratar o mitigar los smtomas de o la inflamacion asociada a la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE) en un individuo, en la que el corticosteroide topico es budesonida, fluticasona, furoato de mometasona, ciclesonida, beclometasona, desonida, o un ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, o una combinacion de los mismos, mediante administracion topica al esofago del individuo. Por consiguiente, determinadas formas de realizacion de la presente invencion proporcionan un metodo para tratar o mitigar los smtomas de o la inflamacion asociada a la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE). Espedficamente, algunas formas de realizacion de la presente invencion proporcionan un metodo para tratar o mitigar los smtomas de o la inflamacion asociada a la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE) en un individuo administrando a un individuo una cantidad terapeuticamente eficaz de un corticosteroide. En formas de realizacion espedficas, la enfermedad por reflujo gastroesofagico tratada es la enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE). En otras formas de realizacion espedficas, la enfermedad por reflujo gastroesofagico es la esofagitis erosiva (EE). El corticosteroide utilizado en los metodos descritos en el presente documento es un corticosteroide topico. Los corticosteroides topicos espedficos incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, budesonida y fluticasona.
En determinadas formas de realizacion, los metodos descritos en el presente documento incluyen la administracion al individuo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg/dfa; o al menos 250 pg/dfa del corticosteroide. En formas de realizacion espedficas, se administran al individuo entre aproximadamente 300 jgMa y aproximadamente 4 mg/dfa, o entre aproximadamente 500 pg/dfa y aproximadamente 6 mg/dfa del corticosteroide. En formas de realizacion mas espedficas, se administran al individuo entre aproximadamente 500 pg/dfa y aproximadamente 3 mg/dfa del corticosteroide. En algunas formas de realizacion, se administran al individuo menos de 500 |jg/dfa del corticosteroide.
En algunas formas de realizacion, los metodos descritos en el presente documento incluyen adicionalmente administrar al individuo una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de acido.
En determinadas formas de realizacion, el inhibidor de acido es un H2RA. En algunas formas de realizacion, el corticosteroide y el H2RA se administran simultaneamente. En formas de realizacion espedficas, el H2RA esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina. En formas de realizacion mas espedficas, el H2RA es ranitidina. En algunas formas de realizacion, el H2RA se administra en una cantidad de entre 1 mg y 500 mg.
En otras formas de realizacion, el inhibidor de acido es un inhibidor de la bomba de protones. En algunas formas de realizacion, el corticosteroide y el inhibidor de la bomba de protones se administran simultaneamente. En formas de realizacion espedficas, el inhibidor de la bomba de protones esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, perprazol, ransoprazol, pariprazol, S-tenatoprazol-Na y dexlansoprazol. En una forma de realizacion mas espedfica, el inhibidor de la bomba de protones es omeprazol. En determinadas formas de realizacion, el inhibidor de la bomba de protones se administra en una cantidad de entre 1 mg y 600 mg. Asimismo, ademas de administrar cantidades terapeuticamente eficaces de un corticosteroide y un inhibidor de la bomba de protones, determinadas formas de realizacion de la presente invencion incluyen metodos que comprenden adicionalmente administrar a dicho individuo una cantidad terapeuticamente eficaz de un H2RA.
En cualquiera de los metodos descritos en el presente documento, la presente invencion incluye metodos en los que el corticosteroide se administra en forma de composicion farmaceutica que comprende el corticosteroide y al menos un excipiente. En formas de realizacion espedficas, tal composicion farmaceutica es viscosa. En otras formas de realizacion, la composicion farmaceutica no es viscosa. En algunas formas de realizacion, el excipiente aumenta la interaccion de la composicion con el esofago del individuo. En determinadas formas de realizacion, el excipiente es un potenciador de la viscosidad, un mucoadhesivo, un agente que aumenta la absorcion, o una combinacion de los mismos. Tal como se utiliza en el presente documento, un mucoadhesivo es un agente que se
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adhiere a una superficie gastrointestinal (por ejemplo, uno de entre una mucosa o un epitelio gastrointestinal, o ambos).
En algunas formas de realizacion, el excipiente que aumenta la viscosidad esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre celulosa (incluidos derivados de celulosa), goma arabiga, agar, silicato de aluminio y magnesio, alginato sodico, estearato sodico, Fucus vesiculosus, bentonita, carbomero, carragenina, carbopol, celulosa, celulosa microcristalina (MCC), Ceratonia, Chondrus, dextrosa, furcelarano, gelatina, goma ghatti, goma de guar, hectorita, lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, sorbitol, miel, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de sterculia, goma de xantano, polietilenglicol (por ejemplo, PEG 2004500), goma de tragacanto, etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(hidroxietilmetacrilato), oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbonato de propileno, copolfmero metil vinil eter/anhndrido maleico (PVM/MA), poli(metoxietilmetacrilato), poli(metoxietoxietilmetacrilato), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sodica (CMC), dioxido de silicio, polivinilpirrolidona (PVP:povidona), Splenda® (distribuido por McNeil Nutritionals, LLC Fort Washington, PA 19034-2299; que comprende dextrosa, maltodextrina y sucralosa) y combinaciones de los mismos. En formas de realizacion espedficas, el excipiente que aumenta la viscosidad es una combinacion de MCC y CMC (por ejemplo, Avicel RC-591).
En algunas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion farmaceutica es superior a aproximadamente 2 mPa.s, superior a aproximadamente 50 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s, o de aproximadamente 90 mPa.s a aproximadamente 200 mPa.s, o de aproximadamente 300 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s, o de aproximadamente 300 mPa.s a aproximadamente 500 mPa.s, o de aproximadamente 400 mPa.s a aproximadamente 600 mPa.s, y en las que la viscosidad se mide a 25 grados Celsius. En formas de realizacion espedficas, la viscosidad de la composicion farmaceutica es de aproximadamente 250 mPa.s a aproximadamente 600 mPa.s.
En determinadas formas de realizacion, el mucoadhesivo esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre un polfmero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; un polfmero con funcionalidad carboxilo reticulado fibroso hinchable en agua pero insoluble en agua, un acido poli(acnlico) reticulado, un homopolfmero de carbomero, un copolfmero de carbomero, una goma de polisacarido hidrofilo, maltodextrina, un gel de goma de alginato reticulado, un polfmero de vinilo policarboxilado hidrodispersable, y combinaciones de los mismos. En otras formas de realizacion, el mucoadhesivo esta seleccionado de entre al menos dioxido de titanio, dioxido de silicio y arcilla, y mezclas de los mismos.
En algunas formas de realizacion, el agente que aumenta la absorcion esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre acilcarnitinas, tensioactivos, laurilsulfato sodico, saponinas, sales biliares o acidos biliares incluidos pero no limitados a acido colanico, acido colico, acido desoxicolico, acido glicocolico, acido tautocolico, acido quenodesoxicolico, acido litocolico, acido ursocolico, acido ursodesoxicolico, acido isoursodesoxicolico, acido lagodesoxicolico, acido glicodesoxicolico, acido glicocquenodesoxicolico, acido deshidrocolico, acido hiococolico, acido hiodesoxicolico o combinaciones de los mismos, dihidrofusidatos, derivados de acidos grasos, quitosano, carbopol, agentes celulosicos, esteroles incluidos pero no limitados a alcoholes estructuralmente relacionados con los esteroides incluidos pero no limitados a colestanol, coprostanol, colesterol, epicolesterol, ergosterol, ergocalciferol, o combinaciones de los mismos, almidon, dextrano, ciclodextrina, y combinaciones de los mismos.
En determinadas formas de realizacion, la presente invencion proporciona metodos en los que el corticosteroide se administra en una formulacion de dosis unitaria de administracion oral.
En algunas formas de realizacion, el individuo es un adulto. En otras formas de realizacion, el individuo es un nino o un bebe. En determinadas formas de realizacion, el nino o bebe tiene menos de 19 anos, menos de 12 anos, menos de 8 anos, menos de 6 anos, menos de 4 anos o menos de 2 anos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En el presente documento se proporcionan composiciones y metodos para el tratamiento de los smtomas y/o la inflamacion asociados a la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE). En algunas formas de realizacion, en el presente documento se proporcionan metodos para tratar en un individuo los smtomas del y/o la inflamacion asociada al tracto gastrointestinal (por ejemplo, asociados a trastornos por reflujo del tracto gastrointestinal) que comprenden administrar por via oral a dicho individuo un corticosteroide. En algunas formas de realizacion, en el presente documento se proporcionan metodos para tratar en un individuo los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE) que comprenden administrar por via oral a dicho individuo un corticosteroide. En algunas formas de realizacion, el smtoma de ERGE tratado es la pirosis, la regurgitacion acida, la sensibilidad al acido, el dolor toracico y/o la intolerancia a la alimentacion.
Aunque la mayona de las incidencias de reflujo acido no se detectan, los smtomas de ERGE se producen en aproximadamente el 50% de los pacientes al menos una vez al mes y en aproximadamente el 20% de los
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pacientes al menos una vez a la semana. Los pacientes con ERGE tienen una puntuacion menor en las evaluaciones de la calidad de vida que los pacientes con insuficiencia cardfaca congestiva o incluso angina cardiaca. En los Estados Unidos se gastan cada ano miles de millones de dolares para el tratamiento de la ERGE.
Aunque pueden producirse naturalmente episodios de reflujo transitorio, la ERGE se asocia al deterioro de las defensas esofagicas normales. En los pacientes con ERGE, el reflujo gastroesofagico puede provocar manifestacion de inflamacion de la mucosa escamosa del esofago y/o hiperplasia del epitelio. Puede encontrarse inflamacion derivada de la ERGE en ausencia de Helicobacter pylori y otras causas de gastritis. En la ERGE, los cambios histologicos en la mucosa escamosa tienen mas probabilidades de producirse cerca de la union escamocolumnar (lmea Z). Los cambios reactivos tradicionales en la mucosa escamosa se encuentran por lo general al menos 3 cm por encima de la lmea Z.
La enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE) y la esofagitis erosiva (EE) son las principales manifestaciones de la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE), siendo la ERNE la mas frecuente. A pesar de padecer una forma no erosiva de ERGE, los pacientes con ERNE padecen smtomas similares o identicos a los asociados a la EE. Ademas, los pacientes con ERNE padecen estos smtomas con la misma gravedad y experimentan el mismo nivel de deterioro en su calidad de vida. En algunos casos, los pacientes con ERNE padecen realmente smtomas de pirosis mas graves que los pacientes con EE. El Esofago de Barret es una forma mas rara y grave de ERGE erosiva.
Aproximadamente el 50% de los pacientes con ERNE muestran exceso de reflujo acido y un 50% adicional parece tener exposicion al acido esofagico dentro del intervalo fisiologico normal. Existen varias teonas de por que estos pacientes, particularmente aquellos con exposicion al acido dentro del rango fisiologico normal, experimentan smtomas de ERGe. Algunos pacientes pueden ser muy sensibles a cantidades fisiologicas de exposicion al acido, algunos pacientes pueden experimentar smtomas de ERGE como resultado de esffmulos esofagicos no acidos, y algunos pacientes pueden ser sensibles a cambios en el pH esofagico. A diferencia de la ERNE, aproximadamente el 75%-90% de los pacientes con EE estan expuestos a un exceso de acido en el esofago. Ademas, el aumento de la exposicion al exceso de acido en el esofago se asocia a la caractenstica erosiva de la EE. Por ultimo, los pacientes con ERGE que padecen Esofago de Barret parecen estar expuestos al nivel mas alto de acido esofagico en comparacion con los pacientes que padecen ERNE o EE.
En algunas formas de realizacion, la presente invencion proporciona metodos de tratamiento de los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE). En otras formas de realizacion, la presente invencion proporciona metodos para prevenir los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la esofagitis erosiva (EE). En otras formas de realizacion, la presente invencion proporciona metodos para tratar los smtomas de y/o la inflamacion asociada al Esofago de Barret. En algunas formas de realizacion, la presente invencion proporciona metodos para tratar la inflamacion neutrofflica asociada a la ERGE. En determinadas formas de realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para tratar a un individuo que padece smtomas de y/o inflamacion asociada a la ERGE, en el que el individuo no padece simultaneamente esofagitis eosinofflica. En determinadas formas de realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para tratar a un individuo que padece smtomas de y/o inflamacion asociada a la ERGE, en el que el individuo tiene <15 eosinofilos/HPF. En determinadas formas de realizacion, en el presente documento se proporciona un metodo para tratar la gastritis o la esofagitis no eosinofflica administrando a un individuo una cantidad terapeuticamente eficaz de corticosteroide, por ejemplo, en una composicion como se describe en el presente documento.
En algunas formas de realizacion, un individuo tratado segun un metodo descrito en el presente documento tiene diagnostico de, presenta los smtomas de, o se sospecha tiene ERGE y esofagitis eosinofflica (EoE). En algunas formas de realizacion, un individuo tratado segun un metodo descrito en el presente documento que tiene diagnostico de, presenta los smtomas de, o se sospecha tiene ERGE, tiene un recuento de eosinofilos superior a 0, pero inferior a 7 o inferior a 15 eosinofilos/HPF. En determinadas formas de realizacion, en el presente documento se proporciona un metodo para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE) en un individuo administrando al individuo una cantidad terapeuticamente eficaz de un corticosteroide, en el que la ERGE es resistente (por ejemplo, no sensible o sustancialmente no sensible) a al menos un inhibidor de acido (por ejemplo, al menos un PpI y/o H2RA).
En algunas formas de realizacion, la presente invencion proporciona metodos para tratar en un individuo los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE) administrando al individuo una cantidad terapeuticamente eficaz de un corticosteroide y una cantidad terapeuticamente eficaz de un segundo agente. En determinadas formas de realizacion, el segundo agente es un inhibidor de acido. En algunas formas de realizacion, el corticosteroide y el segundo agente se administran en combinacion. En otras formas de realizacion, el corticosteroide y el segundo agente se administran secuencialmente.
Tal como se utiliza en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el uso de los terminos "un/a" y "el/la" incluyen formas de realizacion tanto singulares como multiples.
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Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "metodo de tratamiento" o "metodo para tratar^' incluye metodos para prevenir, reducir las incidencias de, proporcionar tratamiento profilactico, tratar y mitigar.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "o" incluye "y" y "o".
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "tratar la ERGE" incluye tratar los smtomas de ERGE y tratar la inflamacion asociada a la ERGE.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "una cantidad terapeuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para provocar un cambio en los smtomas de o la inflamacion asociada a la ERGE, u otras afecciones segun resulte apropiado dentro del contexto del uso de esta expresion.
Compuestos
Los compuestos utiles en la presente invencion incluyen esteroides topicos que pueden utilizarse para tratar la ERGE, incluida la esofagitis erosiva, la enfermedad por reflujo no erosiva y/o el Esofago de Barrett. En una forma de realizacion, el esteroide topico es budesonida. En otra forma de realizacion, el esteroide topico es fluticasona o propionato de fluticasona. En determinadas formas de realizacion, los compuestos utiles en la presente invencion son corticosteroides.
Los corticosteroides utiles en cualquiera de los metodos y/o composiciones farmaceuticas divulgadas en el presente documento incluyen beclometasona, budesonida, ciclesonida, desonida, fluticasona, furoato de mometasona y combinaciones, esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. En una forma de realizacion de la presente invencion, el corticosteroide utilizado en el presente documento es budesonida. La budesonida es tambien conocida como 16,17-(butilidenbis(oxi))-11,21-dihidroxi-, (11-p,16-a)-pregna-1,4-dieno-3,20-diona. En otra forma de realizacion espedfica, el corticosteroide es fluticasona o propionato de fluticasona. Tal como se utiliza en el presente documento, cualquier referencia a un corticosteroide o un esteroide topico, incluye la divulgacion de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En determinadas formas de realizacion, el corticosteroide o corticosteroides utilizados en el presente documento se utilizan como partmulas (por ejemplo, partmulas de corticosteroide suspendidas o dispersadas en un medio acuoso). En formas de realizacion espedficas, las partmulas son micropartmulas. En algunas formas de realizacion, las micropartmulas tienen un diametro medio de aproximadamente 0,1 micras a aproximadamente 50 micras. En formas de realizacion espedficas, las micropartmulas tienen un diametro medio de aproximadamente 1 micra a aproximadamente 20 micras. En determinadas formas de realizacion, al menos el 95%, al menos el 98% o al menos el 99% de las micropartmulas tienen un diametro inferior a 10 micras.
En algunas formas de realizacion, una composicion o formulacion descrita en el presente documento comprende menos de un 50% p/p, menos de un 40% p/p, menos de un 30% p/p, menos de un 20% p/p, menos de un 10% p/p menos de un 8% p/p, menos de un 6% p/p, menos de un 5% p/p, menos de un 4% p/p, menos de un 3% p/p, menos de un 2% p/p, o aproximadamente un 2% p/p, menos de un 1% p/p, menos de un 0,5% p/p, menos de un 0,3% p/p, menos de un 0,2% p/p, o aproximadamente un 0,2% p/p de partmulas no disueltas. En determinadas formas de realizacion, una composicion o formulacion descrita en el presente documento carece practicamente de partmulas no corticosteroide.
Ademas, cualquier agente activo adicional adecuado para tratar la ERGE se incluye opcionalmente en una composicion o metodo descrito en el presente documento. En formas de realizacion espedficas, una composicion o formulacion descrita en el presente documento comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un corticosteroide y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente activo adicional. En algunas formas de realizacion, el al menos un agente activo adicional es un agente que trata, previene o mitiga los smtomas de y/o la inflamacion asociada a enfermedades inflamatorias que implican al tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). Debe entenderse que en determinados casos, cuando el corticosteroide se combina con un agente activo adicional, la cantidad terapeuticamente eficaz del corticosteroide es menor que cuando el agente activo adicional esta ausente.
En determinadas formas de realizacion, la presente invencion proporciona metodos y composiciones farmaceuticas para prevenir, reducir la incidencia de, tratar o mitigar los smtomas de y la inflamacion asociada a la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE) en un individuo administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de un corticosteroide y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente activo adicional (por ejemplo, un inhibidor de acido). En algunas formas de realizacion, la cantidad terapeuticamente eficaz del corticosteroide es menor cuando el tratamiento con corticosteroides se administra con (ya sea simultaneamente a o independientemente de) un agente activo adicional (por ejemplo, un inhibidor de acido) util para tratar la ERGE que cuando se administra sin el agente activo adicional (por ejemplo, un inhibidor de acido). Ademas, en diversas formas de realizacion, la cantidad terapeuticamente eficaz del agente activo adicional (por ejemplo, un inhibidor de acido) es inferior a la que hubiera sido necesaria de haberse administrado sin el corticosteroide.
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Ademas, en el presente documento se proporcionan metodos para tratar, prevenir o mitigar la ERGE en un individuo, que comprenden administrar por v^a oral al individuo un corticosteroide en asociacion o combinacion con al menos un agente activo adicional. En determinadas formas de realizacion, el corticosteroide y el al menos un agente activo adicional esta en una forma farmaceutica unitaria. En otras formas de realizacion, el corticosteroide y el al menos un agente activo adicional estan en formas farmaceuticas separadas y se administran de cualquier manera, incluida, a modo de ejemplo no limitativo, simultaneamente, secuencialmente o en momentos diferentes. Por ejemplo, en determinadas formas de realizacion, se administran varias dosis de una composicion de corticosteroide durante un periodo de tiempo, despues de lo cual se suspende la administracion de la composicion de corticosteroide y se administra, al menos una vez, un agente activo adicional.
En algunas formas de realizacion, el al menos un agente activo adicional utilizado en una composicion, formulacion o metodo descrito en el presente documento es un agente que trata, previene o mitiga los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la ERGE. En formas de realizacion mas espedficas, el al menos un agente activo adicional no es un segundo corticosteroide. En determinadas formas de realizacion, el al menos un agente activo adicional es un inhibidor de acido (por ejemplo, un antagonista de H2 y/o un PPI). En determinadas formas de realizacion, el al menos un agente activo adicional es, a modo de ejemplo no limitativo, un inhibidor de la bomba de protones (PPI), un antagonista de H2, un agente reductor de la relajacion transitoria del esfmter esofagico inferior (TLESR), un agente serotoninergico/procinetico, un bloqueador de acido que compite con el potasio (P-CAB), un protector de la mucosa, un agonista de la histamina H3, un agente antigastrina, antagonistas de mGluR5, modulador de acetilcolina, agonista de los receptores 5HT4, antagonista de los receptores 5HT3, antagonista de los receptores 5HTi, o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realizacion, el inhibidor de acido es un inhibidor de la bomba de protones (PPI). En determinadas formas de realizacion, el corticosteroide y el PPI se administran en combinacion. En algunas formas de realizacion, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas para tratar la ERGE que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un corticosteroide y una cantidad terapeuticamente eficaz de un PPI. En algunas formas de realizacion, el PPI puede recubrirse con una capa protectora, por ejemplo, un recubrimiento enterico, para protegerlo contra un entorno acido, tal como el estomago, para su posterior liberacion en una zona diana, tal como el tracto gastrointestinal inferior, incluido el duodeno.
