ES2254523T3 - Tratamiento de mucositis. - Google Patents
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Abstract
Composición terapéutica útil para el tratamiento de la mucositis en una zona de la mucosa como efecto secundario de la terapia del cáncer que comprende una o ambas de entre la quimioterapia y la terapia de radiación, composición que comprende: un excipiente líquido; de 0, 1 por ciento en peso a 25 por ciento en peso de sustancia farmacéutica, eficaz para proporcionar un efecto terapéutico para por lo menos uno de entre la prevención de la mucositis y el tratamiento de la mucositis, seleccionados de entre el grupo constituido por glutatión, precursor de la biosíntesis del glutatión y combinación de éstos; y de 5 por ciento en peso a 20 por ciento en peso de copolímero bloque de polioxialquileno biocompatible que es diferente a la sustancia farmacéutica; estando la composición farmacéutica en forma de un medio fluido por lo menos a una temperatura comprendida dentro del intervalo entre 1ºC y 20ºC.
Description
Tratamiento de la mucositis.
La presente invención se refiere a una
composición terapéutica útil para el tratamiento de la mucositis y
a la utilización de la composición terapéutica.
La mucositis es un trastorno grave y con
frecuencia muy doloroso que implica inflamación de la membrana de
la mucosa, con inflamación acompañada a menudo de infección y/o
ulceración. La mucositis puede tener lugar en algunas de las
diferentes zonas de la mucosa en el cuerpo. Una lista no limitativa
de ejemplos de localizaciones donde puede tener lugar la mucositis
incluye zonas de la mucosa en la cavidad oral, esófago, tubo
digestivo, vejiga, vagina, recto, pulmones, cavidad nasal, oído y
órbita. La mucositis con frecuencia se desarrolla como un efecto
secundario de la terapia cancerosa y especialmente como un efecto
secundario de la quimioterapia y de la terapia de radiación durante
el tratamiento del cáncer. Aunque las células cancerosas son los
objetivos principales de las terapias cancerosas, también pueden ser
dañados otros tipos de células. La exposición a la radiación y/o a
los productos quimioterapéuticos con frecuencia produce una
destrucción significativa de la integridad celular en el epitelio
de la mucosa, conduciendo a inflamación, infección y/o ulceración
en las zonas de la mucosa.
Como ejemplo, la mucositis oral (OM) es una
complicación dolorosa y costosa de algunas terapias cancerosas. La
cavidad oral está recubierta con el epitelio de la mucosa y la
exposición a la radiación y/o a los productos terapéuticos produce
la destrucción de la integridad celular conduciendo al desarrollo de
lesiones ulcerosas denominadas vulgarmente mucositis oral. La
mucositis oral es la más frecuente en poblaciones de pacientes que
están siendo tratados de cánceres cerebral y cervical con terapia
de radiación. La mucositis oral tiene lugar normalmente después de
la segunda semana de terapia de radiación, con síntomas graves que
se resuelven normalmente a las seis semanas después de la
terminación de la terapia. Se ha descrito que este proceso afecta
también aproximadamente el cuarenta por ciento de los pacientes que
experimentan quimioterapia, transplante de la médula ósea o
combinaciones de éstas. Los agentes quimioterapéuticos que producen
probablemente mucositis oral comprenden bleomicina, dactinomicina,
doxorrubicina, etopósido, floxuridina,
5-fluoro-uracilo, hidroxiurea,
metotrexato, mitomicina, vinblastina, vincristina y vinorrelvina.
El riesgo de desarrollar mucositis se agrava de forma notable
cuando los agentes quimioterapéuticos que producen típicamente
toxicidad en la mucosa se administran en grandes dosis, en
frecuentes programas repetitivos o en combinación con la
irradiación ionizante (p. ej., los regímenes de acondicionamiento
antes del trasplante de médula ósea). Las lesiones producidas por
agentes quimioterapéuticos son clínicamente significativas durante
aproximadamente una semana después del tratamiento y la gravedad
evoluciona hasta aproximadamente el undécimo al decimosegundo día y
comienza a remitir el decimocuarto día.
La mucositis oral parece ser un proceso en cuarta
fase: la primera fase es de naturaleza inflamatoria/vascular
resultante de una liberación de citocina del epitelio causada por
la alteración producida por la radiación y/o la quimioterapia. La
segunda fase, denominada fase epitelial, está señalizada por la
atrofia y la ulceración del epitelio de la mucosa. La tercera fase
se define como fase ulcerosa/bacteriana representada por lesiones
ulcerosas que son propensas a la infección bacteriana dañando
además el sistema inmunitario de los pacientes. Estas lesiones
dolorosas limitan con frecuencia la capacidad del paciente para
comer y beber y en algunos casos requieren hospitalización. La
presencia de estas lesiones puede también interrumpir la
quimioterapia programada y/o los tratamientos de radiación. La
última fase, fase de cicatrización, se caracteriza por una
proliferación y diferenciación del epitelio así como por el control
bacteriano.
La higiene oral de rutina es sumamente importante
para reducir la frecuencia y gravedad de la mucositis. Los métodos
de higiene oral comprenden el enjuague/irrigación y la eliminación
mecánica de la placa. Aunque no apoyado completamente por pruebas
clínicas controladas, el colutorio con alopurinol y la vitamina E
han sido citados como agentes que pueden disminuir la gravedad de la
mucositis. La profilaxis contra las infecciones micóticas se emplea
normalmente en un esfuerzo para tratar la mucositis oral y
comprende la utilización de agentes tópicos antimicóticos tales
como los colutorios que contienen mistatina y grageas de
clotrimazol. Aunque la profilaxis tópica antimicótica y el
tratamiento pueden eliminar las infecciones orofaríngeas
superficiales, los agentes tópicos tienden a no ser bien absorbidos
y no se ha demostrado que sean eficaces contra más infecciones
micóticas extremadamente invasivas, que afectan típicamente al
esófago y al tubo digestivo inferior. Por esta razón, los agentes
generales están indicados para todos los tratamientos excepto para
las infecciones micóticas superficiales en la cavidad oral.
Se han evaluado muchos compuestos diferentes para
su utilización como profilaxis y tratamiento de la mucositis oral.
Las terapias habituales comprenden la crioterapia (cubitos de
hielo) para reducir el dolor y la inflamación, analgésicos para
tratar el dolor y la terapia con antibióticos para controlar la
infección oportunista. Los analgésicos tales como los colutorios con
lidocaína son eficaces durante periodos de tiempo cortos pero en
horas vuelven normalmente el dolor y el malestar.
La clorhexidina es un antimicrobiano de amplio
espectro con actividad contra los organismos
gram-positivos y gram-negativos,
levaduras y otros organismos micóticos. Además presenta propiedades
deseables de unión mantenida a superficies orales y absorción
gastrointestinal (GI) mínima, limitando en consecuencia los efectos
generales adversos. Su utilización en la profilaxis de las
infecciones orales se presenta prometedora para la reducción de la
inflamación y de la ulceración, así como para la reducción de los
microorganismos orales en grupos de pacientes de alto riesgo. Se han
probado otros agentes, tales como alopurinol, leucovorina,
vitaminas y factores de crecimiento, para la prevención de la
mucositis producida por la quimioterapia. Se ha propuesto también
la utilización de un caramelo que contiene capsaicina para
desensibilizar los receptores del dolor en la boca. Asimismo, los
estudios que utilizan agentes no estereoideos y agentes de
recubrimiento, tal como sucralfato (Carafato) han presentado
resultados conflictivos. Por último, no se han comprobado las
reivindicaciones de que clorhexidina (Peridex) reduce la mucositis
tanto en los pacientes irradiados como en los pacientes con
leucemia que reciben trasplantes de médula ósea. Hasta la fecha,
ninguno de estos métodos ha demostrado un impacto significativo.
La aparición de la mucositis en las zonas de la
mucosa distintas de la cavidad oral junto con la quimioterapia o la
terapia de radiación son mecánicamente similares a la aparición de
la mucositis oral. Por ejemplo, los pacientes que se someten a
tratamiento de terapia de radiación para el cáncer de pulmón de las
células no pequeñas frecuentemente desarrollan esofaguitis como
efecto secundario del tratamiento. La esofaguitis en esta población
de pacientes puede impedir la evolución del tratamiento del
cáncer.
Dado que un gran número de pacientes padecen
mucositis anualmente y que los pacientes sometidos a la terapia del
cáncer con frecuencia reciben múltiples ciclos de quimioterapia y/o
terapia de radiación, existe una necesidad significativa de mejorar
el tratamiento de la mucositis. La presente invención se refiere a
esta necesidad.
El documento
WO-A-99/32135 se refiere a las
formulaciones del Factor de crecimiento 2 de queratinocitos para su
utilización terapéutica, por ejemplo para activar o acelerar la
cicatrización de heridas.
El documento
US-A-5.447.712 se refiere a un
método para reducir los efectos secundarios producidos por agentes
quimioterapéuticos al administrar a un paciente necesitado de éstos
una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que
comprende
L-2-oxotiazolidina-4-carboxilato
específicamente para la reducción de la cistitis hemorrágica en un
paciente en situación de riesgo de la misma.
El documento
US-A-6.107.281 da a conocer que la
administración de uno o más de entre glutatión, su dímero
disulfuro, ascorbato-2-fosfato o
N-acetil-L-cisteína,
con o sin antioxidantes, es adecuada para el tratamiento de la
infección por el virus de la gripe, así como para la prevención
profiláctica de la infección por el virus de la gripe.
El documento
WO-A-99/63986 se refiere a las
formulaciones para el tratamiento de la enfermedad de reflujo
gastro-esofágico que comprenden un vehículo portador
y un agente gastroprotector. El vehículo portador es capaz de
formar una capa de barrera flotante en contacto con el ácido
gástrico o de formar una película bioadherente antes de que tenga
lugar el contacto con el ácido gástrico, de manera que proteja la
mucosa gástrica de la irritación por el ácido gástrico.
El documento
WO-A-94/03157 se refiere a
microemulsiones bioadherentes o a dispersiones liposómicas que
contienen sustancias proteicas, especialmente calcitonina, que
permiten la administración general, local o tópica de fármacos a
través de las mucosas.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición terapéutica útil para el tratamiento de la
mucositis en una zona de la mucosa como efecto secundario de la
terapia del cáncer que comprende una o ambas de entre la
quimioterapia y la terapia de radiación, composición que
comprende:
un excipiente líquido;
del 0,1 por ciento en peso al 25 por ciento en
peso de sustancia farmacéutica, eficaz para proporcionar un efecto
terapéutico para por lo menos una de entre la prevención de la
mucositis y el tratamiento de la mucositis, seleccionadas de entre
el grupo constituido por glutatión, precursor de la biosíntesis del
glutatión y combinación de éstos; y
del 5 por ciento en peso al 20 por ciento en peso
de copolímero polioxialquileno biocompatible de bloque que es
diferente de la sustancia farmacéutica;
estando la composición farmacéutica en forma de
un medio fluido por lo menos a alguna temperatura comprendida
dentro del intervalo entre 1ºC y 20ºC.
