DE60117043T2

DE60117043T2 - Behandlung von mukositis

Info

Publication number: DE60117043T2
Application number: DE60117043T
Authority: DE
Inventors: J. Gary Louisville ROSENTHAL; B. Jeffrey Boulder ETTER; C. Timothy Aspen RODELL; H. Wren Boulder SCHAUER; Adrian Louisville SAMANIEGO
Original assignee: RxKinetix Inc
Current assignee: RxKinetix Inc
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-21
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2021-11-22
Also published as: BRPI0115531B1; EP1343492A4; US20040141949A1; EP1343492A2; WO2002041837A3; EP1609468A2; ATE316786T1; JP4822652B2; DE60117043D1; DK1343492T3; MXPA03004546A; AU2002239342A1; EP1609468A3; US20070014861A1; ES2254523T3; JP2004513957A; US20020119104A1; US6685917B2; US20070071824A1; BR0115531A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft eine therapeutische Zusammensetzung, die für die Behandlung von Mukositis geeignet ist, und die Verwendung der therapeutischen Zusammensetzung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Mukositis ist eine schwere und häufig sehr schmerzhafte Erkrankung, die eine Entzündung der Schleimhaut umfaßt, wobei die Entzündung häufig mit einer Infektion und/oder Geschwürbildung einhergeht. Mukositis kann an jeder der verschiedenen Schleimhautstellen im Körper auftreten. Eine nicht beschränkende Auflistung von Beispielen für Orte, wo Mukositis auftreten kann, umfaßt Schleimhautstellen in der Mundhöhle, der Speiseröhre, dem Magen-Darm-Trakt, der Blase, der Vagina, dem Rektum, der Lunge, der Nasenhöhle, dem Ohr und der Augenhöhle. Mukositis entwickelt sich häufig als eine Nebenwirkung von Krebstherapie und insbesondere als eine Nebenwirkung von Chemotherapie und Bestrahlungstherapie für die Behandlung von Krebs. Obwohl krebsartige Zellen die primären Ziele von Krebstherapien sind, können andere Zelltypen ebenfalls geschädigt werden. Ein Aussetzen an Strahlung und/oder Chemotherapeutika führt häufig zu einer erheblichen Störung der zellulären Integrität im Schleimhautepithel, was zu Entzündung, Infektion und/oder Geschwürbildung an Schleimhautstellen führt.
Als ein Beispiel ist orale Mukositis (OM) eine schmerzhafte und kostenintensive Komplikation bei einigen Krebstherapien. Die Mundhöhle ist mit Schleimhautepithel ausgekleidet, und ein Aussetzen an Strahlung und/oder Chemotherapeutika führt zu der Zerstörung von zellulärer Integrität, was zu der Entwicklung von ulzerativen Läsionen führt, die allgemein als orale Mukositis bezeichnet werden. Orale Mukositis ist am weitesten verbreitet in Patientenpopulationen mit Kopf- und Nackenmalignitäten, die mit Strahlentherapie behandelt werden. Orale Mukositis tritt üblicherweise nach der zweiten Woche der Strahlentherapie auf, wobei sich schwere Symptome üblicherweise innerhalb von sechs Wochen nach dem Abschluß der Therapie auflösen. Es wurde berichtet, daß dieser Zustand auch etwa 40% der Patienten betrifft, die Chemotherapie, Knochenmarkstransplantation oder Kombinationen davon unterzogen werden. Chemotherapeutische Mittel, die wahrscheinlich orale Mukositis verursachen, umfassen Bleomycin, Dactinomycin, Doxorubicin, Etoposid, Floxuridin, 5-Fluoruracil, Hydroxyharnstoff, Methotrexat, Mitomycin, Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin. Das Risiko der Entwicklung von Mukositis wird deutlich erhöht, wenn chemotherapeutische Mittel, die typischerweise eine Schleimhauttoxizität erzeugen, in hohen Dosen, in häufig wiederholten Anwendungen oder in Kombination mit ionisierender Strahlung (z.B. konditionierenden Behandlungen vor einer Knochenmarkstransplantation) gegeben werden. Die durch chemotherapeutische Mittel induzierten Läsionen sind etwa eine Woche nach einer Behandlung klinisch signifikant, und die Schwere schreitet bis etwa zum Tag zehn bis zwölf voran und beginnt am Tag vierzehn abzunehmen.
Orale Mukositis scheint ein Vier-Phasen-Prozeß zu sein: Die erste Phase ist in ihrer Art entzündlich/vaskulär, was zu einer Cytokinfreisetzung aus dem Epithel führt, die durch einen durch Bestrahlung und/oder Chemotherapie verursachten Schaden hervorgerufen wird. Die zweite Phase, die als die Epithelphase bezeichnet wird, wird durch Atrophie und Geschwürbildung des Schleimhautepithels angezeigt. Die dritte Phase ist als die geschwürbildende/bakterielle Phase definiert, die sich durch ulzerative Läsionen darstellt, die zu bakterieller Infektion neigen, weiche das Immunsystem des Patienten weiter beeinträchtigen. Diese schmerzhaften Läsionen beeinträchtigen häufig die Fähigkeit eines Patienten zu essen und zu trinken und erfordern in einigen Fällen einen Krankenhausaufenthalt. Das Vorhandensein dieser Läsionen kann auch geplante Chemotherapie- und/oder Bestrahlungsbehandlungen unterbrechen. Die letzte Phase, die Heilungsphase, ist durch eine Proliferation und Differenzierung von Epithel sowie eine Bakterienkontrolle gekennzeichnet.
Routinemäßige Mundhygiene ist äußerst wichtig für die Reduzierung des Auftretens und der Schwere von Mukositis. Mundhygieneverfahren umfassen Spülung/Berieselung und mechanische Plaque-Entfernung. Obwohl sie nicht vollständig durch kontrollierte klinische Versuche gestützt werden, wurden Allopurinol-Mundwaschung und Vitamin E als Mittel erwähnt, die die Schwere von Mukositis herabsetzen können. Prophylaxe gegen Pilzinfektionen wird allgemein eingesetzt in dem Bestreben, orale Mukositis zu behandeln, und umfaßt die Anwendung von topischen Antipilzmitteln, wie beispielsweise Nystatin enthaltende Mundwaschungen und Clotrimazol-Pastillen. Obwohl topische Antipilzprophylaxe und -behandlung oberflächliche Oropharyngealinfektionen entfernen können, neigen topische Mittel dazu, daß sie nicht gut absorbiert werden, und von ihnen wurde nicht gezeigt, daß sie gegen tiefer eindringende Pilzinfektionen wirksam sind, welche typischerweise den Ösophagus und den tieferen Magen-Darm-Trakt umfassen. Aus diesem Grund sind systemische Mittel zur Behandlung von allem außer oberflächlichen Pilzinfektionen in der Mundhöhle angezeigt.
Es wurden viele verschiedene Verbindungen für eine Verwendung zur Prophylaxe und Behandlung von oraler Mukositis untersucht. Derzeitige Therapien umfassen Kryotherapie (Eisschnitzel) zur Verminderung von Schmerz und Entzündung, Analgetika zur Bewältigung von Schmerz und Antibiotikatherapie zur Kontrolle der opportunistischen Infektion. Analgetika, wie Lidocain-Mundwaschungen, sind für kurze Zeitdauern wirksam, aber der Schmerz und das Unbehagen kehren üblicherweise innerhalb von Stunden zurück.
Chlorhexidin ist ein Breitspektrum-Antimikrobiotikum mit Aktivität gegen Gram-positive und Gram-negative Organismen, Hefe und andere Pilzorganismen. Es besitzt auch die gewünschten Eigenschaften einer nachhaltigen Bindung an orale Oberflächen und einer minimalen Gastrointestinal- (GI-) Absorption, wodurch nachteilige systemische Wirkungen begrenzt werden. Seine Verwendung in der Prophylaxe von oralen Infektionen zeigt Aussichten bei der Reduzierung von Entzündung und Geschwürbildung sowie bei der Reduzierung von oralen Mikroorganismen in Hochrisiko-Patientengruppen. Andere Mittel, wie beispielsweise Allopurinol, Leukovorin, Vitamine und Wachstumsfaktoren, wurden für die Prävention von durch Chemotherapie induzierter Mukositis auspro biert. Es wurde auch verfochten, daß die Anwendung von Capsaicin enthaltenden Bonbons Schmerzrezeptoren im Mund desensibilisiert. Auch Studien, die nicht-steroide Mittel und Beschichtungsmittel, wie beispielsweise Sucralfat (Carafat), einsetzten, lieferten widersprüchliche Ergebnisse. Schließlich wurden Behauptungen, daß Chlorhexidin (Peridex) Mukositis sowohl in bestrahlten Patienten als auch in Leukämiepatienten, die Knochenmarkstransplantationen erhielten, vermindert, nicht bestätigt. Bis heute hat keiner dieser Ansätze eine signifikante Wirkung gezeigt.
Das Auftreten von Mukositis an anderen Schleimhautstellen als in der Mundhöhle in Verbindung mit Chemotherapie oder Strahlentherapie ist mechanistisch ähnlich zu dem Auftreten von oraler Mukositis. Zum Beispiel entwickeln Patienten, die einer Strahlentherapiebehandlung gegen Nicht-Kleinzell-Lungenkrebs unterzogen werden, häufig Ösophagitis als eine Nebenwirkung der Behandlung. Ösophagitis kann in dieser Patientenpopulation den Ablauf einer Krebsbehandlung behindern.
Unter den gegebenen Umständen, daß eine große Anzahl von Patienten jährlich Mukositis erleidet und Patienten, die einer Krebstherapie unterzogen werden, häufig mehrere Zyklen von Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhalten, besteht ein erheblicher Bedarf nach einer verbesserten Behandlung von Mukositis. Die vorliegende Erfindung ist auf diesen Bedarf gerichtet.
Die WO-A-99/32135 betrifft Formulierungen von Keratinozytenwachstumsfaktor-2 zur therapeutischen Anwendung, z.B. zur Förderung oder Beschleunigung von Wundheilung.
Die US-A-5,447,712 betrifft ein Verfahren zur Verwnderung von Nebenwirkungen, die durch chemotherapeutische Mittel verursacht werden, indem man einem Patienten, der diese benötigt, eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, die L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat enthält, speziell zur Verminderung von hämorrhagischer Zystitis in einem Patienten, für den dafür ein Risiko besteht, verabreicht.
Die US-A-6,107,281 offenbart, daß eine Verabreichung von einem oder mehreren unter Glutathion, dessen Disulfiddimer, Ascorbat-2-phosphat oder N-Acetyl-L-cystein mit oder ohne Antioxidanzien für die Behandlung von Influenzavirusinfektion sowie für die prophylaktische Prävention von Influenzavirusinfektion geeignet ist.
Die WO-A-99/63986 betrifft Formulierungen für die Behandlung von gastroösophagealer Refluxkrankheit, welche eine Trägersubstanz und ein gastroprotektives Mittel enthalten. Die Trägersubstanz ist entweder in der Lage, eine Gleitbarriereschicht bei Kontakt mit Magensäure auszubilden oder einen bioadhäsiven Film auszubilden, bevor ein Kontakt mit Magensäure stattfindet, um die Magenschleimhaut vor einer Irritation durch die Magensäure zu schützen.
Die WO-A-94/03157 betrifft bioadhäsive Mikroemulsionen oder liposomale Dispersionen, die proteinartige Substanzen, insbesondere Calcitonin, enthalten, welche die systemische, lokale oder topische Verabreichung von Arzneimitteln über den transmukosalen Weg erlauben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine therapeutische Zusammensetzung, die für die Behandlung von Mukositis an einer Schleimhautstelle als Nebenwirkung einer Krebsthe rapie, die entweder Chemotherapie oder Strahlentherapie oder beides umfaßt, geeignet ist, wobei die Zusammensetzung folgendes umfaßt:
eine Trägerflüssigkeit,
0,1 Gew.-% bis 25 Gew.-% einer pharmazeutischen Substanz, die so wirkt, daß sie eine therapeutische Wirkung für wenigstens entweder die Prävention der Mukositis oder die Behandlung der Mukositis bereitstellt, und die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Glutathion, einem Vorläufer für die Glutathion-Biosynthese und Kombinationen davon, und
5 Gew.-% bis 20 Gew.-% eines biokompatiblen Polyoxyalkylen-Blockcopolymers, das von der pharmazeutischen Substanz verschieden ist,
wobei die therapeutische Zusammensetzung wenigstens bei einer Temperatur in dem Bereich von 1°C bis 20°C die Form eines fließfähigen Mediums hat.
