JP2011503074A - 胃腸管の炎症治療用組成物 - Google Patents
胃腸管の炎症治療用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011503074A JP2011503074A JP2010533129A JP2010533129A JP2011503074A JP 2011503074 A JP2011503074 A JP 2011503074A JP 2010533129 A JP2010533129 A JP 2010533129A JP 2010533129 A JP2010533129 A JP 2010533129A JP 2011503074 A JP2011503074 A JP 2011503074A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- acid
- corticosteroid
- certain embodiments
- esophagus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 450
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title description 57
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims abstract description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 107
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 169
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 134
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 109
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 105
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 64
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 60
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 59
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 54
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 54
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 49
- -1 dontoprazole Chemical compound 0.000 claims description 44
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 42
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 38
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 32
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 32
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 32
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 21
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 claims description 20
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 19
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 19
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 17
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 16
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 16
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 15
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 13
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 13
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 13
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 13
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 13
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 13
- 239000005060 rubber Substances 0.000 claims description 13
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 12
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 11
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 7
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 7
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 7
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 7
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 6
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 claims description 6
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 6
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 6
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 6
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 claims description 6
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 6
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 6
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 claims description 6
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 6
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 6
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 6
- KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L hectorite Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+].[Mg+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O[Si]([O-])(O1)O[Si]1([O-])O2 KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000271 hectorite Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 6
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 claims description 6
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 6
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 6
- 229940125379 topical corticosteroid Drugs 0.000 claims description 6
