KR101423631B1 - 에스-알릴엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 포함하는 의약제제 - Google Patents

에스-알릴엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 포함하는 의약제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 본 발명은 안질환 예방용 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 안질환 예방용 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-L-cysteine), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 광산화 저해활성을 나타내는 것일 수 있다.
상기 안질환 예방용 또는 치료용 조성물에 의하는 경우, 망막색소상피세포 내 A2E 축적을 저해하고 A2E의 산화를 억제하여 노인성 황반변성 또는 퇴행성 망막질환을 포함하는 안질환에 대하여 뛰어난 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있다.

Description

에스-알릴엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 안질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 포함하는 의약제제{Composition comprising s-allyl-l-cysteine for preventing or treating Eye disease and medicinal products}
본 발명은 안질환 예방용 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-cysteine)을 유효성분으로 포함하고, 안질환에 대한 예방 또는 치료에 유용한 조성물 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로 눈의 안쪽 망막의 중심부에 위치한 망막조직을 황반이라고 하는데, 시세포의 대부분이 이곳에 모여 있고 물체의 상이 맺히는 중심이 황반이므로 시력에 대단히 중요한 역할을 담당하고 있다. 여러 가지 원인에 의해 이 황반부에 변성이 일어나 시력 장애를 일으키는 안과 질환을 황반 변성(증)이라 하며, 황반 변성(Macular Degeneration, MD)은 녹내장, 당뇨병성 망막 질환과 더불어 3대 실명 질환의 하나로 알려져 있다.
상기 황반변성은 크게 건성과 습성 두 유형으로 분류할 수 있다. 건성 황반변성은 시력 상실을 일으키는 주요 원인이 되는데, 건성 황반변성에서는 망막의 아래에 있는 조직이 잘 기능하지 못하게 되어 점차 그 위에 빛을 인지하는 망막세포의 기능이 감소하고 망막세포들이 소실된다. 반면, 습성 황반변성은 건성 황반변성 보다는 드물게 나타나지만, 미세한 신생 혈관이 망막층 아래에서 자라 들어오며 이로 인해 황반에 출혈이 생기거나 체액이 흘러나와 흉터를 남길 수 있으며, 혈관, 출혈, 체액, 흉터에 의한 황반 손상은 짧은 기간 동안 발생하여 갑작스런 시력 저하를 일으킬 수 있고 시간이 지날수록 시력이 급격하게 저하된다.
노인성 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)에 대한 정확한 병인은 아직 확실하게 알 수 없지만, 일반적으로 노화에 따른 망막상피세포(RPE cell)에 과도한 색소물질의 축적이 노인성 황반변성의 초기 진행 단계에 나타나는 것으로 알려져 있으며, 올 트레스 레티날(All-trans-retinal)과 에탄올아민(ethanolamine)의 합성에 의해 생성되는 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민(A2E)은 대표적으로 망막상피세포에 축적되는 물질로 빛에 의해 1중항산소(singlet oxygen)를 생성하고, 탄소간 이중결합부위가 산화되면서 망막색소상피세포(RPE cell)에 손상을 일으킬 수 있다.
다만, 상기 황반변성의 기작이 명확하게 규명되지 않았는바, 현재로서는 노인성 황반변성에 대한 완전한 치료를 기대하기는 어렵다. 그렇지만 조기에 적절한 조치를 함으로써 황반변성의 진행에 따른 시력 상실을 최소화하는 것이 중요하다. 최근 항산화 비타민과 아연(Zn)이 노인성 황반변성의 진행을 막는 것으로 밝혀져 치료에 응용되고 있으며, 신생 혈관이 생겨나는 습성 노인성 황반변성의 경우 빠른 시일 내에 레이저 치료를 시행하면 급속한 악화를 막을 수 있다. 그러나 이러한 치료들이 아직 만족스러운 결과를 보이는 것은 아니다. 따라서 노인성 황반변성은 무엇보다도 예방이 중요하다고 할 수 있다.