Los PPI utiles en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, perprazol, ransoprazol, pariprazol, leminoprazol, S-tenatoprazol-Na y dexlansoprazol.
En diversas formas de realizacion, el inhibidor de acido es un antagonista del receptor de histamina-2 o H2 (H2RA) o un bloqueador de H2. En determinadas formas de realizacion, el corticosteroide y el H2RA se administran en combinacion. En algunas formas de realizacion, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas para tratar la ERGE que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un corticosteroide y una cantidad terapeuticamente eficaz de un H2RA. Tal como se utiliza en el presente documento, el uso del termino "H2RA" incluye la divulgacion relacionada con los antagonistas de los receptores de H2 y/o con los bloqueadores de H2.
Los H2RA utiles en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, cimetidina, rantitidina, famotidina y nizatidina.
En algunas formas de realizacion, el agente reductor de TLESR esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre agonistas de GABAb (por ejemplo, baclofeno), antagonistas de la colecistocinina (CCK-A o CCK- 1), agentes anticolinergicos, inhibidores de la NO sintasa y combinaciones de los mismos. En algunas formas de realizacion, el agente serotoninergico/procinetico es un agonista de los receptores 5-HT4 (por ejemplo, un agonista selectivo de los receptores 5-HT4) incluido, a modo de ejemplo no limitativo, cisaprida, mosaprida, tegaserod, ATI- 7505 y combinaciones de los mismos. En algunas formas de realizacion, el bloqueador de acido que compite con el potasio (P-CAB) esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre soraprazan (BY359), revaprazan (YH1885), AZD0865, CS-526 y combinaciones de los mismos. En determinadas formas de realizacion, los protectores de la mucosa estan seleccionados, a modo de ejemplo no limitativo, del sucralfato. En algunas formas de realizacion, los protectores de la mucosa incluyen uno o mas de entre prostaglandina E2 (PGE2), factor de crecimiento epidermico (EGF) y/o factor de crecimiento transformante a (TGF-a), o analogos de los mismos. En una forma de realizacion espedfica, el protector de la mucosa comprende el analogo de PGE2 trimoprostil. En algunas formas de realizacion, el agonista de la histamina H3 esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de la (R)- a-metil-histamina. En determinadas formas de realizacion, el agente antigastrina esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre antagonistas de la colecistocinina (CCK-B o CCK-2). Los antagonistas de la colecistocinina (CCK-B o CCK-2) incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, Z-360.
En diversas formas de realizacion, el corticosteroide descrito en el presente documento se combina con al menos un excipiente. En algunas formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la interaccion de la composicion con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), incluidos excipientes que aumentan la viscosidad de la composicion, confieren a la composicion una
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caractenstica mucoadhesiva o mejoran la absorcion de la composicion a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago).
En determinadas formas de realizacion, el excipiente o excipientes elegidos aumentan la interaccion de la composicion con la superficie del tracto gastrointestinal (por ejemplo, la mucosa y/o el epitelio del tracto gastrointestinal o de un sitio espedfico del tracto gastrointestinal, tal como el esofago) al menos 1,02 veces, al menos 1,05 veces, al menos 1,1 veces, al menos 1,2 veces, al menos 1,25 veces, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces o al menos 5 veces. En determinadas formas de realizacion, el aumento de la interaccion de la composicion es al menos 1,02 veces, al menos 1,05 veces, al menos 1,1 veces, al menos 1,2 veces, al menos 1,25 veces, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces o al menos 5 veces la interaccion de la composicion con el esofago que se produce tras el paso del bolo de la composicion que se esta deglutiendo. En determinadas formas de realizacion, estos aumentos se miden y se comparan con la medida de una composicion por lo demas similar que carece del excipiente o excipientes que aumentan la interaccion de la composicion con la superficie del tracto gastrointestinal. En determinados casos, el aumento de la interaccion de la composicion se mide en funcion de la cantidad de composicion presente en el esofago (por ejemplo, una vez que el bolo ha pasado a traves del esofago). En casos espedficos, la cantidad de composicion presente en el esofago se mide de cualquier manera adecuada, por ejemplo, marcando radiactivamente la composicion y midiendo la cantidad de la composicion en el esofago mediante escintigraffa gamma. El aumento de la interaccion de la composicion con la capa mucosa puede medirse mediante diversos medios. En un ejemplo, puede medirse el tiempo de retencion del material a lo largo de una longitud de una capa mucosa, en el que el tiempo de retencion aumenta en presencia de los excipientes en comparacion con su ausencia. En otro aspecto, la cantidad de composicion absorbida tambien puede cuantificarse como medida de la interaccion de la composicion con una capa mucosa. En otro aspecto, tambien puede cuantificarse el tiempo de residencia de la composicion, estando aumentado el tiempo de residencia en presencia de los excipientes en comparacion con su ausencia. En otra forma de realizacion, las mediciones de absorcion de los agentes activos pueden compararse en presencia y ausencia de excipientes, en la que la velocidad o cantidad de absorcion puede indicar un aumento de la interaccion de las composiciones divulgadas en el presente documento con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En otra forma de realizacion, puede medirse un aumento de la interaccion por la disminucion de las manifestaciones fisiologicas o los smtomas de la enfermedad o dolencia a tratar. En otras formas de realizacion, tambien pueden cuantificarse cambios en la permeabilidad u otras caractensticas celulares de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), en las que un cambio de la permeabilidad puede indicar un aumento de la interaccion de las composiciones divulgadas en el presente documento con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago).
En un aspecto de la invencion, el uso de los excipientes puede hacer que disminuya la cantidad de agentes activos necesarios para inducir una respuesta en ausencia de los excipientes. En algunas formas de realizacion, los excipientes pueden disminuir la cantidad de corticosteroide utilizado. Asimismo, los excipientes pueden disminuir la cantidad necesaria de inhibidor de acido, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 750 mg de inhibidor de acido en ausencia de excipiente, hasta aproximadamente 500 ug a aproximadamente 600 mg de inhibidor de acido en presencia de excipiente.
En el presente documento se proporcionan metodos y composiciones farmaceuticas para tratar los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE), incluidas la esofagitis erosiva (EE), la enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE) y el Esofago de Barrett.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una composicion farmaceutica oral que comprende (i) un corticosteroide y (ii) un H2RA.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composicion farmaceutica oral para tratar los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la ERGE que comprende (i) un corticosteroide; (ii) un H2RA; y (iii) un excipiente o combinacion de excipientes. En algunas formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la interaccion de la composicion con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), incluidos excipientes que aumentan la viscosidad de la composicion, confieren a la composicion una caractenstica mucoadhesiva o mejoran la absorcion de la composicion a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago).
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una composicion farmaceutica oral para tratar los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la ERGE que comprende (i) un corticosteroide y (ii) un inhibidor de la bomba de protones (PPI).
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composicion farmaceutica oral para tratar los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la ERGE que comprende (i) un corticosteroide; (ii) un inhibidor de la bomba de protones (PPI); y (iii) un excipiente o combinacion de excipientes. En algunas formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la interaccion de la composicion con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), incluidos excipientes que aumentan la viscosidad de la
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composicion, confieren a la composicion una caractenstica mucoadhesiva o mejoran la absorcion de la composicion a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En algunas formas de realizacion, el PPI puede recubrirse con una capa protectora, por ejemplo, un recubrimiento enterico, para protegerlo contra un ambiente acido, tal como el estomago, para su posterior liberacion en una zona diana, tal como el tracto gastrointestinal inferior, incluido el duodeno.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una composicion farmaceutica oral para el tratamiento de los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la ERGE que comprende (i) un corticosteroide, (ii) un PPI, (iii) un H2RA y (iv) un excipiente o combinacion de excipientes de los mismos. En algunas formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la interaccion de la composicion con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), incluidos excipientes que aumentan la viscosidad de la composicion, confieren a la composicion una caractenstica mucoadhesiva o mejoran la absorcion de la composicion a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En algunas formas de realizacion, el PPI puede recubrirse con una capa protectora, por ejemplo, un recubrimiento enterico, para protegerlo contra un ambiente acido, tal como el estomago, para su posterior liberacion en una zona diana, tal como el tracto gastrointestinal inferior, incluido el duodeno.
En determinadas formas de realizacion, las composiciones farmaceuticas divulgadas en el presente documento y utilizadas en el presente documento comprenden uno o mas excipientes y/o uno o mas agentes activos adicionales. Los excipientes utiles en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, mucoadhesivos, agentes que aumentan la viscosidad, aglutinantes, cargas, lubricantes, disolventes, agentes de suspension, saponferos, colorantes, edulcorantes, conservantes, antioxidantes, tampones, humectantes, quelantes, tensioactivos, y similares. Los agentes activos adicionales utiles en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, un inhibidor de la bomba de protones (PPI), un antagonista de H2, un agente reductor de la relajacion transitoria del esfmter esofagico inferior (TLESR), un agente serotoninergico/procinetico, un bloqueador de acido que compite con el potasio (P-CAB), un protector de la mucosa, un agonista de la histamina H3, un agente antigastrina, antagonistas mGluR5, modulador de acetilcolina, agonista de los receptores 5HT4, antagonista de los receptores 5HT3, antagonista de los receptores 5HTi, antibioticos, o combinaciones de los mismos. En determinados casos, un agente activo adicional util en el presente documento tambien sirve para prolongar el tiempo de contacto entre la composicion y una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). Por ejemplo, en determinadas formas de realizacion, el agente activo adicional tambien aumenta la viscosidad de la composicion, confiere a la composicion un caracter mucoadhesivo y/o aumenta la absorcion de la composicion a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago).
En determinadas formas de realizacion, el inhibidor de acido es un H2RA. Los H2RA incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, cimetidina, ranitidina, ebrotidina, pabutidina, lafutidina, loxtidina y famotidina. En una forma de realizacion espedfica, el H2RA es ranitidina.
En determinadas formas de realizacion, el inhibidor de acido es un PPI. Los PPI incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, perprazol, ransoprazol, pariprazol y leminoprazol. En un ejemplo no limitativo, el PPI es omeprazol.
En determinadas formas de realizacion, el corticosteroide se administra en combinacion con un excipiente. En algunas formas de realizacion, los excipientes se incluyen en la composicion que contiene corticosteroide para aumentar la viscosidad de la composicion administrada. En diversas formas de realizacion, la viscosidad del lfquido se aumenta en la forma farmaceutica oral de la composicion que contiene corticosteroide. En otras formas de realizacion, el excipiente aumenta la viscosidad de la forma farmaceutica oral de la composicion que contiene corticosteroide una vez que se disuelve la forma farmaceutica oral (por ejemplo, en la saliva). Debe entenderse que en diversas formas de realizacion de la presente invencion, la viscosidad de la forma farmaceutica oral (o de la forma farmaceutica oral disuelta) se encuentra a un nivel que es suficiente para suministrar al esofago una cantidad eficaz de la composicion. En algunas formas de realizacion, la cantidad eficaz de la composicion suministrada al esofago es una cantidad suficiente para recubrir el esofago y, posteriormente, suministrar la composicion a las zonas afectadas, incluidos a modo de ejemplo solamente el esofago inferior, la union gastroesofagica, el estomago, el duodeno y/o a menos de 3 cm de la lmea Z. En determinadas formas de realizacion, la viscosidad de la forma farmaceutica oral (o de la forma farmaceutica oral disuelta) es tal que cuando se administra por via oral, no es tan espesa como para dificultar la deglucion, provocar nauseas o resultar desagradable al paladar. Los expertos en la materia pueden determinar la viscosidad de las composiciones proporcionadas en el presente documento y, por lo tanto, pueden determinar los intervalos apropiados. En determinadas formas de realizacion, la viscosidad de la forma farmaceutica oral (o de la forma farmaceutica oral disuelta) es una viscosidad que es suficiente para proporcionar exposicion del corticosteroide al esofago durante un penodo de tiempo suficiente, de modo que los smtomas de y/o la inflamacion asociada a la ERGE se reduzcan despues de la administracion de la forma farmaceutica oral que contiene el corticosteroide.
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Un metodo para determinar la viscosidad suficiente puede incluir controlar los cambios en la interaccion de la composicion con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), incluido pero no limitado a medir los cambios del tiempo de retencion o residencia de la composicion en ausencia y en presencia del excipiente. Otro metodo para determinar si la composicion es suficientemente viscosa es determinando si la inflamacion del esofago se reduce despues del tratamiento con la composicion.
La viscosidad tambien puede determinarse mediante cualquier metodo que mida la resistencia a la cizalla que presenta la sustancia o preparacion. Existen muchos viscosfmetros a disposicion de los expertos en el ambito farmaceutico, e incluyen los construidos, por ejemplo, por Brookfield.
Los excipientes que aumentan la viscosidad que pueden utilizarse en las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, celulosa o un derivado de celulosa, goma arabiga, agar, silicato de aluminio y magnesio, alginato sodico, estearato sodico, Fucus vesiculosus, bentonita, carbomero, carragenina, carbopol, celulosa, celulosa microcristalina (MCC), Ceratonia, Chondrus, dextrosa, furcelarano, gelatina, goma ghatti, goma de guar, hectorita, lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, sorbitol, miel, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de sterculia, goma de xantano, polietilenglicol (por ejemplo PEG 200-4500), goma de tragacanto, etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(hidroxietilmetacrilato), oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbonato de propileno, copolfmero metil vinil eter/anlddrido maleico (pVm/MA), poli(metoxietilmetacrilato), poli(metoxietoxietilmetacrilato), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sodica (CMC), dioxido de silicio, polivinilpirrolidona (PVP:povidona), Splenda® (distribuido por McNeil Nutritionals, LLC Fort Washington, PA 19034-2299) o combinaciones de los mismos. En un ejemplo no limitativo, el excipiente que aumenta la viscosidad es Splenda®. En formas de realizacion espedficas, el excipiente que aumenta la viscosidad es una combinacion de MCC y CMC (por ejemplo, Avicel RC-591). En algunas formas de realizacion, la combinacion CMC/MCC (por ejemplo, Avicel® RC-591) esta presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 150mg/ml, de 1 mg/ml a aproximadamente 75 mg/ml o de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml. En determinadas formas de realizacion, la relacion ponderal mixta de CMC/MCC es de entre aproximadamente 1/99 y aproximadamente 99/1, aproximadamente 20/80 y aproximadamente 5/95 o aproximadamente 15/85 y aproximadamente 10/90. En una forma de realizacion espedfica, la CMC es NaCMC y la relacion ponderal mixta de CMC/MCC es aproximadamente 11/89.
En algunas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion es al menos aproximadamente 1 mPa.s, al menos aproximadamente 2 mPa.s, al menos aproximadamente 3 mPa.s, al menos aproximadamente 5 mPa.s, al menos aproximadamente 10 mPa.s, al menos aproximadamente 15 mPa.s, al menos aproximadamente 20 mPa.s, al menos aproximadamente 25 mPa.s, al menos aproximadamente 30 mPa.s, al menos aproximadamente 35 mPa.s, al menos aproximadamente 40 mPa.s o al menos aproximadamente 50 mPa.s. En algunas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion es al menos aproximadamente 100 mPa.s. En determinadas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion, medida a 25 grados Celsius, es de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente
250.000 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 70.000 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 25.000 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 10.000 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 3.000 mPa.s o de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente
2.000 mPa.s. En un aspecto, la viscosidad de la composicion, medida a 25 grados Celsius, es de aproximadamente 25 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s, o de aproximadamente 300 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s (por ejemplo, medida con un viscosfmetro Brookfield). En otro aspecto, la viscosidad de la composicion puede variar de aproximadamente 100 mPa.s a aproximadamente 200 mPa.s, de aproximadamente 200 mPa.s a aproximadamente 300 mPa.s, de aproximadamente 250 mPa.s a aproximadamente 600 mPa.s o de aproximadamente 400 mPa.s a aproximadamente 600 mPa.s. En formas de realizacion espedficas, la viscosidad de la formulacion es aproximadamente 30 mPa.s, aproximadamente 100 mPa.s, aproximadamente 200 mPa.s, aproximadamente 300 mPa.s, aproximadamente 400 mPa.s, aproximadamente 500 mPa.s o aproximadamente 250.000 mPa.s (por ejemplo, medida con un viscosfmetro Brookfield a 25 grados Celsius dotado de un adaptador UL). En algunas formas de realizacion, una composicion o formulacion descrita en el presente documento comprende un agente que aumenta la viscosidad que confiere a la composicion una viscosidad suficiente para proporcionar un aumento de la residencia en el esofago permitiendo al mismo tiempo la migracion del agente o agentes activos (soluto o partfculas) cuando la composicion se administra por via oral a un individuo. En otras palabras, en algunas formas de realizacion, la viscosidad es lo suficientemente alta para aumentar el tiempo de residencia de la composicion sobre una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), pero no tan alta como para evitar la migracion del agente o agentes activos contenidos en la composicion, por ejemplo, hacia la superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago).
La viscosidad tambien puede determinarse mediante cualquier metodo que mida la resistencia a la cizalla que presenta la sustancia o preparacion. Existen muchos viscosfmetros a disposicion de los expertos en el ambito farmaceutico, e incluyen los construidos, por ejemplo, por Brookfield.
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En determinadas formas de realizacion, una composicion farmaceutica descrita en el presente documento es un fluido no newtoniano o un fluido newtoniano. En algunas formas de realizacion, una composicion descrita en el presente documento es no newtoniana. En formas de realizacion espedficas, el fluido no newtoniano es un plastico, pseudoplastico o fluido no newtoniano dilatante. En algunas formas de realizacion espedficas, el fluido no newtoniano es tixotropico. En determinadas formas de realizacion, la composicion de fluido no newtoniano se hace menos espesa con la cizalla, y se espesa en ausencia de cizalla. Por lo tanto, en algunas formas de realizacion, en el presente documento se proporciona una composicion farmaceutica fluida que resulta adecuada para verterse facilmente tras una agitacion suave o moderada. Ademas, en algunas formas de realizacion, en el presente documento se proporciona una composicion farmaceutica fluida que al tiempo que resulta adecuada para verterse facilmente tras una agitacion suave o moderada, se hace lo suficientemente viscosa tras la administracion oral para que la composicion farmaceutica pueda recubrir al menos parcialmente el esofago y suministrar al esofago por via topica una cantidad terapeuticamente eficaz de corticosteroide. En algunas formas de realizacion, el al menos un excipiente adicional esta seleccionado de entre un agente que aumenta la viscosidad no newtoniano (es decir, un agente que proporciona una composicion del presente documento con un caracter no newtoniano). Los agentes que aumentan la viscosidad no newtonianos incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, goma arabiga (por ejemplo, utilizada en aproximadamente un 5%-10% p/p de una composicion farmaceutica descrita en el presente documento), acido algmico (por ejemplo, aproximadamente un 0,5%-20% p/p), carbomero, CaCMC, NaCMC, carragenina (por ejemplo, aproximadamente un 0,3%-12% p/p), Ceratonia (por ejemplo, aproximadamente un 0,1%-1% p/p), quitosano (por ejemplo, aproximadamente un 0,5%-2% p/p), dioxido de silicio coloidal (por ejemplo, aproximadamente un 2%-10% p/p), etilcelulosa (por ejemplo, aproximadamente un 5%-25% p/p), gelatina, goma de guar (por ejemplo, aproximadamente un 1%-2,5% p/p), hEc, hidroxietilmetilcelulosa (por ejemplo, aproximadamente un 1%-5% p/p), hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, aproximadamente un 1%-10% p/p), HPMc, silicato de magnesio y aluminio (por ejemplo, aproximadamente un 2%-10% p/p), una o mas maltodextrinas, metilcelulosa (por ejemplo, aproximadamente un 1%-2% p/p), polietilenglicol (por ejemplo, aproximadamente un 45%-60% p/p), povidona (por ejemplo, aproximadamente un 10%-15% p/p), saponita, alginato sodico (por ejemplo, aproximadamente un 1%-5% p/p), sacarosa (por ejemplo, aproximadamente un 50%-70% p/p), goma de tragacanto (por ejemplo, aproximadamente un 0,1%-2% p/p), goma de xantano (por ejemplo, aproximadamente un 0,1%-1% p/p), y combinaciones de los mismos.