Tratamiento de la mucositis significa que la
composición terapéutica es eficaz para prevenir o reducir la
frecuencia, gravedad y/o duración de la enfermedad. La composición
terapéutica comprende por lo menos una sustancia farmacéutica que,
tal como está formulada en la composición terapéutica, presenta un
efecto terapéutico en los anfitriones mamíferos, típicamente
anfitriones humanos, para el tratamiento de la mucositis, junto con
por lo menos un polímero biocompatible que ayuda a la
administración de la sustancia farmacéutica a la zona dirigida de
la mucosa. Una forma de realización preferida de la composición
terapéutica comprende N-acetilcisteína como
sustancia farmacéutica y un copolímero bloque de polioxialquileno
como polímero biocompatible.
La composición terapéutica puede prepararse con o
sin comportamiento térmico inverso de la viscosidad. Para muchas
aplicaciones, el comportamiento térmico inverso de la viscosidad es
beneficioso al permitir la administración en una forma fluida de
viscosidad más baja que tiende a convertirse en una forma de mayor
viscosidad después de la administración a medida que aumenta la
temperatura de la composición terapéutica en el cuerpo. Esto también
facilita la administración a una temperatura refrigerada, lo cual
resulta tranquilizante y estimulante para el anfitrión en numerosas
situaciones, tal como para el tratamiento de las superficies de la
mucosa en la cavidad oral o en el esófago. El polímero
biocompatible con frecuencia será un polímero de gelificación
térmica inversa capaz de comunicar el comportamiento térmico inverso
de la viscosidad a la composición terapéutica. Además, la
composición terapéutica puede prepararse en varias formas del
producto, siendo las diferentes formas del producto más deseables
para dirigir el tratamiento a diferentes zonas de la mucosa.
Asimismo, en algunas aplicaciones es deseable que el comportamiento
térmico inverso de la viscosidad pueda incluir la gelificación
térmica inversa, en cuyo caso la composición terapéutica se
transforma en una forma de gel a medida que aumenta la temperatura
de la composición desde por debajo de la temperatura de transición
térmica inversa del gel hasta por encima de ella. Cuando la
composición terapéutica presenta propiedades de gelificación térmica
inversa, la composición terapéutica tendrá preferentemente una
temperatura de transición térmica inversa del gel que no es mayor
que la temperatura fisiológica del anfitrión, e incluso más
preferentemente menor que ésta. Dependiendo de la aplicación
específica, la composición terapéutica se administraría al huésped
a una temperatura fría a la cual la composición terapéutica esté en
forma de medio fluido o a una temperatura a la cual la composición
terapéutica esté en forma de gel. Cuando se administra en forma de
gel, la composición terapéutica presenta con frecuencia una textura
espesa, similar a la del flan. En el interior del cuerpo, el gel
tiende a destruirse a medida que los fluidos biológicos diluyen la
composición terapéutica. Pero incluso con la destrucción del gel,
cantidades significativas del polímero biocompatible y de la
sustancia farmacéutica tienden a adherirse a la superficie de la
mucosa para favorecer la liberación eficaz de la sustancia
farmacéutica para tratar la zona de la mucosa a la que se
dirigen.
Durante el tratamiento de la mucositis oral, la
composición terapéutica se administra preferentemente en forma de
un medio fluido con suficiente fluidez para su utilización como
colutorio que puede ser agitado en la cavidad oral para favorecer
la adherencia del polímero biocompatible y por consiguiente también
la sustancia farmacéutica, a las superficies de la mucosa en la
cavidad oral. La composición terapéutica incluirá típicamente un
excipiente líquido (denominado también en la presente memoria
vehículo líquido), tal como agua, y la sustancia farmacéutica y el
polímero compatible se disuelven o se ponen en suspensión en el
excipiente líquido cuando la composición terapéutica está en forma
de medio fluido para la introducción en la cavidad oral.
Durante el tratamiento de la esofaguitis, la
composición presentará preferentemente una viscosidad muy alta ya
que se ha ingerido para favorecer un tiempo de residencia
prolongado en el esófago y el recubrimiento eficaz de las
superficies de la mucosa en el esófago. En una forma de realización,
la composición terapéutica está en forma espesa, semejante a un
flan, típicamente en forma de gel, que puede tomarse a cucharadas
en la boca e ingerirse. En otra forma de realización preferida, la
composición terapéutica se introduce en la cavidad oral como un
medio fluido que experimenta un aumento de viscosidad a medida que
se calienta y es ingerida. Para las aplicaciones esofágicas, cuando
la composición terapéutica se administra en un medio fluido frío, la
composición terapéutica preferentemente presenta propiedades de
gelificación térmica inversa.
Para dirigirse a las superficies de la mucosa en
el estómago, la composición terapéutica estará preferentemente en
una forma de manera que pueda ingerirse fácilmente para recubrir
las superficies de la mucosa en el estómago. Las formas de
realización preferidas incluyen las indicadas para el tratamiento de
la esofaguitis.
Para la aplicación a las superficies de la mucosa
nasal, es preferible que la composición terapéutica sea
suficientemente fluida de manera que sea nebulizable o si no
atomizable para generar una atomización nasal de la composición
terapéutica que pueda introducirse en la cavidad nasal.
Preferentemente, la composición terapéutica está a una temperatura
refrigerada cuando se atomiza y presenta un comportamiento térmico
inverso de la viscosidad, de modo que experimenta un aumento de
viscosidad a medida que se calienta en la cavidad nasal,
favoreciendo de este modo la adherencia a las superficies de la
mucosa. Para aplicaciones nasales, es preferible que la composición
terapéutica presente propiedades de gelificación térmica
inversa.
Para la aplicación a las superficies de la mucosa
ocular, es preferible que la composición terapéutica sea
suficientemente fluida para que se pueda administrar en forma de
colirios, pero la composición terapéutica no debería gelificarse
preferentemente tras la administración de los colirios.
Para la aplicación a las superficies de la mucosa
rectal o vaginal, la composición terapéutica está preferentemente
en forma de un gel viscoso cuando está a la temperatura
fisiológica. La composición terapéutica puede formularse para que
presente un comportamiento térmico inverso de la viscosidad de modo
que se pueda administrar en una forma refrigerada a una viscosidad
inferior y se convierta en una forma de viscosidad mayor,
preferentemente una forma gelatinosa, a medida que la composición
terapéutica se calienta tras su administración.
Para la aplicación a las superficies de la mucosa
pulmonar, la composición terapéutica debería ser suficientemente
fluida inmediatamente antes de la administración para que permita a
la composición terapéutica ser aplicada mediante aerosol, tal como
mediante un nebulizador, para la administración por inhalación de
la composición terapéutica en forma de aerosol.
Para aumentar el rendimiento de la composición
terapéutica, es importante que uno o más de los componentes de la
composición terapéutica sean suficientemente bioadherentes para
favorecer la adherencia fácil a las superficies de la mucosa,
favoreciendo de este modo la retención de la sustancia farmacéutica
adyacente a la superficie de la mucosa para la administración eficaz
a la zona de la mucosa a la que se dirige. En una forma de
realización preferida, el polímero biocompatible es bioadherente,
de modo que cuando la composición terapéutica se pone en contacto
con una superficie de la mucosa, por lo menos una parte del
polímero biocompatible se adhiere fácilmente a la superficie.
Preferentemente, el polímero biocompatible y la sustancia
farmacéutica están asociados íntimamente entre sí en la composición
terapéutica de modo que cuando el polímero biocompatible se adhiere
a la superficie en el interior de la cavidad oral, la superficie
farmacéutica también se adhiere a la superficie junto con el
polímero biocompatible. Con frecuencia éste será el caso cuando el
excipiente líquido sea agua y el polímero biocompatible presente
propiedades tensioactivas. En una forma de realización preferida
las propiedades tensioactivas del polímero biocompatible aumentan
la solubilidad de la sustancia farmacéutica en el excipiente
líquido. En una forma de realización, la composición terapéutica
comprende, además del polímero biocompatible, un agente
bioadherente aparte que aumenta las propiedades bioadherentes de la
composición terapéutica. El agente bioadherente es frecuentemente
un segundo polímero que presenta propiedades bioadherentes incluso
mayores.
En una mejora adicional, la composición
terapéutica puede incluir un potenciador de penetración, que ayude
al transporte rápido de la sustancia farmacéutica a través del
epitelio de la mucosa. La composición terapéutica puede incluir
además otros componentes que sean compatibles con la sustancia
farmacéutica y con el polímero biocompatible.
En otra forma de realización, la composición
comprende un antioxidante que contiene azufre. Dichos antioxidantes
que contienen azufre incluyen aquellos en los cuales el azufre está
preferentemente presente en un grupo tiol, tioéter, tioéster,
tiourea, tiocarbamato, disulfuro o sulfonio. Un antioxidante que
contiene azufre particularmente preferido es la
N-acetilcisteína.
Según otro aspecto, se proporcionan productos que
contienen glutatión, un precursor de la biosíntesis del glutatión o
una combinación de éstos, un excipiente líquido y un copolímero
bloque de polioxialquileno biocompatible como composición
terapéutica según la invención para su utilización en el tratamiento
de la mucositis como efecto secundario de la terapia del cáncer que
comprende una o ambas de entre quimioterapia y terapia de
radiación.
Según otro aspecto, se proporciona la utilización
terapéutica de la invención para la preparación de un agente
terapéutico destinado al tratamiento de la mucositis como efecto
secundario de la terapia del cáncer que comprende una o ambas de
entre terapia de radiación y terapia del cáncer.
Según otro aspecto, se proporciona la utilización
de una sustancia farmacéutica de glutatión o un precursor para la
biosíntesis del glutatión para la preparación de una composición
farmacéutica destinada al tratamiento de la mucositis como efecto
secundario de la terapia del cáncer que comprende una o ambas de
entre quimioterapia y terapia de radiación.
Según otro aspecto, se proporciona la utilización
de una sustancia farmacéutica de glutatión o un precursor para la
biosíntesis del glutatión para la preparación de una composición
farmacéutica destinada al tratamiento de la mucositis como efecto
secundario de la terapia del cáncer que comprende una o ambas de
entre quimioterapia y terapia de radiación, en la que la mucositis
es la mucositis oral, proctitis o esofaguitis.
Tanto la descripción general anterior como la
descripción detallada siguiente son a título de ejemplo explicativo
y se pretende que proporcionen una explicación de la invención tal
como se reivindica. Otros objetivos, ventajas y nuevas
particularidades serán fácilmente evidentes para los expertos en la
materia a partir de la siguiente descripción detallada de la
invención.