Mit Behandlung von Mukositis ist gemeint, daß die therapeutische Zusammensetzung zur Verhinderung oder Verminderung des Auftretens, der Schwere und/oder der Dauer der Krankheit wirksam ist. Die therapeutische Zusammensetzung umfaßt wenigstens eine pharmazeutische Substanz, die, wenn sie in der therapeutischen Zusammensetzung formuliert ist, eine therapeutische Wirkung in Säugerwirten, typischerweise in menschlichen Wirten, für die Behandlung von Mukositis liefert, zusammen mit wenigstens einem biokompatiblen Polymer, das die Auslieferung der pharmazeutischen Substanz an die angezielte Schleimhautstelle unterstützt. Eine bevorzugte Ausführungsform der therapeutischen Zusammensetzung enthält N-Acetylcystein als die pharmazeutische Substanz und Polyoxyalkylen-Blockcopolymer als das biokompatible Polymer.
Die therapeutische Zusammensetzung kann mit oder ohne umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten hergestellt sein. Für viele Anwendungen ist umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten vorteilhaft, um eine Verabreichung in einer flüssigen Form mit niedrigerer Viskosität, die dazu neigt, sich nach der Verabreichung in eine Form mit höherer Viskosität umzuwandeln, wenn die Temperatur der therapeutischen Zusammensetzung in dem Körper ansteigt, zu ermöglichen. Dies erleichtert auch eine Verabreichung bei einer gekühlten Temperatur, die für den Wirt in vielen Situationen beruhigend und kühlend ist, wie beispielsweise für die Behandlung von Schleimhautoberflächen in der Mundhöhle oder dem Ösophagus. Das biokompatible Polymer wird häufig ein Polymer mit umgekehrtem thermischem Gelbildungsverhalten sein, das in der Lage ist, der therapeutischen Zusammensetzung das gewünschte umgekehrte thermische Viskositätsverhalten zu verleihen. Die therapeutische Zusammensetzung kann auch in einer Vielzahl von Produktformen hergestellt sein, wobei verschiedene Produktformen für eine zielende Behandlung auf verschiedene Schleimhautstellen erwünschter sind. Es ist auch bei einigen Anwendungen erwünscht, daß das umgekehrte thermische Viskositätsverhalten ein umgekehrtes thermisches Gelbildungsverhalten umfaßt, wobei sich die therapeutische Zusammensetzung in eine Gelform umwandelt, wenn die Temperatur der Zusammensetzung von unterhalb auf oberhalb der umgekehrt-thermischen Gelübergangstemperatur erhöht wird. Wenn die therapeutische Zusammensetzung umgekehrte thermische Gelbildungseigenschaften besitzt, wird die therapeutische Zusammensetzung vorzugsweise eine umgekehrtthermische Gelübergangstemperatur haben, die nicht höher und vorzugsweise niedriger ist als die physiologische Temperatur des Wirts. Abhängig von der jeweiligen Anwendung könnte die therapeutische Zusammensetzung dem Wirt bei einer kalten Temperatur verabreicht werden, bei der die therapeutische Zusammensetzung in der Form eines fließfähigen Mediums vorliegt, oder bei einer Temperatur, bei der die therapeutische Zusammensetzung die Form eines Gels hat. Wenn sie in der Form eines Gels verabreicht wird, wird die therapeutische Zusammensetzung häufig eine dicke, puddingartige Textur haben. Innerhalb des Körpers neigt das Gel dazu aufzubrechen, da biologische Flüssigkeiten die therapeutische Zusammensetzung verdünnen. Aber auch bei einem Aufbrechen des Gels neigen signifikante Mengen des biokompatiblen Polymers und der pharmazeutischen Substanz dazu, an Schleimhautoberflächen anzuhaften, so daß sie eine wirksame Auslieferung der pharmazeutischen Substanz zur Behandlung der angezielten Schleimhautstelle fördern.
Wenn man orale Mukositis behandelt, wird die therapeutische Zusammensetzung vorzugsweise in der Form eines fließfähigen Mediums mit ausreichender Fließfähigkeit für die Verwendung als eine Mundwaschung verabreicht, die in der Mundhöhle zur Förderung der Anhaftung des biokompatiblen Polymers und daher auch der pharmazeutischen Substanz an Schleimhautoberflächen in der Mundhöhle verteilt werden kann. Die therapeutische Zusammensetzung wird typischerweise eine Trägerflüssigkeit (die hierin auch als eine flüssige Trägersubstanz bezeichnet wird), wie beispielsweise Wasser, enthalten, und die pharmazeutische Substanz und das biokompatible Polymer sind jeweils in der Trägerflüssigkeit gelöst oder suspendiert, wenn die therapeutische Zusammensetzung in der Form des fließfähigen Mediums für ein Einbringen in die Mundhöhle vorliegt.
Wenn man Ösophagitis behandelt, wird die Zusammensetzung, da sie geschluckt wird, vorzugsweise eine sehr hohe Viskosität haben, um eine lange Verweilzeit in dem Ösophagus und eine effektive Beschichtung von Schleimhautoberflächen in dem Ösophagus zu fördern. In einer Ausführungsform liegt die therapeutische Zusammensetzung in einer dicken, puddingartigen Form, typischerweise einer Gelform, vor, die in den Mund gelöffelt und geschluckt werden kann. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die therapeutische Zusammensetzung als ein fließfähiges Medium in die Mundhöhle eingebracht, das einer Viskositätserhöhung unterzogen wird, wenn es sich erwärmt und geschluckt wird. Für Anwendungen am Ösophagus besitzt die therapeutische Zusammensetzung, wenn die therapeutische Zusammensetzung als ein kaltes, fließfähiges Medium verabreicht wird, vorzugsweise umgekehrte thermische Gelbildungseigenschaften.
Für das Anzielen von Schleimhautoberflächen im Magen wird die therapeutische Zusammensetzung vorzugsweise in solch einer Form vorliegen, daß sie für eine Beschichtung der Schleimhautoberflächen im Magen einfach geschluckt werden kann. Bevorzugte Ausführungsformen umfassen solche, die für eine Behandlung von Ösophagitis erwähnt wurden.
Für eine Anwendung auf Nasenschleimhautoberflächen ist es bevorzugt, daß die therapeutische Zusammensetzung ausreichend fluid ist, so daß sie unter Erzeugung eines Nasensprays der therapeutischen Zusammensetzung, das in die Nasenhöhle eingebracht werden kann, zerstäubbar oder anderweitig sprühbar ist. Vorzugsweise liegt die therapeutische Zusammensetzung bei einer gekühlten Temperatur vor, wenn sie gesprüht wird, und weist ein umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten auf, so daß sie eine Erhöhung der Viskosität erfährt, wenn sie sich in der Nasenhöhle erwärmt, wobei eine Anhaftung an Schleimhautoberflächen gefördert wird. Für Anwendungen in der Nase ist es bevorzugt, daß die therapeutische Zusammensetzung umgekehrte thermische Gelbildungseigenschaften besitzt.
Für eine Anwendung auf Augenschleimhautoberflächen ist es bevorzugt, daß die therapeutische Zusammensetzung ausreichend fluid ist, daß sie in der Form von Augentropfen verabreicht werden kann, aber die therapeutische Zusammensetzung sollte vorzugsweise nach einer Verabreichung der Augentropfen nicht gelieren.
Für eine Anwendung auf rektale oder vaginale Schleimhautoberflächen liegt die therapeutische Zusammensetzung vorzugsweise in der Form eines viskosen Gels vor, wenn eine physiologische Temperatur vorherrscht. Die therapeutische Zusammensetzung kann so formuliert sein, daß sie umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten aufweist, so daß sie in einer gekühlten Form bei einer niedrigeren Viskosität verabreicht werden kann und in eine Form mit höherer Viskosität, vorzugsweise eine Gelform, umgewandelt wird, wenn sich die therapeutische Zusammensetzung nach einer Verabreichung erwärmt.
Für eine Anwendung auf Lungenschleimhautoberfächen sollte die therapeutische Zusammensetzung unmittelbar vor einer Verabreichung ausreichend fluid sein, so daß aus der therapeutischen Zusammensetzung ein Aerosol erzeugt werden kann, wie beispielsweise mittels eines Zerstäubers, für eine Verabreichung durch Inhalation der therapeutischen Zusammensetzung in Aerosolform.
Für eine verbesserte Leistung der therapeutischen Zusammensetzung ist es wichtig, daß eine oder mehrere der Komponenten der therapeutischen Zusammensetzung ausreichend bioadhäsiv sind, so daß sie eine leichte Anhaftung an Schleimhautoberflächen fördern, wobei eine Zurückhaltung der pharmazeutischen Substanz in der Nähe der Schleimhautoberfläche für eine effektive Auslieferung an die angezielte Schleimhautstelle gefördert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das biokompatible Polymer bioadhäsiv, so daß, wenn die therapeutische Zusammensetzung mit einer Schleimhautoberfläche in Kontakt gebracht wird, wenigstens ein Teil des biokompatiblen Polymers leicht an der Oberfläche anhaftet. Vorzugsweise sind das biokompatible Polymer und die pharmazeutische Substanz in der therapeutischen Zusammensetzung eng miteinander assoziiert, so daß, wenn das biokompatible Polymer an einer Oberfläche innerhalb der Mundhöhle anhaftet, die pharmazeutische Substanz zusammen mit dem biokompatiblen Polymer ebenfalls an der Oberfläche anhaftet. Dies wird häufig der Fall sein, wenn die Trägerflüssigkeit Wasser ist und das biokompatible Polymer Eigenschaften eines oberflächenaktiven Stoffs hat. In einer bevorzugten Ausführungsform verbessem die oberflächenaktiven Eigenschaften des biokompatiblen Polymers die Löslichkeit der pharmazeutischen Substanz in der Trägerflüssigkeit. In einer Ausführungsform umfaßt die therapeutische Zusammensetzung, zusätzlich zu dem biokompatiblen Polymer, ein separates bioadhäsives Mittel, das die bioadhäsiven Eigenschaften der therapeutischen Zusammensetzung verbessert. Das bioadhäsive Mittel ist häufig ein zweites Polymer, das noch stärkere bioadhäsive Eigenschaften aufweist.
In einer weiteren Verbesserung kann die therapeutische Zusammensetzung einen Penetrationsverstärker umfassen, der einen schnellen Transport der pharmazeutischen Substanz durch das Schleimhautepithel unterstützt. Die therapeutische Zusammensetzung kann auch andere Komponenten enthalten, die mit der pharmazeutischen Substanz und dem biokompatiblen Polymer verträglich sind.
In einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Zusammensetzung ein schwefelhaltiges Antioxidationsmittel. Solche schwefelhaltigen Antioxidationsmittel umfassen solche, in denen der Schwefel vorzugsweise in einer Thiol-, Thioether-, Thioester-, Thioharnstoff-, Thiocarbamat-, Disulfid- oder Sulfoniumgruppe vorliegt. Ein besonders bevorzugtes schwefelhaltiges Antioxidationsmittel ist N-Acetylcystein.