전체 노인성 황반변성 환자들의 상당수를 차지하고 있는 위축성 황반변성에는 망막색소상피세포에 침착 되는 지방갈색소인 리포퓨신(lipofuscin)이 밀접하게 관련되어 있다는 것이 많은 연구들을 통해 밝혀지고 있다.
망막상피세포는 일생동안 일차변동에 따라 낮에는 간세포, 밤에는 추세포를 소화하여 광수용체의 디스크를 분해, 소화하며 이 과정에서 분해되지 않는 물질들을 리포푸신(lipofusicn)이라 한다. 또한 기능을 잃은 인접한 망막색소상피와 광수용체(photorecptor)도 제거해야 하기 때문에 점차 부담이 증가해 리포푸신이 축적된다. 리포푸신은 난분해성 비스레티노이드 부가 생성물 (non degradable bisretinoid adduct) 들이 주성분으로 알려져 있는데 이의 주요 생합성은 다음과 같다. 1) 망막에서 일차적으로 빛을 흡수하는 광수용세포 (photoreceptor cell)에서 11-cis-retianl 이 photoisomerization에 의하여 이의 반응 산물인 vitamin A aldehyde (all-trans-retinal)를 생성한다. 2) 이렇게 생성된 all-trans-retinal은 광수용체에서 망막색소상피로 전이되며 일련의 축합반응을 통해 리포푸신 형광단 (lipofuscin fluorophore)을 생성하며 생성된 리포푸신 형광단은 광의존적 지질과산화 반응 (light-dependent lipid peroxidation)을 매개하여 결과적으로 망막 세포에 손상을 주어 시력감소 및 실명을 일으킨다. 리포푸신 형광단 (lipofuscin fluorophore)은 특히 인체 내에서 대사가 활발한 postmitotic cell (심근세포, 뉴런, 망막상피세포)에서 주로 생성된다고 알려져 있다. 현재까지 분리되어 알려진 리포푸신 형광단 (lipofuscin fluorophore)는 A2E 및 이의 이중결합 유도체, Iso-A2E 그리고 all-trans-retinal dimer conjugate (atRAL dimer)등이 있다.
이들 화합물들은 모두 시각회로(visual cycle)로부터 유리된 all-trans-retinal(전 트랜스형)과 포스파티딜에탄올아민(Phosphatidyl Ethanolamine)이 축합 되어 생성되는 A2PE의 인산기가 가수분해 되어 생성되는 것으로 밝혀졌다. 한 분자의 all-trans-retinal이 PE와 Schiff base 반응을 통해 형성되는 NRPE는 광수용체 특이적인 ATP-binding cassette transporter인 ABCA4의 substrate임이 밝혀졌다. 정상적인 visual cycle에서 이탈된 NRPE에 또 한 분자의 all-trans-retinal이 결합될 때 A2PE가 생성되며 이는 특정한 환경, 강한 빛 혹은 산화적 스트레스 등, 하에서 촉진되는 것이 보고되었다(Sparrow 등, Vision Res, 2003. 43(28): 2983-90).
다양한 선행연구를 통하여 이렇게 생성되는 A2E의 양이 연령에 따라 증가되며 이들 화합물들이 강한 빛을 조사받았을 때 singlet oxygen이 매개되는 광산화를 겪는다는 것을 보고하였고, 또한 광산화에 의해 생성된 A2E의 산화물이 노인성 황반변성의 대표적인 원인 중의 하나로 인정되고 있는 염증반응을 유발할 수 있는 중요한 인자임을 면역보체를 이용한 실험을 통하여 밝혀내었다.