La Figura 1 es un gráfico de las puntuaciones
clínicas de la mucositis en la cavidad bucal del hámster tras la
radiación de corta duración y la aplicación de las formulaciones
que contienen antioxidante. Se aplicaron varias formulaciones
(descritas en la Tabla 1) por vía tópica a la cavidad bucal de los
hámsters Golden Syrian durante 30 días. Un día después del comienzo
de la aplicación en la cavidad bucal se irradió una dosis de
radiación de corta duración. Se examinó la mucositis en la cavidad
inspeccionando visualmente la cavidad y se puntuó la mucositis
clínica.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"NAC" significa N-acetilcisteína.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"biocompatible", significa que no presenta efectos tóxicos o
dañinos sobre la función biológica en el hombre.
Tal como se utiliza en la presente memoria
"bioadherente" significa que presenta la capacidad de
adherirse a una superficie biológica tal como a las membranas de
las mucosas o a otros tejidos durante un periodo prolongado de
tiempo.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"temperatura de transición" o "temperatura de transición del
gel" se refiere a una temperatura a la cual un material, tal
como el polímero biocompatible o la composición terapéutica, como
puede darse el caso, cambia la forma física de líquido a gel o
viceversa.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"temperatura de transición térmica inversa del gel" se refiere
a una temperatura a la cual un material, tal como el polímero
biocompatible o la composición terapéutica, como puede darse el
caso, cambia la forma física de líquido a gel a medida que aumenta
la temperatura, desde por debajo hasta por encima de la temperatura
y cambia la forma física de gel a líquido a medida que disminuye la
temperatura, desde por encima hasta por debajo de la
temperatura.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"temperatura de gelificación térmica" se refiere a propiedad
un material, tal como el polímero biocompatible o la composición
terapéutica, como puede darse el caso, que cambia la forma física
de líquido a gel, o viceversa, debido a un cambio en la
temperatura.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"temperatura de gelificación térmica inversa" se refiere a
propiedad un material, tal como el polímero biocompatible o la
composición terapéutica, como puede darse el caso, que cambia la
forma física de líquido a gel con el aumento de temperatura.
En un aspecto, la presente invención proporciona
una composición terapéutica para la administración de productos
terapéuticos contra la mucositis al hombre, especialmente para su
utilización cuando se desean la bioadherencia y la permeabilidad
del producto o productos terapéuticos orales contra la mucositis.
La composición comprende por lo menos un agente terapéutico contra
la mucositis y un polímero biocompatible y opcionalmente más de
uno. Cada agente terapéutico contra la mucositis es una sustancia
farmacéutica que proporciona un efecto terapéutico, por lo menos,
para una prevención de la mucositis y tratamiento de la mucositis,
ya sea sola o en combinación con otros materiales. A este respecto,
el efecto terapéutico puede ser debido a la acción directa de la
sustancia farmacéutica de la composición, o puede ser debido a uno o
más materiales activados por la sustancia farmacéutica o para los
cuales la sustancia farmacéutica es un precursor.
Ejemplos no limitativos de los productos
terapéuticos contra la mucositis útiles en la presente invención
comprenden antioxidantes, antibacterianos, antiinflamatorios,
anestésicos, analgésicos, proteínas, péptidos y citocinas, siendo
particularmente preferidos los antioxidantes. Opcionalmente, la
composición puede comprender también un potenciador de permeabilidad
y/o un agente activo además del agente o agentes orales contra la
mucositis. La composición puede también incluir otros componentes
en la medida en que la presencia de otros componentes no sea
incongruente con los objetivos de rendimiento de la
composición.
La cantidad de agente terapéutico contra la
mucositis en la composición terapéutica de la presente invención
varía en función de la naturaleza y de la potencia del agente
terapéutico. En la mayoría de las situaciones, sin embargo, la
cantidad de agente terapéutico oral contra la mucositis en la
composición será inferior a aproximadamente el 20% p/p en relación
con el peso total de la composición terapéutica.
La composición terapéutica de la presente
invención proporciona un sistema de administración para la
bioadherencia, permeación o acción prolongada y mantenida del
agente terapéutico oral contra la mucositis, mejorando de este modo
la eficacia del agente terapéutico oral contra la mucositis en la
aplicación tópica a las superficies de las mucosas, una vía que de
otro modo puede ser un medio ineficaz de terapia. Además, el
sistema de administración puede reducir la frecuencia y duración de
la administración del agente terapéutico contra la mucositis como
parte del tratamiento.
Sin estar ligado por la teoría sino para ayudar a
la comprensión de la invención, se cree que la composición
terapéutica de la presente invención mejora la bioadherencia y la
permeación en la mucosa, permitiendo de este modo que este agente
terapéutico ejerza sus acciones de manera más eficaz en la zona
objetivo de la mucosa. Además, se cree que la composición
terapéutica puede reducir o eliminar la degradación del agente
terapéutico, aumentando de nuevo la eficacia del agente
terapéutico. Pueden incorporarse agentes estabilizantes en la
composición de la presente invención minimizando de este modo más la
degradación del agente terapéutico contra la mucositis, lo que
impacta directamente en la eficacia del agente para el tratamiento
de la mucositis y en la capacidad de almacenar o transportar la
composición.
La composición terapéutica puede estar en
cualquier forma física conveniente, pero con frecuencia es
preferible que esté en forma de un medio fluido que pueda fluir en
el momento de la administración. Por ejemplo, durante el tratamiento
de la mucositis oral, la composición terapéutica es preferentemente
de carácter suficientemente fluido como para que pueda ser aceptada
en la cavidad oral y ser agitada como un colutorio. En esta
situación, la composición terapéutica incluirá típicamente como su
mayor constituyente un excipiente líquido para comunicar las
propiedades de fluido que puede fluir a la composición terapéutica.
En la mayoría de los casos el excipiente líquido será agua. El
polímero biocompatible y el agente terapéutico contra la mucositis
se disuelven cada uno en el excipiente líquido o se ponen en
suspensión en el excipiente líquido como fase dispersa. La
composición terapéutica puede comprender, por ejemplo, una solución
acuosa del polímero biocompatible, con el agente terapéutico contra
la mucositis también disuelto en la solución y/o en suspensión como
precipitado en la solución. Preferentemente, tanto el polímero
biocompatible como el agente terapéutico contra la mucositis se
disuelven en el excipiente líquido, por lo menos a una temperatura a
la cual la composición terapéutica debe administrarse a los
pacientes. Una vez el polímero biocompatible y el agente
terapéutico contra la mucositis se disuelven conjuntamente en el
excipiente líquido se asegura el mezclado íntimo de los dos
materiales, lo que favorece la adherencia del agente terapéutico
contra la mucositis a las superficies de la cavidad oral junto con
el polímero biocompatible, utilizando de este modo eficazmente el
agente terapéutico.
La selección apropiada del polímero biocompatible
es importante para aumentar el rendimiento de la composición
terapéutica. En una forma de realización importante, el polímero
biocompatible se selecciona de manera que cuando el polímero
biocompatible se incorpora en la composición terapéutica, la
reología de la composición terapéutica es tal que la viscosidad de
la composición terapéutica aumenta al aumentar la temperatura en la
proximidad de la temperatura fisiológica, que típicamente es
aproximadamente de 37ºC. De esta forma, la composición terapéutica
puede administrarse como un medio fluido que puede fluir a
viscosidad inferior a una temperatura fría, y la viscosidad de la
composición terapéutica aumentará a medida que la composición
terapéutica se caliente a la temperatura fisiológica. En una forma
de realización preferida para muchas aplicaciones cuando se desea
que la composición terapéutica presente un comportamiento térmico
inverso de la viscosidad, la composición terapéutica presenta un
comportamiento térmico inverso de la viscosidad por lo menos en
algún intervalo de temperaturas comprendido entre 1ºC y la
temperatura fisiológica del anfitrión (por ejemplo, 37ºC para un
anfitrión humano) y preferentemente en algún intervalo de
temperaturas comprendido entre 1ºC y 20ºC. La composición
terapéutica puede administrarse entonces al anfitrión en una forma
de viscosidad inferior a una temperatura reducida, típicamente
inferior a 20ºC y más típicamente en una forma de 1ºC a 20ºC. Con
frecuencia se utilizará una temperatura refrigerada de 1ºC a 10ºC y
con más frecuencia una temperatura refrigerada de 2ºC a 8ºC. Por
ejemplo, la composición terapéutica puede introducirse en la
cavidad oral a una temperatura comprendida entre aproximadamente
1ºC y aproximadamente 20ºC y más preferentemente a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 1ºC y aproximadamente 10ºC.
Los ejemplos no limitativos de los polímeros
biocompatibles que pueden utilizarse para preparar la composición
terapéutica de la presente invención comprenden poliéteres
(preferentemente copolímeros bloque de polioxialquileno, con los
copolímeros bloque de polioxialquileno más preferidos que incluyen
copolímeros bloque de
polioxietileno-polioxipropileno, denominados en la
presente memoria copolímeros bloque POE-POP, tales
como Pluronic® F68, Pluronic® F127, Pluronic® L121 y Pluronic® L101
y Tetronic® T1501); polímeros celulósicos (incluyendo la
hidroxipropilmetilcelulosa, hidrometilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y etilhidroxietilcelulosa);
gelatina; polietilenglicol; ácido poliacrílico (tal como gel
Carbopol®); polioxil-35 en aceite de ricino
(Cremophor® EL) glicerol (glicerina). Pluronic®, Tetronic® y
Cremophor® son marcas registradas de BASF Corporation. Carbopol® es
una marca registrada de B.F. Goodrich. Además, más de uno de estos
ejemplos de polímeros biocompatibles puede estar incluido en la
composición para proporcionar las características deseadas y otros
polímeros biocompatibles u otros adhesivos pueden también estar
incluidos en la composición en la medida en que la inclusión no sea
incongruente con los requisitos de rendimiento de la
composición.
Los polímeros biocompatibles particularmente
preferidos, cuando la composición se debe administrar con el
polímero biocompatible en forma de solución disuelta en un
disolvente, incluyen polímeros celulósicos, glicerina,
polietilenglicol y copolímeros bloque de polioxialquileno.
Los polímeros de gelificación térmica inversa son
especialmente útiles para comunicar propiedades reológicas
deseables a la composición terapéutica. Estos polímeros de
gelificación térmica inversa biocompatibles pueden incorporarse a
la composición terapéutica a concentraciones de manera que la
composición terapéutica presente propiedades de gelificación
térmica inversa o pueden incorporarse a la composición terapéutica
a una concentración que no comunique propiedades de gelificación
térmica inversa a la composición terapéutica, pero proporcione de
otro modo el comportamiento de la viscosidad deseada para una
aplicación determinada.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las
expresiones "propiedad térmica inversa de la viscosidad" y
"comportamiento térmico inverso de la viscosidad" se refiere
cada una a una propiedad de un componente o componentes y en
particular de una combinación biocompatible de polímero/agua, que
experimenta un aumento de viscosidad al aumentar la temperatura a
través de al menos algún intervalo de temperatura. Una propiedad de
gelificación térmica inversa es un tipo de comportamiento térmico
inverso de la viscosidad en la que un componente o componentes, y
en particular una combinación biocompatible de polímero/agua en la
composición terapéutica, cambia de una forma líquida a una forma de
gel a medida que aumenta la temperatura desde por debajo hasta por
encima de una temperatura de transición térmica inversa del gel.