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 6
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DKPMWHFRUGMUKF-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,6alpha,7alpha)-3,6,7-Trihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DKPMWHFRUGMUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-VEIPTCAHSA-N (3r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-VEIPTCAHSA-N 0.000 claims description 5
- JOYGXTIHTHBSOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=CS1 JOYGXTIHTHBSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DAVVKEZTUOGEAK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COCCOCCOC(=O)C(C)=C DAVVKEZTUOGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C(C)=C YXYJVFYWCLAXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CMZHQFXXAAIBKE-UHFFFAOYSA-N 5'-hydroxyomeprazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(CO)C(OC)=C1C CMZHQFXXAAIBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 5
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 108010015031 Glycochenodeoxycholic Acid Proteins 0.000 claims description 5
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 claims description 5
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 claims description 5
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 5
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 5
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 claims description 5
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 claims description 5
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 claims description 5
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 claims description 5
- GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N glycochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N 0.000 claims description 5
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 claims description 5
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 claims description 5
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 claims description 5
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 claims description 5
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010014241 oxypolygelatine Proteins 0.000 claims description 5
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 5
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims description 5
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 claims description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 5
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 claims description 5
- 229950008375 tenatoprazole Drugs 0.000 claims description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N ursocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N 0.000 claims description 5
- GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N ursodeoxycholic acid glycine-conjugate Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 claims description 5
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 claims description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-DNZDVJRKSA-N 3alpha,12beta-Dihydroxy-5alpha-cholan-24-oic Acid Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-DNZDVJRKSA-N 0.000 claims description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N Hyodeoxycholic acid Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 4
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 4
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 claims description 4
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 claims description 4
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 59
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 48
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 44
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 37
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 31
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 30
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 11
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 11
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 11
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 9
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 9
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 9