Gemäß einem weiteren Aspekt werden Produkte bereitgestellt, die Glutathion, Vorläufer für die Glutathion-Biosynthese oder eine Kombination davon, eine Trägerflüssigkeit und ein biokompatibles Polyoxyalkylen-Blockcopolymer als eine therapeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung für eine Verwendung in der Behandlung von Mukositis als eine Nebenwirkung von Krebstherapie, die entweder Chemotherapie oder Strahlentherapie oder beides umfaßt, enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird die Verwendung der therapeutischen Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung eines Therapeutikums für die Behandlung von Mukositis als eine Nebenwirkung von Krebstherapie, welche Strahlentherapie oder Chemotherapie oder beides umfaßt, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird die Verwendung einer pharmazeutischen Substanz aus Glutathion oder einem Vorläufer für die Biosynthese von Glutathion, eines biokompatiblen Polyoxyalkylen-Blockcopolymers und eines flüssigen Trägers für die Herstellung der therapeutischen Zusammensetzung der Erfindung zur Behandlung von Mukositis als eine Nebenwirkung von Krebstherapie, welche Chemotherapie oder Strahlentherapie oder beides umfaßt, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird die Verwendung einer pharmazeutischen Substanz aus Glutathion oder einem Vorläufer für die Biosynthese von Glutathion für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Mukositis als eine Nebenwirkung von Krebstherapie, welche Chemotherapie oder Strahlentherapie oder beides umfaßt, bereitgestellt, wobei die Mukositis orale Mukositis, Proktitis oder Ösophagitis ist.
Sowohl die vorausgegangene allgemeine Beschreibung als auch die nachfolgende ausführliche Beschreibung sind beispielhaft und erläuternd und sollen eine Erläuterung der Erfindung tiefern, wie sie beansprucht ist. Weitere Aufgaben, Vorteile und neue Merkmale werden dem Fachmann auf dem Gebiet anhand der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung deutlich werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist ein Diagramm der klinischen Mukositismaßzahlen in der Hamsterbackentasche nach akuter Bestrahlung und Anwendung von Antioxidationsmittel enthaltenden Formulierungen. Die verschiedenen Formulierungen (beschrieben in Tabelle 1) wurden topisch auf die Backentasche von goldenen syrischen Hamstern für 30 Tage angewendet. Einen Tag nach dem Beginn der Anwen dung wurde die Backentasche mit einer akuten Strahlendosis bestrahlt. Die Tasche wurde durch visuelle Untersuchung der Tasche hinsichtlich Mukositis untersucht und hinsichtlich klinischer Mukositis bewertet.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie es hierin verwendet wird, bedeutet "NAC" N-Acetylcystein.
Wie es hierin verwendet wird, bedeutet "biokompatibel", daß etwas keine toxischen oder schädlichen Wirkungen auf eine biologische Funktion im Menschen hat.
Wie es hierin verwendet wird, bedeutet "bioadhäsiv", daß etwas die Fähigkeit besitzt, an einer biologischen Oberfläche, wie beispielsweise Schleimhäuten oder anderen Geweben, für eine längere Zeitdauer anzuhaften.
Wie es hierin verwendet wird, beziehen sich "Übergangstemperatur" oder "Gelübergangstemperatur" auf eine Temperatur, bei der ein Material, wie beispielsweise das biokompatible Polymer oder die therapeutische Zusammensetzung, was immer es sein mag, die physikalische Form von einer Flüssigkeit in ein Gel oder umgekehrt verändert.
Wie es hierin verwendet wird, bezieht sich "umgekehrte thermische Gelübergangstemperatur" auf eine Temperatur, bei der ein Material, wie beispielsweise das biokompatible Polymer oder die therapeutische Zusammensetzung, was immer es sein mag, die physikalische Form von einer Flüssigkeit in ein Gel verändert, wenn die Temperatur von unterhalb auf oberhalb der Temperatur verändert wird, und es die physikalische Form von einem Gel in eine Flüssigkeit verändert, wenn die Temperatur von oberhalb auf unterhalb der Temperatur gesenkt wird.
Wie es hierin verwendet wird, bezieht sich "thermische Gelbildungseigenschaft" auf eine Eigenschaft eines Materials, wie beispielsweise des biokompatiblen Polymers oder der therapeutischen Zusammensetzung, was immer es sein mag, die physikalische Form von einer Flüssigkeit in ein Gel oder umgekehrt aufgrund einer Veränderung der Temperatur zu verändern.
Wie es hierin verwendet wird, bezieht sich "umgekehrte thermische Gelbildungseigenschaft" auf eine Eigenschaft eines Materials, wie beispielsweise des biokompatiblen Polymers oder der therapeutischen Zusammensetzung, was immer es sein mag, die physikalische Form von einer Flüssigkeit in ein Gel mit zunehmender Temperatur zu verändern.
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine therapeutische Zusammensetzung zur Auslieferung von Mukositistherapeutika an Menschen, insbesondere für eine Anwendung, wenn Bioadhäsion und Permeabilität des Therapeutikums bzw. der Therapeutika für orale Mukositis erwünscht sind. Die Zusammensetzung umfaßt wenigstens ein und optional mehr als ein Mukositistherapeutikum und ein biokompatibles Polymer. Jedes Mukositistherapeutikum ist eine pharmazeutische Substanz, die eine therapeutische Wirkung für wenigstens eines von Prävention von Mukositis und Behandlung von Mukositis, entweder alleine oder in Kombination mit anderen Stoffen, liefert. In diesem Zusammenhang kann die therapeutische Wirkung auf der direkten Wirkung der pharmazeutischen Substanz der Zusammensetzung beruhen oder sie kann auf einem oder mehreren anderen Stoffen, die von der pharmazeutischen Substanz aktiviert werden oder für die die pharmazeutische Substanz ein Vorläufer ist, beruhen.
Nicht beschränkende Beispiele für Mukositistherapeutika, die in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Antioxidanzien, antibakterielle Mittel, entzündungshemmende Mittel, Anästhetika, Analgetika, Proteine, Peptide und Zytokine, wobei Antioxidanzien besonders bevorzugt sind. Optional kann die Zusammensetzung auch einen Permeabilitätsverstärker und/oder ein aktives Mittel zusätzlich zu dem Mittel oder den Mitteln gegen orale Mukositis enthalten. Die Zusammensetzung kann auch andere Komponenten in dem Maße umfassen, daß das Vorhandensein der anderen Komponenten nicht mit den Leistungsvorgaben der Zusammensetzung unvereinbar ist.
Die Menge an Mukositistherapeutikum in der therapeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung variiert in Abhängigkeit von der Art und Wirksamkeit des Therapeutikums. In den meisten Situationen wird die Menge an Therapeutikum gegen orale Mukositis in der Zusammensetzung jedoch weniger als etwa 20% w/w in Bezug auf das Gesamtgewicht der therapeutischen Zusammensetzung betragen.
Die therapeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung stellt ein Auslieferungssystem für Bioadhäsion, Permeation oder verlängerte und verzögerte Wirkung des Therapeutikums gegen orale Mukositis bereit, wobei die Wirksamkeit des Therapeutikums gegen orale Mukositis bei topischer Anwendung auf Schleimhautoberflächen, einem Weg, der ansonsten ein ineffektives Mittel der Therapie darstellt, verbessert wird. Darüber hinaus kann das Auslieferungssystem die Häufigkeit und die Dauer der Verabreichung des Mukositistherapeutikums als Teil einer Behandlung vermindern.
Ohne sich an eine Theorie zu binden, jedoch zur Unterstützung des Verständnisses der Erfindung, wird angenommen, daß die therapeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Bioadhäsion auf der und die Permeation in die Schleimhaut verbessert, wodurch dieses therapeutische Mittel seine Wirkungen effektiver an der Zielschleimhautstelle ausüben kann. Darüber hinaus wird angenommen, daß die therapeutische Zusammensetzung einen Abbau des therapeutischen Mittels vermindern oder ausschließen kann, was wiederum die Wirksamkeit des therapeutischen Mittels erhöht. Es können Stabilisierungsmittel in die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden, wodurch der Abbau des Mukositistherapeutikums weiter minimiert wird, was direkt die Wirksamkeit des Mittels für eine Behandlung von Mukositis und die Fähigkeit, die Zusammensetzung zu lagern oder zu transportieren, beeinflußt.
Die therapeutische Zusammensetzung kann in jeder geeigneten physikalischen Form vorliegen, aber sie liegt häufig vorzugsweise zur Zeit der Verabreichung in der Form eines fließfähigen flüssigen Mediums vor. Zum Beispiel wenn man orale Mukositis behandelt, ist die therapeutische Zusammensetzung vorzugsweise in ihrer Eigenschaft ausreichend flüssig, daß sie in der Mundhöhle aufgenommen und in der Art und Weise einer Mundwaschung verteilt werden kann. In dieser Situation wird die therapeutische Zusamnensetzung typischerweise als ihren Hauptbestandteil eine Trägerflüssigkeit enthalten, um der therapeutischen Zusammensetzung die Eigenschaften einer fließfähigen Flüssigkeit zu verleihen. In den meisten Fällen wird die Trägerflüssigkeit Wasser sein. Das biokompatible Polymer und das Mukositistherapeutikum sind jeweils in der Trägerflüssigkeit gelöst oder als eine disperse Phase in der Trägerflüssigkeit suspendiert. Zum Beispiel kann die therapeutische Zusammensetzung eine wäßrige Lösung des biokompatiblen Polymers umfassen, wobei das Mukositistherapeutikum ebenfalls in der Lösung gelöst und/oder als ein Präzipitat in der Lösung suspendiert ist. Vorzugsweise sind sowohl das biokompatible Polymer als auch das Mukositistherapeutikum in der Trägerflüssigkeit wenigstens bei einer Temperatur, bei der die therapeutische Zusammensetzung an Patienten verabreicht werden soll, gelöst. Wenn man das biokompatible Polymer und das Mukositistherapeutikum gemeinsam in der Trägerflüssigkeit gelöst hat, stellt dies eine innige Vermischung der zwei Materialien sicher, was eine Anhaftung des Mukositistherapeutikums an Oberflächen der Mundhöhle zusammen mit dem biokompatiblen Polymer fördert, wodurch das Therapeutikum effektiv eingesetzt wird.
Eine geeignete Auswahl des biokompatiblen Polymers ist wichtig, um die Leistung der therapeutischen Zusammensetzung zu verbessern. In einer wichtigen Ausführungsform ist das biokompatible Polymer so ausgewählt, daß, wenn das biokompatible Polymer in die therapeutische Zusammensetzung aufgenommen wird, die Rheologie der therapeutischen Zusammensetzung so ist, daß die Viskosität der therapeutischen Zusammensetzung mit zunehmender Temperatur in der Nähe der physiologischen Temperatur, welche typischerweise etwa 37°C beträgt, ansteigt. Auf diese Weise kann die therapeutische Zusammensetzung als ein fließfähiges flüssiges Medium mit niedrigerer Viskosität bei einer kühlen Temperatur verabreicht werden, und die Viskosität der therapeutischen Zusammensetzung wird ansteigen, wenn die therapeutische Zusammensetzung auf physiologische Temperatur erwärmt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform für viele Anwendungen, wenn es für die therapeutische Zusammensetzung erwünscht ist, daß sie umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten aufweist, zeigt die therapeutische Zusammensetzung umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten über wenigstens einen gewissen Bereich von Temperaturen zwischen 1°C und der physiologischen Temperatur des Wirts (z.B. 37°C für einen menschlichen Wirt) und vorzugsweise über einen gewissen Bereich von Temperaturen zwischen 1°C und 20°C. Die therapeutische Zusammensetzung kann dann in einer Form mit niedrigerer Viskosität bei einer niedrigeren Temperatur, typischerweise niedriger als 20°C und besonders typisch von 1°C bis 20°C an den Wirt verabreicht werden. Häufig wird eine kühle Temperatur von 1°C bis 10°C und noch häufiger eine gekühlte Temperatur von 2°C bis 8°C verwendet werden. Zum Beispiel kann die therapeutische Zusammensetzung in die Mundhöhle bei einer Temperatur von etwa 1°C bis etwa 20°C und bevorzugter bei einer Temperatur von etwa 1°C bis etwa 10°C eingebracht werden.
