TWI715864B - 用於預防或治療由視網膜缺血引起的疾病、病症或病況的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種S-烯丙基-L-半胱氨酸在製備預防或治療由視網膜缺血引起的疾病、病症或病況之藥物的用途，其中當該藥物係用於人類時，該S-烯丙基-L-半胱氨酸的劑量為約0.72-2.16μg/kg。
Description
本發明涉及S-烯丙基-L-半胱氨酸在預防或治療由視網膜缺血引起的疾病、病症或病況的用途。
視網膜缺血會影響視力。在美國專利(專利號：US 8569372)中，已宣稱S-烯丙基-L-半胱胺酸(SAC)(S-allyl-L-cysteine；3.2~12.8 x 10-8g/kg
3~150ng)能在電生理學和組織病理學上有效保護人類免於視網膜缺血(Chen,Y.Q.,W.H.Pan,J.H.Liu,M.M.Chen,C.M.Liu,M.Y.Yeh,S.K.Tsai,M.S.Young,X.M.Zhang and H.M.Chao.The effects and underlying mechanisms of S-allyl l-cysteine treatment of the retina after ischemia/reperfusion.J.Ocul.Pharmacol.Ther.28(2)：110-117,2012；Chao,H.M.,I.L.Chen and J.H.Liu.S-allyl L-cysteine protects the retina against kainate excitotoxicity in the rat.Am.J.Chin.Med.42(3)：693-708,2014)。常見的視網膜缺血性疾病包括視網膜中央動脈阻塞(CRAO)/視網膜分支動脈阻塞(BRAO)、中心性視網膜靜脈阻塞(CRVO)/分支性視網膜靜脈阻塞 (BRVO)、青光眼、糖尿病視網膜病變(DR)及新生血管型老年性黃斑部病變(neovascular age related macular degeneration；nvAMD)。例如，70公斤人類的近似劑量10μg相當於0.2公斤大鼠的近似劑量0.18μg(即0.018 x 10μg)。該劑量(0.18μg)的十倍、百倍、及千倍係0.0018、0.018、及0.18mg。
在本發明中，研究加強的SAC(每天0.18、0.018、或0.0018mg)是否不僅安全，而且還能夠在電生理學和組織病理學上保護大鼠免於視網膜缺血。本發明證實在缺血前連續30天每日投予低劑量的SAC(0.0018mg)是安全的(體重變化、視網膜電圖(ERG)變化及血液參數)，並且在電生理學(ERG)及/或組織病理學(視網膜神經節細胞(RGC)數目)上保護大鼠視網膜免於視網膜缺血。血液生化參數通常在正常範圍內。而如ERG及氟化金逆行性標記結果所示，於「缺血後」投予SAC，雙極和繆勒(Müller)細胞能比RGC存活地更好。因此，SAC可以「顯著地」保護前兩種細胞亞型來對抗視網膜缺血(圖3(b)之「I/R+SAC 0.18mg」及「I/R+SAC 0.0018mg」組)，但RGC在缺血後則沒有顯著地被保護(圖4(g)之「I/R+SAC 0.18mg」及「I/R+SAC 0.0018mg」組)。總而言之，每日缺血前投予低劑量的SAC是安全的並且可以保護視網膜免受缺血相關疾病(包括CRAO/CRVO/BRAO/BRVO)的影響。
低劑量的SAC(0.0018mg)係用於0.2公斤大鼠的劑量，即9μg/kg，若對象為人類，則可根據本領域中習知知識換算出相對應的劑量約為1.44μg/kg。計算方式如下： 9μg/kg X0.2(大鼠標準體重(kg))X56(按體表面積折算的等量劑量比值)/70(人類標準體重(kg))=1.44μg/kg
在一實施例中，該用於人類的劑量約為0.72-2.16μg/kg。
因此，本發明提供了一種S-烯丙基-L-半胱氨酸在製備預防或治療由視網膜缺血引起的疾病、病症或病況之藥物的用途，其中當該藥物係用於人類時，該S-烯丙基-L-半胱氨酸的劑量為約0.72-2.16μg/kg，在一實施例中為約1.44μg/kg。本發明中所使用的詞彙「藥物」包含可預防該疾病、病症或病況之保健食品。本發明中所指稱之由視網膜缺血引起的疾病、病症或病況包含視網膜中央動脈阻塞(CRAO)、視網膜分支動脈阻塞(BRAO)、中心性視網膜靜脈阻塞(CRVO)、分支性視網膜靜脈阻塞(BRVO)、青光眼、糖尿病視網膜病變(DR)、或新生血管型老年性黃斑部病變。