한편, 황반변성증 시장은 크게 의약품, 건강기능식품으로 나뉜다. 현재 국내에서 노인성 황반변성증 치료제로 승인되어 출시된 의약품은 습성 황반변성 치료제인 Ranibizumab (Lucentis)뿐이고 건성 황반변성증에 대한 치료제는 아직까지 없는 실정이다. Ranibizumab은 혈관내피 성장 인자(VEGF A)를 인식하여 막아주는(blocking) 인간화 단일 클론성 항체(humanized monoclonal antibody)로서 습성 황반변성증의 시력을 회복시키거나 상태를 유지시키는 효과가 있다고 알려져 있다. 하지만, 미 제넨테크사에 의하면 임상실험을 통해 Ranibizumab이 뇌졸증의 발병 위험을 높일 수도 있다고 경고한 바 있으며, 또한, Ranibizumab은 가격이 고가이고 안(眼) 내에 주사하는 제제로 투여가 불편하다는 단점이 있다.
건강기능식품 분야를 보게 되면 개별 인정형으로서 승인된 루테인(lutein) 1건으로 매우 적다. 루테인은 망막의 황반을 보호하는 성분으로 황반색소밀도를 유지시켜 황반의 변성을 예방할 수 있지만 루테인과 같은 카로티노이드를 함유한 보충제를 장시간 사용하면 폐암발병 위험이 높아진다는 연구결과가 있고 특히 흡연자는 더 위험한 것으로 나타났다. 따라서 흡연환자들이 루테인 관련 제품을 복용하는 것은 위험할 수 있다.
이 밖에도 식약청에서 기능성 원료로 승인하지 않았지만 그 효능이 있다고 보고된 천연물에는 루테인과 같이 황반색소로 존재하는 지아잔틴(zeaxanthin)과 베리류에 포함된 안토시아닌(anthocyanin)성분 등이 있지만 아직 황반변성증 관련 연구가 매우 부족한 것이 사실인바, 노인층뿐 아니라 중장년층에 걸쳐 황반변성증 환자가 늘어나고 있는 현 사회적인 현상과 더불어 그에 대한 치료법도 부족한 상황에서 황반변성의 예방에 도움이 되는 의약품 및 건강기능식품의 개발이 절실히 요청되고 있는 실정이다.
한편, 마늘은 부추속(Allium genus)의 일종으로 항세균, 항진균, 항산화작용 및 항암작용이 있다는 것이 밝혀졌으며(Ankri 등, Microbes Infect. 1(2), pp125-129, 1999), 혈전증 (thrombosis), 염증 (inflammation) 그리고 세포의 산화적 스트레스 (oxidative stress)를 막는 것으로 알려져(Sener 등, Mol Nutr Food Res., 51(11), pp1345-1352, 2007) 주목 받는 생약소재이다. 마늘은 매우 다양한 성분들을 포함하는데, 이들 중에는 항진균, 항암효과를 갖는 에루보시드(eruboside) -B와 같은 스테로이드 사포닌(Matsuura H 등, ChemPharm Bull (Tokyo), 36: 3659-3663, 1988), 콜레스테롤 저하 효과를 갖는 글리코시드 분획(Slowing 등 J Nutr., 131, pp994S-9S, 2001), 혈소판 응집저해효과를 갖는 베타-클로로제닌 (Rahman K 등, J. Nutr. 2006)등의 비황화합물(nonsulfur compounds) 및 여러 종류의 유기황화합물(organosulfur compounds) 등이 포함된다.
이중 숙성된 마늘 유효성분 중 하나인 에스-알릴-엘-시스테인(SAC)은 항산화제 역할을 하는 것으로 알려졌고, 이러한 항산화 활성으로 동맥경화에도 억제 효과를 나타내며, 몇몇 암 세포주에 대해서도 항암활성(Proceedings of the American Association for Cancer Research, 30, p181, 1989)을 나타내는 등 다양한 효능이 보고 되었다.