Nicht beschränkende Beispiele für biokompatible Polymere, die zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Polyether (vorzugsweise Polyoxyalkylen-Blockcopolymere mit bevorzugteren Polyoxyalkylen-Blockcopolymeren, welche Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere umfassen, welche hierin als POE-POP-Blockcopolymere bezeichnet werden, wie beispielsweise Pluronic^® F68, Pluronic^® F127, Pluronic^® L121 und Pluronic^® L101 und Tetronic^® T1501), zelluloseartige Polymere (einschließlich Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methyl zellulose und Ethylhydroxyethylzellulose), Gelatine, Polyethylenglycol, Polyacrylsäure (wie beispielsweise Carbopol^®-Gel), Polyoxyl-35-Castoröl (Cremophor^® EL) und Glycerol (Glycerin). Pluronic^®, Tetronic^® und Cremophor^® sind Marken der BASF Corporation. Carbopol^® ist eine Marke von B.F. Goodrich. Darüber hinaus kann mehr als eines dieser beispielhaften biokompatiblen Polymere in der Zusammensetzung enthalten sein, um die gewünschten Eigenschaften zu liefern, und es können auch andere biokompatible Polymere oder andere Additive in der Zusammensetzung in dem Ausmaß enthalten sein, daß deren Aufnahme mit den Leistungsanforderungen an die Zusammensetzung nicht unvereinbar ist.
Besonders bevorzugte biokompatible Polymere umfassen, wenn die Zusammensetzung mit dem in Lösungsform in einem Lösungsmittel gelösten biokompatiblen Polymer verabreicht werden soll, zelluloseartige Polymere, Glycerin, Polyethylenglycol und Polyoxyalkylen-Blockcopolymere.
Polymere mit umgekehrt thermischem Gelbildungsverhalten sind besonders geeignet, um der therapeutischen Zusammensetzung erwünschte rheologische Eigenschaften zu verleihen. Diese biokompatiblen Polymere mit umgekehrt thermischem Gelbildungsverhalten können in die therapeutische Zusammensetzung in Konzentrationen aufgenommen werden, so daß die therapeutische Zusammensetzung umgekehrt-thermische Gelbildungseigenschaften aufweist, oder sie können in die therapeutische Zusammensetzung in einer Konzentration aufgenommen werden, welche der therapeutischen Zusammensetzung keine umgekehrt-thermischen Gelbildungseigenschaften verleiht, sondern auf andere Weise ein für eine spezielle Anwendung gewünschtes Viskositätsverhalten liefern.
Wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich die Begriffe "umgekehrte thermische Viskositätseigenschaft" und "umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten" jeweils auf eine Eigenschaft einer Komponente oder von Komponenten und insbesondere einer Kombination aus biokompatiblem Polymer und Wasser, die mit zunehmender Temperatur über wenigstens einen gewissen Temperaturbereich eine Viskositätserhöhung durchlaufen. Eine umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaft ist eine Art von umgekehrtem thermischem Viskositätsverhalten, bei dem eine Komponente oder Komponenten und insbesondere eine Kombination aus biokompatiblem Polymer und Wasser in der therapeutischen Zusammensetzung sich von einer flüssigen Form in eine Gelform verändern, wenn die Temperatur von unterhalb auf oberhalb einer umgekehrt thermischen Gelübergangstemperatur angehoben wird. "Polymer mit umgekehrt thermischer Gelbildung" bezieht sich auf ein Polymer, das in der Lage ist, mit einer flüssigen Trägersubstanz und insbesondere mit Wasser so in Wechselwirkung zu treten, daß die Kombination aus Polymer und flüssiger Trägersubstanz eine umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaft aufweist, wenn das Polymer und die flüssige Trägersubstanz in zumindest einem gewissen Verhältnis vereinigt werden. Es sollte klar sein, daß, wenn es erwünscht ist, Polymer mit umgekehrt thermischem Gelbildungsverhalten und Wasser in die therapeutische Zusammensetzung in solchen Verhältnissen aufgenommen werden können, daß die therapeutische Zusammensetzung keine umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaft aufweist oder nicht einmal irgendein umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten zeigt. Für die meisten Situationen ist jedoch das Vorhandensein von umgekehrt thermischem Viskositätsverhalten bevorzugt.
Mit umgekehrt thermischem Viskositätsverhalten (welches umgekehrte thermische Gelbildung umfassen kann oder nicht) kann die therapeutische Zusammensetzung an einen Patienten bei einer kühlen Temperatur verabreicht werden, wie es oben erwähnt wurde, was auf dem Gewebe, wie beispielsweise in der Mundhöhle oder dem Ösophagus, des Wirts nach einer Verabreichung ein angenehmes, "kaltes" Gefühl liefert. Die therapeutische Zusammensetzung neigt auch dazu, in Abhängigkeit von der Konzentration des verwendeten biokompatiblen Polymers viskoser und möglicherweise sogar gelartiger zu werden, wenn sich die therapeutische Zusammensetzung auf physiologische Temperatur erwärmt, abhängig von der Geschwindigkeit, mit welcher die therapeutische Zusammensetzung von biologischen Flüssigkeiten verdünnt wird. Solch ein umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten fördert üblicherweise eine bessere Bioadhäsion des biokompatiblen Polymers und der pharmazeutischen Substanz auf Schleimhautoberflächen, was zu einer längeren Kontaktzeit der pharmazeutischen Substanz an der angezielten Schleimhautstelle führt.
Darüber hinaus können das biokompatible Polymer und andere Komponenten der therapeutischen Zusammensetzung die Permeation eines Schleimhauttherapeutikums in die Schleimhaut unterstützen. Zum Beispiel kann eine Permeation in die Mundschleimhaut oder durch Mundschleimhautzellmembrane die Plazierung des therapeutischen Mittels an weiteren Zielstellen unterstützen sowie eine anhaltende Wirkung des therapeutischen Mittels innerhalb der Mundschleimhaut liefern.
Nicht beschränkende Beispiele einiger biokompatibler Polymere mit umgekehrt thermischer Gelbildung umfassen bestimmte Polyether (vorzugsweise Polyoxyalkylen-Blockcopolymere, wobei bevorzugtere Polyoxyalkylen-Blockcopolymere Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere umfassen, die hierin als POE-POP-Blockcopolymere bezeichnet werden, wie beispielsweise Pluronic^TM F68, Pluronic^TM F127, Pluronic^TM L121 und Pluronic^TM L101 und Tetronic^TM T1501), bestimmte zelluloseartige Polymere, wie beispielsweise Hydroxyethylzellulose, und bestimmte Poly-(etherester)-Blockcopolymere (wie beispielsweise solche, die in dem US-Patent Nr. 5,702,717 offenbart sind, dessen gesamter Inhalt durch Bezugnahme darauf hierin aufgenommen ist, als wäre er hierin vollständig angegeben). Pluronic^TM und Tetronic^TM sind Marken der BASF Corporation. Darüber hinaus kann mehr als eines dieser und/oder anderer biokompatibler Polymere in der therapeutischen Zusammensetzung enthalten sein.
Es können auch andere Polymere und/oder andere Additive in der therapeutischen Zusammensetzung in dem Ausmaße enthalten sein, daß deren Aufnahme mit den gewünschten Eigenschaften der therapeutischen Zusammensetzung nicht unvereinbar ist. Darüber hinaus können diese Polymere mit anderen Polymeren oder anderen Additiven, wie beispielsweise Zuckern, gemischt werden, um die Übergangstemperatur, typischerweise in wäßrigen Lösungen, bei welcher umgekehrt thermische Gelbildung stattfindet, zu variieren.
Es ist klar, daß es eine beliebige Anzahl biokompatibler Polymere jetzt oder später geben kann, die in der therapeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden können, und diese Polymere sollen speziell im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung liegen, wenn sie in die therapeutische Zusammensetzung aufgenommen werden.
Polyoxyalkylen-Blockcopolymere sind besonders bevorzugt als biokompatible Polymere für eine Verwendung in der therapeutischen Zusammensetzung. Ein Polyoxyalkylen-Blockcopolymer ist ein Polymer, das wenigstens einen Block (d.h. einen Polymerabschnitt) eines ersten Polyoxyalkylens und wenigstens einen Block eines zweiten Polyoxyalkylens enthält, obwohl auch andere Blöcke vorhanden sein können. POE-POP-Blockcopolymere sind eine Klasse bevorzugter Polyoxyalkylen-Blockcopolymere für eine Verwendung als das biokompatible Polymer mit umgekehrt thermischer Gelbildung in dem formulierten biokompatiblen Polymer. POE-POP-Blockcopolymere umfassen wenigstens einen Block von einem Polyoxyethylen und wenigstens einen Block von einem Polyoxypropylen, obwohl auch andere Blöcke vorhanden sein können. Der Polyoxyethylen-Block kann allgemein durch die Formel (C₂H₄O)_b wiedergegeben werden, wenn b eine ganze Zahl ist. Der Polyoxypropylen-Block kann allgemein durch die Formel (C₃H₆O)_a wiedergegeben werden, wenn a eine ganze Zahl ist. Der Polyoxypropylen-Block könnte z.B. (CH₂CH₂CH₂O)_a oder
sein.
Mehrere POE-POP-Blockcopolymere sind dafür bekannt, daß sie umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaften aufweisen, und diese Polymere sind besonders bevorzugt, der therapeutischen Zusammensetzung umgekehrt thermische Viskositäts- und/oder umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaften zu verleihen. Beispiele für POE-POP-Blockcopolymere umfassen Pluronic^TM F68, Pluronic^TM F127, Pluronic^TM L121, Pluronic^TM L101 und Tetronic^TM T1501. Tetronic^TM T1501 ist ein Beispiel für ein POE-POP-Blockcopolymer mit wenigstens einem Polymerabschnitt zusätzlich zu den Polyoxyethylen- und Poloxypropylenabschnitten. Für Tetronic^TM T1501 wird von der BASF Corporation beschrieben, daß es ein Blockcopolymer ist, das Polymerabschnitte oder Blöcke von Ethylenoxid, Propylenoxid und Ethylendiamin enthält.
Einige bevorzugte POE-POP-Blockcopolymere haben die folgende Formel:
welche in der bevorzugten Ausführungsform die Eigenschaft haben, daß sie bei Umgebungstemperatur oder niedrigeren Temperaturen flüssig sind und bei Säugerkörpertemperaturen als ein halbfestes Gel vorliegen, wobei a und b ganze Zahlen im Bereich von 15 bis 80 bzw. 50 bis 150 sind. Ein besonders bevorzugtes POE-POP-Blockcopolymer für eine Verwendung mit der vorliegenden Erfindung hat die folgende Formel:
worin a und b ganze Zahlen sind, so daß die hydrophobe Base, die durch (CH₂(CH₃)CHO)_a wiedergegeben wird, ein Molekulargewicht von etwa 4000, bestimmt anhand der Hydroxylzahl, aufweist, die Polyoxyethylenkette etwa 70% der Gesamtrahl an Monomereinheiten in dem Molekül darstellt und das Copolymer ein mittleres Molekulargewicht von etwa 12600 hat. Pluronic^TM F127, auch bekannt als Poloxamer 407, ist solch ein Material. Darüber hinaus kann auch ein strukturell ähnliches Pluronic^TM F68 verwendet werden.
Die Verfahren, die zur Herstellung wäßriger Lösungen verwendet werden, welche Gele oder viskose Lösungen von Polyoxyalkylen-Blockcopolymer bilden, sind gut bekannt und in dem US-Patent Nr. 5,861,174 offenbart, welches in seiner Gesamtheit hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Wenn die therapeutische Zusammensetzung umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaften aufweist, sind die Menge an biokompatiblem Polymer und die Menge an therapeutischem Mittel gegen orale Mukositis typischerweise so ausgewählt, daß die erhaltene Zusammensetzung eine umgekehrt thermische Gelübergangstemperatur hat, die nicht höher ist als die physiologische Temperatur des Wirts (z.B. 37°C für menschliche Wirte). In den meisten Situationen wird die umgekehrt thermische Gelübergangstemperatur in einem Bereich liegen, der eine Untergrenze von etwa 1°C, typischerweise eher etwa 10°C, manchmal etwa 20°C und manchmal sogar 25°C hat und eine Obergrenze von typischerweise etwa 40°C, eher typischerweise etwa 37°C und noch eher typischerweise etwa 25°C hat. Wenn die therapeutische Zusammensetzung umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaften hat, ist es für die umgekehrt thermische Gelübergangstemperatur besonders bevorzugt, daß diese in einem Bereich von etwa 10°C bis etwa 25°C liegt. In dieser Situation wird die Kombination aus umgekehrt thermischem Polymer und flüssiger Trägersubstanz in einer flüssigen Form vorliegen, wenn sie bei normalen gekühlten Lagerungstemperaturen von 2°C bis 8°C aufbewahrt wird.