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 8
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 8
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 7
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 6
- 229940126535 potassium competitive acid blocker Drugs 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 5
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 5
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N coprostanol Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 229940002671 entocort Drugs 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical group C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOQYDURHXZVLFT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylethanethioamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(=S)N)C1=CC=CC=C1 FOQYDURHXZVLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 3
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N Lafutidine Chemical compound C=1C=COC=1C[S+]([O-])CC(=O)NC\C=C/COC(N=CC=1)=CC=1CN1CCCCC1 KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 3
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- ZQHFZHPUZXNPMF-UHFFFAOYSA-N ebrotidine Chemical compound S1C(N=C(N)N)=NC(CSCCN=CNS(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 ZQHFZHPUZXNPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950002377 ebrotidine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960003303 lafutidine Drugs 0.000 description 3
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000206576 Chondrus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 2
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229960003950 combination of corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 2
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- LECZXZOBEZITCL-UHFFFAOYSA-N revaprazan Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(C)N1C(C(=C(C)N=1)C)=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1 LECZXZOBEZITCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000859 revaprazan Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229910000275 saponite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- FEOTUYWTBYAGEV-JIDHJSLPSA-N sodium 5-methoxy-2-[(S)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridin-3-ide Chemical compound [Na+].C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(N=C2[N-]1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C FEOTUYWTBYAGEV-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- KMKFXZBVMUGVRA-UHFFFAOYSA-M (2-carboxyphenyl)sulfanylmercury Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S[Hg] KMKFXZBVMUGVRA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N 0.000 description 1
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical group C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OOAHNJDZICJECC-BHWPLRMJSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r)-2-[(e,3r)-3-hydroxy-4,4-dimethyloct-1-enyl]-3-methyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](C)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O OOAHNJDZICJECC-BHWPLRMJSA-N 0.000 description 1
- 0 *OC(CN(CCN(CC(O*)=O)CC(O*)=O)CC(O*)=O)=O Chemical compound *OC(CN(CCN(CC(O*)=O)CC(O*)=O)CC(O*)=O)=O 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPUNPBUZDTHJI-UHFFFAOYSA-N 20beta-Cutol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(O)CO)C4C3CCC21 FFPUNPBUZDTHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GHVIMBCFLRTFHI-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,6-dimethylphenyl)methylamino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)NCCO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1C GHVIMBCFLRTFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- FFPUNPBUZDTHJI-XPOJVAQCSA-N Cortol Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)[C@@H](O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@H]21 FFPUNPBUZDTHJI-XPOJVAQCSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000801619 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Proteins 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 102100033564 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase ACSBG1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070818 