Un fluido newtoniano puede describirse como un fluido cuya viscosidad es igual a la tension de cizalla ejercida por el fluido dividida por el gradiente de velocidad perpendicular a la direccion de la cizalla. En determinadas formas de realizacion, el al menos un excipiente adicional esta seleccionado de un agente que aumenta la viscosidad newtoniano (es decir, un agente que proporciona una composicion del presente documento con un caracter newtoniano). Los agentes que aumentan la viscosidad newtonianos incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, glicerina (por ejemplo, aproximadamente un 50%-80% p/p), polidextrosa (por ejemplo, aproximadamente un 50%-70% p/p), y combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realizacion, una composicion farmaceutica descrita en el presente documento es suficientemente extendible y/o tiene una caractenstica de flujo apropiada sobre una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En determinadas formas de realizacion, la extendibilidad y/o la caractenstica de flujo de la composicion resulta adecuada para permitir que una composicion farmaceutica o una dosis unitaria de una composicion farmaceutica descrita en el presente documento se extienda por y/o fluya sobre una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago) y recubra al menos parcialmente la superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En algunas formas de realizacion, recubriendo al menos parcialmente la superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), se consigue la administracion topica del corticosteroide al sitio gastrointestinal.
Los excipientes, tales como, por ejemplo, los que aparecen en el presente documento, que pueden incluirse en la composicion son mucoadhesivos, incluidos pero no limitados a, al menos un polfmero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; un carbopol; un polfmero con funcionalidad carboxilo reticulado fibroso hinchable en agua pero insoluble en agua; un acido poli(acnlico) reticulado (por ejemplo, carbopol 947P); un homopolfmero de carbomero; un copolfmero de carbomero; una goma de polisacarido hidrofilo, una o mas maltodextrinas, un gel de goma de alginato reticulado, un polfmero de vinilo policarboxilado hidrodispersable, al menos dos componentes particulados seleccionados del grupo que consiste en dioxido de titanio, dioxido de silicio y arcilla, o una mezcla de los mismos. El mucoadhesivo puede utilizarse en combinacion con un excipiente que aumenta la viscosidad, o puede utilizarse en solitario para aumentar la interaccion de la composicion con el esofago. En determinadas formas de realizacion, el mucoadhesivo tambien confiere a la composicion un caracter de mayor viscosidad (en comparacion con una composicion que carece del mucoadhesivo). En otras formas de realizacion, el mucoadhesivo no influye sustancialmente en la viscosidad de la composicion.
En determinadas formas de realizacion, el mucoadhesivo y/o el agente que aumenta la viscosidad comprende una o mas maltodextrinas. En diversos aspectos, las caractensticas ffsicas de las maltodextrinas vanan dependiendo, por ejemplo, del equivalente de dextrosa de la maltodextrina espedfica. En determinados aspectos, el equivalente de dextrosa de una maltodextrina espedfica puede influir en la viscosidad, higroscopicidad, dulzor, humectancia, plasticidad, solubilidad y/o mucoadhesividad de la maltodextrina. Por lo tanto, en diversas formas de
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realizacion, se selecciona una maltodextrina basandose en el caracter espedfico que se desea conferir a la composicion farmaceutica descrita en el presente documento. En determinadas formas de realizacion, se selecciona una maltodextrina que aumenta el caracter mucoadhesivo de una composicion descrita en el presente documento sin aumentar sustancialmente la viscosidad de la composicion (por ejemplo, en comparacion con una composicion por lo demas identica que carece de la maltodextrina). En otras formas de realizacion, se selecciona una maltodextrina que aumenta la viscosidad de una composicion descrita en el presente documento sin aumentar sustancialmente la mucoadhesividad de la composicion (por ejemplo, en comparacion con una composicion por lo demas identica que carece de la maltodextrina). En algunas formas de realizacion, la composicion farmaceutica oral comprende una primera maltodextrina que aumenta la viscosidad de la composicion farmaceutica oral y una segunda maltodextrina que aumenta el caracter mucoadhesivo de la composicion farmaceutica oral (por ejemplo, en comparacion con una composicion por lo demas identica que carece de la segunda maltodextrina).
En algunas formas de realizacion, una composicion o formulacion descrita en el presente documento comprende menos de aproximadamente 0,1 g o menos de aproximadamente 1 g de maltodextrina por cada ml de vehfculo lfquido en la composicion farmaceutica oral. En determinadas formas de realizacion, una composicion o formulacion descrita en el presente documento comprende al menos una maltodextrina. En determinados casos, una composicion o formulacion descrita en el presente documento comprende menos de 2 g de maltodextrina/ml de composicion, menos de 1,5 g de maltodextrina/ml de composicion, menos de 1g de maltodextrina/ml de composicion, menos de 0,5 g de maltodextrina/ml de composicion, menos de 0,25 g de maltodextrina/ml de composicion, de aproximadamente 0,05 g de maltodextrina/ml de composicion a aproximadamente 0,5 g de
maltodextrina/ml de composicion, de aproximadamente 0,05 g de maltodextrina/ml de composicion a
aproximadamente 0,4 g de maltodextrina/ml de composicion, de aproximadamente 0,05 g de maltodextrina/ml de composicion a aproximadamente 0,3 g de maltodextrina/ml de composicion, de aproximadamente 0,1 g de maltodextrina/ml de composicion a aproximadamente 0,5 g de maltodextrina/ml de composicion, de aproximadamente 0,1 g de maltodextrina/ml de composicion a aproximadamente 0,4 g de maltodextrina/ml de composicion, de aproximadamente 0,1 g de maltodextrina/ml de composicion a aproximadamente 0,3 g de
maltodextrina/ml de composicion, de aproximadamente 0,2 g de maltodextrina/ml de composicion a
aproximadamente 0,5 g de maltodextrina/ml de composicion, de aproximadamente 0,2 g de maltodextrina/ml de composicion a aproximadamente 0,4 g de maltodextrina/ml de composicion, o de aproximadamente 0,2 g de maltodextrina/ml de composicion a aproximadamente 0,3 g de maltodextrina/ml de composicion. En algunas formas de realizacion, cualquier composicion o formulacion descrita en el presente documento comprende mas de aproximadamente un 7% p/p, mas de aproximadamente un 8% p/p, mas de aproximadamente un 9% p/p, mas de aproximadamente un 10% p/p, mas de aproximadamente un 11% p/p, mas de aproximadamente un 12% p/p, mas de aproximadamente un 13% p/p, mas de aproximadamente un 14% p/p, mas de aproximadamente un 15% p/p, mas de aproximadamente un 16% p/p, mas de aproximadamente un 17% p/p, mas de aproximadamente un 18% p/p, mas de aproximadamente un 19% p/p, mas de aproximadamente un 20% p/p, mas de aproximadamente un 21% p/p, mas de aproximadamente un 22% p/p, mas de aproximadamente un 23% p/p, mas de aproximadamente un 24% p/p, mas de aproximadamente un 25% p/p, mas de aproximadamente un 26% p/p, mas de aproximadamente un 27% p/p, mas de aproximadamente un 28% p/p, mas de aproximadamente un 29% p/p o mas de aproximadamente un 30% p/p de maltodextrina. En formas de realizacion espedficas, la maltodextrina se disuelve sustancialmente en un veldculo lfquido de la composicion o formulacion. En determinadas formas de realizacion, la maltodextrina tiene un equivalente de dextrosa (DE) superior a 4, superior a 5, superior a 10, superior a 11, superior a 12, superior a 13, superior a 14, superior a 15, de aproximadamente 15, de aproximadamente 4 a aproximadamente 10, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, de aproximadamente 11 a aproximadamente 20, de aproximadamente 12 a aproximadamente 19, de aproximadamente 13 a aproximadamente 18 o de aproximadamente 14 a aproximadamente 16. En formas de realizacion espedficas, la primera maltodextrina tiene un ED de aproximadamente 4 a aproximadamente 10, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 o de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 y la segunda maltodextrina tiene un ED de aproximadamente 10 a aproximadamente 20, de aproximadamente 12 a aproximadamente 19 o de aproximadamente 13 a aproximadamente 18. En algunas formas de realizacion, al menos una maltodextrina utilizada en una composicion descrita en el presente documento tiene un peso molecular suficientemente alto como para aumentar la solubilidad de un corticosteroide, o para aumentar la suspendibilidad de una partfcula de corticosteroide.
En algunas formas de realizacion, un excipiente que aumenta la interaccion de una composicion o formulacion descrita en el presente documento (por ejemplo, maltodextrina) se disuelve sustancialmente en un vedculo lfquido de la composicion o formulacion.
En determinados casos, el caracter mucoadhesivo y/o la viscosidad conferidos a una composicion descrita en el presente documento es suficiente para suministrar una cantidad eficaz de la composicion, por ejemplo al esofago, en una cantidad que puede recubrir el esofago, y posteriormente suministrar la composicion a las zonas afectadas, incluidas a modo de ejemplo solamente, el esofago inferior, la union gastroesofagica, el estomago, el duodeno y/o a menos de 3 cm de la lmea Z. Ademas, en algunos casos, el caracter mucoadhesivo y/o la viscosidad es a un nivel que puede administrarse por via oral, es decir, permite a un paciente la deglucion, limita la reaccion de nausea y es agradable al paladar. Los expertos en la materia pueden determinar las caractensticas mucoadhesivas de las composiciones proporcionadas en el presente documento y, por lo tanto, pueden determinar los intervalos
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apropiados. Un metodo para determinar una mucoadhesividad suficiente puede incluir controlar los cambios en la interaccion de la composicion con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), incluido pero no limitado a medir los cambios en la tiempo de retencion o residencia de la composicion en ausencia y en presencia del excipiente. Otro metodo para determinar si la composicion es suficientemente mucoadhesiva es determinando si se reduce la inflamacion del esofago despues del tratamiento con el corticosteroide.
Tambien se han descrito mucoadhesivos, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n° 6.638.521, 6.562.363, 6.509.028, 6.348.502, 6.319.513, 6.306.789, 5.814.330 y 4.900.552.
En otro ejemplo no limitativo, un mucoadhesivo puede ser, por ejemplo, al menos dos componentes particulados seleccionados de entre dioxido de titanio, dioxido de silicio y arcilla, en el que la composicion no se diluye adicionalmente con ningun lfquido antes de la administracion y el nivel de dioxido de silicio, de haberlo, es de aproximadamente un 3% a aproximadamente un 15%, en peso de la composicion. El dioxido de silicio, de haberlo, puede estar seleccionado del grupo que consiste en dioxido de silicio pirogeno, dioxido de silicio precipitado, dioxido de silicio coacervado, dioxido de silicio en gel, y mezclas de los mismos. La arcilla, de haberla, puede ser minerales de caolm, minerales de serpentina, esmectitas, illita o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, la arcilla puede ser laponita, bentonita, hectorita, saponita, montmorillonitas o una mezcla de las mismas.
Los excipientes, tales como, por ejemplo, los que aparecen en el presente documento, que pueden incluirse en la composicion son agentes que aumentan la absorcion. Los ejemplos de agentes que aumentan la absorcion incluyen, pero no se limitan a, acilcarnitinas, tensioactivos, lauril sulfato sodico, saponinas, sales biliares o acidos biliares incluidos pero no limitados a acido colanico, acido colico, acido desoxicolico, acido glicocolico, acido tautocolico, acido quenodesoxicolico, acido litocolico, acido ursocolico, acido ursodesoxicolico, acido isoursodesoxicolico, acido lagodesoxicolico, acido glicodesoxicolico, acido glicoquenodesoxicolico, acido deshidrocolico, acido hiocolico, acido hiodesoxicolico, o combinaciones de los mismos, dihidrofusidatos, derivados de acidos grasos, quitosano, carbopol, agentes celulosicos, esteroles incluidos pero no limitados a alcoholes estructuralmente relacionados con los esteroides incluidos pero no limitados a colestanol, coprostanol, colesterol, epicolesterol, ergosterol, ergocalciferol, o combinaciones de los mismos, almidon, dextrano, ciclodextrina, o combinaciones de los mismos. Los agentes que aumentan la absorcion pueden actuar aumentando la absorcion del agente activo, incluidos corticosteroides e inhibidores de acido, a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). Se divulgan ejemplos de agentes que aumentan la absorcion en el documento WO 2005/113008.
Las composiciones contempladas en el presente documento tambien pueden incluir una combinacion de excipientes que son agentes que aumentan la viscosidad, mucoadhesivos y/o agentes que aumentan la absorcion. Por otra parte, un excipiente puede presentar multiples caractensticas, es decir, puede ser tanto un agente que aumenta la viscosidad como un mucoadhesivo. La composicion tambien puede incluir excipientes que no confieren caractensticas de mejora de la viscosidad, mucoadhesivos o actividad de mejora de la absorcion.
En determinadas formas de realizacion, una composicion proporcionada en el presente documento comprende o se prepara combinando los componentes que se presentan en cualquiera de las Tablas 1-13. En diversas formas de realizacion, se utilizan en la misma una o mas de entre maltodextrina, dextrosa, HEC, CMC, MCC, carbomero y HPMC.
Tabla 1: Composicion de budesonida n° 1
Ingrediente
Cantidad
Budesonida
de 1 mg a 150 mg
CMC, MCC, carbomero, HPMC y/o HEC
de 0,5 g a 10 g
Dextrosa
de 0 g a 100 g
Maltodextrina
de 0 g a 100 g
EDTA (por ejemplo, edetato disodico)
de 5 mg a 200 mg
Acido cftrico
de 10 mg a 1 g
Citrato (por ejemplo, citrato sodico)
de 10 mg a 2 g
Polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80)
de 5 mg a 100 mg
Saponfero
opcional
Edulcorante
opcional
Conservante
opcional
Agua
c.s.p. 100 ml
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Ingrediente
Cantidad
Budesonida
de 1 mg a 150 mg
CMC, MCC, carbomero, HPMC y/o HEC
de 0 g a 10 g
Dextrosa
de 1 g a 100 g
Maltodextrina
de 0 g a 100 g
EDTA (por eiemplo, edetato disodico)
de 5 mg a 200 mg
Acido cftrico
de 10 mg a 1 g
Citrato (por ejemplo, citrato sodico)
de 10 mg a 2 g
Polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80)
de 5 mg a 100 mg
Saponfero
opcional
Edulcorante
opcional
Conservante
opcional
Agua
c.s.p. 100 ml
Tabla 3: Composicion de budesonida n° 3
Ingrediente
Cantidad
Budesonida
de 1 mg a 150 mg
CMC, MCC, carbomero, HPMC y/o HEC
de 0 g a 10 g
Dextrosa
de 0 g a 100 g
Maltodextrina
de 1 g a 100 g
EDTA (por ejemplo, edetato disodico)
de 5 mg a 200 mg
Acido cftrico
de 10 mg a 1 g
Citrato (por ejemplo, citrato sodico)
de 10 mg a 2 g
Polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80)
de 5 mg a 100 mg
Saponfero
opcional
Edulcorante
opcional
Conservante
opcional
Agua
c.s.p. 100 ml
Tabla 4: Composicion de budesonida n° 4
Ingrediente
Cantidad
Budesonida
de 0,5 mg a 2 mg
CMC y MCC (por ejemplo, Avicel RC-591)
de 0,01 g a 0,3 g
Dextrosa
de 0,1 g a 1 g
Maltodextrina
de 0,5 g a 2 g
EDTA (por ejemplo, edetato disodico)
de 1 mg a 10 mg
Acido cftrico
de 0,1 mg a 100 g
Citrato (por ejemplo, citrato sodico)
de 0,1 mg a 200 g
Polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80)
de 0,1 mg a 10 mg
Sabor de cereza
de 1 mg a 100 mg
Edulcorante
de 100 mg a 1 g
Benzoato sodico
de 1 mg a 50 mg
Sorbato potasico
de 1 mg a 50 mg
Agua
c.s.p. 5 ml
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Ingrediente
Cantidad
Budesonida
de 0,5 mg a 2 mg
CMC y MCC (por eiemplo, Avicel RC-591)
de 0,02 g a 0,6 g
Dextrosa
de 0,2 g a 2 g
Maltodextrina
de 1 g a 4 g
EDTA (por eiemplo, edetato disodico)
de 2 mg a 20 mg
Acido cftrico
de 0,2 mg a 200 g
Citrato (por eiemplo, citrato sodico)
de 0,2 mg a 400 g
Polisorbato 80 (por eiemplo, Tween 80)
de 0,2 mg a 20 mg
Sabor de cereza
de 2 mg a 200 mg
Edulcorante
de 200 mg a 2 g
Benzoato sodico
de 2 mg a 100 mg
Sorbato potasico
de 2 mg a 100 mg
Agua
c.s.p. 10 ml
Tabla 6: Composicion de budesonida n° 6
Ingrediente
Cantidad (mg/ml)
Budesonida
de 0,01 a 0,5
CMC y MCC (por eiemplo, Avicel RC-591)
de 2 a 100
Dextrosa
de 10 a 500
Maltodextrina (M150)
de 10 a 500
EDTA (por eiemplo, edetato disodico)
de 0,01 a 10
Acido cftrico
de 0,1 a 10
Citrato (por eiemplo, citrato sodico)
de 0,1 a 10
Polisorbato 80 (por eiemplo, Tween 80)
de 0,01 a 1
Saponfero (por eiemplo, sabor de cereza)
de 0,1 a 100
Glicerina
de 10 a 100
Acesulfamo potasico
de 0,1 a 40
Magnasweet 110
de 0,1 a 40
Benzoato sodico
de 0,1 a 10
Sorbato potasico
de 0,1 a 10
Agua
c.s.p. 1 ml-15 ml
Tabla 7: Composicion de budesonida n° 7
Ingrediente
Cantidad (mg/ml)
Budesonida
de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,2
CMC y MCC (por eiemplo, Avicel RC-591)
de 5 a 50
Dextrosa
de 50 a 250
Maltodextrina (M150)
de 200 a 500
EDTA (por eiemplo, edetato disodico)
de 0,1 a 1
Acido cftrico
de 0,5 a 5
Citrato (por eiemplo, citrato sodico)
de 0,2 a 2
Polisorbato 80 (por eiemplo, Tween 80)
de 0,01 a 0,4
Saponfero (por eiemplo, sabor de cereza)
de 1 a 10
Glicerina
de 30 a 80
Acesulfamo potasico
de 1 a 10
Magnasweet 110
de 1 a 10
Benzoato sodico
de 0,5 a 4
Sorbato potasico
de 0,5 a 4
Agua
c.s.p. 1 ml-15 ml
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Ingrediente
Cantidad (mg/ml) Cantidad % p/p
Budesonida
0,05 0,004
Avicel RC-591
23,6 2
Dextrosa
118 10
Maltodextrina (M150)
306,8 26
Edetato disodico
0,59 0,05
Acido cftrico
1,77 0,15
Citrato sodico
0,59 0,05
Polisorbato 80
0,12 0,01
Sabor de cereza
5,9 0,5
Glicerina
59 5
Acesulfamo potasico
5,9 0,5
Magnasweet 110
5,9 0,5
Benzoato sodico
2,36 0,2
Sorbato potasico
2,36 0,2
Agua
c.s.p. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 ml c.s.p. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14 o 15 ml
Tabla 9: Composicion de budesonida n° 9
Ingrediente
Cantidad (mg/ml) Cantidad % p/p
Budesonida
0,2 0,17
Avicel RC-591
23,6 2
Dextrosa
118 10
Maltodextrina (M150)
306,8 26
Edetato disodico
0,59 0,05
Acido cftrico
1,77 0,15
Citrato sodico
0,59 0,05
Polisorbato 80
0,12 0,01
Sabor de cereza
5,9 0,5
Glicerina
59 5
Acesulfamo potasico
5,9 0,5
Magnasweet 110
5,9 0,5
Benzoato sodico
2,36 0,2
Sorbato potasico
2,36 0,2
Agua
c.s.p. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, c.s.p. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
13, 14 o 15 ml
13, 14 o 15 ml
Tabla 10: Composicion de propionato de fluticasona n° 1
Ingrediente
Cantidad
Propionato de fluticasona
de 0,5 mg a 150 mg
CMC, MCC, carbomero, HPMC y/o HEC
de 0,5 g a 10 g
Dextrosa
de 0 g a 100 g
Maltodextrina
de 0 g a 100 g
EDTA (por ejemplo, edetato disodico)
de 5 mg a 200 mg
Acido cftrico
de 10 mg a 1 g
Citrato (por ejemplo, citrato sodico)
de 10 mg a 2 g
Polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80)
de 5 mg a 100 mg
Saponfero
opcional
Edulcorante
opcional
Conservante
opcional
Agua
c.s.p. 100 ml
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Ingrediente
Cantidad
Propionato de fluticasona
de 0,5 mg a 150 mg
CMC, MCC, carbomero, HPMC y/o HEC
de 0 g a 10 g
Dextrosa
de 1 g a 100 g
Maltodextrina
de 0 g a 100 g
EDTA (por ejemplo, edetato disodico)
de 5 mg a 200 mg
Acido dtrico
de 10 mg a 1 g
Citrato (por ejemplo, citrato sodico)
de 10 mg a 2 g
Polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80)
de 5 mg a 100 mg
Saponfero
opcional
Edulcorante
opcional
Conservante
opcional
Agua
c.s.p. 100 ml
Tabla 12: Composicion de propionato de fluticasona n° 3
Ingrediente
Cantidad
Propionato de fluticasona
de 0,5 mg a 150 mg
CMC, MCC, carbomero, HPMC y/o HEC
de 0 g a 10 g
Dextrosa
de 0 g a 100 g
Maltodextrina
de 1 g a 100 g
EDTA (por ejemplo, edetato disodico)
de 5 mg a 200 mg
Acido dtrico
de 10 mg a 1 g
Citrato (por ejemplo, citrato sodico)
de 10 mg a 2 g
Polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80)
de 5 mg a 100 mg
Saponfero
opcional
Edulcorante
opcional
Conservante
opcional
Agua
c.s.p. 100 ml
Tabla 13: Composicion de corticosteroide
Ingrediente
Cantidad% p/p
Corticosteroide
de 0,001 a 1
Metilparabeno sodico
de 0,0001 a 0,1
Sorbitol
de 5 a 30
Sacarosa
de 1 a 40
Almidon de mafz
de 1 a 10
MCC
de 0,1 a 5
CMC (NaCMC)
de 0,1 a 5
Xantano
de 0,001 a 1
Glicerina
de 0,1 a 10
Carbonato calcico
de 0 a 30
Hidroxido de magnesio
de 0 a 5
Color (por ejemplo, FD&C rojo n° 3)
opcional
Agua
c.s.p. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 ml
En determinadas formas de realizacion, las composiciones proporcionadas en el presente documento se utilizan en metodos de tratamiento de la ERGE. En algunas formas de realizacion, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un corticosteroide (por ejemplo, un corticosteroide topico, tal como budesonida o fluticasona). En algunas formas de realizacion, las composiciones farmaceuticas utilizadas en el presente documento comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un corticosteroide y una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de acido. En formas de realizacion espedficas, el inhibidor de acido esta seleccionado de entre, por ejemplo, un PPI, un H2RA o una combinacion de los mismos. En algunas formas de realizacion, las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento comprenden adicionalmente un excipiente, o combinacion de excipientes, que aumenta la interaccion de la composicion con el esofago o la zona diana. En formas de realizacion espedficas, el excipiente o
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excipientes confieren mayor viscosidad a la composicion, mayor caracter mucoadhesivo a la composicion, o una combinacion de los mismos.