Wie es zuvor erwähnt wurde, wird in einer bevorzugten Ausführungsform wenigstens das biokompatible Polymer in der therapeutischen Zusammensetzung in der Trägerflüssigkeit gelöst, wenn die therapeutische Zusammensetzung in der Form eines fließfähigen Mediums vorliegt. Bei vielen der biokompatiblen Polymere, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, wird jedoch wenigstens etwas von dem Polymer aus der Lösung herauskommen, wenn die therapeutische Zusammensetzung nach dem Einbringen in den Wirt erwärmt wird. Dies ist häufig, aber nicht immer der Fall, z.B. wenn die therapeutische Zusammensetzung eine umgekehrt thermische Gelübergangstemperatur bei physiologischer Temperatur oder darunter aufweist. In einigen Fällen wird die therapeutische Zusammensetzung durch Speichel in der Mundhöhle oder durch andere biologische Flüssigkeiten an anderen Schleimhautstellen mit so einer schnellen Geschwindigkeit und solch einem Ausmaß verdünnt, daß das Stattfinden von Gelbildung vollständig verhindert wird. Jedoch wird, auch wenn eine Gelbildung nicht stattfindet, etwas von dem biokompatiblen Polymer und dem Polymer des Schleimhauttherapeutikums an Schleimhautoberflächen anhaften. Wenn die therapeutische Zusammensetzung die Eigenschaft einer sich mit steigender Temperatur erhöhenden Viskosität besitzt, wie es oben diskutiert wird, kann die zunehmende Viskosität bis zu einem gewissen Maß mit einer verminderten Löslichkeit des biokompatiblen Polymers in der Trägerflüssigkeit einhergehen, was eine gute Anhaftung an Schleimhautoberflächen weiter fördert. In den meisten Situationen wird das biokompatible Polymer im wesentlichen vollständig in der Trägerflüssigkeit gelöst, wenn die Temperatur der Zusammensetzung bei einer Temperatur von etwa 5°C liegt. Es gibt jedoch einige Situationen, in denen es erwünscht sein kann, daß die therapeutische Zusammensetzung auch bei so niedrigen Temperaturen in einer Gelform vorliegt.
Die Konzentration des biokompatiblen Polymers in der Zusammensetzung wird in Abhängigkeit von dem jeweiligen biokompatiblen Polymer und der jeweiligen Situation variieren. In den meisten Situationen wird das biokompatible Polymer jedoch von etwa 1 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% und typischerweise eher von etwa 5 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der therapeutischen Zusammensetzung enthalten. Zum Beispiel ist für die Verwendung von Pluronic^® F127 ein Bereich von etwa 10 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der therapeutischen Zusammensetzung besonders bevorzugt.
Die therapeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch andere Additive enthalten, einschließlich Stabilisatoren für Polymer oder therapeutisches Mittel, einschließlich Sucrose, Salze und den pH-Wert einstellende Mittel, Konservierungsmittel, einschließlich Antioxidanzien, wie beispielsweise butyliertes Hydroxytoluol, Antipilzmittel und antibakterielle Mittel und den Geschmack maskierende Bestandteile. Die Aufnahme von den Geschmack maskierenden Bestandteilen ist besonders erwünscht, wenn die Verabreichung in die Mundhöhle erfolgt, wie beispielsweise für eine Behandlung von oraler Mukositis oder Ösophagitis. Nicht beschränkende Beispiele für den Geschmack maskierende Bestandteile umfassen Fruchtaromastoffe (und insbesondere Zitrusaromastoffe), Minzearomastoffe, Salz oder Zucker. In einer bevorzugten Ausführungsform verleiht der den Geschmack maskierende Bestandteil der Zusammensetzung einen Zitrusgeschmack und vorzugsweise einen Zitronengeschmack, so als ob der den Geschmack maskierende Bestandteil Zitronensaft oder einen Zitronenextrakt enthält.
Die therapeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch einen Penetrationsverstärker umfassen. Wie es hierin verwendet wird, ist ein Penetrationsverstärker irgendein Material, das, wenn es einer Formulierung hinzugefügt wird, die ein aktives Mittel enthält (wie beispielsweise das Mukositistherapeutikum in der therapeutischen Zusammensetzung), eine Permeation des aktiven Mittels durch biologische Gewebe und Zellen, wie beispielsweise Epithel, ermöglicht und dabei die Menge an Therapeutikum an der Zielstelle erhöht. Obwohl der Penetrationsverstärker auch als ein Mukositistherapeutikum oder bioadhäsiv wirken kann, besteht der Hauptzweck der Zugabe des Penetrationsverstärkers darin, die Menge oder die Geschwindigkeit der Permeation des Mukositistherapeutikums in die Schleimhaut zu erhöhen. Beispielhafte Penetrationsverstärker umfassen Chitosane und Chitosanderivate von unterschiedlichem Molekulargewicht, wie beispielsweise N,O-Carboxymethylchitosan, Fettsäuren, wie beispielsweise Laurinsäure, Liponsäure und solche, die aus Lebertranöl extrahiert wurden, einschließlich Palmitin- und Ölsäuren, Gallensalze, wie beispielsweise Desoxycholat, Glycolat, Cholat, Taurocholat, Taurodesoxycholat und Glycodesoxycho lat, Polyoxyethylensorbitan, wie beispielsweise Tween^® 20 und Tween^® 80, Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylen-9-laurylether (Laureth^®-9), EDTA, Zitronensäure, Salicylate, Capryl-/Capronglyceride, Natriumcaprylat, Natriumcaprinat, Natriumlaurat, Natriumglycyrrhetinat, Dikaliumglycyrrhizinat, Glycyrrhetinsäurehydrogensuccinat, Dinatriumsalz (Carbenoxolon^®), Acylcarnitine, wie beispielsweise Palmitoylcarnitin, Cyclodextrin und Phospholipide, wie beispielsweise Lysophosphatidylcholin. Vorzugsweise ist der Penetrationsverstärker aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Chitosanen, Fettsäuren, EDTA und Gallensäuren. Besonders bevorzugt ist der Penetrationsverstärker aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Chitosanen und Fettsäuren.
Wenn er vorhanden ist, variiert die Menge an Penetrationsverstärker in der therapeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im allgemeinen in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Penetrationsverstärker. Typischerweise wird jedoch die Menge an Penetrationsverstärker, wenn dieser verwendet wird, in der therapeutischen Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der therapeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% und besonders bevorzugt von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 1,0 Gew.-% vorhanden sein. Gemäß einem besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung, wo Chitosan als der Penetrationsverstärker verwendet wird, beträgt die Menge an Chitosan, welches in der Zusammensetzung vorhanden ist, von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-% und besonders bevorzugt von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-%.
Die therapeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch ein bioadhäsives Mittel enthalten, das verschieden ist von und zusätzlich vorhanden ist zu dem biokompatiblen Polymer, um die Verteilung und das Halten des Schleimhauttherapeutikums in der Nähe des gewünschten Schleimhautgewebes für eine Auslieferung weiter zu unterstützen. Obwohl das bioadhäsive Mittel auch als ein Mukositistherapeutikum oder ein Penetrationsverstärker wirken kann, besteht der primäre Zweck der Zugabe des bioadhäsiven Mittels darin, die Dauer des Kontakts zwischen der Zusammensetzung und dem Schleimhautgewebe zu erhöhen. Nicht beschränkende Beispiele für bioadhäsive Materialien umfassen Pluronic^® F127, Pluronic^® F68, Chitosane, Speichel- oder Darmmuzinglycoproteine, Hopfenkleepeptide, Hydroxypropylmethylzellulose und Polycarbophile. Eine verbesserte Bioadhäsion der Zusammensetzung auf der Schleimhaut verlängert die Kontaktzeit des Therapeutikums an seiner Zielstelle. Es wird angenommen, daß eine erhöhte Kontaktzeit ermöglicht, daß das Mukositistherapeutikum bei der Verhinderung oder Verminderung der Schwere oder Dauer von Mukositis wirksamer ist, indem es eine längere Wirkdauer oder eine längere Zeit, mit der es die Schleimhaut durchdringt, hat. Wenn solch ein separates bioadhäsives Polymer in der therapeutischen Zusammensetzung enthalten ist, wird die therapeutische Zusammensetzung wenigstens zwei Polymere enthalten, wobei ein erstes Polymer das biokompatible Polymer ist, wie es oben diskutiert wurde, und das zweite Polymer ein bioadhäsives Mittel ist, das stärker bioadhäsiv ist als das erste Polymer.
Wenn ein bioadhäsives Mittel verwendet wird, wird die Menge an bioadhäsivem Mittel in der therapeutischen Zusammensetzung in Abhängigkeit von der Art und der Wirksamkeit des bioadhäsi ven Mittels abhängen. Typischerweise beträgt die Menge des bioadhäsiven Mittels jedoch, wenn es in der therapeutischen Zusammensetzung enthalten ist, von etwa 0,01 Gew.-% der Zusammensetzung bis etwa 70 Gew.-% der Zusammensetzung, typischerweise eher von 0,1 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% und besonders typisch von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-%.
Nicht beschränkende Beispiele für Mukositistherapeutika, die zur Herstellung der therapeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Antioxidanzien, antibakterielle Mittel, entzündungshemmende Mittel, Anästhetika, Analgetika, Proteine, Peptide und Zytokine, einschließlich solche, die derzeit verfügbar sind oder später entwickelt werden. Vorzugsweise ist das Mukositistherapeutikum aus der Gruppe ausgewählt, die aus Antioxidanzien besteht. Besonders bevorzugt ist das Antioxidans aus der Gruppe ausgewählt, die aus schwefelhaltigen Antioxidanzien besteht, wobei schwefelhaltige Antioxidanzien im allgemeinen bevorzugter sind. Noch bevorzugter enthält das schwefelhaltige Antioxidans Schwefel in wenigstens einer am Aufbau beteiligten Gruppe, die unter Thiol, Thioether, Thioester, Thioharnstoff, Thiocarbamat, Disulfid und Sulfonium ausgewählt ist, wobei thiolhaltige Antioxidanzien (die auch als sulfhydrylhaltige Antioxidanzien bezeichnet werden) besonders bevorzugt sind. Einige Beispiele für bevorzugte thiolhaltige Antioxidanzien umfassen N-Acetylcystein (NAC) und Glutathion. Andere Beispiele für bevorzugte schwefelhaltige Antioxidanzien umfassen S-Carboxymethylcystein und Methylmethioninsulfoniumchlorid.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die schwefelhaltigen Antioxidanzien Vorläufer für die Biosynthese von Glutathion in dem Wirt, wie beispielsweise durch Bereitstellung von Cystein oder eines Vorläufers für Cystein für die Glutathion-Synthese. Auf diese Weise fördert das Schleimhauttherapeutikum die Produktion von Glutathion. Beispiele für Antioxidanzien, die Vorläufer für die Glutathion-Biosynthese sind, umfassen NAC, Procystein, Liponsäure, s-Allylcystein und Methylmethioninsulfoniumchlorid. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Mukositistherapeutikum NAC.