"Polímero de gelificación térmica inversa" se refiere a un
polímero capaz de interactuar con un vehículo líquido, y
particularmente agua, de modo que la combinación polímero/vehículo
líquido presente una propiedad de gelificación térmica inversa
cuando el polímero y el vehículo líquido se combinan por lo menos
en alguna proporción. Debe apreciarse que si se desea, un polímero
de gelificación térmica inversa y el agua pueden incorporarse a la
composición terapéutica en proporciones tales que la composición
terapéutica no presente una propiedad de gelificación térmica
inversa o incluso no presente ningún comportamiento térmico inverso
de la viscosidad. En la mayoría de las situaciones, sin embargo, es
preferible la presencia del comportamiento térmico inverso de la
viscosidad.
Con el comportamiento térmico inverso de la
viscosidad (que puede o no afectar a la gelificación térmica
inversa), la composición terapéutica puede administrarse a un
paciente a una temperatura fría, como se indicó anteriormente, lo
cual proporciona una sensación "fría" beneficiosa en el
tejido, como por ejemplo en la cavidad oral o en el esófago, del
anfitrión tras la administración. Además la composición terapéutica
tiende a volverse más viscosa y posiblemente incluso gelatinosa
dependiendo de la concentración del polímero biocompatible
utilizado, a medida que la composición terapéutica se calienta a la
temperatura fisiológica, dependiendo de la rapidez con que los
fluidos biológicos diluyan la composición terapéutica. Dicha
alteración térmica inversa de la viscosidad no tiende a favorecer
una mayor bioadherencia del polímero biocompatible y de la
sustancia farmacológica en las superficies de la mucosa, conduciendo
a un tiempo de contacto más prolongado de la sustancia farmacéutica
en la zona objetivo de la mucosa.
Además, el polímero biocompatible y otros
componentes de la composición terapéutica pueden ayudar a la
permeación del agente terapéutico de la mucosa en la mucosa. Por
ejemplo, la permeación en el interior de la mucosa oral o a través
de las membranas celulares de la mucosa puede ayudar a depositar el
agente terapéutico en las zonas adicionales objetivo así como a
proporcionar una acción mantenida del agente terapéutico en el
interior de la mucosa oral.
Los ejemplos no limitativos de algunos polímeros
biocompatibles para gelificación térmica inversa comprenden
determinados poliéteres (preferentemente copolímeros bloque de
polioxialquileno, con los copolímeros bloque de polioxialquileno
más preferidos que incluyen copolímeros bloque de
polioxietileno-polioxipropileno, denominados en la
presente memoria copolímeros bloque POE-POP, tales
como Pluronic® F68, Pluronic® F127, Pluronic® L121, Pluronic® L101
y Tetronic® T1501); determinados polímeros celulósicos tales como
la etilhidroxietilcelulosa; y determinados copolímeros bloque de
poli(éter-éster) tales como los descritos en la patente U.S. nº
5.702.717, cuyos contenidos completos están incorporados como
referencia a la presente memoria tal como se publica en la presente
memoria en su totalidad). Pluronic® y Tetronic® son marcas
registradas de BASF Corporation. Además, más de uno de estos y/o de
otros polímeros biocompatibles puede estar incluido en la
composición terapéutica.
Además, otros polímeros y/u otros aditivos pueden
también estar incluidos en la composición terapéutica en la medida
en que la inclusión no sea incongruente con las características
deseadas de la composición terapéutica. Además, estos polímeros
pueden mezclarse con otros polímeros u otros aditivos, tales como
azúcares, para variar la temperatura de transición, típicamente en
soluciones acuosas, en las que tiene lugar la gelificación térmica
inversa.
Como se aprecia, puede existir actualmente o a
partir de ahora cualquier número de polímeros biocompatibles que
sea capaz de utilizarse en la composición terapéutica y dichos
polímeros se pretende que estén incluidos específicamente dentro
del alcance de la presente invención cuando se incorporen en la
composición terapéutica.
Los copolímeros bloque de polioxialquileno son
particularmente preferidos como polímeros biocompatibles para su
utilización en la composición terapéutica. Un copolímero bloque de
polioxialquileno es un polímero que comprende por lo menos un
bloque (es decir, un segmento de polímero) de un primer
polioxialquileno y por lo menos un bloque de un segundo
polioxialquileno, aunque también pueden estar presentes otros
bloques. Los copolímeros bloque POE-POP son una
clase de copolímeros preferidos del bloque polioxialquileno para su
utilización, como polímero de gelificación térmica inversa
biocompatible, en el polímero biocompatible formulado. Los
copolímeros bloque POE-POP comprenden por lo menos
un bloque de un polioxietileno y por lo menos un bloque de un
polioxipropileno, aunque también pueden estar presentes otros
bloques. El bloque de polioxietileno puede estar representado
generalmente por la fórmula (C_{2}H_{4}O)_{b} en la
que b es un número entero. El bloque polioxipropileno puede
generalmente estar representado por la fórmula
(C_{3}H_{6}O)_{a} cuando a es un número entero. El
bloque polioxipropileno puede ser, por ejemplo,
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}O)_{a} o podría ser
(
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}HCH_{2}O)_{a}
Se conocen varios copolímeros bloque
POE-POP que presentan propiedades de gelificación
térmica inversa y estos polímeros son particularmente preferidos
para comunicar propiedades térmicas inversas de viscosidad y/o de
gelificación térmica inversa a la composición terapéutica. Ejemplos
de copolímeros bloque POE-POP, comprenden
Pluronic® F68, Pluronic® F127, Pluronic® L121, Pluronic® L101 y
Tetronic® T1501. Tetronic^{R} T1501 es un ejemplo de un copolímero
bloque POE-POP que tiene al menos un segmento de
polímero además de los segmentos de polioxietileno y
polioxipropileno. Tetronic^{R} T1501 está descrito por BASF
Corporation como un copolímero de bloque que incluye segmentos de
polímero o bloques, de óxido de etileno, óxido de propileno y
etilendiamina. Algunos copolímeros bloque POE-POP
preferidos presentan la fórmula:
IHO(C_{2}H_{4}O)_{b}
(C_{3}H_{6}O)_{a}
(C_{2}H_{4}O)_{b}H
la cual, en la forma de realización
preferida, presenta la propiedad de ser líquida a temperatura
ambiente o a temperaturas más bajas y de existir como gel
semisólido a las temperaturas del cuerpo del mamífero, en la que a y
b son números enteros comprendidos en los intervalos comprendidos
entre 15 y 80 y 50 y 150, respectivamente. Un copolímero bloque
POE-POP particularmente preferido para su
utilización en la presente invención presenta la fórmula
siguiente:
IIHO(CH_{2}CH_{2}O)_{b}
(CH_{2} (CH_{3})CHO)_{a}
(CH_{2}CH_{2}O)_{b}H
en la que a y b son números enteros
de modo que la base hidrófoba representada por
(CH_{2}(CH_{3})CHO)_{a} presenta un peso
molecular de aproximadamente 4.000, determinado por el índice de
hidroxilo; constituyendo la cadena de polioxietino aproximadamente
el 70 por ciento del número total de unidades monoméricas en la
molécula y en la que el copolímero presenta un peso molecular medio
de aproximadamente 12.600. Dicho material es Pluronic^{R}
F-127, conocido también como Poloxámero 407.
Además, puede utilizarse también Pluronic^{R}
F-68 con una estructura
similar.
Los procedimientos utilizados para preparar
soluciones acuosas que forman geles o soluciones viscosas del
copolímero bloque de polioxialquileno son bien conocidos y se dan a
conocer en la patente US nº 5.861.174, que se incorpora a la
presente memoria como referencia en su totalidad. Cuando la
composición terapéutica presenta propiedades de gelificación
térmica inversa, se seleccionan de forma típica la cantidad de
polímero biocompatible y la cantidad de agente terapéutico oral
contra la mucositis de modo que la composición resultante tenga una
temperatura de transición térmica inversa del gel que no sea mayor
que la temperatura fisiológica del anfitrión (p. ej., 37ºC para
anfitriones humanos). En la mayoría de las situaciones, la
temperatura de transición térmica inversa del gel estará
comprendida en el intervalo que presenta un límite inferior de
aproximadamente 1ºC, de forma más típica de aproximadamente 10ºC, a
veces aproximadamente 20ºC y a veces incluso 25ºC y que presenta de
forma típica un límite superior de aproximadamente 40ºC, de forma
más típica de aproximadamente 37ºC y de forma aún más típica de
aproximadamente 25ºC. Cuando la composición terapéutica presenta
propiedades de gelificación térmica inversa se prefiere
particularmente que la temperatura de transición térmica inversa
del gel esté comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente
10ºC y aproximadamente 25ºC. En esta situación, la combinación
térmica inversa polímero/vehículo líquido estará en forma líquida
cuando se almacene a temperaturas de almacenamiento de
refrigeración normal de 2ºC a 8ºC.
Como se indicó anteriormente, en una forma de
realización preferida, por lo menos el polímero biocompatible se
disuelve en el excipiente líquido en la composición terapéutica
cuando la composición terapéutica esté en forma de medio fluido. En
muchos de los polímeros biocompatibles útiles en la presente
invención, sin embargo, por lo menos algún polímero con frecuencia
saldrá de la solución a medida que se caliente la composición
terapéutica después de su introducción en el anfitrión. Este es con
frecuencia, pero no siempre, el caso, por ejemplo, cuando la
composición terapéutica presenta una temperatura de transición
térmica inversa del gel a la temperatura fisiológica o menor. En
algunos casos, la composición terapéutica es diluida por la saliva
en la cavidad oral o en otros por otros fluidos biológicos en otras
zonas de la mucosa, a una velocidad rápida tal y en tal medida que
se impida que tenga lugar por completo la gelificación. Sin
embargo, aún cuando no tenga lugar la gelificación, algún polímero
compatible y algún polímero terapéutico de la mucosa se adherirá a
las superficies de la mucosa. Cuando la composición terapéutica
presenta la propiedad de aumentar la viscosidad al aumentar la
temperatura, tal como se expuso anteriormente, la viscosidad
creciente puede estar acompañada, en algún grado, de la solubilidad
reducida del polímero biocompatible en el excipiente líquido, que
favorece más la buena adherencia a las superficies de la mucosa. En
la mayoría de las situaciones, el polímero biocompatible estará
sustancialmente disuelto completamente en el excipiente líquido
cuando la temperatura de la composición esté a una temperatura de
aproximadamente 5ºC. Existen, sin embargo, algunas situaciones en
las que puede ser deseable tener una composición terapéutica que
esté en forma de gel incluso a tales temperaturas bajas.