뿐만 아니라, 사염화탄소로 유도한 간 손상 Rat 모델에서 에스-알릴-엘-시스테인의 손상된 간세포를 회복하는 유의한 효과를 확인할 수 있으며(최수년, 2009, Effects of S-Allyl Cysteine on carbon tetrachloride-induced liver injury in rats), 헬리코박터 파이로리가 감염된 마우스에서 에스-알릴-엘-시스테인의 항보호 효과가 있음이 보고 되었다(방성혜, 2010, Protective effect of S-allyl-L-cysteine (SAC) on Helicobacter pylori-infected mice).
또한 KR 공개특허 10-2011-0032641(발명의 명칭: 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 위장질환 예방 또는 치료용 조성물)에서는 에스-알릴-엘-시스테인이 헬리코박터균의 감염을 억제하고, 헬리코박터에 의한 위손상을 보호하는 효능이 보고 되었다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다. 그러나, 에스-알릴-엘-시스테인을 이용한 노인성 황반변성의 예방 및 치료법에 대하여는 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 현재로서는 완전한 치료를 기대하기 어렵기 때문에 무엇보다도 예방이 중요한 노인성 황반변성의 예방 및 치료 개선에 도움이 되는 치료용 조성물을 개발하고자 예의 연구 노력하였고, 본 발명을 완성하였다.
KR 10-2011-0032641 A
Proceedings of the American Association for Cancer Research, 30, p181, 1989. 방성혜, 2010, Protective effect of S-allyl-L-cysteine (SAC) on Helicobacter pylori-infected mice.
본 발명의 목적은 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-cysteine) 및 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 유도체를 유효성분으로 포함하는 광산화 저해활성을 나타내는 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다. 상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 망막색소상피세포 내 A2E 축적을 저해하고 A2E의 산화를 억제하여 병인을 근본적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 이용하여 제조한 의약 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 안질환(眼疾患) 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-L-cysteine), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 광산화 저해활성을 나타내는 것이다.
상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 망막색소상피세포 내 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민(A2E)의 산화를 억제하는 것일 수 있다.
상기 안질환은 노인성 황반변성 또는 퇴행성 망막질환인 것일 수 있다.
상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 상기 에스-알릴-엘-시스테인을 5 내지 99.9 중량%로 포함하는 것일 수 있다.
상기 에스-알릴-엘-시스테인이 부추속(Allium genus) 식물로부터 분리 정제된 것, 합성된 것, 발효에 의하여 제조된 것으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것일 수 있다.
상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 항염증제 또는 항산화제를 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(feno-profen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 이속시캄(isoxicam), 멜록시캄(melo-xicam), 인도메타신(indomethacin), 아세클로페낙(aceclofenac), 디클로페낙(diclofenac) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 상기 항산화제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 카로티노이드, 아연, 구리, 철, 망간, 루테인, 제아잔틴, 셀레늄, 글루타치온(GHS), 리코펜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 의약제제(製劑)는 상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 경구투여용 제제, 점막적용제제, 주사제, 흡입제 및 외용제로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 안질환(眼疾患) 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-L-cysteine), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 광산화 저해활성을 나타내는 것이다.
또한, 상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 망막색소상피세포 내 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민(A2E)의 산화를 억제하는 것일 수 있다.
상기 에스-알릴-엘-시스테인은 숙성된 마늘 유효성분 중 하나로서 이러한 항산화 활성으로 동맥경화에도 억제 효과를 나타내며, 몇몇 암 세포주에 대해서도 항암활성(Proceedings of the American Association for Cancer Research, 30, p181, 1989)을 나타내는 등 다양한 효능이 보고 되어 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 염은 소망하는 약리학적 효과, 황반변성 예방 및 치료 개선 효과를 갖는 상기 에스-알릴-엘-시스테인의 화합물의 염을 나타낸다. 이러한 염은 산 부가염이나 제4급 암모늄 염 등일 수 있다. 산 부가염으로서는 예컨대, 염산 염, 브롬화수소산 염, 요오드화수소산 염, 황산 염, 인산 염 등의 무기산 염이나 옥살산염, 말레인산 염, 푸마르산 염, 유산 염, 말산 염, 숙산산 염, 주석산 염, 안신향산 염, 메탄설폰산 염 등의 유기산 염일 수 있다. 또한 제4급 암모늄 염으로서는 예컨대, 메틸요오다이드, 메틸브로마이드, 에틸요오다이드, 에틸브로마이드 등의 저급 알킬할로게니드; 메틸메탄설포네이트, 에틸메탄설포네이트 등의 저급 알킬설포네이트; 메틸-p-톨루엔설포네이트 등의 저급 알킬아릴설포네이트 등의 제 4급 암모늄 염일 수 있다.