En diversas formas de realizacion de la presente invencion, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento estan en forma ffquida. Las formas ffquidas incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, ffquidos, soluciones, suspensiones, dispersiones, coloides, y similares, puros. En otras formas de realizacion, las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento estan en forma de forma farmaceutica oral soluble. Las formas farmaceuticas orales solubles incluyen cualquier forma farmaceutica oral farmaceuticamente aceptable que se hace ffquida al entrar en contacto con la saliva. Las formas farmaceuticas orales solubles incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, pastillas, comprimidos, obleas para disolver, capsulas o capsulas de gelatina. En algunas formas de realizacion, una composicion farmaceutica descrita en el presente documento esta en forma ffquida, semisolida o solida. En formas de realizacion espedficas, una composicion farmaceutica descrita en el presente documento esta en forma semisolida, por ejemplo, un gel, una matriz de gel, una crema, una pasta, o similares. En algunas formas de realizacion, las formas semisolidas comprenden un vetffculo ffquido.
En algunas formas de realizacion, cualquier composicion o formulacion descrita en el presente documento es estable. En formas de realizacion espedficas, la composicion es qrnmica y ffsicamente estable. En determinadas formas de realizacion, la estabilidad qrnmica queda demostrada por una composicion que comprende al menos un 80%, 90%, 95%, 98% o 99% de la cantidad inicial o cantidad declarada en la etiqueta de corticosteroide y/o agente activo adicional opcional en la misma durante, a modo de ejemplo no limitativo, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, o durante todo el penodo de validez. En algunas formas de realizacion, la estabilidad ffsica queda demostrada por una composicion farmaceutica que puede adquirir sustancialmente uniformidad, permanecer sustancialmente uniforme (por ejemplo, durante al menos 1 dfa, 3 dfas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, etc.) o recuperar sustancialmente la uniformidad (por ejemplo, mediante agitacion suave o moderada despues de haber permanecido intacta durante 1 dfa, 3 dfas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, etc.). En determinadas formas de realizacion, la estabilidad ffsica queda demostrada por una composicion que comprende al menos un 80%, 90%, 95%, 98% o 99% de la cantidad inicial o cantidad declarada en la etiqueta de corticosteroide y/o agente activo adicional opcional en la misma durante, a modo de ejemplo no limitativo, 2 dfas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, o durante todo el penodo de validez. En determinadas formas de realizacion, la uniformidad tal como se describe en el presente documento queda demostrada por la uniformidad de la dispersion de las partmulas de corticosteroide por toda la composicion farmaceutica, la uniformidad de la masa de corticosteroide dispersa por toda la composicion farmaceutica, la uniformidad de la concentracion de uno o mas de los componentes de la composicion por toda la composicion farmaceutica, y similares. En determinadas formas de realizacion, la agitacion leve o moderada incluye, a modo de ejemplo no limitativo, agitar, agitar bien, remover, agitar suavemente, y similares. En algunas formas de realizacion, la agitacion leve o moderada incluye agitacion sin un aparato especial. En algunas formas de realizacion, uniformidad de la composicion farmaceutica se refiere a la uniformidad de la dosis (por ejemplo, cada dosis administrada o extrafda de la composicion comprende una cantidad de corticosteroide sustancialmente similar) o a que la concentracion de corticosteroide en al menos algunas o todas las dosis de las formulaciones multidosis es sustancialmente similar. En determinadas formas de realizacion, sustancialmente similar incluye, por ejemplo, dentro del 20%, 15%, 10%, 7%, 5%, 3%, 2% o 1%.
En diversas formas de realizacion, estas composiciones farmaceuticas se utilizan en el tratamiento de la ERGE en un individuo administrando tales composiciones a un individuo. En determinadas formas de realizacion, el individuo es un individuo que necesita tratamiento (es decir, un individuo que padece ERGE). Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "individuo" incluye cualquier animal. En algunas formas de realizacion, el animal es un mairfffero. En determinadas formas de realizacion, el mairfffero es un ser humano. En formas de realizacion espedficas, el ser humano es un adulto. En otras formas de realizacion, el ser humano es un nino o bebe. En determinadas formas de realizacion, el nino o bebe tiene menos de 16 anos, menos de 12 anos, menos de 8 anos, menos de 6 anos, menos de 4 anos o menos de 2 anos. En determinadas formas de realizacion, el individuo es un individuo que padece smtomas de o inflamacion asociada a la ERGE. En algunas formas de realizacion, el individuo es un paciente que necesita un tratamiento para tratar los smtomas de o la inflamacion asociada a la ERGE.
Formulaciones
En determinadas formas de realizacion, los metodos proporcionados en el presente documento se utilizan en tratamientos para tratar a animales. En algunas formas de realizacion, los metodos proporcionados en el presente documento se utilizan en el tratamiento de seres humanos, primates o animales domesticos.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para utilizarse en la presente invencion incluyen composiciones en las que el principio o principios activos se encuentran en una cantidad eficaz para lograr su proposito. En determinadas formas de realizacion, la cantidad terapeuticamente eficaz de un principio activo utilizado en una composicion farmaceutica o en un metodo descrito en el presente documento es una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapeuticamente beneficioso. En formas de realizacion espedficas, el efecto terapeuticamente beneficioso es la prevencion de, la reduccion en la incidencia de, la mitigacion de, el alivio de o el
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tratamiento de un smtoma de o la inflamacion asociada a la ERGE. A la luz del analisis proporcionado en el presente documento, la determinacion de las cantidades eficaces esta dentro de la capacidad de los expertos en la materia.
La dosificacion exacta estara en funcion de la v^a de administracion, la forma en la que se administra la composicion, el sujeto a tratar, la edad, peso corporal/altura del sujeto a tratar, y la preferencia y experiencia del medico a cargo. En determinadas formas de realizacion, la concentracion optima del corticosteroide en la composicion esta en funcion del corticosteroide espedfico utilizado, las caractensticas del paciente y la naturaleza de la inflamacion para la que se busca el tratamiento. En diversas formas de realizacion, estos factores los determinan los expertos en medicina y farmacia en vista de la presente divulgacion.
En general, se desea una dosis terapeuticamente eficaz del principio o principios activos. Una dosis terapeuticamente eficaz se refiere a la cantidad del principio o principios activos que da como resultado un grado de mejona de los smtomas y/o la inflamacion con respecto al estado de tales smtomas y/o inflamacion antes del tratamiento. Las formas farmaceuticas y los metodos de aplicacion de formas farmaceuticas que contienen cantidades eficaces pertenecen al alcance de la presente invencion.
En diversas formas de realizacion, la cantidad de corticosteroide (por ejemplo, budesonida o propionato de fluticasona) utilizada en un metodo o en una composicion descrita en el presente documento es de aproximadamente 2,5 a 400 pg/kg de peso corporal al dfa, o, por ejemplo, en el intervalo de 5 a 300 pg/kg al dfa, o por ejemplo en el intervalo de 5 a 200 pg/kg al dfa, o por ejemplo en el intervalo de 5 a 100 pg/kg al dfa, o por ejemplo en el intervalo de 10 a 100 pg/kg al dfa, o por ejemplo en el intervalo de 10-50 pg/kg al dfa, o por ejemplo en el intervalo de 10-100 pg/kg/dfa, o por ejemplo en el intervalo de 5-50 pg/kg/dfa, o en una forma de realizacion ilustrativa en el intervalo de 10-60 pg/kg/dfa. En algunas formas de realizacion, la cantidad de corticosteroide (por ejemplo, budesonida o propionato de fluticasona) utilizada en un metodo, en una combinacion o una dosis de una combinacion divulgada en el presente documento incluye, a modo de ejemplo no limitativo, de aproximadamente 100 ug a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 300 ug a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 250 pg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 250 pg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 250 pg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 250 pg a aproximadamente 5 pg, de aproximadamente 250 pg a aproximadamente 3 mg o de aproximadamente 500 pg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 375 pg a aproximadamente 1,5 mg o de aproximadamente 500 pg a aproximadamente 2 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg. En una forma de realizacion ilustrativa, la dosificacion se proporciona en un volumen suficiente para que la composicion pueda alcanzar el esofago en una cantidad eficaz. En algunas formas de realizacion, una composicion descrita en el presente documento comprende 1 o mas dosis. En determinadas formas de realizacion, una composicion descrita en el presente documento se encuentra en un envase de unidades multiples. Por lo tanto, en el presente documento se proporciona un kit que comprende una composicion descrita en el presente documento y un envase (por ejemplo, un envase de unidades multiples o de una sola unidad). En determinadas formas de realizacion, en el presente documento se proporciona una composicion o un kit que comprende una composicion que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 180, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60, aproximadamente 14 o aproximadamente 30 dosis.
En determinadas formas de realizacion de la presente invencion, el corticosteroide se proporciona en forma de pastilla. En algunas formas de realizacion, la pastilla se disuelve en la boca, llegando asf al esofago y recubriendolo. En diversas formas de realizacion, la pastilla u otro comprimido, capsula u otro solido similares, se disuelven rapidamente en la boca o en el esofago para producir una forma farmaceutica oral disuelta (por ejemplo, una solucion) que a continuacion puede recubrir el esofago. En otras formas de realizacion, por ejemplo, para ninos u otros pacientes que puedan tener dificultades con una pastilla para disolver, la pastilla se tritura o se disuelve en un pequeno volumen de agua u otro lfquido farmaceuticamente adecuado, que a continuacion se administra. En otras formas de realizacion ilustrativas de la invencion, el corticosteroide se proporciona en forma de comprimido, capsula, o, por ejemplo una capsula de gelatina, disenados para la liberacion lenta y la administracion al esofago.
En algunas formas de realizacion, el tratamiento inicial continua, por ejemplo, durante de aproximadamente 3 dfas a 2 semanas para una afeccion aguda, o de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 16 semanas para una afeccion cronica, o de aproximadamente 8 semanas a aproximadamente 12 semanas para una afeccion cronica. En diversas formas de realizacion, se necesita un tratamiento mas largo, tal como, por ejemplo, un tratamiento similar al tratamiento cronico para el asma persistente. En algunos aspectos de la presente invencion, se trata a los pacientes, por ejemplo, durante hasta 6 meses o hasta un ano. En determinados aspectos, el tratamiento de mantenimiento dura hasta un ano o mas. En algunas formas de realizacion, se trata a los pacientes a modo de mantenimiento o en base a las necesidades durante un episodio problematico, dependiendo de la gravedad de la afeccion. En determinadas formas de realizacion, se trata a los pacientes a modo de tratamiento rotatorio, en el que se proporciona tratamiento durante un penodo de tiempo y, a continuacion, se le retira el farmaco al paciente durante un penodo de tiempo antes de reanudar el tratamiento. Cuando no esta tomando el farmaco, el paciente puede no recibir ningun tratamiento, recibir tratamiento con otro medicamento o recibir tratamiento con una dosificacion reducida. En determinadas formas de realizacion, los pacientes reciben tratamiento con una dosis mayor
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de la composicion hasta conseguir un estado reducido de la enfermedad deseado y, a continuacion, se continua con una dosis menor de la composicion.
En una forma de realizacion de la presente invencion, pueden incluirse en la composicion excipientes espedficos que pueden influir en la viscosidad y aumentar la interaccion con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). Tales agentes que aumentan la viscosidad incluyen, pero no se limitan a, goma arabiga, agar, silicato de aluminio y magnesio, alginato sodico, estearato sodico, Fucus vesiculosus, bentonita, carbomero, carragenina, carbopol, celulosa, celulosa microcristalina, Ceratonia, Chondrus, dextrosa, furcelarano, gelatina, goma ghatti, goma de guar, hectorita, lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, sorbitol, miel, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de sterculia, goma de xantano, polietilenglicol (por ejemplo PEG 200-4500), goma de tragacanto, etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(hidroxietilmetacrilato), oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbonato de propileno, copolfmero metil vinil eter/anfndrido maleico (pVm/MA), poli(metoxietilmetacrilato),
poli(metoxietoxietilmetacrilato), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica (CMC), dioxido de silicio, polivinilpirrolidona (PVP:povidona), Splenda® (dextrosa, maltodextrina y sucralosa) o combinaciones de los mismos. En determinadas formas de realizacion, un excipiente que aumenta la viscosidad que puede utilizarse es Splenda®. En formas de realizacion espedficas, el excipiente que aumenta la viscosidad es una combinacion de MCC y CMC (por ejemplo, Avicel RC-591).
En un aspecto, la viscosidad de la composicion es aproximadamente 2 mPa.s o mayor, o de aproximadamente 25 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s, medida con un viscosfmetro Brookfield a 25 grados Celsius, mas preferentemente de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s o de aproximadamente 300 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s. En otro aspecto, una viscosidad de la composicion puede variar de aproximadamente 250 mPa.s a aproximadamente 600 mPa.s o de aproximadamente 400 mPa.s a aproximadamente 600 mPa.s. En formas de realizacion espedficas, la viscosidad de la formulacion es aproximadamente 40 mPa.s, aproximadamente 35 mPa.s, o aproximadamente 400 mPa.s o aproximadamente 500 mPa.s, medida con un viscosfmetro Brookfield a 25 grados Celsius. Un ejemplo no limitativo de una medicion de la viscosidad dentro de los parametros divulgados en el presente documento se ejemplifica en una suspension preparada anadiendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 gramos de Splenda® a 4 ml de agua, o una suspension preparada anadiendo de aproximadamente 10 a aproximadamente 12 gramos de Splenda® a 4 ml de agua, en el que la viscosidad se mide con un viscosfmetro Brookfield a 25 grados Celsius. En determinadas formas de realizacion, las viscosidades se miden a una cizalla de aproximadamente 13,2 seg-1.
En otro aspecto, tambien se incluyen excipientes que confieren caractensticas mucoadhesivas a una composicion, aumentando asf la interaccion de la composicion con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). Pueden utilizarse mucoadhesivos espedficos como excipiente, incluidos, pero no limitados a, al menos un polfmero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; un polfmero con funcionalidad carboxilo reticulado fibroso hinchable en agua pero insoluble en agua, un acido poli(acnlico) reticulado (por ejemplo, carbopol 947P), un homopolfmero de carbomero, un copolfmero de carbomero, una goma de polisacarido hidrofilo, maltodextrina, un gel de goma de alginato reticulado, un polfmero de vinilo policarboxilado hidrodispersable, al menos dos componentes particulados seleccionados del grupo que consiste en dioxido de titanio, dioxido de silicio y arcilla, o una mezcla de los mismos.
En otro aspecto, pueden utilizarse agentes que aumentan la absorcion de la composicion a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago) para aumentar la interaccion de las composiciones divulgadas en el presente documento con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, acilcarnitinas, tensioactivos, lauril sulfato sodico, saponinas, sales biliares o acidos biliares incluidos pero no limitados a acido colanico, acido colico, acido desoxicolico, acido glicocolico, acido tautocolico, acido quenodesoxicolico, acido litocolico, acido ursocolico, acido ursodesoxicolico, acido isoursodesoxicolico, acido lagodesoxicolico, acido glicodesoxicolico, acido glicoquenodesoxicolico, acido deshidrocolico, acido hiocolico, acido hiodesoxicolico, o combinaciones de los mismos, dihidrofusidatos, derivados de acidos grasos, quitosano, carbopol, agentes celulosicos, esteroles incluidos pero no limitados a alcoholes estructuralmente relacionados con los esteroides incluidos pero no limitados a colestanol, coprostanol, colesterol, epicolesterol, ergosterol, ergocalciferol, o combinaciones de los mismos, almidon, dextrano, ciclodextrina, o combinaciones de los mismos.
En otras formas de realizacion, el excipiente utilizado es un mucoadhesivo, en otras es un agente que aumenta la viscosidad, y en otras formas de realizacion el excipiente se utiliza como agente que aumenta la absorcion. Tambien se contempla que el excipiente utilizado sea una combinacion de uno o mas de estos agentes o, como alternativa, puede no incluir como excipiente un mucoadhesivo, un agente que aumenta la viscosidad ni un agente que aumenta la absorcion.
En determinadas formas de realizacion, tras la administracion de una composicion o formulacion descrita en el presente documento a una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), al menos un 1%, 2%, 3%, 4 %, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%,
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70%, 80%, 90% o 95% en peso del corticosteroide administrado se adhiere a, reside en y/o se absorbe en una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago) despues de al menos 5 segundos, 10 segundos, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, l0, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60 minutos tras la aplicacion de la composicion a la superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En formas de realizacion espedficas, la superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago) es el sitio de inflamacion gastrointestinal. En algunas formas de realizacion, se seleccionan uno o mas excipientes que aumentan la interaccion de la composicion con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago) y se seleccionan en una cantidad suficiente para hacer que una composicion o formulacion descrita en el presente documento haga que al menos un 1%, al menos un 2%, al menos un 3%, al menos un 4%, al menos un 5%, al menos un 6%, al menos un 7%, al menos un 8%, al menos un 9%, al menos un 10%, al menos un 15%, al menos un 20%, al menos un 30%, al menos un 40%, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90% o al menos un 95% en peso de la formulacion o composicion que contiene corticosteroide o del corticosteroide se adhiera a o resida en una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago) durante 5 segundos, 10 segundos, o 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60 minutos despues de la administracion a la superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago).