Oesophageal irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256011 Sphingidae Species 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- VGDDOIZXGFJDRC-VJTSUQJLSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 6-[(3s,4r)-4-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]-3-methoxypiperidin-1-yl]hexanoate Chemical compound N([C@@H]1CCN(CCCCCC(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)C[C@@H]1OC)C(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC VGDDOIZXGFJDRC-VJTSUQJLSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 235000010634 bubble gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N clobetasol Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N clobetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)CC2=O XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 201000001561 eosinophilic gastritis Diseases 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229940033835 flonase Drugs 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960005355 fluocortin Drugs 0.000 description 1
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N fluocortin butyl Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003238 fluprednidene Drugs 0.000 description 1
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124806 histamine H3 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960002453 hydrocortisone aceponate Drugs 0.000 description 1
- MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N hydrocortisone aceponate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229910052900 illite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- VGIBGUSAECPPNB-UHFFFAOYSA-L nonaaluminum;magnesium;tripotassium;1,3-dioxido-2,4,5-trioxa-1,3-disilabicyclo[1.1.1]pentane;iron(2+);oxygen(2-);fluoride;hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[F-].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2.O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O2 VGIBGUSAECPPNB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRONFCBYFZWTM-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XRRONFCBYFZWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000247 phenylmercuric borate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229910021647 smectite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940080350 sodium stearate Drugs 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229950004825 soraprazan Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical group O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N tegaserod Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N 0.000 description 1
- 229960002876 tegaserod Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008298 trimoprostil Drugs 0.000 description 1
- 210000001942 upper esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
胃食道逆流性疾患(GERD)及びその他の疾患の症状及びこれらの疾患に付随する炎症を治療する方法が、本明細書において提供される。また、本発明の方法に有用な医薬組成物も本明細書において提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
胃食道逆流性疾患(GERD)及びその他の疾患の症状及びこれらの疾患に付随する炎症を治療する方法、および医薬組成物に関する。
相互参照
本出願は、2007年11月13日付け出願の米国特許仮出願第60/987,720号;2007年12月6日付け出願の米国特許仮出願第61/012,012号;2007年12月21日付け出願の米国特許仮出願第61/015,998号;2008年1月8日付け出願の米国特許仮出願第61/019,818号;2008年3月7日付け出願の米国特許仮出願第61/034,941号;2008年3月10日付け出願の米国特許仮出願第61/035,348号;2008年5月16日付け出願の米国特許仮出願第61/054,103号;2008年5月16日付け出願の米国特許仮出願第61/054,104号;2008年5月16日付け出願の米国特許仮出願第61/054,105号;2008年5月16日付け出願の米国特許仮出願第61/054,106号;2008年5月16日付け出願の米国特許仮出願第61/054,107号;及び2008年8月20日付け出願の米国特許仮出願第61/090,658号の利益を主張し、これらの出願は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本出願は、2007年11月13日付け出願の米国特許仮出願第60/987,720号;2007年12月6日付け出願の米国特許仮出願第61/012,012号;2007年12月21日付け出願の米国特許仮出願第61/015,998号;2008年1月8日付け出願の米国特許仮出願第61/019,818号;2008年3月7日付け出願の米国特許仮出願第61/034,941号;2008年3月10日付け出願の米国特許仮出願第61/035,348号;2008年5月16日付け出願の米国特許仮出願第61/054,103号;2008年5月16日付け出願の米国特許仮出願第61/054,104号;2008年5月16日付け出願の米国特許仮出願第61/054,105号;2008年5月16日付け出願の米国特許仮出願第61/054,106号;2008年5月16日付け出願の米国特許仮出願第61/054,107号;及び2008年8月20日付け出願の米国特許仮出願第61/090,658号の利益を主張し、これらの出願は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
胃食道逆流性疾患(GERD)は、最も一般的な胃腸管(GI)問題の一つである。GERDは、食道での異常逆流によって引き起こされる。胸やけは、GERDを示す一般的な症状である。GERDに付随するその他の症状としては、非限定的な例として、嚥下痛、口中の苦味、おくび、悪心、嚥下障害、逆流、喉頭炎、咳、嗄声及び喘息が挙げられ、これらの症状もGERDに付随する。