또한 에스-알릴-엘-시스테인 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 용매화물 또는 수화물로서 존재하는 것도 있기 때문에, 본 발명의 치료제의 유효성분으로서는 이들의 용매화물 또는 수화물을 이용할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 유도체는 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 의미한다. 예를 들면 메틸유도체, 염소유도체 등이 있다. 이는 기본구조를 갖고 있는 화합물로부터 여러 가지 유도체를 합성함으로써 원래의 화합물에 비해 보다 높은 약효를 갖는 약품을 개발할 수 있다.
상기 에스-알릴-엘-시스테인 그 유도체에 대한 제조는 상기 에스-알릴-엘-시스테인의 화합물을 이용하여 당업계의 통상적인 방법(예: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 5th ed., 1:172-178 and 949-982(1995))에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
상기 안질환은 노인성 황반변성 또는 퇴행성 망막질환인 것일 수 있다.
상기 황반변성(macular degeneration, MD)’은 황반의 손상에 의해 중심 시력이 파괴되는 현상을 의미한다. 상기 황반변성 질환은 건성 황반변성, 습성 황반변성, 연령관련 황반변성, 근시성 황반변성 및 특발성 황반변성 등을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 연령관련 황반변성(age related macular degeneration, 노인성 황반변성이라고도 함)일 수 있다. 상기 연령관련 항반변성에서 가장 우수한 광산화 저해활성을 나타낼 수 있다. 보다 상세하게는 상기 에스-알릴-엘-시스테인에 대한 세포 보호능을 평가하기 위해 A2E 축적된 망막색소상피세포주(Arising retinal pigment epithelia cell line, ARPE-19)에서 청색광에 의한 세포 사멸을 유도한 결과, 에스-알릴-엘-시스테인 이 망막색소상피세포주(ARPE-19)를 농도 의존적으로 보호함을 확인할 수 있다.
상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 상기 에스-알릴-엘-시스테인을 5 내지 99.9 중량%로 포함하는 것일 수 있고, 바람직하게는 5 내지 60중량%로 포함하는 것일 수 있다. 상기 범위에 의하는 경우 망막색소상피세포주(ARPE-19)를 농도 의존적으로 보호하여 안질환 예방 또는 치료 효과가 높고 부작용도 없다는 장점을 가진다.
상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 항염증제 또는 항산화제를 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(feno-profen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 이속시캄(isoxicam), 멜록시캄(melo-xicam), 인도메타신(indomethacin), 아세클로페낙(aceclofenac), 디클로페낙(diclofenac) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 상기 항산화제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 카로티노이드, 아연, 구리, 철, 망간, 루테인, 제아잔틴, 셀레늄, 글루타치온(GHS), 리코펜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것일 수 있다.
상기 에스-알릴-엘-시스테인은 부추속(Allium genus) 식물로부터 분리 정제되거나 또는 합성되는 것일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 에스-알릴-엘-시스테인은 천연 또는 합성된 것을 사용할 수 있으며, 유럽공개특허공보 EP 0429080A1에 기재된 방법으로 마늘(garlic), 코끼리마늘(elephant garlic), 양파(onino), 파(scallion) 등의 부추속(Allium genus) 식물로부터 제조될 수 있으며, 그 외 합성, 발효 등 이 기술 분야에 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 천연 또는 합성 에스-알릴-엘-시스테인은 직접 제조하는 외에 시판품이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 의약제제(製劑)는 상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 경구투여용 제제, 점막적용제제, 주사제, 흡입제 및 외용제로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 의약제제는 약제학적으로 허용되는 담체는 포함하는 것일 수 있다. 상기 담체는 약학 제제 사용시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
의약제제(製劑)는 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 경구 또는 비경구 등의 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 예컨대 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는 비경구 투여 중 경피투여, 보다 바람직하게는 도포에 의한 국부 투여(topical application) 방식으로 적용된다.