本發明另提供一種S-烯丙基-L-半胱氨酸在製備保護雙極細胞及繆勒(Müller)細胞免於視網膜缺血之損害之藥物的用途。在一實施例中，該藥物係用於人類，且該S-烯丙基-L-半胱氨酸的劑量可為約0.72-2.16μg/kg，在另一實施例中為約1.44μg/kg。
圖1：體重測量。在基線(0週)或胃管灌食媒液或各種每日劑量的SAC(0.18、0.018或0.0018mg)後1/2/3/4週以及缺血前/缺血後測量體重(BW；克)。SAC：S-烯丙基-L-半胱胺酸。
圖2：ERG記錄。在基線(0週)或胃管灌食媒液或各種每日劑量的SAC(0.18、0.018或0.0018mg)後1/2/3/4週記錄ERG振幅。ERG：視網膜電圖。
圖3：如ERG所證實，在缺血前/缺血後投予SAC可保護大鼠免於視網膜缺血。(a)SAC對缺血/再灌注(I/R)後眼睛的ERG b波振幅的影響。與正常組(標準化至100%)相比，在接受I/R且在缺血前投予媒液的媒液+I/R組中b波振幅急劇下降。此種缺血誘導的下降可藉由在缺血前投予SAC 0.18mg(SAC 0.18+I/R)、0.018mg(SAC 0.018+I/R)及0.0018mg(SAC 0.0018+I/R)以及在缺血後投予SAC 0.18mg(I/R+SAC 0.18)及0.0018mg(I/R+SAC 0.0018)來減輕。(b)缺血後，ERG b波比率顯著降低，其不受每日口服攝入相同體積媒液的影響(從100%到20.35±4.35%；*P<0.01)。與媒液+I/R相比，「SAC 0.0018mg+I/R」組及「I/R+SAC 0.0018mg」中的ERG b波比率顯著(†P<0.05)增加。SAC：S-烯丙基-L-半胱胺酸。ERG：視網膜電圖。
圖4：氟化金逆行性RGC免疫標記。該些顯微圖像顯示了下列組別(n=4)的RGC密度，即媒液+I/R(a)、SAC 0.18mg+I/R(b)、SAC 0.018mg+I/R(c)、SAC 0.0018mg+I/R(d)、I/R+SAC 0.18mg(e)、及I/R+SAC 0.0018mg(f)。(g)每個條形代表RGC密度的平均值±SEM。†表示媒液+I/R與SAC 0.18/0.018/0.0018mg+I/R之間有顯著差異(P<0.05)。比例尺=50μm。SAC：S-烯丙基-L-半胱胺酸。ERG：視網膜電圖。
圖5：血液參數。條形圖顯示這些生化指標在各組(即媒液+I/R、SAC 0.18mg+I/R、SAC 0.018mg+I/R、SAC 0.0018mg+I/R)之間沒有顯著差異。這些血液試驗包括葡萄糖(圖5A)、血脲氮(圖5B)、肌酸酐(圖5C)、AST(圖5D)、ALT(圖5E)、ALKP(圖5F)、三酸甘油酯(圖5G)、膽固醇(圖5H)、HDL(圖5I)、LDL(圖5J)、紅血球(圖5K)、血容比(圖5L)、紅血球平均體積(圖5M)、平均紅血球血紅素量(圖5N)、血小板(圖5O)、尿酸(圖5P)、血紅素(圖5Q)、紅血球血紅素平均濃度(圖5R)、白蛋白(圖5S)、及白血球(圖5T)。
SAC係購自Sigma-Aldrich(MO,USA)並溶解於ddH2O中。關於電生理學及組織病理學的研究，進行SAC每日劑量的藥物投予並且包括各種組別(表1)，即缺血後給藥(I/R+SAC 0.18mg、或I/R+SAC 0.0018mg)七天或缺血前給藥(SAC 0.18mg+I/R、SAC 0.018mg+I/R、或SAC 0.0018mg+I/R)30天。將媒液(vehicle)組中經受缺血的大鼠預先給予與缺血前/缺血後SAC處理組相似體積的媒液。
所有涉及使用動物的研究均遵照ARVO關於在眼科和視力研究中使用動物的聲明，並獲得CHGH的IRB批准(台北，台灣；批准號：CHIACUC 106-09)。使用一大型塑膠籠子(Shineteh Instruments Co.,Ltd.)飼養最多六隻6週齡的Wistar大鼠(BioLasco)，濕度為40%至60%，溫度為19至23℃。對於ERG或氟化金逆行性RGC標記研究，將該等動物隨機分入各組中(Tan,S.,X.Geng,J.H.Liu,W.H.Pan,L.X.Wang,H.K.Liu,L.Hu and H.M.Chao.Xue-Fu-Zhu-Yu decoction protects rats against retinal ischemia by downregulation of HIF-1α and VEGF via inhibition of RBP2 and PKM2.BMC Complement.Altern.Med.17(1),365,2017)，即(1)媒液+I/R、(2)SAC 0.18mg+I/R、(3)SAC 0.018mg+I/R、(4)SAC 0.0018mg+I/R、(5)I/R+SAC 0.18mg、及(6)I/R+SAC 0.0018mg。將所有動物保持在12小時的光照/黑暗週期中，每小時換氣12-15次。提供食物及水讓這些動物自由採食。