Die Wirkung und Auswahl des Antioxidans sind nicht auf die vorangegangene Beschreibung beschränkt, da viele Antioxidanzien eine Vielzahl von Wirkungen haben können und somit unter mehrere Klassen von Antioxidanzien oder mehrere Klassen von therapeutischen Mitteln fallen. Zum Beispiel kann NAC freie Radikale extrazellulär direkt einfangen und intrazellulär Cystein freisetzen als eine Vorstufe für das intrazelluläre Einfangen von freien Radikalen über Glutathion-Biosynthese und Regulation von glutathionabhängigen, antioxidativen Enzymen. Ein weiteres Beispiel umfaßt Curcumin, welches zusätzlich zu seiner antioxidativen Wirkung entzündungshemmende und antiproliferative Wirkungen ausübt, die vorteilhaft bei der Verhinderung oder Erleichterung des klinischen Verlaufs von oraler Mukositis sind. Zusätzlich zu einer therapeutischen Wirkung kann das gewählte Antioxidans als ein Bestandteil der therapeutischen Zusammensetzung andere vorteilhafte Wirkungen ausüben, einschließlich Bioadhäsion, wie in dem Fall von lipidlöslichen Formen von Vitamin E, und Penetrationsverstärkung, wie in dem Fall von Liponsäure, Curcumin und Vitamin E TGPS.
Die Menge an Schleimhauttherapeutikum, die in der therapeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten ist, variiert in Abhängigkeit von der Art und Wirksamkeit des jewei ligen Therapeutikums. Typischerweise liegt jedoch die Menge an Schleimhauttherapeutikum, die in der therapeutischen Zusammensetzung vorhanden ist, in einem Bereich mit einer Untergrenze von typischerweise etwa 0,001 Gew.-%, besonders typisch von etwa 0,01 Gew.-% und ganz besonders typisch von etwa 0,01 Gew.-% der therapeutischen Zusammensetzung und mit einer Obergrenze von typischerweise etwa 50 Gew.-%, besonders typisch von etwa 25 Gew.-% und ganz besonders typisch von etwa 10 Gew.-% der therapeutischen Zusammensetzung.
Die therapeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann einem Wirt (Patienten) verabreicht werden, um eine gewünschte Wirkung in dem klinischen Verlauf der angezielten Mukositis zu erzielen. Vorzugsweise ist der Wirt ein Säuger und noch bevorzugter ein Mensch. Die therapeutische Zusammensetzung kann in vielen Formen verabreicht werden, die dem gewählten Verabreichungsweg angepaßt sind.
Wenn auf orale Mukositis behandelt wird, wird die therapeutische Zusammensetzung mit der Mundschleimhaut in der Mundhöhle in Kontakt gebracht. Eine Verabreichung in dieser Situation kann z.B. die Anwendung einer Mundwaschung, eines Sprays, eines Lutschers oder einer anderen Produktform der Formulierung umfassen. Vorzugsweise ist der Weg der Verabreichung der therapeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von oraler Mukositis eine Mundwaschung, welche, nachdem sie in dem Mund verteilt wurde, dann ausgespuckt oder noch bevorzugter geschluckt werden kann, um sowohl Schleimhautoberflächen in dem Mund als auch im Ösophagus zu überziehen und um systemische Wirkungen auf die Magen-Darm-Absorption bereitzustellen.
Die therapeutische Zusammensetzung wird typischerweise in Wasser oder einer Salzlösung hergestellt. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung können diese Präparationen auch ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. Für Anwendungen bei oraler Mukositis ist die therapeutische Zusammensetzung typischerweise eine Flüssigkeit, d.h. in einer flüssigen Form in dem Maße, daß sie genießbar ist und daher von dem Krebspatienten, dem häufig übel ist, gut vertragen wird. Die therapeutische Zusammensetzung kann unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil und vorzugsweise gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, konserviert sein. Die Trägerflüssigkeit kann ein Lösungsmittel eines Dispersionsmediums sein, das z.B. Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol und ähnliches) und geeignete Gemische davon enthält. Die geeignete Fließfähigkeit kann z.B. dadurch aufrechterhalten werden, daß man die Temperatur der therapeutischen Zusammensetzung mit umgekehrt thermischen Gelbildungseigenschaften unterhalb der Übergangstemperatur hält. Der Schutz vor der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel herbeigeführt werden, wie z.B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal, Benzoesäure, Alkohol, Benzalkoniumchlorid und ähnliche. In vielen Fällen wird es bevorzugt sein, isotonische Mittel aufzunehmen, wie z.B. Zucker, Phosphatpuffer, Natriumbenzoat, Natriumchlorid oder Gemische davon.
In vielen Situationen wird es erwünscht sein, daß die therapeutische Zusammensetzung in der Form eines fließfähigen Mediums vorliegt, wenn sie zur Behandlung einer Schleimhautstelle in den Wirt eingebracht wird. Dies wird z.B. bei Anwendungen gegen orale Mukositis häufig der Fall sein, in denen die therapeutische Zusammensetzung als eine gekühlte Mundwaschung verabreicht werden soll. In einer bevorzugten Ausführungsform hat die therapeutische Zusammensetzung eine relativ niedrige Viskosität, wenn die therapeutische Zusammensetzung bei einer Temperatur für das Einbringen in den Wirt zur Behandlung vorliegt. In dieser Ausführungsform ist die Viskosität der therapeutischen Zusammensetzung, wenn sie in den Wirt eingebracht wird, nicht größer als 60 cP (Centipoise) und bevorzugt nicht größer als 50 cP. Weil die therapeutische Zusammensetzung typischerweise bei einer niedrigen Temperatur verabreicht wird, wird die therapeutische Zusammensetzung in dieser Ausführungsform vorzugsweise eine Viskosität bei 2°C von nicht mehr als 60 cP und bevorzugter nicht mehr als 50 cP haben. Wenn die therapeutische Zusammensetzung ein umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten aufweist, wird die Viskosität der therapeutischen Zusammensetzung vorzugsweise eine Erhöhung der Viskosität von einer Viskosität von nicht mehr als 60 cP (und bevorzugter nicht mehr als 50 cP) auf eine Viskosität von wenigstens 70 cP oder sogar 80 cP oder mehr (und bevorzugter sogar noch mehr) erfahren, wenn die Temperatur der therapeutischen Zusammensetzung über wenigstens einen gewissen Bereich von Temperaturen zwischen 1°C und der physiologischen Temperatur des Wirts (z.B. 37°C für einen menschlichen Wirt) erhöht wird. Wenn die therapeutische Zusammensetzung umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaften hat, wird die Viskosität mit einer Erhöhung der Temperatur von unterhalb auf oberhalb der umgekehrt thermischen Gelübergangstemperatur auf eine Höhe von 90 cP oder sogar 100 cP oder mehr ansteigen.
In einigen Situationen, wenn auf orale Mukositis behandelt wird, wird es erwünscht sein, speziell auf sublinguale Schleimhautoberflächen zu zielen. In dieser Situation kann die therapeutische Zusammensetzung sublingual plaziert werden, wie beispielsweise in der Form einer Tablette, eines Pflasters oder eines Films. In einer bevorzugten sublingualen Anwendung liegt die therapeutische Zusammensetzung bereits in der Form eines Gels vor, wenn sie sublingual plaziert wird, und das Gel wird dann abgebaut, wenn es mit biologischen Flüssigkeiten verdünnt wird. In dieser Situation kann das verabreichte Gel eine dicke, puddingartige Textur haben und kann mit dem Löffel oder durch Ausdrücken aus einer Tube an den sublingualen Ort gebracht werden. In dieser Situation wird die therapeutische Zusammensetzung, wenn sie verabreicht wird, typischerweise eine Viskosität von wenigstens 70 cP und noch typischer eine Viskosität von wenigstens 80 cP, wenigstens 90 cP oder sogar wenigstens 100 cP haben.
Für Anwendungen bei oraler Mukositis kann die therapeutische Zusammensetzung, wenn die therapeutische Zusammensetzung umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaften hat, als eine Mundwaschung bei einer Temperatur unterhalb der umgekehrt thermischen Gelübergangstemperatur verwendet werden, woraufhin die therapeutische Zusammensetzung üblicherweise viskoser oder sogar gelartig wird, wenn sie sich innerhalb des Mundes erwärmt. Nicht alle Aspekte der Erfindung sind jedoch in dieser Weise beschränkt, wenn auf orale Mukositis behandelt wird. Zum Beispiel kann die therapeutische Zusammensetzung in einigen Fällen innerhalb des Mundes des Wirts nicht viskoser oder gelartig werden, aber das biokompatible Polymer wird nach wie vor einen gewissen Schutz des Therapeutikums für orale Mukositis bereitstellen und einen Kontakt und eine Permeation des Mukositistherapeutikums innerhalb der Mundschleimhaut ermöglichen.
Gelöste Stoffe können in die therapeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden, um das Mukositistherapeutikum zu stabilisieren. Stabilisierende gelöste Stoffe, wie beispielsweise solche, die den pH-Wert der therapeutischen Zusammensetzung modifizieren, oder ein zweites Antioxidans, können zum Schutz und zur Stabilisierung der Therapeutikums beitragen, indem sie es in einer reduzierten und somit aktiven Form halten. Darüber hinaus können eine Modifikation des pH-Wertes, eine Aufnahme eines Antioxidans (zusätzlich zu dem Mukositistherapeutikum) oder eine Aufnahme eines gelösten Stoffes, wie beispielsweise Saccharose, nicht nur den Schutz und die Stabilisierung des Therapeutikums unterstützen, sondern auch ermöglichen, daß das biokompatible Polymer Lösungen mit geeigneten Viskositäten bei niedrigeren Konzentrationen ausbildet als sie in Wasser oder Puffer alleine benötigt werden, und/oder daß sich die Übergangstemperatur, bei der thermische Gelbildung stattfindet, verändert. Somit kann der Arbeitsbereich der Konzentration von biokompatiblem Polymer verbreitert und die Übergangstemperatur modifiziert werden. Es ist bekannt, daß sich in einigen Fällen ein Gel nicht ausbilden wird, wenn die Konzentration von Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer in Wasser oder verdünntem Puffer außerhalb eines bestimmten Bereiches liegt, z.B. gleich oder geringer als 15 Gew.-% in Wasser für Pluronic^TM F127. Jedoch kann durch Einbringen von das Therapeutikum stabilisierenden gelösten Stoffen oder anderen Bestandteilen in die therapeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Übergangstemperatur manipuliert werden, während auch die Konzentration von Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer, die notwendig ist, um ein Gel auszubilden, herabgesetzt wird. Auch verändern das Vorhandensein des Schleimhauttherapeutikums, eines Penetrationsverstärkers und anderer Additive häufig das Viskositätsverhalten der therapeutischen Zusammensetzung oft durch Herabsetzung der Konzentration des umgekehrt thermisch gelbildenden Polymers, die erforderlich ist, um der therapeutischen Zusammensetzung umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaften zu verleihen.
Vieles von der vorangegangenen Beschreibung wurde in erster Linie auf die Behandlung von oraler Mukositis gerichtet. Es sollte jedoch klar sein, daß die gleichen Prinzipien, die oben diskutiert wurden, auch allgemein auf eine Behandlung von Schleimhauterkrankungen, die in anderen Bereichen des Körpers auftreten, anwendbar sind, wobei die Produktform der therapeutischen Zusammensetzung für eine Verabreichung an die andere angezielte Schleimhautstelle modifiziert wird. Zum Beispiel ist die therapeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für die Prävention und/oder Behandlung von Schleimhauterkrankungen des Ösophagus, der Vagina, der Blase und des gesamten Magen-Darm-Traktes (z.B. einschließlich des Magens, des Dünndarms, des Dickdarms und des Rektums) anwendbar. Diese Schleimhauterkrankungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Sinusitis, Asthma, entzündliche Darmerkrankung, Colitis, Zystitis, GERD, Proktitis, Stomatitis, Abdominalerkrankung und Morbus Crohn. Schleimhauterkrankungen an anderen Stellen sind mechanistisch ähnlich zu oraler Mukositis und insbesondere, wenn die Erkrankung das Ergebnis von Chemotherapie oder Strahlentherapie ist. Zum Beispiel entwickeln Patienten, die einer Strahlentherapiebehandlung gegen Nicht-Kleinzellen-Lungenkrebs unterzogen werden, häufig Ösophagitis als eine Nebenwirkung der Behandlung. Ösophagitis in dieser Patientenpopulation kann den Verlauf einer Krebsbehandlung behindern. Die oben beschriebenen pharmazeutischen Substanzen sind auch für eine Behandlung von Schleimhauterkrankungen in anderen Bereichen des Körpers anwendbar. Das Verfahren der Auslieferung an den betroffenen Bereich kann durch jede herkömmliche Technik erfolgen, soweit sie in geeigneter Weise für den jeweiligen Bereich des Körpers angepaßt ist.