상기 의약제제의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은, 경구형 제형인 경우 성인 기준으로 0.1-100 ㎎/kg 의 양을 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있으며, 외용제인 경우에는 성인 기준으로 1일당 1.0 내지 3.0 ml의 양으로 1일 1 내지 5회 도포하여 1개월 이상 계속 하는 것이 좋다. 다만, 상기 투여량은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 의약제제는 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 사용할 수 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-cysteine)을 유효 성분으로 함유하여 망막색소상피세포 내 A2E 축적을 저해하고 A2E의 산화를 억제한다. 따라서 상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 노인성 황반변성 또는 퇴행성 망막질환을 포함하는 안질환에 대하여 뛰어난 예방 또는 치료효과를 나타낼 수 있다.
또한, 상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 의약제제는 안질환의 예방 또는 치료효과를 가진다.
도 1은 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-cysteine)의 광산화 억제활성을 평가한 그래프이다.
도 2는 사람의 망막색소상피세포주(APRE-19)를 이용한 A2E 광산화 저해활성을 평가한 그래프이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
한편, 본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 “%“는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
[ 제조예 : 세포배양]
본 발명의 실험 및 분석에 이용된 망막색소상피세포주(Arising retinal pigment epithelia cell line, ARPE-19: ATCC no. CRL-2302)는 분양 받아(ARPE-19; American Type Culture Collection, Manassas VA) 이전의 문헌에 기술된 방법대로 계대배양 하였다(Sparrow,J.R.etal.,A2E,alipofuscinfluorophore,in human retinal pigmented epithelial cells in culture. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999, 40(12), 2988-95).
상기 배양방법을 구체적으로 설명하면 수립된 망막색소상피세포주를 100U/ml penicillin, 100mg/ml streptomycin, amphotericin B가 포함된 항생제(Gibco, USA)와 10% 우태아혈청(Hyclone, USA)이 포함된 Dulbecco’s modified Eagle’s medium 배지(DMEM, Gibco, USA)를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건의 배양기에서 배양 하였다. 세포를 배양접시의 바닥에 부착시킨 뒤, 배양접시에 세포가 충만해지면 10% 우태아혈청 (Gibco, USA)을 포함한 배지로 1:4의 비율로 트립신(trypsin) 처리하여 계대 배양 하였다.
세포를 실험에 사용할 시에는 5ⅹ10개의 세포수로 6well 플레이트에 접종(seeding)하여 실험에 사용하였다.
[ 실험예 1: 에스 -알릴-엘-시스테인(S- allyl - cysteine )의 광산화 억제활성]
청색광에 의해 산화된 A2E에 대한 에스 -알릴-엘-시스테인(S- allyl - cysteine )의 산화 억제능 실험
청색광에 의해 산화된 A2E에 대한 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-cysteine)의 산화 억제능을 측정하기 위하여, 100μM 2AE을 PBS(phosphate buffered saline)에 최종농도가 20μM 되도록 용해시켜 96-well plate에 각각 200 ㎕씩 첨가한 후, 이 용액에 음성 대조군 및 양성 대조군(루테인 : 20 μM) 또는 제시된 농도(S-allyl-cysteine: 1, 10 100 μM)로 희석된 시료를 첨가하였다.