使用腹膜內注射(i.p.)100mg/kg克他明(Pfizer)及5mg/kg賽拉嗪(xylazine)(Sigma-Aldrich)來麻醉動物。此外，給予至少140mg/kg戊巴比妥鈉(i.p.；SCI Pharmtech)以人道地殺死該些動物(Scientific Procedures Acts 1986)。
將每隻大鼠(200-250g)用上述麻醉劑麻醉並置於立體定位儀(stereotaxic frame)內。使用與高架的0.9%鹽水儲器連接的30號針頭對一隻眼睛的前房進行插管，這會導致眼壓(IOP)在1小時內增加至120mmHg(Tan,S.,X.Geng,J.H.Liu,W.H.Pan,L.X.Wang,H.K.Liu,L.Hu and H.M. Chao.Xue-Fu-Zhu-Yu decoction protects rats against retinal ischemia by downregulation of HIF-1α and VEGF via inhibition of RBP2 and PKM2.BMC Complement.Altern.Med.17(1),365,2017)。視網膜變白表示積聚有缺血性損傷。
在I/R之前(第0天)以及I/R和施用載體或SAC之後的第一天記錄來自所有動物的閃光ERG。在給藥後組(post-administration group)中，記錄所有動物的缺血前(第0天)及缺血後的ERG數據(在缺血及缺血後投予SAC後的第一天記錄ERG)。給予8小時適應黑暗，然後進行麻醉，同時在瞳孔擴張的情況下記錄ERG。在動物眼前2cm處使用閃光提供0.5Hz的刺激。以兩秒鐘為間隔在10kHz採集十五個連續記錄；藉由放大器P511/穩壓電源RPS107/刺激器PS22(Grass-Telefactor)最大化它們的振幅並計算以找出平均值。為了進行各組之間的比較，測量一隻眼(缺血)的b波振幅與另一隻未治療正常眼的比率(Tan,S.,X.Geng,J.H.Liu,W.H.Pan,L.X.Wang,H.K.Liu,L.Hu and H.M.Chao.Xue-Fu-Zhu-Yu decoction protects rats against retinal ischemia by downregulation of HIF-1α and VEGF via inhibition of RBP2 and PKM2.BMC Complement.Altern.Med.17(1),365,2017)。
在麻醉狀態下，在動物的頭皮上創建一個2公分的切口，並在頭骨上鑽兩個小孔，如Chao等人所繪示(Chao,H.M.,I.L.Chen and J.H.Liu.S-allyl L-cysteine protects the retina against kainate excitotoxicity in the rat.Am.J.Chin.Med.42(3)：693-708,2014)。接下來，使用微量吸管在表面下3.8、4.0、及4.2mm處注射10μl的5%氟化金。在犧牲動物前3天注射氟化金。如前所述進行視網膜樣本的回收、固定、切割、及處理(Chao,H.M.,I.L.Chen and J.H.Liu.S-allyl L-cysteine protects the retina against kainate excitotoxicity in the rat.Am.J.Chin.Med.42(3)：693-708,2014)。以RGC總數除以視網膜樣本總面積的比率來計算RGC密度(Chao,H.M.,I.L.Chen and J.H.Liu.S-allyl L-cysteine protects the retina against kainate excitotoxicity in the rat.Am.J.Chin.Med.42(3)：693-708,2014)。