En formas de realizacion espedficas, despues de la administracion oral de una composicion descrita en el presente documento al esofago (por ejemplo, despues de la ingestion o deglucion inicial de la composicion), al menos un 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95% en peso del corticosteroide o de la composicion administrada esta presente dentro del esofago (por ejemplo, medido mediante escintigraffa gamma) despues de al menos 5 segundos, 10 segundos, 15 segundos, 20 segundos, 25 segundos, 30 segundos, 40 segundos, 45 segundos, 50 segundos o 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60 minutos tras la aplicacion de la composicion al esofago. En determinados casos, incluso pequenas diferencias (por ejemplo, aumentos) en los tiempos de adherencia (por ejemplo, tiempos de residencia) entre formulaciones pueden dar como resultado mejoras o resultados terapeuticamente significativos o clmicamente significativos.
Una forma de realizacion de la invencion incluye el uso de suspensiones lfquidas de las composiciones divulgadas en el presente documento. En algunas formas de realizacion, las suspensiones lfquidas incluyen una forma farmaceutica unitaria de una composicion que comprende un corticosteroide. En determinadas formas de realizacion, las suspensiones lfquidas incluyen una forma farmaceutica unitaria de una combinacion de un corticosteroide y un agente activo adicional opcional (por ejemplo, inhibidor de acido). En algunas formas de realizacion, las suspensiones lfquidas incluyen una forma farmaceutica unitaria de una combinacion de un corticosteroide, agente activo adicional (por ejemplo, inhibidor de acido) y un excipiente que aumenta la interaccion de las composiciones divulgadas en el presente documento con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). Las formas farmaceuticas unitarias incluyen la preparacion a granel de una composicion divulgada en el presente documento, tal como multiples dosis de una suspension lfquida contenida en un unico envase o vial. Las formas farmaceuticas unitarias tambien pueden incluir dosis de un corticosteroide, la combinacion de un corticosteroide y un agente activo adicional (por ejemplo, inhibidor de acido) o la combinacion de un corticosteroide, un agente activo adicional (por ejemplo, inhibidor de acido) y un excipiente divulgado en el presente documento en viales o envases individuales. Como alternativa, las suspensiones lfquidas pueden incluir formas farmaceuticas de multiples unidades de un corticosteroide, la combinacion de un corticosteroide y un agente activo adicional (por ejemplo, inhibidor de acido) o la combinacion de un corticosteroide, un agente activo adicional (por ejemplo, inhibidor de acido) y un excipiente divulgado en el presente documento. Las formas farmaceuticas de multiples unidades pueden incluir las formulaciones lfquidas de los agentes activos individuales, por ejemplo un corticosteroide, o un corticosteroide y un agente activo adicional (por ejemplo, inhibidor de acido). Por ejemplo, las suspensiones lfquidas de la presente invencion pueden incluir las que se preparan anadiendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 gramos de Splenda®, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 gramos de Splenda®, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 gramos de Splenda®, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 gramos de Splenda®, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 gramos de Splenda®, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 11 gramos de Splenda®,
0 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 gramos de Splenda®, que se anaden a 4 ml de budesonida, tal como la obtenida a partir un “Respule” de budesonida, o volumenes mayores con las mismas relaciones entre Splenda® y budesonida. Como alternativa, la suspension lfquida puede incluir la formulacion anterior y un agente activo adicional (por ejemplo, inhibidor de acido tal como omeprazol).
En otras formas de realizacion de la invencion, la formulacion puede incluir comprimidos o capsulas para la administracion a un paciente. Un comprimido o capsula puede contener desde 1 mg hasta tanto como 1 g de los agentes activos, incluido un corticosteroide, o un corticosteroide y un inhibidor de acido. Las composiciones pueden proporcionarse en una formulacion de dosis unitaria para la administracion oral a un paciente. En otras formas de realizacion, el comprimido o capsula puede estar en forma de formas farmaceuticas de multiples unidades. En determinadas formas de realizacion, las formas farmaceuticas orales de la presente invencion incluyen entre 1 mg y
1 g de un inhibidor de acido. En algunas formas de realizacion, la forma farmaceutica oral es una forma farmaceutica unitaria individual. En otras formas de realizacion, la forma farmaceutica oral es una forma farmaceutica de dosis
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medida, en la que cada dosis medida (es dedr, la dosis unitaria) incluye entre 1 mg y 1 g de un inhibidor de acido. Asimismo, determinadas formas de realizacion de la presente invencion proporcionan metodos que comprenden la administracion de entre 1 mg y 1 g de un inhibidor de acido.
En un aspecto, un H2RA esta presente en la dosis unitaria en una cantidad de entre 1 mg y 500 mg en combinacion con un corticosteroide en una cantidad de aproximadamente 500 |jg a 3 mg. En otro aspecto, un PPI esta presente en la dosis unitaria con un corticosteroide en una cantidad de entre 1 mg y 600 mg. En otro aspecto, un H2RA y/o PPI esta presente en una cantidad eficaz para mitigar el reflujo gastrointestinal en aproximadamente 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 10 veces, 20 veces, 30 veces, 50 veces, 100 veces o mas (o cualquier numero de veces entre ellas).
En formas de realizacion espedficas, la cantidad de H2RA incluida en la forma farmaceutica oral o en el metodo descrito en el presente documento esta seleccionada, a modo de ejemplo no limitativo, de entre: cimetidina, de 100 a 800 mg/dosis unitaria; ranitidina, 50-300 mg/dosis unitaria; famotidina, 5-100 mg/dosis unitaria; ebrotidina, 400-800 mg/dosis unitaria; pabutidina, 40 mg/dosis unitaria; lafutidina, 5-20 mg/dosis unitaria; y nizatidina, 50600 mg/dosis unitaria.
En determinadas formas de realizacion, la cantidad de PPI incluida en la forma farmaceutica oral o en el metodo descrito en el presente documento es de aproximadamente 5 mg a 600 mg por dosis unitaria. En formas de realizacion espedficas, el PPI omeprazol esta presente en una cantidad de 5 mg a 50 mg, resultando preferente aproximadamente 20 mg por forma farmaceutica unitaria. En otras formas de realizacion, la cantidad de PPI incluida en una forma farmaceutica oral o en un metodo descrito en el presente documento es, a modo de forma de realizacion no limitativa: esomeprazol, 5-100 mg/dosis unitaria; lansoprazol, 15-150 mg/dosis unitaria; pantoprazol, 10-200 mg/dosis unitaria; y rabeprazol, 5-100 mg/dosis unitaria. En formas de realizacion mas espedficas, se incluye esomeprazol en una cantidad de aproximadamente 40 mg/dosis unitaria. En otra forma de realizacion espedfica, se incluye lansoprazol en una cantidad de aproximadamente 30 mg/dosis unitaria. En otra forma de realizacion espedfica, se incluye pantoprazol en una cantidad de aproximadamente 50 mg/dosis unitaria. En otra forma de realizacion espedfica, se incluye rabeprazol en una cantidad de aproximadamente 40 mg/dosis unitaria.
La formulacion tambien puede estar recubierta con un recubrimiento enterico, que protege a un agente activo, por ejemplo un PPI, de la degradacion en un entorno acido, tal como el estomago, y permite una liberacion retardada en una zona diana, por ejemplo la duodeno, para la absorcion. El recubrimiento enterico puede ser, por ejemplo, copolfmero de metacrilato (por ejemplo, Eudragit L100 y Eudragit L100-55), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetoftalato de celulosa (CAP), acetato trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), copolfmero de acido metacnlico y acrilato de etilo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), goma laca, succinato de quitosano, ftalato de quitosano y acetoftalato de polivinilo (PVAP), o combinaciones de los mismos. Tambien puede utilizarse un sustrato de liberacion sostenida, tal como polfmeros de acido metacnlico [por ejemplo, Eudragit NE30D (nombre comercial), Eudragit RL30D (nombre comercial), Eudragit RS30D (nombre comercial), etc.]; polfmeros hidrosolubles; plastificantes tales como citrato de trietilo, polietilenglicol, monogliceridos acetilados, triacetina alquilcelulosas, por ejemplo, carboximetilcelulosa, otros materiales o compuestos celulosicos (por ejemplo, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), metilcelulosa, etilcelulosa o propilcelulosa, mas preferentemente etilcelulosa, polfmeros de acetato de polivinilo (por ejemplo, acetoftalato de polivinilo), polfmeros o copolfmeros derivados de esteres de acido acnlico y/o metacnlico, zema, ceras (solas o en mezcla con alcoholes grasos), goma laca, aceites vegetales hidrogenados, y mezclas de los mismos. Ademas, puede proporcionarse una pelfcula intermedia inactiva entre el agente activo, por ejemplo, un PPI, y el recubrimiento enterico para evitar la interaccion del agente activo con el recubrimiento enterico.
En determinadas formas de realizacion, una composicion descrita en el presente documento comprende un tampon. En algunos casos, un agente activo puede protegerse del ambiente acido del estomago y liberarse mas tarde en el duodeno o tracto gastrointestinal inferior mediante otros medios, incluidos tamponar el agente activo, por ejemplo, un PPI, con un tampon, incluidos bicarbonato sodico, carbonato sodico, carbonato calcico, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidroxido de aluminio, o combinaciones de los mismos. En determinados casos, el ambiente acido del estomago interactua con un tampon efervescente, por ejemplo, un carbonato o bicarbonato (por ejemplo, bicarbonato sodico, carbonato sodico, carbonato calcico, carbonato de magnesio), a fin de suministrar al esofago el agente activo (por ejemplo, esofago inferior).
En algunas formas de realizacion de la invencion, la composicion incluye una combinacion de un corticosteroide y un inhibidor de acido, junto con un excipiente que aumenta la interaccion de la composicion con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). La combinacion puede incluir, por ejemplo, de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 5 mg, de 250 jg a 3 mg, o de 500 jg a 3 mg, o de 500 jg a 2 mg, o de 1 mg a 3 mg de un corticosteroide, tal como budesonida, junto con 50 mg a 300 mg, 100 mg a 300 mg, 200300 mg de ranitidina. Otras formas de realizacion de la invencion pueden incluir mas de un corticosteroide y/o
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inhibidor de acido, por ejemplo, una combinacion de budesonida y fluticasona junto con ranitidina, o una combinacion de budesonida junto con ranitidina y omeprazol.
La dosificacion exacta estara en funcion de la via de administracion, la forma en que se administra la composicion, el sujeto a tratar, la edad, el peso corporal/altura del sujeto a tratar, y la preferencia y experiencia del medico a cargo. La concentracion optima del corticosteroide y/o inhibidor de acido en la composicion estara en funcion del agente activo espedfico utilizado, las caractensticas del paciente, y la naturaleza de la inflamacion y/o la reduccion de acido para los que se busca el tratamiento. Los expertos en medicina y farmacia pueden determinar estos factores en vista de la presente divulgacion.
Asimismo, una dosis terapeuticamente eficaz de un inhibidor de acido se refiere a la cantidad de inhibidor de acido que da como resultado un grado de mejona de los smtomas y la reduccion de acido con respecto al estado de tales smtomas antes del tratamiento. Las formas farmaceuticas que contienen cantidades eficaces estan dentro de los lfmites de la experimentacion rutinaria, y, por tanto, pertenecen al alcance de la presente invencion. Tales dosis de inhibidores de acido pueden incluir de 1 |jg a 10mg/kg de peso corporal al dfa, o por ejemplo, en el intervalo de 2,5 jg a 1 mg/kg de peso corporal al dfa. En una forma de realizacion preferente, se administran 100 jg- 1 mg/kg de peso corporal al dfa de un inhibidor de acido.
En una forma de realizacion ilustrativa, se proporciona una dosificacion o cantidad (incluida una dosis dividida) de corticosteroide en una composicion de volumen suficiente para permitir que cualquiera de las composiciones divulgadas en el presente documento llegue a la porcion espedfica y/o inflamada del tracto gastrointestinal, incluido, por ejemplo, el esofago, en una cantidad eficaz. En algunas formas de realizacion, la cantidad eficaz de la composicion suministrada al esofago es una cantidad suficiente para recubrir o recubrir al menos parcialmente el esofago, y suministrar la composicion a las zonas afectadas, incluidos a modo de ejemplo solamente, el esofago inferior, la union gastroesofagica, el estomago y/o el duodeno. En determinadas formas de realizacion, una composicion descrita en el presente documento como un volumen de, por ejemplo aproximadamente 1 ml-50 ml, o por ejemplo aproximadamente 1 ml-40 ml, o por ejemplo aproximadamente 1 ml- 30 ml, o por ejemplo aproximadamente 1 ml-25 ml, o por ejemplo, aproximadamente un 1 ml-20 ml, o por ejemplo aproximadamente 5 ml-25 ml, o por ejemplo aproximadamente 10 ml-20 ml, o por ejemplo aproximadamente 10 ml,
0 por ejemplo, aproximadamente 15 ml, o por ejemplo, aproximadamente 20 ml, o por ejemplo aproximadamente
1 ml-15 ml, o por ejemplo aproximadamente 1 ml-10 ml, o por ejemplo aproximadamente 2 ml-8 ml, o por ejemplo aproximadamente 3 ml-7 ml, o por ejemplo aproximadamente 4 ml-6 ml, o por ejemplo aproximadamente 5 ml, o por ejemplo aproximadamente 6 ml-14 ml, o por ejemplo aproximadamente 8 ml-12 ml, o por ejemplo aproximadamente 9ml-11 ml, o por ejemplo aproximadamente 10 ml. En formas de realizacion mas espedficas, se formulan de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 6 mg, aproximadamente 0,375 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,5 mg o aproximadamente 2 mg de corticosteroide (por ejemplo, budesonida) en una dosis unitaria o unica de una composicion farmaceutica descrita en el presente documento, teniendo la dosis unitaria o unica un volumen total de aproximadamente 1 ml-20 ml, aproximadamente 10 ml-20 ml, o, por ejemplo aproximadamente 10 ml, o, por ejemplo, aproximadamente 15 ml, o, por ejemplo, aproximadamente 20 ml, o por ejemplo aproximadamente 1 ml- 15 ml, o por ejemplo aproximadamente 1 ml-10 ml, o por ejemplo aproximadamente 2 ml-8 ml, o, por ejemplo aproximadamente 3 ml-7 ml, o por ejemplo, aproximadamente 4 ml-6 ml, o por ejemplo, aproximadamente 5 ml, o por ejemplo aproximadamente 6 ml-14 ml, o por ejemplo aproximadamente 8 ml-12 ml, o por ejemplo, aproximadamente 9ml-11 ml, o por ejemplo, aproximadamente 10 ml. Como se ha analizado en el presente documento, "lfquido" incluye emulsiones espesas (“slurries”), soluciones, suspensiones, dispersiones o cualquier combinacion de las mismas, dependiendo de las solubilidades y cantidades de los componentes individuales y los veldculos y disolventes utilizados. En algunas formas de realizacion, una dosis apropiada agradable al paladar se encuentra en un volumen suficiente para recubrir o recubrir al menos parcialmente el esofago, y en una forma de realizacion ilustrativa, el volumen es suficiente para recubrir o recubrir al menos parcialmente el esofago y suministrar el corticosteroide a las zonas afectadas, incluidos a modo de ejemplo solamente, el esofago inferior, la union gastroesofagica, el estomago, el duodeno y/o a menos de 3 cm de la lmea Z. La composicion puede administrarse, por ejemplo, cuatro veces al dfa, tres veces al dfa, dos veces al dfa, una vez al dfa, cada dos dfas, tres veces a la semana, dos veces a la semana o una vez a la semana. La dosificacion puede dividirse, por ejemplo, en multiples dosis durante el dfa, o proporcionarse, por ejemplo, en cuatro, tres, dos o una dosis al dfa. En determinados casos, una administracion mas frecuente (por ejemplo, dos veces al dfa frente una vez al dfa) proporciona un tratamiento global mas corto o un inicio mas rapido de la resolucion de los smtomas. En un ejemplo ilustrativo, la dosis se proporciona una vez al dfa.
En determinadas formas de realizacion, una dosis o composicion descrita en el presente documento se administra con alimentos. En algunas formas de realizacion, una dosis o composicion descrita en el presente documento se administra sin alimentos. En determinadas formas de realizacion, una dosis o composicion descrita en el presente documento se administra despues de haber comido o en ayunas. En algunas formas de realizacion, una dosis o composicion descrita en el presente documento se administra por la manana, por la tarde, por la tarde- noche, por la noche, o una combinacion de los mismos. En una forma de realizacion, la dosis se administra por la noche. En otro aspecto, la dosis se administra aproximadamente 30 minutos antes de irse a la cama, sin dar comida ni agua despues de la administracion de las composiciones del presente documento. En otra forma de realizacion de
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la presente invencion, la dosis se administra antes de la hora de acostarse, en la que despues de la administracion de la composicion, el paciente o individuo se encuentra en posicion sustancialmente supina durante al menos 30 minutos, al menos 1 hora, al menos 2 horas, al menos 4 horas o al menos 8 horas.
En algunas formas de realizacion, en el presente documento se proporcionan metodos para tratar, prevenir o mitigar la inflamacion o los smtomas asociados a la inflamacion del tracto gastrointestinal, por ejemplo, el esofago, que comprende administrar a un individuo que lo necesita una sola dosis unitaria de una composicion farmaceutica descrita en el presente documento desde un envase multidosis. En formas de realizacion espedficas, la administracion de una sola dosis unitaria desde un envase multidosis comprende (1) agitar un envase multidosis, comprendiendo el envase multidosis al menos una dosis unitaria de una composicion farmaceutica descrita en el presente documento; (2) verter (o dispensar de otro modo) una sola dosis unitaria desde el envase multidosis en un dispositivo de administracion (por ejemplo, un dispositivo adecuado para la administracion a un individuo humano, tal como una cuchara, taza o jeringa); y (3) administrar la dosis unitaria unica al individuo que lo necesita. En formas de realizacion mas espedficas, se agita el envase multidosis hasta que el fluido en el mismo tiene una viscosidad adecuada para verterse (por ejemplo, se vierte facilmente). En algunas formas de realizacion espedficas, el proceso comprende adicionalmente esperar despues de verter la dosis unitaria unica y antes de administrar la dosis unitaria unica al individuo que lo necesita. En formas de realizacion espedficas, el tiempo de espera es un tiempo suficiente para permitir que la viscosidad de la composicion alcance un nivel deseado, por ejemplo, una viscosidad para mejorar las capacidades de recubrimiento de la composicion. En algunas formas de realizacion, el tiempo de espera es, por ejemplo, aproximadamente 3 segundos, o mas; aproximadamente 5 segundos, o mas; aproximadamente 10 segundos, o mas; aproximadamente 15 segundos, o mas; aproximadamente 20 segundos, o mas; aproximadamente 25 segundos, o mas; aproximadamente 30 segundos, o mas; aproximadamente 40 segundos, o mas; aproximadamente 45 segundos, o mas; aproximadamente 50 segundos, o mas; o aproximadamente 60 segundos, o mas. En otras formas de realizacion espedficas, la composicion se administra inmediatamente despues de verter la composicion en el dispositivo de administracion. En algunas formas de realizacion, el proceso comprende agitar bien el envase multidosis.
En otras formas de realizacion ilustrativas de la invencion, cualquiera de las composiciones divulgadas en el presente documento se proporciona en forma de pastilla que puede disolverse en la boca, llegando a y recubriendo asf el esofago, y posteriormente suministrar la composicion a las zonas afectadas, incluidos a modo de ejemplo solamente, el esofago inferior, la union gastroesofagica, el estomago, el duodeno y/o a menos de 3 cm de la lmea Z. La pastilla u otro comprimido, capsula u otro solido similares, se disuelve en la boca o en el esofago para producir una solucion que a continuacion puede recubrir el esofago, y posteriormente suministrar la composicion a las zonas afectadas, incluidos a modo de ejemplo solamente, el esofago inferior, la union gastroesofagica, el estomago y/o el duodeno. O, para los ninos, bebes u otros pacientes que puedan tener dificultades con una pastilla para disolver, la pastilla puede triturarse o disolverse en un pequeno volumen de agua u otro lfquido farmaceuticamente adecuado, por ejemplo, alcanzando un volumen total presentado en las formas de realizacion del presente documento. En otras formas de realizacion ilustrativas de la invencion, las composiciones divulgadas en el presente documento se proporcionan en forma de comprimido, capsula o, por ejemplo, capsula de gelatina, disenados para la liberacion lenta y el suministro al tracto gastrointestinal, incluido el esofago.