Abhängig von dem Gebiet der Auslieferung kann die pharmazeutische Substanz der vorliegenden Erfindung in verschiedenen Produktformen formuliert sein. Einige Beispiele möglicher Produktformen für eine Verabreichung der therapeutischen Zusammensetzung umfassen eine orale Lösung, eine Blasenspüllösung, ein Gel, eine Aufschlämmung, eine Mundwaschung, eine Pastille, eine Tablette, einen Film, ein Pflaster, einen Lutscher, ein Spray, Tropfen oder ein Suppositorium. Zum Beispiel wäre ein Gel, das in einem Suppositorium formuliert ist, eine bevorzugte Produktform für eine Verabreichung zur Behandlung von Schleimhautoberflächen von entweder dem Rektum oder der Vagina. Eine Tablette, ein Pflaster oder ein Film könnten für eine sublinguale Verabreichung der therapeutischen Zusammensetzung formuliert sein. Eine Aufschlämmung oder eine orale Lösung könnten für eine Behandlung von Schleimhautoberflächen in der Mundhöhle, dem Ösophagus und/oder dem Magen-Darm-Trakt verwendet werden. Eine Blasenspüllösung würde man über einen Katheter an die Blase verabreichen. Ein Spray wäre vorteilhaft bei einer Auslieferung der vorliegenden Erfindung an entweder die Nasenhöhle oder die Lungen, während eine Tropfenformulierung vorteilhaft für eine Verabreichung an das Auge oder das Innenohr wäre.
Wenn man auf Ösophagitis behandelt, könnte die therapeutische Zusammensetzung in der Form eines fließfähigen Mediums in die Mundhöhle eingebracht werden, wie es oben in Bezug auf eine Behandlung auf orale Mukositis diskutiert wurde, wobei die therapeutische Zusammensetzung zum Überziehen von wenigstens einem Teil der Schleimhautoberflächen in dem Ösophagus geschluckt wird. Die therapeutische Zusammensetzung könnte unmittelbar nach dem Einbringen in die Mundhöhle geschluckt werden oder sie könnte geschluckt werden, nachdem sie zuerst in der Mundhöhle verteilt wurde. In einer bevorzugten Ausführungsform zur Behandlung von Ösophagitis wird die therapeutische Zusammensetzung in einer hochviskosen Form, typischerweise einer Gelform, die eine dicke, puddingartige Textur haben kann, in die Mundhöhle eingebracht. Wenn diese hochviskose Form geschluckt wird, bewegt sie sich langsam durch den Ösophagus, um ein gutes Überziehen der Ösophagusschleimhautoberflächen zu fördern. Wenn sie in die Mundhöhle des Wirts eingebracht wird, wird die hochviskose Form eine Temperatur haben, bei der die Viskosität der therapeutischen Zusammensetzung eine Viskosität von wenigstens 70 cP, häufig wenigstens 80 cP oder sogar wenigstens 90 cP oder wenigstens 100 cP oder mehr hat. Auch weil die überziehende Wirkung auf die Ösophagusschleimhautoberflächen mit nur einem einzigen Durchgang durch den Ösophagus erreicht werden muß, ist es besonders bevorzugt, daß die therapeutische Zusammensetzung ein bioadhäsives Mittel, wie es oben diskutiert wurde, enthält, wobei ein bevorzugtes bioadhäsives Mittel ein carbophiles Polymer ist.
Wenn man auf Mukositis im Magen-Darm-Trakt und insbesondere im Magen behandelt, wird die therapeutische Zusammensetzung im allgemeinen in die Mundhöhle verabreicht und geschluckt, wie es für die Behandlung von Ösophagitis beschrieben wurde. Die Produktform der therapeutischen Zusammensetzung wird, wenn sie in die Mundhöhle eingebracht wird, vorzugsweise eine Form haben, wie sie in Bezug auf die Behandlung von Ösophagitis beschrieben wurde.
Wenn man auf Mukositis an einer Nasenschleimhautstelle behandelt, wird die therapeutische Zusammensetzung in die Nasenhöhle eingebracht, um Schleimhautoberflächen in der Nasenhöhle damit in Kontakt zu bringen. Für Anwendungen in der Nase ist ein bevorzugtes Verabreichungsverfahren die Form eines Nasensprays, wie es von einem Zerstäuber für die Nase oder eine andere Sprühvorrichtung erzeugt wird. Auch ist es für Anwendungen in der Nase im allgemeinen bevorzugt, daß die therapeutische Zusammensetzung umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaften hat mit einer umgekehrt thermischen Gelbildungstemperatur, die nicht höher ist als die physiologische Temperatur des Wirts. Wenn das Spray erzeugt wird, sollte die therapeutische Zusammensetzung eine Temperatur haben, bei der die therapeutische Zusammensetzung in der Form eines fließfähigen Mediums vorliegt, das unter Erzeugung des gewünschten Sprays in dem Zerstäuber oder einer anderen Sprühvorrichtung verarbeitet werden kann.
Wenn man auf Mukositis an einer Lungenschleimhautstelle behandelt, wird die therapeutische Zusammensetzung typischerweise durch Inhalation der therapeutischen Zusammensetzung in Aerosolform unter Einbringung der therapeutischen Zusammensetzung in wenigstens eine Lunge des Wirts eingebracht. Die Erwägungen sind ähnlich wie für die Auslieferung eines Nasensprays für Anwendungen in der Nase. Für Lungenanwendungen sollte das Aerosol jedoch vorzugsweise eine kleinere und besser kontrollierte Aerosolteilchengröße haben, wie sie beispielsweise von einem Lungenzerstäuber oder einem anderen Inhalator geliefert wird. Wiederum sollte die therapeutische Zusammensetzung, wenn das Aerosol erzeugt wird, eine Temperatur haben, bei der die therapeutische Zusammensetzung in der Form eines fließfähigen Mediums vorliegt.
Wenn man auf Mukositis an einer rektalen Schleimhautstelle behandelt, wird die therapeutische Zusammensetzung in das Rektum des Wirts eingebracht. Vorzugsweise wird die therapeutische Zusammensetzung für rektale Anwendungen in der Form eines Gels vorliegen, zumindest wenn die therapeutische Zusammensetzung die physiologische Temperatur des Wirts hat. Die therapeutische Zusammensetzung kann umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaften haben oder auch nicht, jedoch hat sie vorzugsweise umgekehrt thermische Gelbildungseigenschaften und ist als ein fließfähiges Medium unterhalb der umgekehrt thermischen Gelübergangstemperatur verabreichbar. Erwägungen für vaginale Anwendungen sind denjenigen für rektale Anwendungen ähnlich, ausgenommen daß die therapeutische Zusammensetzung in die Vagina und nicht in das Rektum eingebracht wird.
Wenn man auf Mukositis an einer Schleimhautstelle in der Blase behandelt, wird die therapeutische Zusammensetzung typischerweise durch einen Katheter in die Blase eingebracht. In dieser Situation ist es bevorzugt, daß die therapeutische Zusammensetzung während der Verabreichung in der Form eines fließfähigen Mediums vorliegt, das durch den Katheter injizierbar ist. Die therapeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise keine umgekehrt thermischen Gelbildungseigenschaften haben.
Wenn man auf Mukositis an einer Schleimhautstelle im Auge behandelt, wird die therapeutische Zusammensetzung im allgemeinen in die Augenhöhle eingebracht, vorzugsweise durch Aufbringen von wenigstens einem Tropfen der therapeutischen Zusammensetzung in der Form eines fließfähigen Mediums auf ein Auge des Wirts. Die therapeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise keine umgekehrt thermischen Gelbildungseigenschaften haben.
Das folgende Beispiel ist zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung angegeben. Es sollte klar sein, daß die Erfindung nicht auf die speziellen Bedingungen oder Details beschränkt ist, die in dem Beispiel beschrieben sind.
BEISPIEL
Dieses Beispiel beschreibt die Formulierung und Verwendung des Antioxidans NAC innerhalb einer Pluronic^® F127-Auslieferungsmatrix in der Abwesenheit und Gegenwart von Chitosan als ein Penetrationsverstärker zur Verhinderung oder Verminderung des klinischen Verlaufs von oraler Mukositis in einem Hamstermodell von durch Strahlung induzierter bukkaler Mukositis.
Herstellung von Stammlösungen:
Pluronic^® F127 (Poloxamer 407; BASF Corporation, Washington, NJ) wurde autoklaviert und zu 30% (w/w) in sterilem Wasser für die Injektion (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) gelöst. Chitosan (mittleres Molekulargewicht; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) wurde autoklaviert und zu 3% (w/w) in steril filtriertem Wasser für die Injektion, welches 1 % (v/v) Essigsäure (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) enthielt, gelöst. NaOH (Fisher Scientific) wurde in sterilem Wasser für die Injektion ro 4 M hergestellt und sterilfiltriert.
Herstellung von Antioxidansformulierungen:
Das Antioxidans N-Acetyl-L-cystein (NAC; Sigma-Aldrich) wurde in den verschiedenen Auslieferungsmatrizen durch Einwiegen und Mischen der gewünschten Komponenten unter sterilen Bedingungen formuliert. Der pH-Wert wurde mittels Litmus- pH-Papier (Sigma-Aldrich) bestimmt. Beispiele für Antioxidanzien enthaltende Formulierungen sind nachfolgend in Tabelle 1 beschrieben.
Tabelle 1: Beschreibung von Formulierungen
Alle Formulierungen wurden bei 2-8°C gelagert.
Verwendung von Antioxidanzien in einem Tiermodell von durch Strahlung induzierter oraler Mukositis:
Studienort und Tiere: Die Studie wurde von Biomodels and Affiliates (Boston, MA) am Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences durchgeführt. Es wurden goldene syrische Hamster (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) im Alter von 5 bis 6 Wochen, welche bei Studienbeginn etwa 90 g wogen, verwendet.
Strahlung: Das Hamstermodell mit akuter Bestrahlung wurde von Dr. Steve Sonis (Harvard School of Dental Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) entwickelt. Die Hamster wurden mit einer intraperitonealen Injektion von Natriumpentobarbital (80 mg/kg) betäubt. Die linke Backentasche wurde ausgestülpt, fixiert und unter Verwendung eines Bleischildes isoliert. Orale Mukositis wurde unter Anwendung eines standardisierten Protokolls für akute Bestrahlung induziert. Am Tag 0 wurde allen Tieren eine einzelne Strahlendosis (40 Gy/Dosis) verabreicht. Die Strahlung wurde mit einer Quelle mit einer Energie von 250 kV (15-ma) mit einer Brennweite von 50 cm, gehärtet mit einem 0,35 mm Cu-Filtrationssystem, erzeugt. Die Bestrahlung zielte auf die Schleimhaut der linken Backentasche mit einer Rate von 121,5 cGy/Minute. Dieses Bestrahlungsprotokoll erzeugt 14 bis 18 Tage nach der Bestrahlung eine "maximale" orale Mukositis.
Formulierungsanwendung: Jedem Tier wurde dreimal pro Tag topisch eine Dosis verabreicht, indem 0,25 ml der Formulierung in die linke (bestrahlte) Backentasche pro Anwendung aufgebracht wurden. Die Dosierung wurde vom Tag -1 bis zum Tag 28 durchgeführt.