従って、本発明のある実施形態は、胃食道逆流性疾患(GERD)の症状又は胃食道逆流性疾患(GERD)に付随する炎症を治療又は改善する方法を提供する。具体的には、本発明の幾つかの実施形態は、個人に治療有効量のコルチコステロイドを投与するによって個人の胃食道逆流性疾患(GERD)の症状又は胃食道逆流性疾患(GERD)に付随する炎症を治療又は改善する方法を提供する。特定の実施形態において、胃食道逆流性疾患は、非びらん性逆流性疾患(NERD)である。別の特定の実施形態において、胃食道逆流性疾患は、びらん性食道炎(EE)である。本発明の幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるコルチコステロイドは、局所コルチコステロイドである。具体的な局所コルチコステロイドとしては、非限定的な例として、ブデソニド及びフルチカゾンが挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載の方法は、個人に対する約0.1mg〜約20mg/日;又は少なくとも250μg/日のコルチコステロイドの投与を含む。特定の実施形態において、約300μg/日〜約4mg/日、又は約500μg/日〜約6mg/日のコルチコステロイドが個人に投与される。さらに特定の実施形態において、約500μg/日〜約3mg/日のコルチコステロイドが個人に投与される。幾つかの実施形態において、500μg未満/日のコルチコステロイドが個人に投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、さらに、個人に治療有効量の制酸薬を投与することを含む。
ある実施形態において、制酸薬はH2RAである。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドとH2RAが、同時に投与される。特定の実施形態において、H2RAは、非限定的な例として、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラニチジンから選択される。さらに特定の実施形態において、H2RAはラニチジンである。幾つかの実施形態において、H2RAは、1mg〜500mgの量で投与される。
別の実施形態において、制酸薬はプロトンポンプ阻害薬である。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドとプロトンポンプ阻害薬が、同時に投与される。特定の実施形態において、プロトンポンプ阻害薬は、非限定的な例として、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール(lansoprazole)、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール(dontoprazole)、ハベプラゾール(habeprazole)、ペルプラゾール、ランソプラゾール(ransoprazole)、パリプラゾール、レミノプラゾール、S−テナトプラゾール−Na、及びデクスランスプラゾールから選択される。さらに特定の実施形態において、プロトンポンプ阻害薬はオメプラゾールである。ある実施形態において、プロトンポンプ阻害薬は、1mg〜600mgの量で投与される。また、治療有効量のコルチコステロイドとプロトンポンプ阻害薬とを投与するほかに、本発明のある実施形態は、さらに、治療有効量のH2RAを前記個人に投与することからなる方法を包含する。
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本発明は、コルチコステロイドを、コルチコステロイドと少なくとも1つの賦形剤とを含有する医薬組成物の形態で投与する方法を包含する。特定の実施形態において、このような医薬組成物は粘着性である。他の実施形態において、医薬組成物は非粘着性である。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と個人の食道との相互作用を高める。ある実施形態において、賦形剤は、増粘剤、粘膜付着剤、吸収促進剤、又はこれらの組み合わせである。本明細書で使用されるように、粘膜付着剤とは、胃腸表面(例えば、胃腸管上皮又は粘膜のいずれか又は両方)に付着する薬剤である。
幾つかの実施形態において、増粘性賦形剤は、非限定的な例として、セルロース(セルロース誘導体を含む)、アカシア(アラビアゴム)、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール(Carbopol)、セルロース、微晶質セルロース(MCC)、イナゴマメ、ツノマタ(chondrus)、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンゴム、ポリエチレングリコール(例えば、PEG200−4500)、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸共重合体(PVM/MA)、ポリ(メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(メトキシエトキシエチルメタクリレート)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース(HPMC)、カルボキシメチル−セルロース(CMC)ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)、スプレンダ(Splenda)(登録商標)(McNeil Nutritionals、LLC(Fort Washington、PA19034−2299所在)によって供給される;デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロースからなる))及びこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、増粘性賦形剤は、MCCとCMCとの組み合わせ(例えば、Avicel RC−591)である。
幾つかの実施形態において、医薬組成物の粘度は、約2cPよりも大きい、約50cPよりも大きい、約50cP〜約800cP、又は約90cP〜約200cP、又は約300cP〜約800cP、又は約300cP〜約500cP又は約400cP〜約600cPであり、粘度は25℃で測定される。特定の実施形態において、医薬組成物の粘度は、約250cP〜約600cPである。
ある実施形態において、粘膜付着剤は、非限定的な例として、可溶性ポリビニルピロリドン重合体(PVP);水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体、架橋ポリ(アクリル酸)、カルボマー単独重合体、カルボマー共重合体、親水性多糖ゴム、マルトデキストリン、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体、及びこれらの組み合わせから選択される、別の実施形態において、粘膜付着剤は、少なくとも二酸化チタン、二酸化ケイ素、及びクレー、並びにこれらの混合物から選択される。
幾つかの実施形態において、吸収促進剤は、非限定的な例として、アシルカルニチン類、界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン類、胆汁酸塩又は胆汁酸(以下に限定されないが、コラン酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸又はこれらの組み合わせを含む)、ジヒドロフシジン酸塩、脂肪酸誘導体、キトサン、カルボポール、セルロース系薬剤、ステロール類(以下に限定されないが、ステロイド類に構造的に関連したアルコール類、例えば、以下に限定されないが、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、又はこれらの組み合わせを含む)、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、及びこれらの組み合わせから選択される。
ある実施形態において、本発明は、コルチコステロイドが経口投与用の単位投与製剤で投与される方法を提供する。
幾つかの実施形態において、個人は、成人である。別の実施形態において、個人は、小児又は乳児である。ある実施形態において、小児又は乳児は、19歳未満、12歳未満、8歳未満、6歳未満、4歳未満又は2歳未満である。
本明細書に挙げた全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物及び特許出願が参照することによって組み込まれていると具体的に及び個々に示されているかのように、同じ内容を参照することによって本明細書に組み込まれる。
ある実施形態において、本発明は、胃腸管の症状及び/又は胃腸管に付随する炎症を治療するための方法及び医薬組成物に関する。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される組成物及び方法は、胃腸管の逆流障害の症状及び/又は胃腸管の逆流障害に付随する炎症の治療に使用される。特定の実施形態において、胃食道逆流性疾患(GERD)の症状及び/又は胃食道逆流性疾患(GERD)に付随する炎症を治療するための組成物及び方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、個人にコルチコステロイドを経口投与することからなる個人の胃腸管の症状及び/又は胃腸管に付随する(例えば、胃腸管に逆流障害に付随する)炎症を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、個人にコルチコステロイドを経口投与することからなる個人の胃食道逆流性疾患(GERD)の症状及び/又は胃食道逆流性疾患(GERD)に付随する炎症を治療する方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、治療されるGERDの症状は、胸やけ、酸逆流、酸感受性、胸痛及び/又は栄養不耐性である。