상기 제시된 농도 별로 에스-알릴-엘-시스테인을 각 well에다 혼입하고 잘 섞이도록 피펫을 사용하여 혼합하였다. 그 후 중심 파장이 430nm 정도의 청색광을 방출하는 LED 램프를 사용하여 시료가 담긴 microplate를 A2E의 흡광도가 1/2로 줄어들 때까지 광산화를 유도하였다. ELISA 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 광산화 유도 전과 후의 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도 값은 A2E 표준곡선을 이용하여 농도를 구한 후 청색광의 조사 전과 후의 농도차에 의해 산화된 A2E의 농도를 구하였다. 이로부터 시험하는 시료의 A2E 광산화 저해능은 하기의 계산식 1에 따라 계산하였다. 하기의 계산식 1에서 Abs.는 흡광도(absorbance)를 의미한다.
[계산식 1]
Figure 112012065825687-pat00001
A = Abs. of A2E - Abs. of A2E + blue light
B = {Abs. of A2E + sample) - Abs. of sample} - {(Abs. of A2E + sample + blue light) - (Abs. of sample - Abs. of sample + blue light)}
[ 실험예 2: 사람의 망막색소상피세포주(APRE-19)를 이용한 A2E 광산화 저해활성평가]
A2E 축적된 사람의 망막색소상피세포주(ARPE-19)에서 청색광에 의한 세포 사멸에 대한 S- allyl - cysteine 의 세포 보호능 실험
96-well 플레이트에 well당 사람망막색소상피세포주(ARPE-19) 5×104 개씩 분주한 후, 20μM의 최종농도가 되도록 A2E를 처리하여 7일 동안 축적시켰다. 그 후 음성 대조군 및 양성 대조군(루테인 : 20 μM) 또는 제시된 농도(S-allyl-cysteine: 1, 10 100 μM)로 희석된 시료를 처리하고 상기와 같이 청색광을 조사하였다.
그 후 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide) 분석법을 이용하여 세포의 생존율을 측정하였다. 이 MTT 분석법은 세포의 증식을 측정하기 위한 실험실 시험법으로서 표준 비색분석법(standard colorimetric assay)이라고 할 수 있다. 일반적으로 헤마토사이터미터(hemocytometer)를 이용하여 생존세포수를 세거나 광학밀도 (optical density)를 측정하는 방법이 사용되지만 많은 양을 측정 시 시간과 노력이 필요이상으로 요구되고 부정확한 결과를 가져올 수 있다. 이를 대체하기 위해 개발된 MTT assay는 살아있는 세포의 미토콘드리아 탈수소 효소작용(dehydrogenases)에 의하여 노란색의 수용성 기질인 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromide)를 자주색을 띄는 비수용성의 MTT-포르마잔 결정(formazan crystals)으로 환원시키는 미토콘드리아의 능력을 이용하는 검사법으로써 신속하고 정확하게 많은 양의 세포 증식거동을 측정할 수 있다. 자주색 결정은 DMSO디메틸설폭사이드(DMSO : dimethyl sulfoxide)에 용해되고 흡광도 (Optical Density)는 540nm의 파장에서 최대가 되며, 이 파장에서 측정된 흡광도는 살아있는 세포의 수와 직선적인 상관관계를 나타내게 된다. 즉 살아있는 세포가 많을수록 포르마잔 결정의 생성이 증가하여 흡광도가 높게 측정된다.
MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide; Sigma-Aldrich Inc., St. Louis, MO, U.S.A.) 분석법에 따라 0.5 mg/ml MTT를 포함한 DMEM 배지를 첨가한 후 빛을 차단하고 배양기(incubator)에서 37℃로 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝나면 디메틸설폭사이드(DMSO:dimethyl sulfoxide, Sigma-Aldrich Inc.) 2 ml로 세포를 충분히 녹인 다음, 효소결합 면역흡수 분석법(ELISA:Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 540 nm에서의 흡광도를 측정한 후 A2E와 샘플 모두 축적하지 않은 군(정상 대조군: normal control)에 대한 퍼센티지(%)로 세포의 생존율을 나타내었다.