使用非成對Student t檢定進行兩組之間的比較。進行單因子變異數分析(One-way ANOVA)以比較三個或更多個獨立組。在單因子變異數分析之後，使用丹內特測驗法(Dunnet’s test)將控制組(例如媒液+I/R)與所有其他組(例如SAC 0.0018mg+I/R)進行比較。所有結果均以平均值±SE表示。P<0.05的值被認為是顯著的。
在各組中於缺血前胃管灌食每日劑量的媒液或SAC後(媒液vs.SAC 0.18mg vs.SAC 0.018mg vs.SAC 0.0018mg；圖1及表2)，各組之中的體重增長並不顯著。這些數據係平均值±SE(g)，顯示於括號內：基線(220.2±18.1 vs.217.0±18.2 vs.221.8±16.9 vs.224.0±18.1)、第1週(258.2±16.0 vs.257.3±14.5 vs.262.2±15.8 vs.269.5±18.2)、第2週(282.2±13.8 vs.280.0±8.3 vs.304.5±14.7 vs.292.0±12.1)、第3週(324.0±12.3 vs.310.7±6.7 vs.325.7±9.1 vs.328.2±8.2)、第4週(321.0±9.5 vs.322.3±8.7 vs.323.3±12.5 vs.330.7±17.7)、缺血前(334.8±9.50 vs.334.5±6.2 vs.337.3±3.4 vs.349.5±8.6)、及缺血後(335.4±14.9 vs.318.7±6.1 vs.322.2±7.9 vs.333.7±10.1)。
缺血前的每日媒液或SAC劑量(0.18、0.018或0.0018mg)已被證明是安全的。如圖2及表3所示，這些數據在括號內表示為平均值±SE(mV)(媒液vs.SAC 0.18mg vs.SAC 0.018mg vs.SAC 0.0018mg；圖2及表3)：基線(2.2±0.3 vs.2.1±0.7 vs.2.4±0.8 vs.2.0±1.0)、第1週(2.5±0.7 vs.2.2±0.6 vs.2.2±0.9 vs.2.2±0.8)、第2週(2.2±0.9 vs.1.8±0.9 vs.2.3±1.2 vs.2.3±1.0)、第3週(2.1±0.8 vs.1.8±0.5 vs.2.2±0.7 vs.2.0±0.6)及第4週(1.9±0.3 vs.1.8±0.6 vs. 2.2±0.4 vs.2.0±0.5)。
高眼球內壓引起的視網膜缺血會造成顯著的ERG b波比率降低(從100%至20.35±4.35%；P<0.01)，而每日口服攝入相同體積的媒液則不會對其產生影響。在圖3中(n=4~9)，各種缺血前/缺血後口服攝入每日劑量的SAC會顯著減弱缺血誘導的ERG b波減少，即SAC 0.18mg+I/R(24.12±7.55%)、SAC 0.018mg+I/R(34.30±6.24%)、SAC 0.0018mg+I/R(40.11±6.88%；P<0.05)、I/R+SAC 0.18mg(43.11±7.53%；P<0.05)、及/或I/R+SAC 0.0018mg(41.54±8.10%(P<0.05))。
如圖4(n=4)所示，RGC數目顯著減少(P<0.01)(從每視野361.23±8.37至185.48±7.50個細胞)，而每日口服攝入相同體積的媒液並則不會對其產生影響。不同量的SAC顯著地(P<0.05或P<0.01；圖4；n=4)消解了與缺血相關的RGC數量減少，即SAC 0.18mg+I/R(每視野267.52±27.38個細胞； P=0.03)、SAC 0.018mg+I/R(每視野303.42±26.52個細胞；P=0.005)、SAC 0.0018mg+I/R(329.52±17.25；P<0.001)、I/R+SAC 0.18mg(196.34±39.27；P=0.07)、及/或I/R+SAC 0.0018mg(207.63±14.47；P=0.223)。