Las composiciones de la presente invencion pueden incluir sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables son en general conocidas por los expertos en la materia y pueden incluir, a modo de ejemplo pero no de limitacion, acetato, atosilato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato calcico, carnsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato o teoclato. Otras sales farmaceuticamente aceptables pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Las sales farmaceuticamente aceptables preferentes incluyen, por ejemplo, acetato, benzoato, bromuro, carbonato, citrato, gluconato, bromhidrato, clorhidrato, maleato, mesilato, napsilato, pamoato (embonato), fosfato, salicilato, succinato, sulfato o tartrato. Tales sales pueden utilizarse para el esteroide, el PPI, el H2RA o cualquier combinacion de los anteriores.
Dependiendo de las afecciones espedficas tratadas, las composiciones pueden formularse en formas farmaceuticas lfquidas o solidas y administrarse localmente o por via sistemica. En algunas formas de realizacion, los agentes se suministran, por ejemplo, en forma de liberacion lenta sostenida o temporizada como conocen los expertos en la materia. Pueden encontrarse tecnicas para la formulacion y administracion en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000).
Ademas del principio o principios activos, diversas formas de realizacion de la presente invencion proporcionan composiciones farmaceuticas que contienen excipientes y auxiliares farmaceuticamente aceptables adecuados. Por ejemplo, en algunas formas de realizacion, se utilizan excipientes y/o auxiliares farmaceuticamente aceptables para formular los corticosteroides divulgados en el presente documento para la puesta en practica de la invencion en dosificaciones adecuadas para la administracion sistemica pertenece al alcance de la invencion. En
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algunas formas de realizacion, el corticosteroide se formula facilmente utilizando excipientes y/o auxiliares farmaceuticamente aceptables conocidos en la tecnica en dosificaciones adecuadas para la administracion oral. Tales excipientes y/o auxiliares permiten formular las composiciones de la invencion como comprimidos, pfldoras, grageas, capsulas, Kquidos, comprimidos blandos masticables, cremas, pastas, comprimidos masticables, geles o matrices de gel, jarabes, emulsiones espesas, suspensiones, gomas, pastillas, y similares, para la ingestion oral por un paciente a tratar. En determinados casos, se formulan formulaciones orales (por ejemplo, suspensiones, cremas o matrices de gel) de modo que tras la administracion oral, se forma una capa de interfaz entre la formulacion oral (por ejemplo, suspension, crema o matriz de gel) y una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En algunos casos, una formulacion oral (por ejemplo, suspensiones, cremas o matrices de gel) en contacto con una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago) suministra un corticosteroide a la superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago) a traves de la capa de interfaz y, a medida que la formulacion oral (por ejemplo, suspensiones, cremas o matrices de gel) cerca de la capa de interfaz se empobrece en corticosteroide, se produce un gradiente de concentracion. En determinados casos, las porciones de las formulaciones orales (por ejemplo, suspensiones, cremas o matrices de gel) con altas concentraciones de corticosteroides con respecto a las porciones de la formulacion oral (por ejemplo, suspensiones, cremas o matrices de gel) proximas a la capa de interfaz reponen el corticosteroide en la porcion de la formulacion oral (por ejemplo, suspensiones, cremas o matrices de gel) proxima a la capa de interfaz. En determinados casos, tras la administracion oral a un individuo de una formulacion oral descrita en el presente documento, se forma una capa de interfaz entre una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago) y una mezcla de la formulacion oral (por ejemplo, comprimido masticable) y la saliva del individuo.
En determinadas formas de realizacion, las preparaciones farmaceuticas de uso por via oral se obtienen combinando los corticosteroides y/o inhibidores de acido con excipientes solidos, triturando opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de gragea. Los excipientes adecuados pueden ser, en particular, cargas tales como azucares o almidones, incluidos dextrosa, lactosa, sacarosa, sucralosa, manitol o sorbitol; y almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz o almidon de patata, o una combinacion de los mismos. Si se desea, pueden anadirse disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, o acido algmico o una sal del mismo tal como alginato sodico. Los excipientes apropiados tambien pueden incluir, por ejemplo, aquellos que hacen el comprimido para disolver agradable al paladar.
En algunas formas de realizacion, las composiciones farmaceuticas divulgadas en el presente documento estan en forma lfquida. Pueden utilizarse excipientes apropiados para utilizarse en forma lfquida, por ejemplo, para hacer la composicion lfquida agradable al paladar. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo, azucares, incluidos dextrosa, lactosa, sacarosa, sucralosa, maltodextrina, manitol o sorbitol; miel o una combinacion de los mismos. Tambien pueden utilizarse otros saponferos o potenciadores del sabor.
Las suspensiones lfquidas utiles en el presente documento incluyen, por ejemplo, las preparadas anadiendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 gramos de Splenda®, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 gramos de Splenda®, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 gramos de Splenda®, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 gramos de Splenda®, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 gramos de Splenda®, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 11 gramos de Splenda®, o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 gramos de Splenda®, anadidos a 4 ml u 8 ml de una suspension de budesonida, tal como la obtenida a partir de una dosis unitaria de Pulmicort Respules disponible en el mercado, o volumenes mayores con las mismas relaciones entre Splenda® y budesonida.
Cualquiera de las composiciones o formulaciones descritas en el presente documento comprende opcionalmente uno o mas aglutinantes, comprende opcionalmente una o mas de cargas, comprende opcionalmente uno o mas lubricantes, comprende opcionalmente uno o mas disolventes, comprende opcionalmente uno o mas agentes de suspension, comprende opcionalmente uno o mas saponferos, comprende opcionalmente uno o mas colorantes, comprende opcionalmente uno o mas edulcorantes, comprende opcionalmente uno o mas conservantes, comprende opcionalmente uno o mas antioxidantes, comprende opcionalmente uno o mas tampones, comprende opcionalmente uno o mas humectantes, comprende opcionalmente uno o mas quelantes, comprende opcionalmente uno o mas tensioactivos, o combinaciones de los mismos.
Los conservantes incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, cloruro de benzalconio, cetrimida (bromuro de cetiltrimetilamonio), acido benzoico, alcohol bendlico, metil, etil, propil y butilesteres de acido para-hidroxibenzoico, clorhexidina, clorobutanol, acetato fenilmercurico, borato y nitrato, sorbato potasico, benzoato sodico, acido sorbico, tiomersal (mercuritiosalicilato), combinaciones de los mismos, o similares. Las composiciones y formulaciones descritas en el presente documento incluyen opcionalmente cualquier cantidad adecuada de conservante, incluido, a modo de ejemplo no limitativo, de aproximadamente un 0,1% p/p a aproximadamente un 5% p/p, de aproximadamente un 0,1% p/p a aproximadamente un 3% p/p, de aproximadamente un 0,1% p/p a aproximadamente un 1% p/p, de aproximadamente un 0,1% p/p a aproximadamente un 0,5% p/p de uno o mas conservantes.
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Los antioxidantes incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, ascorbato sodico, formaldelddo sulfoxilato sodico, metabisulfito sodico, BHT, BHA, bisulfito sodico, vitamina E o un derivado de la misma, propilgalato, edetato (EDTA) (por ejemplo, edetato disodico), acido dietilentriaminopentaacetico (DTPA), triglicolamato (NT), combinaciones de los mismos, o similares. Las composiciones y formulaciones descritas en el presente documento incluyen opcionalmente cualquier cantidad adecuada de antioxidante incluidas, a modo de ejemplo no limitativo, de aproximadamente un 0,01% p/p a aproximadamente un 0,5% p/p, de aproximadamente un 0,01% p/p a aproximadamente un 0,3% p/p o de aproximadamente un 0,01% p/p a aproximadamente un 0,1% p/p de uno o mas antioxidantes.
Los tampones incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, tampones de citrato (es decir, acido cftrico y citrato), tampones de fosfato, tampones de acetato, combinaciones de los mismos, o similares. En diversas formas de realizacion, se utiliza cualquier cantidad adecuada de tampon o tampones y se consigue cualquier pH adecuado.
Tal como se utiliza en el presente documento, "citrato" incluye todos los compuestos de Formula I en la que cada R esta seleccionado independientemente de entre un H y una carga negativa (por ejemplo, como una sal o como una sal o acido disociados). En determinadas formas de realizacion, el citrato esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre citrato sodico, acido cftrico y similares.
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Los humectantes incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, glicerina, propilenglicol, etilenglicol, triacetato de glicerilo, polioles (por ejemplo, sorbitol, xilitol, maltitol, polidextrosa), y similares. Las composiciones y formulaciones descritas en el presente documento incluyen opcionalmente cualquier cantidad adecuada de humectante incluido, a modo de ejemplo no limitativo, de aproximadamente un 0,1% p/p a aproximadamente un 10% p/p, de aproximadamente un 1% p/p a aproximadamente un 10% p/p, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 8% p/p, o aproximadamente un 5% p/p de un humectante. En determinadas formas de realizacion, los humectantes inhiben la precipitacion y/o cristalizacion de uno o mas componentes de una composicion o formulacion descrita en el presente documento (por ejemplo, un edulcorante, mucoadhesivo o un agente que aumenta la viscosidad).
Los quelantes incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, edetato (EDTA) (por ejemplo, edetato disodico), acido dietilentriaminopentaacetico (DTPA), triglicolamato (NT), o similares. Las composiciones y formulaciones descritas en el presente documento incluyen opcionalmente cualquier cantidad adecuada de quelante incluidas, a modo de ejemplo no limitativo, de aproximadamente un 0,01% p/p a aproximadamente un 0,5% p/p, de aproximadamente un 0,01% p/p a aproximadamente un 0,3% p/p o de aproximadamente un 0,01% p/p a aproximadamente un 0,1% p/p, o aproximadamente 0,05% p/p de uno o mas quelantes.
Tal como se utiliza en el presente documento, "edetato" incluye todos los compuestos de Formula II en la que cada R esta seleccionado independientemente de entre un H y una carga negativa (por ejemplo, como una sal o como una sal o acido disociados). En determinadas formas de realizacion, el edetato esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre edetato disodico, edetato calcico, acido etilendiaminotetraacetico y similares.
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En determinadas formas de realizacion, los edulcorantes incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, glicerina, acesulfamo potasico (AceK), glicirricinato monoamonico (por ejemplo, Magnasweet®), sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, arabinosa, xilosa, ribosa, manosa, galactosa, dextrosa, sorbosa, sorbitol, manitol, maltosa, celobiosa, xilitol y similares. En algunas formas de realizacion, los saponferos incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, menta, naranja, chicle, gaulteria, uva y cereza. En diversas formas de realizacion, se utiliza opcionalmente cualquier cantidad de edulcorante y/o saponfero. En formas de realizacion espedficas, se utiliza suficiente
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edulcorante y/o saponfero para hacer cualquier composicion descrita en el presente documento agradable al paladar. En determinadas formas de realizacion, una composicion o formulacion descrita en el presente documento comprende dextrosa. En algunas formas de realizacion, la composicion o formulacion comprende menos de un 50% p/p, 40% p/p, 30% p/p, 20% p/p, 15% p/p, 10% p/p, 5% p/p o 3% p/p de dextrosa. En determinadas formas de realizacion, la dextrosa se disuelve sustancialmente en un veldculo lfquido de la composicion o formulacion. En determinadas formas de realizacion, los colorantes incluyen agentes de color amarillo (por ejemplo, FD&C 5 y/o 6), agentes rojos (por ejemplo, FD&C Red 40), azul, o similares.
Los tensioactivos incluyen, por ejemplo, tensioactivos anionicos, cationicos, no ionicos o zwitterionicos, tales como, a modo de ejemplo no limitativo, polisorbato (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 40, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120), acidos biliares o sus sales (por ejemplo, taurocolatos sodicos, desoxitaurocolatos sodicos, acido quenodesoxicolico y acido ursodesoxicolico), esteres de acidos grasos de nonoxinol o polioxietilenglicol, pluronicos o poloxameros tales como Pluronic F68, Pluronic L44, Pluronic L101, combinaciones de los mismos, o similares. Las composiciones y formulaciones descritas en el presente documento incluyen opcionalmente cualquier cantidad adecuada de tensioactivo incluidas, a modo de ejemplo no limitativo, de aproximadamente un 0,001% p/p a aproximadamente un 0,5% p/p, de aproximadamente un 0,001% p/p a aproximadamente un 0,3% p/p o de aproximadamente un 0,001% p/p a aproximadamente un 0,1% p/p de uno o mas tensioactivos.
Los nucleos de gragea se proporcionan con recubrimientos adecuados. En algunas formas de realizacion, se utilizan para ello soluciones de azucar concentradas, que contienen opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG), y/o dioxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Opcionalmente se anaden materiales colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de corticosteroide activo.
En diversas formas de realizacion, las preparaciones farmaceuticas que se utilizan por via oral incluyen capsulas duras hechas de gelatina, asf como capsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En algunas formas de realizacion, las capsulas duras contienen el principio o principios activos en mezcla con una carga, aglutinante, lubricante, estabilizador o una combinacion de los mismos. Las cargas incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, lactosa. Los aglutinantes incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, almidones. Los lubricantes incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, talco y estearato de magnesio. En las capsulas blandas, los corticosteroides pueden estar disueltos o suspendidos en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida o polietilenglicoles (PEG) lfquidos. Ademas, se anaden opcionalmente estabilizadores.
En una forma de realizacion, la presente invencion proporciona un agente o agentes activos con una baja biodisponibilidad. Debido a la baja biodisponibilidad, el corticosteroide y/o los inhibidores de acido se utilizan en determinadas formas de realizacion de la invencion, el agente o agentes activos permanecen en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, en el esofago. En algunas formas de realizacion, la baja biodisponibilidad da como resultado una disminucion de las complicaciones y efectos secundarios sistemicos, lo que permite a los pacientes con afecciones cronicas recibir tratamiento durante penodos de tiempo mas largos.
En algunas formas de realizacion, una composicion farmaceutica o forma farmaceutica descrita en el presente documento es una suspension o una solucion que comprende un corticosteroide (por ejemplo, budesonida). En algunas formas de realizacion, las composiciones (por ejemplo, suspensiones) comprenden una determinada concentracion de corticosteroide (por ejemplo, budesonida) que se disuelve en el medio lfquido (por ejemplo, el disolvente o veldculo lfquido utilizado, tal como agua, alcohol, alcohol acuoso, o similares). En determinadas formas de realizacion, la cantidad de corticosteroide (por ejemplo, budesonida) disuelto en el medio lfquido es superior a 4 pg/ml, superior a 5 pg/ml, superior a 10|jg/ml, superior a 15|jg/ml, superior a 20 pg/ml, superior a 21 pg/ml, superior a 22 pg/ml, superior a 23 pg/ml, superior a 24 pg/ml, superior a 25 pg/ml, aproximadamente 25 pg/ml, superior a 30 pg/ml, de aproximadamente 25 pg/ml a aproximadamente 80 pg/ml, de aproximadamente 30 pg/ml a aproximadamente 80 pg/ml, aproximadamente 30 pg/ml, aproximadamente 35 pg/ml, aproximadamente 40 pg/ml, aproximadamente 45 pg/ml, aproximadamente 50 pg/ml, aproximadamente 55 pg/ml, aproximadamente 60 pg/ml, aproximadamente 65 pg/ml o de aproximadamente 70 pg/ml.
En algunas formas de realizacion, las composiciones (por ejemplo, suspensiones) comprenden una determinada concentracion de budesonida que se disuelve en el medio lfquido (por ejemplo, el disolvente o veldculo lfquido utilizado, tal como agua, alcohol, alcohol acuoso, o similares). En formas de realizacion espedficas, la cantidad de epfmero R de la budesonida disuelta (en comparacion con el peso total de la budesonida) es superior a un 28% p/p, superior a un 30% p/p, superior a un 39% p/p, superior a un 40%, aproximadamente un 39%-50%, aproximadamente un 40%-50%, inferior a un 38% p/p, aproximadamente un 29%-37% p/p, inferior a un 27% p/p, o similares. En algunos casos, el % de epfmeros se obtiene en una composicion que tiene un % de epfmero R global (en comparacion con la budesonida global) de aproximadamente un 50%-55% p/p, o aproximadamente un 53%-54% p/p. En determinados casos, el equilibrado de la muestra se logra una vez que la concentracion del corticosteroide (por ejemplo, budesonida) disuelto en el lfquido es sustancialmente estable, por ejemplo, despues de 2 dfas, 3 dfas,
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4 dfas, 5 dfas, una semana, un mes, o similares. En casos espedficos, el equilibrado de la muestra se logra despues de 2 dfas.
En determinadas formas de realizacion, las composiciones proporcionadas en el presente documento se preparan utilizando cualquier fuente de agentes activos adecuada. En algunas formas de realizacion, el corticosteroide (por ejemplo, budesonida) utilizado en las composiciones descritas en el presente documento es corticosteroide puro (por ejemplo, budesonida). En algunas formas de realizacion, el corticosteroide puro (por ejemplo, budesonida) es corticosteroide puro en masa. En determinadas formas de realizacion, el corticosteroide puro (por ejemplo, budesonida) es corticosteroide en polvo (por ejemplo, budesonida). En formas de realizacion espedficas, el corticosteroide puro (por ejemplo, budesonida) es corticosteroide micronizado (por ejemplo, budesonida).
En algunas formas de realizacion, el corticosteroide se administra en una formulacion disponible en el mercado. En otras formas de realizacion, el corticosteroide se administra en una composicion que comprende una formulacion disponible en el mercado de un corticosteroide y se formula como se describe en el presente documento. Por ejemplo, en algunas formas de realizacion, la composicion que contiene corticosteroide proporcionada en el presente documento comprende una formulacion disponible en el mercado y un excipiente, tal como un diluyente, un saponfero, un mucoadhesivo, un agente que aumenta la viscosidad, un aglutinante, una carga, un lubricante, un disolvente, un agente de suspension, un colorante, un edulcorante, un conservante, un antioxidante, un tampon, un humectante, un quelante, un tensioactivo, combinaciones de los mismos, o similares. En algunas formas de realizacion, en las que el corticosteroide es budesonida, la formulacion disponible en el mercado es Pulmicort Respules® (distribuido por AstraZeneca, por ejemplo, como se expone en el NDA 20-929, que se incorpora en su totalidad por referencia). En otras formas de realizacion, en las que el corticosteroide es budesonida, la formulacion disponible en el mercado es Rhinocort Aqua® (distribuido por AstraZeneca LP, Wilmington, DE 19850, por ejemplo, como se expone en el NDA 20-746, que se incorpora en su totalidad por referencia, incluidos todos los suplementos). En otras formas de realizacion, en las que el corticosteroide es budesonida, la formulacion disponible en el mercado es Symbicort® (fabricado por AstraZeneca Dunkerque Production, Dunkerque, Francia, por ejemplo, como se expone en el NDA 21-929, que se incorpora en su totalidad por referencia, incluidos todos los suplementos). En algunas formas de realizacion, en las que el corticosteroide es fluticasona, la formulacion disponible en el mercado es Flonase®. En algunas formas de realizacion, la relacion entre formulacion disponible en el mercado y diluyente opcional es de entre aproximadamente 1:0,5 y aproximadamente 1:100. Los diluyentes incluyen cualquier diluyente para administracion oral farmaceuticamente aceptable incluidos, por ejemplo, diluyentes en polvo (tales como talco) y diluyentes lfquidos (tales como agua, etanol y combinaciones de los mismos). En determinadas formas de realizacion, la formulacion disponible en el mercado es Entocort® (fabricado por AstraZeneca AB, S-151 85 Sodertalje, Suecia, distribuido por Prometheus Laboratories Inc, San Diego, CA 92121, como se expone en el NDA 21-324, que se incorpora en su totalidad por referencia, incluidos todos los suplementos). En determinadas formas de realizacion, las formulaciones Entocort® se disuelven y/o dispersan en un vetnculo acuoso. En formas de realizacion espedficas, la formulacion Entocort® se dispersa en un vetnculo lfquido que tiene un pH suficiente para eliminar el recubrimiento enterico de las partfculas de budesonida. En otras formas de realizacion, la formulacion Entocort® se trata previamente con un disolvente que tiene un pH suficiente para eliminar el recubrimiento enterico de las partfculas de budesonida en el mismo, y las partfculas se formulan posteriormente en una composicion descrita en el presente documento.