La concentración del polímero biocompatible en la
composición variará en función del polímero biocompatible
específico y de la situación específica. En la mayoría de las
situaciones, sin embargo, el polímero biocompatible estará
comprendido entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el
70% en peso, y más típicamente entre aproximadamente el 5% en peso
y aproximadamente el 20% en peso de la composición terapéutica. Por
ejemplo, es particularmente preferido para la utilización de
Pluronic® F-127 en muchas aplicaciones un intervalo
comprendido entre aproximadamente el 10% en peso y aproximadamente
el 20% en peso de la composición terapéutica.
La composición terapéutica de la presente
invención puede también comprender otros aditivos, incluyendo
estabilizantes del polímero o del agente terapéutico que comprenden
sacarosa, sales y agentes para ajuste del pH; conservantes que
comprenden antioxidantes tales como hidroxitolueno butilado,
antimicóticos y antibacterianos; y componentes enmascaradores del
sabor. La inclusión de componentes enmascaradores del sabor es
particularmente deseable cuando la administración en la cavidad
oral, tal como para el tratamiento de la mucositis oral o de la
esofaguitis. Ejemplos no limitativos de componentes de
enmascaramiento del sabor comprenden esencias de frutas (y
particularmente esencias de cítricos), esencias de menta, sal o
azúcares. En una forma de realización preferida, el componente de
enmascaramiento del sabor comunica un sabor cítrico, y
preferentemente un sabor a limón a la composición, tal como cuando
el componente enmascarador de sabor comprende jugo de limón o
extracto de limón.
La composición terapéutica de la presente
invención también puede incluir un potenciador de penetración. Tal
como se utiliza en la presente memoria un potenciador de
penetración es cualquier material que, cuando se añade a una
formulación que incluye un agente activo (tal como el agente
terapéutico contra la mucositis en la composición terapéutica)
permite la penetración del agente activo a través de los tejidos y
células biológicos, tal como el epitelio, aumentando de este modo
la cantidad de agente terapéutico en la zona objetivo. Aunque el
potenciador de penetración puede también actuar como agente
terapéutico contra la mucositis o como bioadhesivo, el objetivo
principal de la adición del potenciador de penetración consiste en
aumentar la cantidad o la velocidad de permeación del agente
terapéutico contra la mucositis en la mucosa. Ejemplos de
potenciadores de penetración comprenden quitosanos y derivados de
quitosán de varios pesos moleculares, tal como
N,O-carboximetil quitosán; ácidos grasos, tales
como ácido láurico, ácido lipoico y otros extraídos del aceite de
hígado de bacalao, incluyendo los ácidos palmíticos y oleico; sales
biliares tales como desoxicolato, glicolato, colato, taurocolato,
taurodesoxicolato y glicodesoxicolato; polioxietilensorbitán como
por ejemplo Tween® 20 y Tween® 80; laurilsulfato de sodio; éter
polioxietilen-9-laurílico
(Laureth®-9); EDTA; ácido cítrico; salicilatos; glicéridos
caprílico/cáprico; caprilato de sodio; caprato de sodio; laurato de
sodio; glicirretinato de sodio; glicirricinato dipotásico; sal
disódica del succinato ácido del ácido glicirretínico
(carbenoxolona®); acilcarnitinas tal como palmitoilcarnitina;
ciclodextrina; y fosfolípidos, tal como lisofosfatidilcolina.
Preferentemente el potenciador de penetración se selecciona de
entre el grupo constituido por quitosanos, ácidos grasos, EDTA y
sales biliares. Más preferentemente el potenciador de penetración se
selecciona de entre el grupo constituido por quitosanos y ácidos
grasos.
Cuando está presente, la cantidad de potenciador
de penetración en la composición terapéutica de la presente
invención varía generalmente dependiendo del potenciador de
penetración particular utilizado. Típicamente, sin embargo, la
cantidad de potenciador de penetración, cuando se utiliza, estará
presente en la composición terapéutica en una cantidad comprendida
entre aproximadamente el 0,001% en peso y aproximadamente el 10% en
peso de la composición terapéutica, preferentemente entre
aproximadamente el 0,01% en peso y aproximadamente el 5% en peso y
más preferentemente entre aproximadamente el 0,01% en peso y
aproximadamente el 1,0% en peso. En un aspecto determinado de la
presente invención en el que el quitosán se utiliza como
potenciador de penetración, la cantidad de quitosán presente en la
composición está comprendida entre aproximadamente el 0,01% en peso
y aproximadamente el 10% en peso, preferentemente entre
aproximadamente el 0,1% en peso y aproximadamente el 1% en peso y
más preferentemente entre aproximadamente el 0,1% en peso y
aproximadamente el 0,5% en peso.
La composición terapéutica de la presente
invención puede también incluir un agente bioadherente que es
diferente del polímero biocompatible y además del mismo, para
ayudar más a depositar y mantener el agente terapéutico de la mucosa
en la proximidad del tejido de mucosa deseado para su
administración. Aunque el agente bioadherente puede actuar también
como agente terapéutico contra la mucositis o como agente de
penetración, el objetivo primario de la adición del agente
bioadherente consiste en aumentar la duración del contacto entre la
composición y el tejido de la mucosa. Los ejemplos no limitativos de
materiales bioadherentes comprenden Pluronic® F127, Pluronic® F68,
quitosanos, glucoproteínas de la mucina salival o intestinal,
péptidos de trefoílo, hidroxipropilmetilcelulosa y policarbófilos.
La mejor bioadherencia de la composición en la mucosa alarga el
tiempo de contacto del agente terapéutico en su zona objetivo. Se
cree que el aumento del tiempo de contacto permite al agente
terapéutico contra la mucositis ser más eficaz en la prevención o
reducción de la gravedad o duración de la mucositis teniendo un
tiempo de acción más prolongado o un tiempo más prolongado con el
cual permear la mucosa. Cuando dicho polímero bioadhesivo
independiente se incluye en la composición terapéutica, la
composición terapéutica comprenderá por lo menos dos polímeros,
siendo un primer polímero el polímero biocompatible expuesto
anteriormente y siendo el segundo polímero un agente bioadhesivo que
es más bioadhesivo que el primer polímero.
Cuando se utilice un agente bioadhesivo, la
cantidad de agente bioadhesivo en la composición terapéutica
variará dependiendo de la naturaleza y potencia del agente
bioadhesivo. Típicamente, sin embargo, cuando se incluye en la
composición terapéutica, la cantidad de agente bioadhesivo está
comprendida entre aproximadamente el 0,01% en peso de la
composición y aproximadamente el 70% en peso de la composición, de
manera más típica entre aproximadamente el 0,1% en peso y
aproximadamente el 50% en peso y de manera aún más típica entre
aproximadamente el 0,1% en peso y aproximadamente el 25% en
peso.
Los ejemplos no limitativos de agentes
terapéuticos contra la mucositis que pueden utilizarse para
preparar la composición terapéutica de la presente invención
comprenden antioxidantes, antibacterianos, antiinflamatorios,
anestésicos, analgésicos, proteínas, péptidos y citocinas,
incluyendo los disponibles actualmente o los desarrollados
posteriormente. Preferentemente el agente terapéutico contra la
mucositis se selecciona de entre el grupo constituido por
antioxidantes. Más preferentemente el antioxidante se selecciona de
entre el grupo constituido por antioxidantes que contienen azufre,
siendo generalmente los antioxidantes que contienen azufre los más
preferidos. Aún más preferentemente, el antioxidante que contiene
azufre incluye azufre y por lo menos un grupo constituyente
seleccionado de entre tiol, tioéter, tioéster, tiourea,
tiocarbamato, disulfuro y sulfonio, siendo los antioxidantes que
contienen tiol (también denominados antioxidantes que contienen
sulfhidrilo) los particularmente preferidos. Algunos ejemplos de
antioxidantes que contienen tiol preferidos comprenden
N-acetilcisteína (NAC) y glutatión. Otros ejemplos
de antioxidantes preferidos que contienen azufre comprenden
S-carboximetilcisteína y cloruro de metilmetionina
y sulfonio.
En una forma de realización especialmente
preferida, los antioxidantes que contienen azufre son precursores
de la biosíntesis de glutatión en el anfitrión, como por ejemplo
proporcionando cisteína o un precursor de cisteína en la síntesis
de glutatión. De esta manera, el agente terapéutico de la mucosa
estimula la producción del glutatión. Ejemplos de antioxidantes que
son precursores de la biosíntesis del glutatión comprenden NAC,
procisteína, ácido lipoico, s-alilcisteína y
cloruro de metilmetionina y sulfonio. En una forma de realización
preferida, el agente terapéutico contra la mucositis es NAC.
La acción y selección del antioxidante no están
limitadas por la descripción anterior ya que muchos antioxidantes
pueden presentar una multitud de acciones y por esta razón estar
comprendidos en varias clases de antioxidantes o varias clases de
agentes terapéuticos. Por ejemplo, NAC puede antioxidar directamente
los radicales libres extracelularmente y proporciona cisteína
intracelular como precursor para la antioxidación intracelular de
los radicales libres mediante la biosíntesis de glutatión y la
regulación de las enzimas antioxidantes dependientes del glutatión.
Otro ejemplo comprende curcumina, que, además de su acción
antioxidante, posee acciones antiinflamatoria y antiproliferante que
son beneficiosas para impedir o aliviar el curso clínico de la
mucositis oral. Además de la acción terapéutica, el antioxidante
seleccionado puede ejercer otros efectos beneficiosos como
componente de la composición terapéutica incluyendo la
bioadherencia como en el caso de las formas lipídicas solubles de
la vitamina E y el aumento de la penetración como en el caso del
ácido lipoico, curcumina y la vitamina E TGPS.
La cantidad de agente terapéutico de la mucosa
incluido en la composición terapéutica de la presente invención
varía en función de la naturaleza y de la potencia del agente
terapéutico concreto. Típicamente, sin embargo, la cantidad de
agente terapéutico de la mucosa presente en la composición
terapéutica está comprendido en un intervalo que tiene típicamente
un límite inferior de aproximadamente 0,001%, más típicamente de
aproximadamente 0,01% y aún más típicamente de aproximadamente 0,1%
en peso de la composición terapéutica y que tiene un límite
superior típicamente de aproximadamente 50%, típicamente de
aproximadamente el 25% y aún más típicamente de aproximadamente el
10% en peso de la composición terapéutica.
La composición terapéutica de la presente
invención puede administrarse a un anfitrión (paciente) para
conseguir algún efecto deseado en los resultados clínicos de la
mucositis objetivo. Preferentemente el anfitrión es un mamífero y
más preferentemente el hombre. Las composiciones terapéuticas pueden
administrarse en una variedad de formas adaptadas a la vía de
administración seleccionada.