결론
청색광에 의해 산화된 A2E에 대한 에스 -알릴-엘-시스테인(S- allyl - cysteine )의 산화 억제능
본 발명의 에스-알릴-엘-시스테인의 A2E에 대한 산화 억제능을 확인하기 위해 상기 실험예 1에서와 같은 방법에 따라 청색광 조사 후 산화 A2E의 농도를 측정하여 하기의 도 1에 나타내었다.
하기의 도 1에서 보는 바와 같이, 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-cysteine) 1, 10 100 μM 농도에서 산화된 A2E가 처리하지 않은 세포에 비해 각각 20, 32, 41 % 낮게 나타났고, 양성 대조군인 루테인을 처리한 군과 비교 시 유의성 있는 보호활성을 나타냈음을 알 수 있는바, 이로부터 에스-알릴-엘-시스테인이 농도 의존적으로 A2E에 대한 산화 억제능을 보임을 확인할 수 있었다.
A2E 축적된 ARPE -19 세포주에서 청색광에 의한 세포 사멸에 대한 에스 -알릴-엘-시스테인(S- allyl - cysteine )의 세포 보호능
본 발명의 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-cysteine)의 세포 보호능을 확인하기 위해 상기 실험예 2에서와 같은 방법에 따라 청색광을 조사한 후 MTT 분석법에 의해 세포의 자가 사멸 정도를 측정하여 하기의 도 2에 나타내었다.
하기의 도2 에서 보는 바와 같이, A2E 축적 후 청색광을 조사한 세포(negative control)와 양성 대조군 사이에는 유의적인 차이가 나타남을 확인하였다.
에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-cysteine) 1, 10 100 μM 농도로 처리한 세포의 생존율이 음성 대조군(negative control)의 세포 생존율을 기준으로 각각 63, 134, 167% 높게 나타남으로써, 에스-알릴-엘-시스테인 이 사람망막색소상피세포 세포를 농도 의존적으로 보호함을 확인할 수 있었다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (8)

  1. 에스-알릴-엘-시스테인(S-allyl-L-cysteine), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고,
    망막색소상피세포 내 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민(A2E)의 산화를 억제하는 것인 노인성 황반변성 또는 퇴행성 망막질환의 예방 또는 치료용 조성물.

  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 상기 에스-알릴-엘-시스테인을 5 내지 99.9 중량%로 포함하는 것인
    노인성 황반변성 또는 퇴행성 망막질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 에스-알릴-엘-시스테인이 부추속(Allium genus) 식물로부터 분리 정제된 것, 합성된 것, 발효에 의하여 제조된 것으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인 노인성 황반 변성 또는 퇴행성 망막질환의 예방 또는 치료용 조성물.

  6. 제1항에 있어서,
    상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물은 항염증제 또는 항산화제를 더 포함하는 것인 노인성 황반 변성 또는 퇴행성 망막질환의 예방 또는 치료용 조성물.


  7. 제6항에 있어서,
    상기 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(feno-profen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 이속시캄(isoxicam), 멜록시캄(melo-xicam), 인도메타신(indomethacin), 아세클로페낙(aceclofenac), 디클로페낙(diclofenac) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    상기 항산화제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 카로티노이드, 아연, 구리, 철, 망간, 루테인, 제아잔틴, 셀레늄, 글루타치온(GHS), 리코펜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인 노인성 황반변성 또는 퇴행성 망막질환의 예방 또는 치료용 조성물.

  8. 제1항에 있어서,
    상기 안질환 예방 또는 치료용 조성물을 포함하는 경구투여용 제제, 점막적용제제, 주사제, 흡입제 및 외용제로 이루어진 군에서 선택되는 의약제제(製劑)로 이용 가능한 노인성 황반변성 또는 퇴행성 망막질환의 예방 또는 치료용 조성물.
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