En determinadas formas de realizacion, una composicion de corticosteroide descrita en el presente documento comprende un corticosteroide, una formulacion disponible en el mercado, y, opcionalmente, uno o mas excipientes adicionales. En algunas formas de realizacion, una composicion de corticosteroide descrita en el presente documento comprende un corticosteroide formulado de manera similar a una formulacion comercial (por ejemplo, que carece de uno o mas de los principios activos de la formulacion), y, opcionalmente, uno o mas excipientes adicionales. El uno o mas excipientes adicionales pueden utilizarse para conseguir una formulacion como se describe en el presente documento. En formas de realizacion espedficas, la formulacion disponible en el mercado es Ultra XCID (fabricado por Matrix Initiatives, Inc., Phoenix, AZ).
En determinadas formas de realizacion, la composicion que contiene corticosteroide comprende budesonida micronizada, edetato disodico, cloruro sodico, citrato sodico, acido dtrico, polisorbato (por ejemplo, polisorbato 80), agua, y opcionalmente uno o mas excipientes, en la que los excipientes estan seleccionados de entre cualquiera de los que aparecen en el presente documento. En determinadas formas de realizacion, la composicion comprende de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 mg de budesonida/2 ml de composicion. En algunas formas de realizacion, la composicion comprende de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,6 mg de budesonida/2 ml de composicion. En formas de realizacion espedficas, la composicion comprende aproximadamente 0,25 mg/2 ml de composicion. En otras formas de realizacion espedficas, la composicion comprende aproximadamente 0,5 mg/2 ml de composicion.
En otras formas de realizacion, la composicion que contiene corticosteroide comprende budesonida micronizada, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, dextrosa anhidra, polisorbato (por ejemplo, polisorbato 80), edetato disodico, sorbato potasico, agua, opcionalmente acido clorhndrico y opcionalmente uno o mas excipientes, en la que los excipientes estan seleccionados de entre cualquiera de los que aparecen en el
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presente documento. En formas de realizacion espedficas, la composicion tiene un pH de aproximadamente 4,5. En algunas formas de realizacion, la composicion comprende de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 mg de budesonida/g de composicion. En determinadas formas de realizacion, la composicion comprende de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 0,6 mg de budesonida/g de composicion. En formas de realizacion espedficas, la composicion comprende aproximadamente 0,4 mg o 0,44 mg de budesonida/g de composicion. En determinadas formas de realizacion espedficas, la composicion comprende aproximadamente 3,8 mg/8,6 g de composicion. En algunas formas de realizacion, la composicion comprende de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1,0 mg de budesonida/ml de composicion (de aproximadamente un 0,0l% a aproximadamente un 0,1% p/p). En determinadas formas de realizacion, la composicion comprende de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 0,8 mg de budesonida/ml de composicion (de aproximadamente un 0,03% a aproximadamente un 0,08% p/p). En formas de realizacion espedficas, la composicion comprende de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 0,7 mg de budesonida/ml de composicion (de aproximadamente un 0,06% a aproximadamente un 0,07% p/p). En formas de realizacion mas espedficas, la composicion comprende aproximadamente 0,63 mg de budesonida/ml de composicion (aproximadamente un 0,063% p/p).
En algunas formas de realizacion, la composicion que contiene corticosteroide comprende propionato de fluticasona microfino, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, dextrosa, cloruro de benzalconio, polisorbato (por ejemplo, polisorbato 80), alcohol feniletflico, y opcionalmente uno o mas excipientes, en la que los excipientes estan seleccionados de entre los que aparecen en el presente documento. En algunas formas de realizacion, la composicion tiene un pH de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 7. En determinadas formas de realizacion, la composicion comprende de aproximadamente 20 |jg a aproximadamente 80 |jg de propionato de fluticasona/mg de composicion. En algunas formas de realizacion, la composicion comprende de aproximadamente 40 jg a aproximadamente 60 jg de propionato de fluticasona/mg de composicion. En formas de realizacion espedficas, la composicion comprende aproximadamente 50 jg de propionato de fluticasona/mg de composicion. En algunas formas de realizacion, la composicion comprende aproximadamente un 0,02% p/p de benzalconio sodico y aproximadamente un 0,25% p/p de alcohol feniletilico.
T rastornos
Los expertos en la materia entenderan que la referencia en el presente documento a tratamiento se amplfa a profilaxis asf como al tratamiento de la inflamacion u otros smtomas.
Por lo tanto, en el presente documento se proporciona un metodo para tratar, prevenir o mitigar la inflamacion asociada a la ERGE en un individuo, que comprende administrar por via oral a dicho individuo cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento. Ademas, en el presente documento se proporciona un metodo para tratar, prevenir o mitigar los smtomas de ERGE en un individuo, que comprende administrar por via oral a dicho individuo cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento.
En una forma de realizacion, la presente invencion plasma un metodo para tratar, prevenir o mitigar los smtomas de ERGE en un individuo, que comprende administrar por via oral a dicho individuo una composicion que comprende (i) un corticosteroide; y (ii) un excipiente o combinacion de excipientes. En algunas formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la interaccion de la composicion con el esofago, incluidos excipientes que aumentan la viscosidad de la composicion o confieren a la composicion una caractenstica mucoadhesiva. En otras formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la absorcion de los agentes activos a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En otras formas de realizacion, el excipiente puede incluir una combinacion de un agente que aumenta la viscosidad, un mucoadhesivo o un agente que aumenta la absorcion. En otros aspectos, el excipiente puede no conferir a la composicion la caractenstica de aumento de la viscosidad, mucoadhesividad o aumento de la absorcion. En algunas formas de realizacion, el excipiente es un aglutinante, carga, lubricante o una combinacion de los mismos.
Un aspecto de la invencion proporcionada en el presente documento es un metodo para tratar, prevenir o mitigar los smtomas de ERGE en un individuo, que comprende administrar por via oral a dicho individuo una composicion que comprende (i) un corticosteroide; y (ii) un H2RA. En algunas formas de realizacion, la composicion comprende adicionalmente un excipiente o combinacion de excipientes. En algunas formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la interaccion de la composicion con el esofago, incluidos excipientes que aumentan la viscosidad de la composicion o confieren a la composicion una caractenstica mucoadhesiva. En otras formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la absorcion de los agentes activos a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En otras formas de realizacion, el excipiente puede incluir una combinacion de un agente que aumenta la viscosidad, un mucoadhesivo o un agente que aumenta la absorcion. En otros aspectos, el excipiente puede no conferir a la composicion la caractenstica de aumento de la viscosidad, mucoadhesividad o aumento de la absorcion. En algunas formas de realizacion, la composicion tambien comprende un excipiente incluido, por ejemplo, un aglutinante, carga, lubricante o una combinacion de los mismos.
Otro aspecto de la invencion proporcionada en el presente documento es un metodo para prevenir o mitigar en un individuo la inflamacion esofagica, que comprende administrar por via oral a dicho individuo una composicion
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que comprende (i) un corticosteroide, y (ii) un PPI. En algunas formas de realizacion, la composicion comprende adicionalmente un excipiente o combinacion de excipientes. En algunas formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la interaccion de la composicion con el esofago, incluidos excipientes que aumentan la viscosidad de la composicion o confieren a la composicion una caractenstica mucoadhesiva. En otras formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la absorcion de los agentes activos a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En otras formas de realizacion, el excipiente puede incluir una combinacion de un agente que aumenta la viscosidad, un mucoadhesivo o un agente que aumenta la absorcion. En otros aspectos, el excipiente puede no conferir a la composicion la caractenstica de aumento de la viscosidad, mucoadhesividad o aumento de la absorcion. En algunas formas de realizacion, la composicion tambien comprende un excipiente incluido, por ejemplo, un aglutinante, carga, lubricante o una combinacion de los mismos.
Otro aspecto de la invencion proporcionada en el presente documento es un metodo para prevenir o mitigar en un individuo la inflamacion esofagica, que comprende administrar por via oral a dicho individuo una composicion que comprende (i) un corticosteroide, (ii) un H2RA, y (iii) un PPI. En algunas formas de realizacion, la composicion comprende adicionalmente un excipiente o combinacion de excipientes. En algunas formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la interaccion de la composicion con el esofago, incluidos excipientes que aumentan la viscosidad de la composicion o confieren a la composicion una caractenstica mucoadhesiva. En otras formas de realizacion, el excipiente puede aumentar la absorcion de los agentes activos a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago). En otras formas de realizacion, el excipiente puede incluir una combinacion de un agente que aumenta la viscosidad, un mucoadhesivo o un agente que aumenta la absorcion. En otros aspectos, el excipiente puede no conferir a la composicion la caractenstica de aumento de la viscosidad, mucoadhesividad o aumento de la absorcion. En algunas formas de realizacion, la composicion tambien comprende un excipiente incluido, por ejemplo, un aglutinante, carga, lubricante
0 una combinacion de los mismos.
La viscosidad puede medirse, por ejemplo, a temperatura ambiente, a aproximadamente 20-25 grados Celsius, o a aproximadamente 37 grados Celsius para imitar la temperatura corporal. En diversas formas de realizacion de la presente invencion, la viscosidad de la composicion descrita en el presente documento es cualquier viscosidad adecuada para el suministro del corticosteroide a la porcion espedfica y/o inflamada del tracto gastrointestinal. En algunas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion es de al menos aproximadamente
1 mPa.s a al menos aproximadamente 2 mPa.s, al menos aproximadamente 3 mPa.s, al menos aproximadamente 5 mPa.s, al menos aproximadamente 10 mPa.s, al menos aproximadamente 15 mPa.s, al menos aproximadamente 20 mPa.s, al menos aproximadamente 25 mPa.s, al menos aproximadamente 30 mPa.s, al menos aproximadamente 35 mPa.s, al menos aproximadamente 40 mPa.s, al menos aproximadamente 50 mPa.s, al menos aproximadamente 200 mPa.s o al menos aproximadamente 225 mPa.s. En algunas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion es de al menos aproximadamente 100 mPa.s. En determinadas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion, medida a 25 grados Celsius, es de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 250.000 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 70.000 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 25.000 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 10.000 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 3.000 mPa.s o de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente
2.000 mPa.s. En un aspecto, la viscosidad de la composicion, medida a 25 grados Celsius, es de aproximadamente 25 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s, de aproximadamente 50 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s o de aproximadamente 300 mPa.s a aproximadamente 800 mPa.s (por ejemplo, medida con un viscosfmetro Brookfield). En otro aspecto, la viscosidad de la composicion puede variar de aproximadamente 100 mPa.s a aproximadamente 200 mPa.s, de aproximadamente 200 mPa.s a aproximadamente 300 mPa.s, de aproximadamente 250 mPa.s a aproximadamente 600 mPa.s o de aproximadamente 400 mPa.s a aproximadamente 600 mPa.s. En formas de realizacion espedficas, la viscosidad de la formulacion es aproximadamente 30 mPa.s, aproximadamente 100 mPa.s, aproximadamente 200 mPa.s, aproximadamente 300 mPa.s, aproximadamente 400 mPa.s, aproximadamente 500 mPa.s o aproximadamente 250.000 mPa.s (por ejemplo, medida con un viscosfmetro Brookfield a 25 grados Celsius dotado de un adaptador UL).
La unidad centipoise no es una unidad del SI. La unidad mPa.s es la unidad del SI correspondiente. En algunas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion se mide a temperatura ambiente (aproximadamente 25 grados C) con una velocidad de cizalla de aproximadamente 13,2 seg-1. En determinadas formas de realizacion, en el presente documento se proporciona una composicion con una viscosidad en tales condiciones que es de al menos aproximadamente 2 centipoises (cP), al menos aproximadamente 3 cP, al menos aproximadamente 5 cP, al menos aproximadamente 10 cP, al menos aproximadamente 15 cP, al menos aproximadamente 20 cP, al menos aproximadamente 25 cP, al menos aproximadamente 30 cP, al menos aproximadamente 35 cP, al menos
aproximadamente 40 cP, al menos aproximadamente 50 cP, al menos aproximadamente 200 cP, al menos
aproximadamente 225 cP, al menos aproximadamente 250 cP, al menos aproximadamente 300 cP o al menos
aproximadamente 400 cP. En algunas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion en tales condiciones es
de aproximadamente 50 cP a aproximadamente 250.000 cP, de aproximadamente 50 cP a aproximadamente
70.000 cP, de aproximadamente 50 cP a aproximadamente 25.000 cP, de aproximadamente 50 cP a aproximadamente 10.000 cP, de aproximadamente 50 cP a aproximadamente 3.000 cP, de aproximadamente 50 cP a aproximadamente 2.000 cP, de aproximadamente 250 cP a aproximadamente 250.000 cP, de aproximadamente 250 cP a aproximadamente 70.000 cP, de aproximadamente 250 cP a aproximadamente 25.000 cP, de
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aproximadamente 250 cP a aproximadamente 10.000 cP, de aproximadamente 250 cP a aproximadamente 3.000 cP o de aproximadamente 250 cP a aproximadamente 2.000 cP. En un aspecto, la viscosidad de la composicion, medida a 25 grados Celsius, es de aproximadamente 2 centipoises (cP) a aproximadamente 800 cP, de aproximadamente 25 cP a aproximadamente 800 cP, de aproximadamente 50 cP a aproximadamente 800 cP o de aproximadamente 300 cP a aproximadamente 800 cP (por ejemplo, medida con un viscosfmetro Brookfield). En otro aspecto, la viscosidad de la composicion en tales condiciones puede variar de aproximadamente 100 cP a aproximadamente 200 cP, de aproximadamente 200 cP a aproximadamente 300 cP, de aproximadamente 250 cP a aproximadamente 600 cP o de aproximadamente 400 cP a aproximadamente 600 cP. En formas de realizacion espedficas, la viscosidad de la formulacion medida en tales condiciones es aproximadamente 30 cP, aproximadamente 40 cP, aproximadamente 100 cP, aproximadamente 200 cP, aproximadamente 300 cP, aproximadamente 400 cP, aproximadamente 500 cP o aproximadamente 250.000 cP.
La unidad centipoise no es una unidad del SI. La unidad mPa.s es la unidad del SI correspondiente. En algunas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion se mide a temperatura ambiente (aproximadamente 25 grados C) con una velocidad de cizalla de aproximadamente 15 seg-1 (por ejemplo, con una separacion entre el husillo y la pared de la camara de muestras de aproximadamente 6 mm o mayor). En determinadas formas de realizacion, en el presente documento se proporciona una composicion con una viscosidad en tales condiciones que es de al menos aproximadamente 2 centipoises (cP), al menos aproximadamente 3 cP, al menos aproximadamente 5 cP, al menos aproximadamente 10 cP, al menos aproximadamente 15 cP, al menos aproximadamente 20 cP, al menos aproximadamente 25 cP, al menos aproximadamente 50 cP, al menos aproximadamente 100 cP, al menos aproximadamente 150 centipoises (cP), al menos aproximadamente 160 cP, al menos aproximadamente 170 cP, al menos aproximadamente 180 cP, al menos aproximadamente 190 cP o al menos aproximadamente 200 cP. En algunas formas de realizacion, la viscosidad de la composicion en tales condiciones es de aproximadamente 150 cP a aproximadamente 250.000 cP, de 160 cP a aproximadamente 250.000 cP, de 170 cP a aproximadamente
250.000 cP, de 180 cP a aproximadamente 250.000 cP o de 190 cP a aproximadamente 250.000 cP.
En determinadas formas de realizacion de la invencion, la viscosidad de la composicion es aproximadamente la de una suspension preparada anadiendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 gramos de Splenda® a 4 ml de agua, en las que la viscosidad se mide a 25 grados Celsius.
En otras formas de realizacion de la invencion, la viscosidad de la composicion es aproximadamente la de una suspension preparada anadiendo de aproximadamente 10 a aproximadamente 12 gramos de Splenda® a 4 ml de agua, en las que la viscosidad se mide a 25 grados Celsius.
En cualquiera de estos metodos, un excipiente que aumenta la viscosidad puede ser, por ejemplo, goma arabiga, agar, silicato de aluminio y magnesio, alginato sodico, estearato sodico, Fucus vesiculosus, bentonita, carbomero, carragenina, carbopol, celulosa, celulosa microcristalina, Ceratonia, Chondrus, dextrosa, furcelarano, gelatina, goma ghatti, goma de guar, hectorita, lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, sorbitol, miel, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de sterculia, goma de xantano, polietilenglicol (por ejemplo PEG 200-4500), goma de tragacanto, etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(hidroxietilmetacrilato), oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbonato de propileno, copolfmero metil vinil eter/anhfdrido maleico (pVm/MA), poli(metoxietilmetacrilato), poli(metoxietoxietilmetacrilato), hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica (CMC), dioxido de silicio, polivinilpirrolidona (PVP:povidona), Splenda® (dextrosa, maltodextrina y sucralosa) o combinaciones de los mismos. En determinadas formas de realizacion, un excipiente que aumenta la viscosidad que puede utilizarse es Splenda®. En formas de realizacion espedficas, el excipiente que aumenta la viscosidad es una combinacion de MCC y CMC (por ejemplo, Avicel RC- 591).
En cualquiera de estos metodos anteriores, los excipientes que confieren a una composicion caractensticas mucoadhesivas pueden incluir, pero no se limitan a, al menos un polfmero de polivinilpirrolidona (PVP) soluble; un polfmero con funcionalidad carboxilo reticulado fibroso hinchable en agua pero insoluble en agua, un acido poli(acnlico) reticulado (por ejemplo, carbopol 947P), un homopolfmero de carbomero, un copolfmero de carbomero, una goma de polisacarido hidrofilo, maltodextrina, un gel de goma de alginato reticulado, un polfmero de vinilo policarboxilado hidrodispersable, al menos dos componentes particulados seleccionados del grupo que consiste en dioxido de titanio, dioxido de silicio y arcilla, o una mezcla de los mismos.
En cualquiera de estos metodos anteriores, el excipiente que aumenta la absorcion de la composicion a traves de una superficie (por ejemplo, una capa mucosa o epitelial) del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago), puede incluir, pero no se limita a, acilcarnitinas, tensioactivos, lauril sulfato sodico, saponinas, sales biliares o acidos biliares incluidos pero no limitados a acido colanico, acido colico, acido desoxicolico, acido glicocolico, acido tautocolico, acido quenodesoxicolico, acido litocolico, acido ursocolico, acido ursodesoxicolico, acido isoursodesoxicolico, acido lagodesoxicolico, acido glicodesoxicolico, acido glicoquenodesoxicolico, acido deshidrocolico, acido hiocolico, acido hiodesoxicolico, o combinaciones de los mismos, dihidrofusidatos, derivados de acidos grasos, quitosano, carbopol, agentes celulosicos, esteroles incluidos pero no limitados a alcoholes estructuralmente relacionados con los esteroides incluidos pero no limitados a colestanol, coprostanol, colesterol,
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epicolesterol, ergosterol, ergocalciferol, o combinaciones de los mismos, almidon, dextrano, ciclodextrina, o combinaciones de los mismos.
En un aspecto, se administra a un paciente un corticosteroide topico tal como, por ejemplo, budesonida o fluticasona.
Los H2RA de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, cimetidina, ranitidina, ebrotidina, pabutidina, lafutidina, loxtidina o famotidina. En un ejemplo no limitativo, el H2RA es ranitidina.
Los PPI de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, perprazol, ransoprazol, pariprazol o leminoprazol. En un ejemplo no limitativo, el PPI es omeprazol.
Los pacientes a tratar con las composiciones descritas en el presente documento incluyen aquellos a los que se ha diagnosticado ERGE. En algunas formas de realizacion, el paciente que padece ERGE padece ERNE. En otras formas de realizacion, el paciente que padece ERGE padece esofagitis erosiva (EE). En algunas formas de realizacion, el paciente que padece ERGE padece Esofago de Barrett. En otras formas de realizacion, el paciente que padece ERGE padece Esofago de Barret. Un paciente puede ser un adulto, un nino o un bebe. En un aspecto, un paciente es un nino menor de 16 anos, menor a 12 anos, menor de 8 anos, menor de 6 anos, inferior a 4 anos o menor de 2 anos. En un aspecto, un paciente es un bebe menor de un ano, a menor de 6 meses o menor de 3 meses.