Cuando se trata la mucositis oral, la composición
terapéutica se pone en contacto con la mucosa oral en la cavidad
oral. La administración en esta situación puede comprender, por
ejemplo, la utilización de un colutorio, atomización, piruleta u
otra forma de producto de la formulación. Preferentemente, el modo
de administrar la composición terapéutica para el tratamiento de la
mucositis oral consiste en un colutorio que, tras ser agitado en la
boca, puede a continuación escupirse o, más preferentemente,
ingerirse a fin de recubrir ambas superficies de la mucosa en la
boca y en el esófago, así como proporcionar efectos generales en la
absorción gastrointestinal.
La composición terapéutica se prepara típicamente
en agua o en una solución salina. En condiciones ordinarias de
almacenamiento y utilización, estas preparaciones pueden también
contener un conservante para impedir el desarrollo de
microorganismos. Para las aplicaciones en la mucositis oral, la
composición terapéutica típicamente es un fluido, es decir, en
forma líquida, en la medida en que sea de sabor agradable y por lo
tanto, fácilmente tolerada, por el paciente de cáncer con
frecuencia nauseoso. La composición terapéutica puede ser estable
en las condiciones de preparación y almacenamiento y
preferentemente se preserva de la acción contaminante de los
microorganismos tales como bacterias y hongos. El excipiente
líquido puede ser un disolvente del medio de dispersión que
contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas
adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por
ejemplo, manteniendo la temperatura de la composición terapéutica
que presenta propiedades de gelación térmica inversa por debajo de
la temperatura de transición. La prevención de la acción de los
microorganismos puede ser efectuada por varios agentes
antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, ácido benzoico,
alcohol, cloruro de benzalconio y similares. En muchos casos, será
preferible incluir agentes isotónicos, p. ej., azúcares, tampones de
fosfato, benzoato de sodio, cloruro de sodio o mezclas de los
mismos.
En muchas situaciones, será deseable que la
composición terapéutica esté en forma de medio fluido cuando se
introduzca en el anfitrión para el tratamiento de una zona de la
mucosa. Este será el caso con frecuencia por ejemplo para las
aplicaciones en mucositis oral en las cuales la composición
terapéutica debe administrarse como un colutorio refrigerado. En
una forma de realización preferida, la composición terapéutica
presenta una viscosidad relativamente baja cuando la composición
terapéutica está a una temperatura para la introducción en el
anfitrión para el tratamiento. En esta forma de realización, la
viscosidad de la composición terapéutica cuando se introduce en el
anfitrión no es mayor de 60 cP (centipoises) y más preferentemente
no mayor de 50 cP. Debido a que la composición terapéutica se
administra típicamente a una temperatura reducida, en esta forma de
realización, la composición terapéutica presentará preferentemente
una viscosidad a 2ºC no superior a 60 cP y más preferentemente no
superior a 50 cP. Cuando la composición terapéutica presente un
comportamiento térmico inverso de la viscosidad, la viscosidad de
la composición terapéutica presentará preferentemente un aumento de
viscosidad desde una viscosidad no superior a 60 cP (y más
preferentemente no superior a 50 cP) hasta una viscosidad de por lo
menos 70 cP, o incluso 80 cP o más (y más preferentemente incluso
mayor) a medida que la temperatura de la composición terapéutica
aumente por encima de por lo menos algún intervalo de temperaturas
comprendida entre 1ºC y la temperatura fisiológica del anfitrión
(p. ej., 37ºC para un anfitrión humano). Cuando la composición
terapéutica presenta propiedades de gelatinización térmica inversa,
la viscosidad con frecuencia aumentará hasta un nivel de 90 cP, o
incluso 100 cP o más con un aumento en la temperatura desde por
debajo hasta por encima de la temperatura de transición térmica
inversa del
gel.
gel.
En algunas situaciones en el momento del
tratamiento de la mucositis oral, será deseable dirigirse
específicamente a las superficies de la mucosa sublingual. En esta
situación, la composición terapéutica puede colocarse debajo de la
lengua, por ejemplo en forma de comprimido, parche o película. En
una aplicación sublingual preferida, la composición terapéutica
está ya en forma de gel cuando se coloca bajo la lengua y el gel
después se disipa a medida que se diluye con fluidos biológicos. En
esta situación, el gel administrado puede presentar una textura
espesa, similar a la de un flan y puede ser administrado con una
cucharilla o cuentagotas en una localización sublingual. En esta
situación, cuando se administra, la composición terapéutica
presentará típicamente una viscosidad de por lo menos 70 cP, y más
típicamente una viscosidad de por lo menos 80 cP, de por lo menos
90 cP o incluso de por lo menos 100 cP.
Para las aplicaciones en mucositis oral cuando la
composición terapéutica presenta propiedades de gelificación
térmica inversa, la composición terapéutica puede utilizarse como
colutorio a una temperatura por debajo de la temperatura de
transición térmica inversa de gel, con lo cual la composición
terapéutica se volverá ordinariamente más viscosa o incluso
gelatinosa a medida que se calienta en el interior de la boca. Sin
embargo, no todos los aspectos de la invención en el momento del
tratamiento de la mucositis oral están tan limitados. Por ejemplo,
en algunos casos la composición terapéutica puede no volverse más
viscosa o gelatinosa en el interior de la boca del anfitrión, pero
el polímero biocompatible proporcionará todavía alguna protección al
agente terapéutico de la mucositis oral y permitirá contacto y
permeación del agente terapéutico contra la mucositis en el
interior de la mucosa oral.
Para estabilizar el agente terapéutico contra la
mucositis pueden incorporarse solutos a la composición terapéutica
de la presente invención. Solutos estabilizantes tales como los que
modifican el pH de la composición terapéutica o un segundo
antioxidante, pueden ayudar a proteger y estabilizar el agente
terapéutico manteniéndolo en una forma reducida, por lo tanto
activa. Además, la modificación del pH, la inclusión de un
antioxidante (además del agente terapéutico contra la mucositis) o
la inclusión de un soluto tal como sacarosa puede no solo ayudar a
proteger y estabilizar el agente terapéutico, sino también permitir
al polímero biocompatible formar soluciones a viscosidades
adecuadas a concentraciones menores que las necesarias en agua o
tampón solo y/o a cambiar la temperatura de transición a la que
tiene lugar la gelificación térmica. Por estar razón, el intervalo
de comportamiento de la concentración del polímero biocompatible
puede ser ampliado y la temperatura de transición modificada.
Es conocido que en algunos casos no se formará un
gel cuando la concentración de copolímero bloque de
polioxietileno-polioxipropileno en agua o en tampón
diluido esté fuera de un intervalo determinado, p. ej., igual o
menor del 15% en peso en agua para Pluronic^{R} F127. Sin
embargo, al introducir solutos
terapéuticos-estabilizantes, u otros componentes, en
la composición terapéutica de la presente invención, la temperatura
de transición puede manipularse, a la vez que también rebajar la
concentración de copolímero bloque de
polioxietileno-polioxipropileno que es necesaria
para formar un gel. Asimismo, la presencia del agente terapéutico
de la mucosa, un potenciador de penetración y otros aditivos,
tienden a alterar el comportamiento de la viscosidad de la
composición terapéutica, reduciendo con frecuencia la concentración
del polímero de gelificación térmica inversa requerida para
comunicar propiedades de gelificación térmica inversa a la
composición terapéutica.
Gran parte de la descripción anterior ha sido
dirigida principalmente al tratamiento de la mucositis oral. Sin
embargo, debería reconocerse, que los mismos principios expuestos
anteriormente son también generalmente aplicables al tratamiento de
los trastornos de la mucosa que tienen lugar en otras zonas del
cuerpo, estando modificada la forma del producto de la composición
terapéutica para la administración a otra zona de la mucosa
objetivo. Por ejemplo, la composición terapéutica de la presente
invención es aplicable para la prevención y/o el tratamiento de
trastornos de las mucosas del esófago, vagina, vejiga y del aparato
digestivo completo (incluyendo por ejemplo el estómago, el
intestino delgado, el intestino grueso y el recto). Los trastornos
de las mucosas comprenden pero no se limitan a la sinusitis, asma,
enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, cistitis, GERD,
proctitis, estomatitis, celiaquía y enfermedad de Crohn. Los
trastornos de las mucosas en estas otras ubicaciones son
mecánicamente similares a la mucositis oral, y particularmente
cuando el trastorno es el resultado de la quimioterapia o de la
terapia de radiación. Por ejemplo, los pacientes que están sometidos
al tratamiento de terapia de radiación para el cáncer de pulmón de
las células no pequeñas frecuentemente desarrollan esofaguitis como
efecto secundario del tratamiento. La esofaguitis en esta población
de pacientes puede impedir la evolución del tratamiento del cáncer.
Las sustancias farmacéuticas descritas anteriormente son también
aplicables para el tratamiento de los trastornos de mucositis en
otras zonas del cuerpo. El método de administración a la zona
afectada puede ser por cualquier técnica conveniente adaptada
adecuadamente a la zona particular del cuerpo en cuestión.
Dependiendo del área de administración la
sustancia farmacéutica de la presente invención puede formularse en
diferentes formas de producto. Algunos ejemplos de posibles formas
de producto para la administración de la composición terapéutica
comprenden una solución oral, solución para irrigación de la vejiga,
gel, suspensión, colutorio, pastilla, comprimido, película, parche,
piruleta, atomizador, gotas o supositorio. Por ejemplo, un gel
formulado en un supositorio sería una forma de producto preferida
para la administración destinada a tratar superficies de las
mucosas del recto o de la vagina. Un comprimido, parche o película
podría formularse para administrar la composición terapéutica por
vía sublingual. Podría utilizarse una suspensión o una solución
oral para el tratamiento de las superficies de las mucosas en la
cavidad oral, esófago y/o tubo digestivo. Una solución para
irrigación de la vejiga se administraría a la vejiga mediante un
catéter. Un atomizador presentaría ventajas para la administración
en la presente invención a la cavidad nasal o a los pulmones,
mientras que una formulación en gotitas presentaría ventajas para
la administración a los ojos o al oído interno.