Mukositisbeurteilung: Klinische Mukositis wurde jeden zweiten Tag, beginnend am Tag 6 bis zum Tag 28, untersucht. Die Mukositis wurde durch visuelle Bewertung unter Verwendung einer validierten fotografischen Skala zum Vergleich beurteilt. Nach der visuellen Bewertung wurde von der Schleimhaut jedes Tiers eine Fotografie aufgenommen, so daß die Mukositis am Ende der Studie "blind" bewertet werden konnte.
Mukositisdaten: Daten, welche die Ergebnisse der visuellen Bewertung von Mukositis bis zum Tag 28 zeigen, sind in 1 wiedergegeben. Die Werte sind mittlere klinische Mukositismaßzahlen ± SEM pro Formulierungsbehandlungsgruppe (N = 7 Hamster pro Gruppe).
Tabelle 2: Beschreibung der Bewertung der klinischen Mukositis
Eine Maßzahl von 1-2 wird als ein leichtes Stadium der Erkrankung widerspiegelnd angesehen, wogegen eine Maßzahl von 3-5 als eine mittlere bis schwere Mukositis anzeigend betrachtet wird. Nach der visuellen Bewertung wurde unter Anwendung einer standardisierten Technik von der Schleimhaut jedes Tiers ein Foto aufgenommen. Für die Auswertung des Experiments wurden alle Filme entwickelt und die Fotografien in zufälliger Ordnung numeriert. Wenigstens zwei unabhängige, ausgebildete Betrachter stuften die Fotografien nach Art und Weise eines Blindtests unter Anwendung der oben beschriebenen Skala ein (Blindtestbewertung).
Es wurden Bewertungen der klinischen Mukositis in der Hamsterbackentasche nach akuter Bestrahlung und Anwendung von NAC enthaltenden Formulierungen vorgenommen. Die Werte sind Mittelwerte der Maßzahlen für klinische Mukositis ± SEM pro Formulierungsbehandlungsgruppe (N = 7 Hamster pro Gruppe).
Ergebnisse:
Die Kontrollgruppe mit Wasserbehandlung zeigte die erwartete Maßzahl für klinische Mukositis (d.h. eine Maßzahl von 3 oder 4) zu dem erwarteten Zeitpunkt maximaler Mukositis (d.h. 14 bis 18 Tage nach Bestrahlung). Alle drei NAC-Formulierungen verminderten die mittleren Maßzahlen für klinische Mukositis im Verhältnis zu den Trägersubstanz- und Wasserkontrollen, wobei das in Pluronic^® F127 (Röhrchen A2.02) formulierte NAC am wirksamsten war. Die Trägersubstanz schien eine gewisse vorteilhafte Wirkung bei der Verminderung der mittleren Maßzahl für klinische Mukositis am Tag 14 zu haben, aber diese Wirkung wurde nicht über den maximalen Zeitpunkt der Mukositisinduktion hinaus beibehalten.
Die Beschreibung der Erfindung, einschließlich des vorgenannten Beispiels, wurde zu Erläuterungs- und Beschreibungszwecken angegeben. Darüber hinaus soll die Beschreibung die den vorgenannten Lehren entsprechenden Variationen und Modifikationen nicht beschränken, und die Fachkenntnis oder das Wissen auf dem relevanten Gebiet liegen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Dem Fachmann auf dem Gebiet wird klar sein, daß verschiedene Modifikationen und Variationen an den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden können, ohne vom Gedanken oder Schutzumfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen, und daher soll die vorliegende Erfindung Modifikationen und Variationen dieser Erfindung umfassen, vorausgesetzt, daß sie im Schutzumfang der anhängenden Patentansprüche und ihrer Äquivalente liegen. Auch soll bzw. sollen die bevorzugte(n) Ausführungsform(en), die hierin zuvor beschrieben wurde(n), die zur Ausführung der Erfindung bekannte beste Ausführungsweise erläutern und andere Fachleute auf dem Gebiet in die Lage versetzen, die Erfindung in verschiedenen Ausführungsformen und mit den verschiedenen Modifikationen, die von ihren jeweiligen Anwendungen und Nutzungen der Erfindung erfordert werden, zu verwenden. Darüber hinaus wird in dem Maße, daß Merkmale nicht funktional unvereinbar miteinander sind, es als innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen, daß jedes Merkmal jeder offenbarten Ausführungsform in jeder Kombination mit jedem Merkmal von jeder anderen Ausführungsform kombinierbar ist. Es ist beabsichtigt, daß die anhängenden Patentansprüche alternative Ausführungsformen in dem Maße, wie es vom Stand der Technik zugelassen wird, umfassen sollen. Die Verwendung der Begriffe "umfassen", "einbeziehen", "enthalten", "haben" und Variationen davon werden dafür verwendet, das Vorhandensein eines Attributs, eines Merkmals oder einer Komponente anzugeben, aber nicht den Ausschluß des Vorhandenseins anderer möglicher Attribute, Merkmale oder Komponenten.

Claims

Therapeutische Zusammensetzung, die für die Behandlung von Mukositis an einer Stelle in der Schleimhaut als Nebenwirkung einer Krebstherapie, die entweder Chemotherapie oder Strahlentherapie oder beides umfaßt, geeignet ist, wobei die Zusammensetzung folgendes umfaßt: eine Trägerflüssigkeit, 0,1 Gew.-% bis 25 Gew.-% einer pharmazeutischen Substanz, die so wirkt, daß sie eine therapeutische Wirkung für wenigstens entweder die Prävention der Mukositis oder die Behandlung der Mukositis bereitstellt, und die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Glutathion, einem Vorläufer für die Glutathion-Biosynthese und Kombinationen davon, und 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% eines biokompatiblen Polyoxyalkylen-Blockcopolymers, das von der pharmazeutischen Substanz verschieden ist, wobei die therapeutische Zusammensetzung wenigstens bei einer Temperatur in dem Bereich von 1°C bis 20°C die Form eines fließfähigen Mediums hat.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die therapeutische Zusammensetzung ein umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten wenigstens über einen Temperaturbereich zwischen 1°C und 37°C zeigt.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, welche weniger als 20 Gew.-% der pharmazeutischen Substanz enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, welche bis zu 10 Gew.-% der pharmazeutischen Substanz enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die pharmazeutische Substanz eine Thiol enthaltende Verbindung enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die pharmazeutische Substanz ein Schwefel enthaltendes Antioxidans enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die pharmazeutische Substanz den Vorläufer für die Glutathion-Biosynthese enthält und der Vorläufer für die Glutathion-Biosynthese so funktioniert, daß er Cystein oder einen Vorläufer von Cystein für die Glutathion-Synthese bereitstellt.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Substanz N-Acetylcystein enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Substanz Procystein enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Substanz Liponsäure enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Substanz S-Allylcystein enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Substanz Methylmethioninsulfoniumchlorid enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Substanz S-Carboxymethylcystein enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die therapeutische Zusammensetzung ein umgekehrtes thermisches Viskositätsverhalten wenigstens über einen Temperaturbereich zwischen 1°C und 20°C zeigt.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das biokompatible Polyoxyalkylen-Blockcopolymer, wie es in der therapeutischen Zusammensetzung formuliert ist, eine umgekehrte thermische Flüssigkeit-Gel-Übergangstemperatur in einem Bereich von 1°C bis 37°C hat, so daß die therapeutische Zusammensetzung geliert, wenn die Temperatur der therapeutischen Zusammensetzung von einem Wert unterhalb der umgekehrten thermischen Gelübergangstemperatur auf einen darüber liegenden Wert erhöht wird.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das biokompatible Polymer in der Trägerflüssigkeit gelöst wird, wenn die Zusammensetzung eine Temperatur von 5°C hat.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die pharmazeutische Substanz in der Trägerflüssigkeit gelöst wird, wenn die Zusammensetzung eine Temperatur von 5°C hat.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die einen Penetrationsverstärker enthält, wobei der Penetrationsverstärker von der pharmazeutischen Substanz und dem biokompatiblen Polymer verschieden ist.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei der Penetrationsverstärker aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Chitosan, einem Chitosanderivat, einer Fettsäure, Zitronensäure, einem Salicylat, einem Caprylsäure-/Caprinsäureglycerid, Natriumcaprylat, Natriumcaprat, Natriumlaurat, Natriumglycyrrhetinat, Dikaliumglycyrrhizinat, Glycyrrhetinsäure-Wasserstoffsuccinat, Dinatriumsalz, einem Acylcarnitin, einem Salz der Gallensäure und einem Phospholipid.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die ein bioadhäsives Mittel enthält, das von der pharmazeutischen Substanz und dem biokompatiblen Polymer verschieden ist.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das bioadhäsive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Poloxameren, Mucinglycoproteinen, Trefoil-Peptiden, Zellulosederivaten und Carbomeren.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei das bioadhäsive Mittel ein carbophiles Polymer ist.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die wenigstens eine geschmacksmaskierende Komponente enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die geschmacksmaskierende Komponente aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Fruchtaromen, Pfefferminzaromen, Schokoladenaromen, Salz und Zuckern.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die geschmacksmaskierende Komponente der Zusammensetzung einen Zitronengeschmack verleiht.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die wenigstens eine Konservierungskomponente enthält.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei die Konservierungskomponente aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Antioxidantien, Antimykotika und antimikrobiellen Substanzen.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei die Konservierungskomponente Natriumbenzoat ist.
Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei das Konservierungsmittel ein Paraben ist.
Therapeutische Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die therapeutische Zusammensetzung in der Form einer oralen Lösung vorliegt.
Produkte enthaltend Glutathion, Vorläufer für die Glutathion-Biosynthese oder eine Kombination davon, eine Trägerflüssigkeit und ein biokompatibles Polyoxyalkylen-Blockcopolymer als eine therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 für die Verwendung bei der Behandlung von Mukositis als Nebenwirkung einer Krebstherapie, die entweder Chemotherapie oder Strahlentherapie oder beides umfaßt.
Produkte nach Anspruch 31, wobei die Mukositis orale Mukositis ist.
Produkte nach Anspruch 31, wobei die Mukositis Proktitis ist.
Produkte nach Anspruch 31, wobei die Mukositis Ösophagitis ist.
Verwendung der therapeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 für die Herstellung eines Therapeutikums für die Behandlung von Mukositis als Nebenwirkung einer Krebstherapie, die entweder Strahlentherapie oder Chemotherapie oder beides umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 35, wobei die Mukositis orale Mukositis ist.
Verwendung nach Anspruch 35, wobei die Mukositis Proktitis ist.
Verwendung nach Anspruch 35, wobei die Mukositis Ösophagitis ist.
Verwendung einer pharmazeutischen Substanz aus Glutathion oder einem Vorläufer für die Biosynthese von Glutathion, einem biokompatiblen Polyoxyalkylen-Blockcopolymer und einer Trägerflüssigkeit für die Herstellung der therapeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 für die Behandlung von Mukositis als Nebenwirkung einer Krebstherapie, die entweder Chemotherapie oder Strahlentherapie oder beides umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 39, wobei die Mukositis orale Mukositis ist.
Verwendung nach Anspruch 39, wobei die Mukositis Proktitis ist.
Verwendung nach Anspruch 39, wobei die Mukositis Ösophagitis ist.
Verwendung einer pharmazeutischen Substanz aus Glutathion oder einem Vorläufer für die Biosynthese von Glutathion für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Mukositis als Nebenwirkung einer Krebstherapie, die entweder Chemotherapie oder Strahlentherapie oder beides umfaßt, wobei die Mukositis orale Mukositis, Proktitis oder Ösophagitis ist.
Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Mukositis orale Mukositis ist.
Verwendung nach Anspruch 44, wobei die therapeutische Zusammensetzung eine orale Lösung für die Einführung in die Mundhöhle für die Behandlung der oralen Mukositis ist.
Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Mukositis Proktitis ist.
Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Mukositis Ösophagitis ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 43 bis 47, wobei die pharmazeutische Substanz N-Acetylcystein ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 35 bis 48, wobei die Mukositis eine Nebenwirkung einer Strahlentherapie ist.