Una composicion de la invencion divulgada en el presente documento puede estar en una formulacion de dosis unitaria para la administracion oral a un paciente. En un aspecto, un H2RA esta presente en la dosis unitaria en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1 g. En algunas formas de realizacion, la cantidad de H2RA presente en una dosis unitaria es de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg, entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 250 mg, o entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 100 mg. En algunas formas de realizacion, un PPI esta presente en la dosis unitaria en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1,5 g. En determinadas formas de realizacion, un PPI esta presente en una dosis unitaria en la cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 600 mg. En otro aspecto, se administra a dicho individuo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 15 mg o de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 5 mg (por ejemplo, aproximadamente 1-2 mg/dfa o aproximadamente 2-3 mg/dfa) de corticosteroide al dfa. En algunas formas de realizacion, el corticosteroide esta presente en una dosis unitaria en una cantidad de entre aproximadamente 0,25 mg y aproximadamente 5 mg. En algunas formas de realizacion, la cantidad de corticosteroide administrado diariamente o en una dosis unitaria es de entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 3 mg. En otras formas de realizacion, la cantidad de corticosteroide presente en una dosis unitaria o administrado diariamente es de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 3 mg, o de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 mg, o de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 3 mg. En otros aspectos, la formulacion de dosis unitaria incluye una combinacion de un corticosteroide y un inhibidor de acido, incluido pero no limitado a un H2RA y/o un PPI.
En determinados aspectos, se administra a un paciente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 15 mg o de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 5 mg (por ejemplo, de aproximadamente un 0,1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 2,5 mg, de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 0,375 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 1,5 mg o aproximadamente 2 mg) de corticosteroide al dfa. En algunas formas de realizacion, el corticosteroide esta presente en una dosis unitaria en una cantidad de entre aproximadamente 0,25 mg y aproximadamente 5 mg. En algunas formas de realizacion, la cantidad de corticosteroide administrado diariamente o en una dosis unitaria es de entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 3 mg. En otras formas de realizacion, la cantidad de corticosteroide presente en una dosis unitaria o administrado diariamente es de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 3 mg, o de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 mg o de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 3 mg.
En algunas formas de realizacion, el corticosteroide esta presente en una composicion farmaceutica descrita en el presente documento en cualquier cantidad eficaz. En algunas formas de realizacion, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para reducir la inflamacion o los smtomas de inflamacion asociados a una enfermedad o afeccion inflamatoria del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esofago) en comparacion con el nivel de inflamacion o smtomas de inflamacion asociados a una enfermedad inflamatoria antes de la administracion de la cantidad eficaz. En determinadas formas de realizacion, la cantidad eficaz es una cantidad suficiente para mantener una reduccion de la inflamacion o los smtomas de inflamacion conseguida de cualquier forma incluida, pero no limitada a, administrando una cantidad eficaz suficiente para conseguir tal reduccion. En algunas formas de realizacion, la cantidad eficaz es de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente
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0,05 mg a aproximadamente 7,5 mg, de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 2,5 mg, de aproximadamente
0,5 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2 mg, de aproximadamente
0,5 mg a aproximadamente 0,1 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg o de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg. En formas de realizacion espedficas, la cantidad eficaz de corticosteroide es 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,15 mg, aproximadamente 0,25 mg, 0,3 mg, aproximadamente 0,35 mg, aproximadamente 0,4 mg,
0,375 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,8 mg,
1 mg, aproximadamente 1,2 mg, aproximadamente 1,25 mg,
1.5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg,
3.5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg,
5.5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6,5 mg, aproximadamente 7,5 mg o mas. En determinadas formas de realizacion, el corticosteroide esta presente en una composicion farmaceutica en una concentracion de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml de composicion. En formas de realizacion espedficas, el corticosteroide esta presente en una composicion farmaceutica en una concentracion de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml, de aproximadamente 0,02 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml, de aproximadamente 0,04 mg/ml a aproximadamente
1,5 mg/ml, de aproximadamente 0,03 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml, de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml o de aproximadamente 0,07 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml. En formas de realizacion mas espedficas, el corticosteroide esta presente en una composicion farmaceutica en una concentracion de aproximadamente 0,07 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml.
aproximadamente
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aproximadamente
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aproximadamente
aproximadamente
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aproximadamente 0,37 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1,3 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7 mg o
En algunas formas de realizacion, el corticosteroide esta seleccionado, a modo de ejemplo no limitativo, de entre budesonida, propionato de fluticasona y combinaciones de los mismos. En formas de realizacion espedficas, el corticosteroide esta presente en la composicion en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 3 mg/ml, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 2 mg/ml, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml, de aproximadamente 0,07 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml o de aproximadamente 0,07 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml. En formas de realizacion mas espedficas, la budesonida esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 3 mg/ml, de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml o de aproximadamente 0,07 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml. En otras formas de realizacion espedficas, el propionato de fluticasona esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,005 mg/ml a aproximadamente 1,5 mg/ml o de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml.
En algunas formas de realizacion, el volumen de una composicion o dosis de una composicion descrita en el presente documento es una cantidad suficiente para recubrir sustancialmente (por ejemplo, al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, al menos un 95%, al menos 98% o al menos 99% de) la longitud esofagica de un individuo al que se administra la composicion. En determinadas formas de realizacion, el volumen de una composicion o una dosis de una composicion descrita en el presente documento es de aproximadamente 0,05 ml/cm de longitud esofagica a aproximadamente 1 ml/cm de longitud esofagica, de aproximadamente 0,1 ml/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,8 ml/cm de longitud esofagica, de aproximadamente 0,2 ml/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,6 ml/cm de longitud esofagica o de aproximadamente 0,3 ml/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,5 ml/cm de longitud esofagica, en las que la longitud esofagica es la longitud esofagica del individuo al que se administra la composicion. En algunas formas de realizacion, el volumen de una composicion o dosis de una composicion descrita en el presente documento se basa en la longitud esofagica de un individuo (por ejemplo, varon, mujer, o ambos) que esta en el percentil 50 de altura para su edad. Por lo tanto, en algunas formas de realizacion, el volumen de una composicion o dosis de una composicion descrita en el presente documento es de aproximadamente 0,05 ml/cm de longitud esofagica a aproximadamente 1 ml/cm de longitud esofagica, de aproximadamente 0,1 ml/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,8 ml/cm de longitud esofagica, de aproximadamente 0,2 ml/cm de longitud esofagica a

aproximadamente 0,6 ml/cm de longitud esofagica, de aproximadamente 0,3 ml/cm de longitud esofagica a

aproximadamente 0,5 ml/cm de longitud esofagica, de aproximadamente 0,32 ml/cm de longitud esofagica a

aproximadamente 0,41 ml/cm de longitud esofagica o de aproximadamente 0,3 ml/cm de longitud esofagica a
aproximadamente 0,46 ml/cm de longitud esofagica, en las que la longitud esofagica es la longitud esofagica de un individuo con una altura en el percentil 50 para la edad del individuo al que se administra la composicion. En determinados casos, la longitud esofagica es la longitud esofagica real del individuo o se calcula basandose en la ecuacion: longitud esofagica = 1,048(cm) + (0,167*altura(cm)). En determinados casos, por ejemplo, el percentil 50 de altura (CDC 2000) para ninos varones de 2 anos es 87 cm, de 3 anos es 95 cm, de 4 anos es 102 cm, de 5 anos es 109 cm, de 6 anos es 115 cm, de 7 anos es 122 cm, de 8 anos es 128 cm, de 9 anos es 134 cm, de 10 anos es 139 cm, de 11 anos es 144 cm, de 12 anos es 149 cm, de 13 anos es 156 cm, de 14 anos es 164 cm, de 15 anos de 170 cm, de 16 anos es 174 cm, de 17 anos es 175 cm y de 18 anos es 176 cm.
Ademas, en determinadas formas de realizacion, la cantidad de un agente terapeutico (por ejemplo, un corticosteroide tal como budesonida) en una composicion o una dosis de una composicion descrita en el presente documento es de aproximadamente 0,005 mg/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,3 mg/cm de longitud
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esofagica, de aproximadamente de 0,008 mg/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,2 mg/cm de longitud esofagica, de aproximadamente 0,01 mg/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,15 mg/cm de longitud esofagica o de aproximadamente 0,015 mg/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,1 mg/cm de longitud esofagica, en las que la longitud esofagica es la longitud esofagica del individuo al que se administra la composicion. En algunas formas de realizacion, el volumen de una composicion o dosis de una composicion descrita en el presente documento se basa en la longitud esofagica de un individuo (por ejemplo, varon, mujer, o ambos) que esta en el percentil 50 de altura para su edad. Por lo tanto, en algunas formas de realizacion, la cantidad de un agente terapeutico (por ejemplo, un corticosteroide tal como budesonida) en una composicion o dosis de una composicion descrita en el presente documento es de aproximadamente 0,005 mg/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,3 mg/cm de longitud esofagica, de aproximadamente 0,008 mg/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,2 mg/cm de longitud esofagica, de aproximadamente 0,01 mg/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,15 mg/cm de longitud esofagica, o de aproximadamente 0,015 mg/cm de longitud esofagica a aproximadamente 0,1 mg/cm de longitud esofagica, en las que la longitud esofagica es la longitud esofagica de un individuo con una altura en el percentil 50 para la edad del individuo al que se administra la composicion.
En algunas formas de realizacion, cualquier composicion farmaceutica o dosis de una composicion farmaceutica descrita en el presente documento se proporciona o administra en un volumen suficiente para proporcionar un bolo cuando se administra por via oral a un individuo. En determinadas formas de realizacion, la composicion tiene un volumen que no suministra sistemicamente cantidades excesivas del agente activo. En algunas formas de realizacion, la composicion farmaceutica o la dosis se proporciona en un volumen suficiente para proporcionar un bolo cuando se administra a un individuo, en el que el tamano del bolo en el extremo distal del esofago (por ejemplo, el tamano del bolo antes, por ejemplo, inmediatamente antes, de entrar en o pasar el esfmter esofagico inferior) es inferior a un 90%, inferior a un 85%, inferior a un 80%, inferior a un 75%, inferior a un 70%, inferior a un 65%, inferior a un 60%, inferior a un 55%, inferior a un 50%, inferior a un 45%, inferior a un 40%, inferior a un 35%, inferior a un 30%, inferior a un 25%, inferior a un 20%, inferior a un 15%, inferior a un 10% o inferior a un 5% del tamano del bolo que entra en el esofago (por ejemplo, el tamano del bolo despues, por ejemplo, inmediatamente despues, de pasar el esfmter esofagico superior). En algunas formas de realizacion, el tamano del bolo se determina como una medida de diametro o de volumen. En determinadas formas de realizacion, el diametro del esfmter puede determinarse utilizando tecnicas de escintigraffa gamma. En formas de realizacion espedficas, el volumen de la composicion o dosis se ajusta teniendo en cuenta la longitud y/o el diametro del esofago del individuo al que se administra la composicion o dosis.
En algunas formas de realizacion, en el presente documento se proporciona un envase de unidades multiples que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 180, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60, aproximadamente 14, o aproximadamente 30 dosis unitarias de cualquier composicion farmaceutica descrita en el presente documento. En formas de realizacion mas espedficas, cada dosis comprende de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 25 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 20 ml, de aproximadamente 7 ml a aproximadamente 25 ml, de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 20 ml,
aproximadamente 15 ml, aproximadamente 20 ml, de aproximadamente 3 ml a aproximadamente 7 ml,
aproximadamente 5 ml, de aproximadamente 8 ml a aproximadamente 12 ml o aproximadamente 10 ml. En formas de realizacion aun mas espedficas, cada dosis comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 7,5 mg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2,5 mg, de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 1,5 mg,
aproximadamente 0,375 mg, aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg,
aproximadamente 1,5 mg o aproximadamente 2 mg de corticosteroides. En determinadas formas de realizacion, en el presente documento se proporciona un envase de unidades multiples que comprende de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 1.500 ml, de aproximadamente 50 ml a aproximadamente 600 ml, aproximadamente 150 ml, aproximadamente 300 ml, aproximadamente 600 ml o aproximadamente 1.200 ml de cualquier composicion farmaceutica descrita en el presente documento. En formas de realizacion espedficas, el envase multidosis comprende aproximadamente 330 ml o aproximadamente 55 ml de una composicion descrita en el presente documento. En algunas formas de realizacion, un kit proporcionado en el presente documento comprende cualquier envase multidosis como se describe en el presente documento, una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento (por ejemplo, en un volumen descrito) y un dispositivo de administracion o de dosis medida (por ejemplo, una jeringa, una taza, una cuchara, o similares). En formas de realizacion espedficas, el dispositivo de administracion se incorpora en el envase (por ejemplo, un nebulizador, un pulverizador, una bomba, o similares). En determinadas formas de realizacion, la composicion farmaceutica contenida dentro de cualquiera de los envases de unidades multiples descrita en el presente documento es ffsica y qmmicamente estable. La totalidad de cada patente, solicitud de patente, publicacion y documento a los que se hace referencia en el presente documento se incorpora por referencia. La mencion de las anteriores patentes, solicitudes de patente, publicaciones y documentos no es un reconocimiento de que ninguno de ellos sea una tecnica anterior pertinente, ni constituye ningun reconocimiento en cuanto al contenido o la fecha de estas publicaciones o documentos.
A menos que se indique otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en el presente documento tienen los mismos significados que entiende comunmente un experto en la materia a la que pertenece la
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presente invencion. Aunque puede utilizarse cualquier metodo y sistema similar o equivalente a los descritos en el presente documento en la puesta en practica o el ensayo de la presente invencion, a continuacion se describen los metodos, dispositivos y materiales.
La invencion descrita ilustrativamente en el presente documento puede ponerse en practica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento no divulgado espedficamente en el presente documento. Por lo tanto, por ejemplo, en cada caso en el presente documento cualquiera de las expresiones "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" puede sustituirse con cualquiera de las otras dos expresiones. Por lo tanto, los terminos y expresiones que se han empleado se utilizan como terminos de descripcion y no de limitacion, los equivalentes de las caractensticas mostradas y descritas, o porciones de los mismos, no quedan excluidos, y se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invencion.
Aunque en el presente documento se han mostrado y descrito formas de realizacion preferentes de la presente invencion, resultara obvio para los expertos en la materia que tales formas de realizacion se proporcionan a modo de ejemplo solamente. A los expertos en la materia se les ocurriran numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin alejarse de la invencion. Debe entenderse que pueden emplearse diversas alternativas a las formas de realizacion de la invencion descrita en el presente documento en la puesta en practica de la invencion. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invencion y que los metodos y estructuras dentro del alcance de las presentes reivindicaciones y sus equivalentes queden de ese modo incluidos.
Ejemplo 1:
Este ejemplo detalla la eficacia y seguridad del uso de budesonida una vez al dfa y dos veces al dfa en la induccion y el mantenimiento de la remision de la actividad de la enfermedad en individuos (ninos y/o adultos) con ERGE. Se administran dosis de 0 mg-1 mg, 1 mg-2 mg, 2 mg-3 mg, 3 mg-4 mg, 4 mg-5 mg y/o 5 mg-6 mg por dosis una vez al dfa o dos veces al dfa en volumenes de 3, 5, 7, 10, 12, 15 o 17,5 ml. Se evalua a un numero de individuos (por ejemplo, 20 por frecuencia de dosis, cantidad y volumen de budesonida) para determinar los smtomas antes del tratamiento, durante el tratamiento y despues del tratamiento. La administracion se lleva a cabo durante 7 dfas, 14 dfas y 28 dfas. Las variables principales de valoracion incluyen la resolucion completa de la pirosis y la regurgitacion (por ejemplo, no mas de un dfa con pirosis o regurgitacion leves durante los siete dfas anteriores al momento de la evaluacion). Las variables secundarias de valoracion incluyen: numero de dfas con pirosis (diurna y nocturna); numero de dfas con regurgitacion (diurna y nocturna); numero de dfas sin pirosis ni regurgitacion (24 horas); puntuacion compuesta de la frecuencia y gravedad de la pirosis y la regurgitacion; tiempo hasta la resolucion de los smtomas de pirosis/regurgitacion; gravedad de los smtomas adicionales de ERGE; calidad de vida (evaluada utilizando PAGl-QOL frente a PGIC (Impresion Global del Paciente sobre los Cambios); resolucion completa de la pirosis; resolucion completa de la regurgitacion; gravedad media de la pirosis (diurna y nocturna); gravedad media de la regurgitacion (diurna y nocturna). Estos smtomas se puntuan (por ejemplo, asignando un 3 a los smtomas mas graves, un 2 a los smtomas moderados, un 1 a los smtomas leves y un 0 a la ausencia de smtomas) y se utilizan para determinar la eficacia del tratamiento.
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    REIVINDICACIONES
    1. Composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de corticosteroide topico para utilizarse en el tratamiento o mitigacion de los smtomas de o la inflamacion asociada a la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE) en un individuo, en la que el corticosteroide topico es budesonida, fluticasona, furoato de mometasona, ciclesonida, beclometasona, desonida, o un ester farmaceuticamente aceptable de los mismos, o una combinacion de los mismos, mediante administracion topica al esofago del individuo.
  2. 2. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 1, en la que la enfermedad por reflujo gastroesofagico es la enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE) o la esofagitis erosiva (EE).
  3. 3. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 1, en la que se administran al individuo de 100jgMa a 20 mg/dfa del corticosteroide.
  4. 4. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 3, en la que se administran al individuo entre 250 jg/dfa y 5 mg dfa del corticosteroide.
  5. 5. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 1, en la que la enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE) es resistente a un inhibidor de acido.
  6. 6. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente administrar a dicho individuo una cantidad terapeuticamente eficaz de un H2RA, un inhibidor de la bomba de protones (PPI), o una combinacion de los mismos.
  7. 7. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 6, en la que el H2RA esta seleccionado de entre cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina.
  8. 8. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 6, en la que el H2RA se administra en una cantidad de entre 1 mg y 500 mg.
  9. 9. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 6, en la que el inhibidor de la bomba de protones esta seleccionado de entre omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, perprazol, ransoprazol, pariprazol, leminoprazol, S-tenatoprazol-Na y dexlansoprazol.
  10. 10. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 6, en la que el inhibidor de la bomba de protones se administra en una cantidad de entre 1 mg y 600 mg.
  11. 11. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 1, que comprende el corticosteroide y al menos un excipiente que aumenta la interaccion del corticosteroide con el esofago del individuo.
  12. 12. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 11, en la que la viscosidad de la composicion es de 90 mPa.s a 600 mPa.s, en la que la viscosidad se mide a 25 grados Celsius y a una velocidad de cizalla de aproximadamente 13,2 seg-1.
  13. 13. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 1 o 12, en la que el excipiente es un potenciador de la viscosidad, un mucoadhesivo, un agente que aumenta la absorcion, o una combinacion de los mismos.
  14. 14. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 11, en la que el excipiente esta seleccionado de entre goma arabiga, agar, silicato de aluminio y magnesio, alginato sodico, estearato sodico, Fucus vesiculosus, bentonita, carbomero, carragenina, carbopol, celulosa, celulosa microcristalina (MCC), Ceratonia, Chondrus, dextrosa, furcelarano, gelatina, goma ghatti, goma de guar, hectorita, lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, sorbitol, miel, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de sterculia, goma de xantano, polietilenglicol (por ejemplo PEG 200-4500), goma de tragacanto, etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(hidroxietilmetacrilato), oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbonato de propileno, copolfmero metil vinil eter/anhfdrido maleico (PVM/MA), poli(metoxietilmetacrilato), poli(metoxietoxietilmetacrilato), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sodica (CMC), dioxido de silicio, polivinilpirrolidona (PVP:povidona), una mezcla de dextrosa, maltodextrina y sucralosa, y combinaciones de los mismos.
  15. 15. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 14, en la que el excipiente es una combinacion CMC/MCC con una relacion ponderal mixta de aproximadamente 11/89.
  16. 16. Composicion para utilizarse segun la reivindicacion 1, en la que el corticosteroide se administra en una formulacion de dosis unitaria para la administracion oral.
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