En el tratamiento de la esofaguitis, la
composición terapéutica podría introducirse en la cavidad oral en
forma de un medio fluido, tal como se expuso anteriormente con
respecto al tratamiento de la mucositis oral, siendo ingerida la
composición terapéutica para recubrir por lo menos una parte de las
superficies de la mucosa en el esófago. La composición terapéutica
podría ingerirse inmediatamente tras la introducción en la cavidad
oral, o podría ingerirse una vez que ha sido agitada primero en la
cavidad oral. En una forma de realización preferida, para el
tratamiento de la esofaguitis, la composición terapéutica se
introduce en la cavidad oral en forma muy viscosa, típicamente en
forma de gel, que puede presentar una textura espesa, semejante a la
de un flan. Cuando esta forma muy viscosa es ingerida se mueve
lentamente a través del esófago para favorecer el buen
recubrimiento de las superficies de la mucosa del esófago. Cuando
se introduce en la cavidad oral del anfitrión, la forma de alta
viscosidad estará a una temperatura en la que la viscosidad de la
composición terapéutica presenta una viscosidad de por lo menos 70
cP, con frecuencia de por lo menos 80 cP o incluso de por lo menos
90 cP o por lo menos 100 cP o más. Además, debido a que el efecto
de recubrimiento en las superficies de la mucosa del esófago debe
realizarse solamente con un solo paso a través del esófago, es muy
preferible que la composición terapéutica incluya un agente
bioadherente, como el expuesto anteriormente, siendo el agente
bioadherente preferido un polímero carbófilo.
En el tratamiento de la mucositis en el aparato
digestivo, y particularmente en el estómago, la composición
terapéutica se administrará generalmente en la cavidad oral y se
ingerirá tal como se describió en el tratamiento de la esofaguitis.
La forma producto de la composición terapéutica cuando se introduce
en la cavidad oral preferentemente será de una forma como la
descrita con respecto al tratamiento de la esofaguitis.
En el tratamiento de la mucositis en una zona de
la mucosa nasal, la composición terapéutica se introduce en la
cavidad nasal para entrar en contacto con las superficies de la
mucosa en la cavidad nasal. Para aplicaciones nasales, un método
preferido de administración consiste en la forma de un atomizador
nasal, tal como se genera mediante un nebulizador nasal u otro
dispositivo atomizador. Además, para aplicaciones nasales se
prefiere generalmente que la composición terapéutica presente
propiedades de gelificación térmica inversa, con una temperatura de
transición térmica inversa del gel que no sea mayor que la
temperatura fisiológica del anfitrión. Cuando se genere la
atomización, la composición terapéutica debería estar a una
temperatura a la cual la composición terapéutica esté en forma de
un medio fluido que pueda ser procesado en el nebulizador u otro
dispositivo de atomización para generar la atomización deseada.
En el tratamiento de la mucositis en una zona de
la mucosa pulmonar, la composición terapéutica se introduce
típicamente en el anfitrión por inhalación de la composición
terapéutica en forma de aerosol para introducir la composición
terapéutica por lo menos en un pulmón del anfitrión. Las
consideraciones son similares a las de la administración de una
atomización nasal para las aplicaciones nasales. Para las
aplicaciones pulmonares, sin embargo, el aerosol debería tener
preferentemente un tamaño de partícula de aerosol más pequeño y
mejor controlado, tal como el que podría ser proporcionado mediante
un nebulizador pulmonar u otro inhalador. De nuevo, cuando se
genere el aerosol, la composición terapéutica debería estar a una
temperatura en la que la composición terapéutica esté en forma de
medio fluido.
En el tratamiento de la mucositis en una zona de
la mucosa rectal, la composición terapéutica se introducirá en el
recto del anfitrión. Preferentemente, para las aplicaciones
rectales la composición terapéutica estará en forma de gel por lo
menos cuando la composición terapéutica esté a la temperatura
fisiológica del anfitrión. La composición terapéutica puede o no
presentar propiedades de gelificación térmica inversa, pero
preferentemente no presenta propiedades de gelificación térmica
inversa y se puede administrar en forma de un medio fluido por
debajo de la temperatura de transición térmica inversa del gel. Las
consideraciones para las aplicaciones vaginales son similares a las
de las aplicaciones rectales, con la excepción de que la
composición terapéutica se introduce en la vagina en lugar de en el
recto.
En el tratamiento de la mucositis en una zona de
la mucosa en la vejiga, la composición terapéutica se introducirá
típicamente en la vejiga mediante un catéter. En esta situación, es
preferible que durante la administración, la composición
terapéutica esté en forma de medio fluido que sea inyectable
mediante el catéter. La composición terapéutica preferentemente no
presentará propiedades de gelificación térmica inversa.
En el tratamiento de la mucositis en una zona de
la mucosa ocular, la composición terapéutica se introduce
generalmente en la órbita, preferentemente mediante aplicación a un
ojo del anfitrión de, por lo menos, una gota de la composición
terapéutica en forma de medio fluido. La composición terapéutica
preferentemente no presentará propiedades de gelificación térmica
inversa.
En el tratamiento de la mucositis en una zona de
la mucosa auricular, la composición terapéutica se introduce
generalmente en el oído, y preferentemente en el oído interno,
mediante la administración de, por lo menos, una gota de la
composición terapéutica en forma de medio fluido.
El ejemplo siguiente se proporciona para ilustrar
la presente invención. Debe entenderse que la invención no se
limita a las condiciones especificadas o a los detalles descritos
en el ejemplo.
Este ejemplo describe la formulación y la
utilización del antioxidante, NAC, en una matriz de administración
de Pluronic® F127 en ausencia y presencia de quitosán como
potenciador de penetración, para prevenir o reducir los resultados
clínicos de la mucositis oral en un modelo de hámster de mucositis
bucal provocada por radiación.
Preparación de soluciones madre: Se
esterilizó en el autoclave Pluronic® F127 (poloxámero 407; BASF
Corporation, Washington, NJ) y se disolvió en agua esterilizada
para inyectables (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) al 30%
(p/p). Se esterilizó en el autoclave quitosán (peso molecular medio;
Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y se disolvió al 3%
(p/p) en agua filtrada y esterilizada para inyectables que contenía
el 1% (v/v) de ácido acético (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ). Se
preparó NaOH (Fischer Scientific) en agua esterilizada para
inyectables a 4 M y se filtró esterilizada.
Preparación de formulaciones
antioxidantes: Se formuló el antioxidante,
N-acetil-L-cisteína
(NAC; Sigma-
Aldrich), en varias matrices de administración pesando y mezclando los componentes deseados en condiciones estériles. Se determinó el pH con papel pH de tornasol (Sigma-Aldrich). En la Tabla 1 a continuación se describen los ejemplos de formulaciones que contienen antioxidante.
Aldrich), en varias matrices de administración pesando y mezclando los componentes deseados en condiciones estériles. Se determinó el pH con papel pH de tornasol (Sigma-Aldrich). En la Tabla 1 a continuación se describen los ejemplos de formulaciones que contienen antioxidante.
| Formulación | Antioxidante | Pluronic® F127 | Quitosán | NaOH | pH |
| (% p) | (% p) | (% p) | (M) | ||
| N-acetilcisteína | |||||
| Tubo A2.01 | 10 | 16,25 | 0,5 | 0,57 | 4-5 |
| Tubo A2.02 | 10 | 16,25 | 0 | 0,57 | 4-5 |
| Tubo A2.03 | 10 (en WFI) | 0 | 0 | 0,57 | 5-6 |
| Referencias | |||||
| Vehículo de referencia | 0 | 16,25 | 0,5 | 0 | 5-6 |
| Agua de referencia (WFI) | 0 | 0 | 0 | 0 |
Todas las formulaciones se almacenaron entre 2 y
8ºC.
Situación del estudio y animales: Se
realizó el estudio por Biomodels and Affiliates (Boston, MA) en el
College of Pharmacy and Health Sciences de Massachussets. Se
utilizaron hámsters Golden Syrian machos (Charles River
Laboratories, Wilmington, MA), de 5 a 6 semanas, que pesaban
aproximadamente 90 g al comienzo del estudio.
Radiación: El modelo de hámster de
radiación de corta duración fue desarrollado por el Dr. Steve Sonis
(Harvard School of Dental Medicine, Brigham and Women's Hospital,
Boston, MA). Se anestesiaron los hámsters con una inyección
intraperitoneal de pentobarbital sódico (80 mg/kg). Se dio la vuelta
hacia fuera a la cavidad bucal izquierda, se aisló y se fijó
utilizando una protección de plomo. Se provocó mucositis oral
utilizando un protocolo normalizado de radiación de corta duración.
Se administró una sola dosis de radiación (40 Gy/dosis) a todos los
animales el día 0. Se generaron radiaciones con una fuente de 250
kilovoltios (15 ma) de potencial a una distancia focal de 50 cm;
endurecida con un sistema de filtración de 0,35 mm de Cu. La
irradiación se dirigió a la mucosa de la cavidad bucal izquierda a
un ritmo de 121,5 cGy/minuto. Este protocolo de radiación produce
mucositis oral "pico" 14 a 18 días tras la irradiación.
Aplicación de la formulación: Se
administraron dosis a cada animal por vía tópica 3 veces al día
aplicando 0,25 ml de formulación por aplicación en la cavidad bucal
izquierda (irradiada). La dosificación se realizó desde el día -1
al día 28.
Evaluación de la mucositis: Se evaluó la
mucositis clínica cada 2 días comenzando el día 6 hasta el día 28.
Se evaluó la mucositis mediante puntuación visual utilizando una
escala fotográfica validada para comparación. Siguiendo la
puntuación visual, se tomó una fotografía de la mucosa de cada
animal de modo que la mucositis pudiera puntuarse "a ciegas"
al final del estudio.
Datos de la mucositis: En la Figura 1 se
presentan los datos que muestran los resultados de la puntuación
visual de la mucositis hasta el día 28. Los valores son las
puntuaciones medias de la mucositis clínica \pm SEM por grupo de
tratamiento con la formulación (N=7 hámsters por grupo).
| Puntuación: | Descripción: |
| 0 | Cavidad completamente sana. Ningún eritema ni vasodilatación. |
| 1 | Eritema y vasodilatación leve a severa. Ninguna erosión de la mucosa. |
| 2 | \begin{minipage}[t]{140mm} Eritema y vasodilatación graves. Erosión de los aspectos superficiales de la mucosa que dejan áreas desnudas. Disminución del punteado de la mucosa. \end{minipage} |
| Puntuación: | Descripción: |
| 3 | \begin{minipage}[t]{140mm} Formación de úlceras de color blanco desvaído en uno o más lugares. Las úlceras pueden tener un color amarillo/gris debido a la pseudomembrana. El tamaño creciente de las úlceras sería igual aproximadamente a \ ^{1}/_{4} de la cavidad. Eritema y vasodilatación graves. \end{minipage} |
| 4 | \begin{minipage}[t]{140mm} El tamaño creciente de las úlceras sería igual aproximadamente a \ ^{1}/_{2} de la cavidad. Pérdida de flexibilidad. Eritema y vasodilatación graves. \end{minipage} |
| 5 | \begin{minipage}[t]{140mm} Prácticamente toda la cavidad está ulcerada. Pérdida de flexibilidad (la cavidad solamente puede ser extraída en parte de la boca) \end{minipage} |
Una puntuación de 1 a 2 se considera que
representa una etapa leve de la enfermedad, mientras que una
puntuación de 3 a 5 se considera que indica mucositis moderada a
grave. Siguiendo la puntuación visual, se tomó una fotografía de la
mucosa de cada animal utilizando una técnica normalizada. Al final
del experimento, se reveló toda la película y se enumeraron las
fotografías al azar. Por lo menos dos observadores independientes
entrenados clasificaron las fotografías a ciegas utilizando la
escala descrita anteriormente (puntuación a ciegas).