關於確切的血液生化參數(圖5)，每天胃管灌食媒液或各種劑量的SAC 30天後，各組之間無顯著差異(n=4~11；媒液vs.SAC 0.18mg vs.SAC 0.018mg vs.SAC 0.0018mg+I/R)。這些包括：如圖5A至圖5F所示的葡萄糖(136.55±4.67 vs.124.71±6.83 vs.128.76±3.73 vs.130.39±8.41)、血脲氮(15.89±0.51 vs.15.39±0.42 vs.15.75±0.65 vs.17.14±1.25)、肌酸酐(0.41±0.01 vs.0.43±0.01 vs.0.42±0.02 vs.0.47±0.02)、AST(109.71±5.91 vs.104.25±5.46 vs.112.86±9.12 vs.107.71±2.30)、ALT(35.67±1.62 vs.31.43±0.84 vs.33.71±2.16 vs.34.86±1.72)、ALKP(101.40±5.22 vs.113.00±4.99 vs.113.17±5.38 vs.108.14±3.94)；如圖5G至圖5L所示的三酸甘油酯(39.11±6.08 vs.35.57±3.47 vs.38.00±7.48 vs.35.22±3.78)、膽固醇(41.89±2.34 vs.38.11±3.01 vs.36.00±2.16 vs.40.33±1.35)、HDL(26.71±0.99 vs.26.13±1.17 vs.25.00±0.63 vs.25.67±0.49)、LDL(7.44±0.29 vs.9.29±0.57 vs.7.67±0.67 vs.10.57±0.53)、紅血球(8.12±0.16 vs.8.00±0.11 vs.7.79±0.18 vs.8.19±0.13)、血容比(46.03±0.65 vs.44.04±0.49 vs.44.94±0.77 vs.44.24±0.60)；如圖5M至圖5O所示的紅血球平均體積(55.68±0.72 vs.55.46±0.50 vs.55.46±0.85 vs.54.51±0.67)、平均紅血球血紅素量(19.10±0.27 vs.18.98±0.15 vs.19.16±0.31 vs.18.79±0.18)及血小板(1018.89±33.50 vs.1022.00±36.15 vs.1148.50±46.56 vs.1032.50±69.83)。如圖5P至圖5R所示，SAC 0.18mg+I/R、SAC 0.018mg+I/R、及SAC 0.0018mg+I/R組彼此之間在尿酸(2.07±0.13 vs.1.49±0.23 vs.1.47±0.12(P<0.01)vs.1.12±0.10(P<0.01))、血紅素(Hb： 15.95±0.13 vs.15.41±0.22 vs.15.01±0.18(P<0.01)vs.15.81±0.26)、紅血球血紅素平均濃度(35.02±0.30 vs.33.61±0.31 vs.34.73±0.18(P<0.01)vs.34.15±0.35)、白蛋白(1.51±0.03 vs.1.68±004 vs.1.58±0.03)、及白血球(6.19±0.29 vs.7.14±0.39 vs.6.80±0.51)的水平上沒有顯著差異。
一個熟知此領域技藝者能很快體會到本發明可很容易達成目標，並獲得所提到之結果及優點，以及那些存在於其中的東西。本發明中之方法及用途乃較佳實施例的代表，其為示範性且不僅侷限於本發明領域。熟知此技藝者將會想到其中可修改之處及其他用途。這些修改都蘊含在本發明的精神中，並在申請專利範圍中界定。
對於本領域技術人員顯而易見的是，在不脫離本發明的範圍及精神的情況下，可以對本文公開的發明進行各種替換及修改。
說明書中提及之所有專利及出版品，都以和發明有關領域之一般技藝為準。所有專利和出版品都在此被納入相同的參考程度，就如同每一個個別出版品都被具體且個別地指出納入參考。
在此所適當地舉例說明之發明，可能得以在缺乏任何要件，或許多要件、限制條件或並非特定為本文中所揭示的限制情況下實施。所使用的名詞及表達是作為說明書之描述而非限制，同時並無意圖使用這類排除任何等同於所示及說明之特點或其部份之名詞及表達，但需認清的是，在本發明的專利申請範圍內有可能出現各種不同的改變。因此，應了解到雖然已根據較佳實施例及任意的特點來具體揭示本發明，但是熟知此技藝者仍會修改和改變其中所揭示的內容，諸如此類的修改和變化仍在本發明之申請專利範圍內。
Claims (1)
- 一種S-烯丙基-L-半胱氨酸在製備保護雙極細胞及繆勒(Müller)細胞免於視網膜缺血之損害之藥物的用途，其中當該藥物係用於人類時，該S-烯丙基-L-半胱氨酸的劑量為1.44μg/kg。
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| TW202010493A (zh) | 2020-03-16 |
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