Tras la radiación de corta duración y la
aplicación de formulaciones que contienen NAC se puntúa la
mucositis clínica en la cavidad bucal del hámster. Los valores son
las puntuaciones medias de la mucositis clínica \pm SEM por grupo
de tratamiento con la formulación (N=7 hámsters por grupo).
El grupo de tratamiento con agua de referencia
presentó la puntuación de la mucositis clínica esperada (es decir,
una puntuación de 3 ó 4) en el periodo esperado de la mucositis
pico (es decir, 14 a 18 días después de la irradiación). Las tres
formulaciones de NAC redujeron las puntuaciones medias de la
mucositis clínica en comparación con las referencias del vehículo y
de agua, siendo la más eficaz la formulada con NAC en Pluronic®
F127® (tubo A2.02). El vehículo parecía que presentaba algún efecto
beneficioso en la reducción de la puntuación media de la mucositis
clínica el día 14, pero este efecto no se mantuvo en todo el
periodo del pico de la producción de mucositis.
La descripción de la invención, incluyendo el
ejemplo anterior, se ha presentado a título de ilustración y
descripción. Además, la descripción no pretende limitar las
variaciones y modificaciones correspondientes a las instrucciones
anteriores y la experiencia o el conocimiento en la técnica
aplicable están comprendidos dentro del alcance de la presente
invención. Para los expertos en la materia será evidente que pueden
realizarse varias modificaciones y variaciones en los métodos y
composiciones de la presente invención sin apartarse del espíritu o
del alcance de la presente invención y por esta razón se pretende
que la presente invención abarque las modificaciones y variaciones
de la presente invención con la condición de que estén comprendidas
dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus
equivalentes. Además, se pretende que la(s) forma(s)
de realización preferida(s) descrita(s) anteriormente
en la presente memoria expliquen el mejor modo conocido de poner en
práctica la invención y que permitan a otros expertos en la materia
utilizar la invención en varias formas de realización y con varias
modificaciones requeridas mediante sus aplicaciones o utilizaciones
particulares de la invención. Además, en la medida en que las
particularidades no son incompatibles funcionalmente, dentro del
alcance de la presente invención se contempla que cualquier
particularidad de cualquier forma de realización dada a conocer se
puede combinar en cualquier combinación con cualquier
particularidad de cualquier otra forma de realización. Se pretende
que las reivindicaciones adjuntas se considere que incluyen formas
de realización alternativas en la medida permitida por la técnica
anterior. La utilización de los términos "comprenden",
"incluyen", "contienen", "tienen" y variaciones de
estos términos se utilizan para indicar la presencia de un atributo,
característica o componente, pero no para la exclusión de la
presencia de otros posibles atributos, características o
componentes.
Claims (49)
1. Composición terapéutica útil para el
tratamiento de la mucositis en una zona de la mucosa como efecto
secundario de la terapia del cáncer que comprende una o ambas de
entre la quimioterapia y la terapia de radiación, composición que
comprende:
un excipiente líquido;
de 0,1 por ciento en peso a 25 por ciento en peso
de sustancia farmacéutica, eficaz para proporcionar un efecto
terapéutico para por lo menos uno de entre la prevención de la
mucositis y el tratamiento de la mucositis, seleccionados de entre
el grupo constituido por glutatión, precursor de la biosíntesis del
glutatión y combinación de éstos; y
de 5 por ciento en peso a 20 por ciento en peso
de copolímero bloque de polioxialquileno biocompatible que es
diferente a la sustancia farmacéutica;
estando la composición farmacéutica en forma de
un medio fluido por lo menos a una temperatura comprendida dentro
del intervalo entre 1ºC y 20ºC.
2. Composición terapéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición terapéutica presenta un
comportamiento térmico inverso de la viscosidad en, por lo menos,
un intervalo de temperaturas comprendido entre 1ºC y 37ºC.
3. Composición terapéutica según la
reivindicación 1 ó 2, que comprende menos del 20 por ciento en peso
de la sustancia farmacéutica.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende hasta el 10 por
ciento en peso de la sustancia farmacéutica.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la sustancia
farmacéutica comprende un compuesto que contiene tiol.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la sustancia
farmacéutica comprende un antioxidante que contiene azufre.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la sustancia
farmacéutica comprende el precursor para la biosíntesis de
glutatión y el precursor para la biosíntesis de glutatión que actúa
para proporcionar cisteína o un precursor de cisteína para la
síntesis de glutatión.
8. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sustancia farmacéutica
comprende N-acetilcisteína.
9. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sustancia farmacéutica
comprende procisteína.
10. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sustancia farmacéutica
comprende ácido lipoico.
11. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sustancia farmacéutica
comprende s-alil cisteína.
12. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sustancia farmacéutica
comprende cloruro de metilmetionina sulfonio.
13. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sustancia farmacéutica
comprende S-carboximetilcisteína.
14. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la composición
terapéutica presenta un comportamiento térmico inverso de la
viscosidad por lo menos en un intervalo de temperaturas comprendido
entre 1ºC y 20ºC.
15. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el copolímero bloque de
polioxialquileno, como el formulado en la composición terapéutica,
presenta una temperatura de transición térmica inversa de líquido a
gel en el intervalo comprendido entre 1ºC y 37ºC, de modo que la
composición terapéutica gelifica a medida que la temperatura de la
composición terapéutica aumenta desde por debajo de la temperatura
de transición térmica inversa del gel hasta por encima de ella.
\newpage
16. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el polímero
biocompatible se disuelve en el excipiente líquido cuando la
composición está a una temperatura de 5ºC.
17. Composición terapéutica según la
reivindicación 16, en la que la sustancia farmacéutica se disuelve
en el excipiente líquido cuando la composición está a una
temperatura de 5ºC.
18. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende un potenciador de
penetración, siendo el potenciador de penetración diferente a cada
una de las sustancias farmacéuticas y del polímero
biocompatible.
19. Composición terapéutica según la
reivindicación 18, en la que el potenciador de penetración se
selecciona de entre el grupo constituido por un quitosán; un
derivado de quitosán; un ácido graso; ácido cítrico; un salicilato;
un glicérido caprílico/cáprico; caprilato de sodio; caprato de
sodio; laurato de sodio; glicirretinato de sodio; glicirricinato
dipotásico; succinato ácido del ácido glicirretínico; sal disódica;
una acilcarnitina; una sal biliar y un fosfolípido.
20. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende un agente
bioadherente que es diferente a la sustancia farmacéutica y al
polímero biocompatible.
21. Composición terapéutica según la
reivindicación 20, en la que el agente bioadherente se selecciona
de entre el grupo constituido por poloxámeros, glucoproteínas de
mucina, péptidos de trefoílo, derivados de celulosa y
carbómeros.
22. Composición terapéutica según la
reivindicación 21, en la que el agente bioadherente es un polímero
carbófilo.
23. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende por lo menos un
componente enmascarador de sabor.
24. Composición terapéutica según la
reivindicación 23, en la que el componente enmascarador de sabor se
selecciona de entre el grupo constituido por esencias de fruta,
esencias de menta, esencias de chocolate, sales y azúcares.
25. Composición terapéutica según la
reivindicación 23, en la que el componente enmascarador de sabor
comunica un sabor a limón a la composición.
26. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende por lo menos un
componente conservante.
27. Composición terapéutica según la
reivindicación 26, en la que el componente conservante se
selecciona de entre el grupo constituido por antioxidantes,
antimicóticos y antimicrobianos.
28. Composición terapéutica según la
reivindicación 26, en la que el componente conservante es el
benzoato de sodio.
29. Composición terapéutica según la
reivindicación 26, en la que el componente conservante es un
parabeno.
30. Composición terapéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la composición
terapéutica está en forma de una solución oral.
31. Productos que contienen glutatión, un
precursor para la biosíntesis del glutatión o una combinación de
éstos, un excipiente líquido y un copolímero bloque del
polioxialquileno biocompatible como composición terapéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 para su utilización en el
tratamiento de la mucositis como efecto secundario de la terapia
del cáncer que comprende una o ambas de entre la quimioterapia y la
terapia de radiación.
32. Productos según la reivindicación 31, en los
que la mucositis es la mucositis oral.
33. Productos según la reivindicación 31, en los
que la mucositis es la proctitis.
34. Productos según la reivindicación 31, en los
que la mucositis es la esofaguitis.
35. Utilización de la composición terapéutica
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para la
preparación de un agente terapéutico destinado al tratamiento de la
mucositis como efecto secundario de la terapia del cáncer que
comprende una o ambas de entre la terapia de radiación y la
quimioterapia.
36. Utilización según la reivindicación 35, en la
que la mucositis es la mucositis oral.
37. Utilización según la reivindicación 35, en la
que la mucositis es la proctitis.
38. Utilización según la reivindicación 35, en la
que la mucositis es la esofaguitis.
39. Utilización de una sustancia farmacéutica de
glutatión o de un precursor para la biosíntesis del glutatión, de
un copolímero bloque de polioxialquileno biocompatible y de un
excipiente líquido para la preparación de la composición
terapéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30
destinada al tratamiento de la mucositis como efecto secundario de
la terapia del cáncer que comprende una o ambas de entre la
quimioterapia y la terapia de radiación.
40. Utilización según la reivindicación 39, en la
que la mucositis es la mucositis oral.
41. Utilización según la reivindicación 39, en la
que la mucositis es la proctitis.
42. Utilización según la reivindicación 39, en la
que la mucositis es la esofaguitis.
43. Utilización de una sustancia farmacéutica de
glutatión o de un precursor para la biosíntesis del glutatión para
la preparación de una composición farmacéutica destinada al
tratamiento de la mucositis como efecto secundario de la terapia
del cáncer que comprende una o ambas de entre quimioterapia y
terapia de radiación, en la que la mucositis es la mucositis oral,
proctitis o esofaguitis.
44. Utilización según la reivindicación 43, en la
que la mucositis es la mucositis oral.
45. Utilización según la reivindicación 44, en la
que la composición terapéutica es una solución oral para la
introducción en la cavidad oral destinada al tratamiento de la
mucositis oral.
46. Utilización según la reivindicación 43, en la
que la mucositis es la proctitis.
47. Utilización según la reivindicación 43, en la
que la mucositis es la esofaguitis.
48. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 43 a 47, en la que la sustancia farmacéutica es la
N-acetilcisteína.
49. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 35 a 48, en la que la mucositis es un efecto
secundario de la terapia de radiación.
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