酸逆流の発生の大部分は感知されないが、GERDの症状は、約50%の患者において少なくとも月に1回生じ、また約20%の患者において少なくとも週に1回生じる。GERDを有する患者は、生活の質の評価において鬱血性心不全又は場合によっては狭心症を有する患者よりも低い評点を取る。米国ではGERDの治療のために毎年10億ドルが費やされる。
一時的な逆流の発症が自然に起こり得るが、GERDは、正常な食道防御の機能障害に付随する。GERD患者では、胃食道逆流は、食道の扁平上皮粘膜の炎症及び/又は上皮の過形成を示すことを引き起こし得る。GERDによって生じる炎症は、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)及びその他の胃炎の原因の不在下で認めることができる。GERDでは、扁平上皮粘膜の組織学的変化は、扁平円柱上皮接合部(Z線)の近くに生じる可能性が最も高い。扁平上皮粘膜の従来の反応変化は、典型的にはZ線の上少なくとも3cmに認められる。
非びらん性逆流性疾患(NERD)及びびらん性食道炎(EE)は、胃食道逆流性疾患(GERD)の主な症状であり、NERDが最も一般的である。非びらん性型のGERDを患っているにもかかわらず、NERD患者は、EEに付随する症状と同様の又は同一の症状を患う。また、NERD患者は、これらの症状を同じ重症度で患い、その生活の質と同じ水準の機能障害に悩む。ある場合には、NERDを有する患者は、実際にEE患者よりも重い胸やけの症状を患う。バレット食道は、よりまれな重症型のびらん性GERDである。
NERD患者の約50%は、過剰な酸の逆流を示し、さらに50%は、標準的な生理学的範囲内に食道の酸暴露を有すると思われる。なぜこれらの患者、特に標準的な生理学的範囲内に酸暴露を有する患者が、GERD症状を経験するのか幾つかの理論がある。ある患者は、生理学的量の酸暴露に対して極めて感受性であり得、ある患者は、酸が関係しない食道の刺激の結果としてGERDの症状を経験し得、またある患者は、食道のpHの変化に感受性であり得る。NERDと異なり、EE患者の約75〜90%は、食道で過剰の酸に暴露される。また、食道での過剰の酸に対するさらなる暴露は、EEのびらん性に関連する。最後に、バレット食道を患うGERD患者は、NERD又はEEのいずれかを患う患者と比べて、最も高い水準の食道の酸に暴露されていると思われる。
幾つかの実施形態において、本発明は、非びらん性逆流性疾患(NERD)の症状及び/又は非びらん性逆流性疾患(NERD)に付随する炎症を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、びらん性食道炎(EE)の症状及び/又はびらん性食道炎(EE)に付随する炎症を予防する方法を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、バレット食道の症状及び/又はバレット食道に付随する炎症を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、GERDに付随する好中球性炎症を治療する方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、GERDの症状及び/又はGERDに付随する炎症を患う個人(但し、個人は、好酸球性食道炎を同時に患っていない)を治療する方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、GERDの症状及び/又はGERDに付随する炎症を患う個人(但し、個人は、<15の好酸球/HPFを有する)を治療する方法を提供する。ある実施形態において、個人に治療有効量のコルチコステロイドを、例えば、本明細書に記載のような組成物で投与することによって非好酸球性食道炎又は胃炎を治療する方法が、本明細書において提供される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法により治療される個人は、GERD及び好酸球性食道炎(EoE)と診断されるか、その症状を示すか、又はGERD及び好酸球性食道炎(EoE)を有すると疑われる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法により治療される個人は、0よりも大きいが、7未満又は15未満の好酸球/HPFの好酸球数を有するGERDと診断されるか、その症状を示すか、又はこのようなGERDを有すると疑われる。ある実施形態において、個人に治療有効量のコルチコステロイドを投与することによって個人の胃食道逆流性疾患 (GERD)を治療する方法が、本明細書において提供され、この場合のGERDは、少なくとも1つの制酸薬(例えば、少なくとも1つのPPI及び/又はH2RA)に不応性である(例えば、反応しない又は実質的に反応しない)。
幾つかの実施形態において、本発明は、個人に治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量の第二の薬剤とを投与することによって個人の胃食道逆流性疾患(GERD)の症状及び/又は胃食道逆流性疾患(GERD)に付随する炎症を治療する方法を提供する。ある実施形態において、第二の薬剤は、制酸薬である。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドと第二の薬剤は、組み合わせて投与される。別の実施形態において、コルチコステロイドと第二の薬剤は、連続的に投与される。
本明細書で使用されるように、特に明記しない限りは、「a」及び「the」という用語の使用は、単数及び複数両方の実施形態を包含する。
本明細書で使用されるように、「治療する方法」又は「治療するための方法」という語句は、予防する、頻度を減少させる、予防的処置を提供する、治療する及び軽減する方法を包含する。
本明細書で使用されるように、「又は」という用語は、「及び」及び「又は」を包含する。
本明細書で使用されるように、「GERDを治療する」という語句は、GERDの症状を治療すること及びGERDに付随する炎症を治療することを包含する。
本明細書で使用されるように、「治療有効量]という語句は、この用語を使用する文脈の中でGERD又はその他の疾患の症状あるいはGERD又はその他の疾患に付随する炎症の変化を誘発するのに十分な量である。
化合物
化合物
本発明に有用な化合物としては、GERD(びらん性食道炎、非びらん性逆流性疾患、及び/又はバレット食道を含む)を治療するのに使用し得る局所ステロイド類が挙げられる。1つの実施形態において、局所ステロイドはブデソニドである。別の実施形態において、局所ステロイドは、フルチカゾン又はプロピオン酸フルチカゾンである。ある実施形態において、本発明に有用な化合物は、コルチコステロイド類である。
本明細書に開示された方法及び/又は医薬組成物のいずれかに有用なコルチコステロイドは、非限定的な例として、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロピレドノール、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、並びにこれらの組み合わせ、製薬学的に許容し得る塩及びエステルから選択される。本発明の一実施形態において、本明細書で使用されるコルチコステロイドはブデソニドである。ブデソニドは、16,17−(ブチリデンビス(オキシ))−11,21−ジヒドロキシ−(11−β,16−α)−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンとしても知られている。別の特定の実施形態において、コルチコステロイドは、フルチカゾン又はプロピオン酸フルチカゾンである。本明細書で使用されるように、局所ステロイド又はコルチコステロイドについてのいずれの言及も、その製薬学的に許容し得る塩の開示を包含する。
ある実施形態において、本明細書において利用されるコルチコステロイドは、粒子(例えば、水性媒体に懸濁又は分散させたコルチコステロイド粒子)として利用される。特定の実施形態において、粒子は微粒子である。幾つかの実施形態において、微粒子は、約0.1ミクロン〜約50ミクロンの平均直径を有する。特定の実施形態において、微粒子は、約1ミクロン〜約20ミクロンの平均直径を有する。ある実施形態において、微粒子の少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%は、10ミクロン未満の直径を有する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、50%(w/w)未満、40%(w/w)未満、30%(w/w)未満、20%(w/w)未満、10%(w/w)未満、8%(w/w)未満、6%(w/w)未満、5%(w/w)未満、4%(w/w)未満、3%(w/w)未満、2%(w/w)未満、又は約2%、1%(w/w)未満、0.5%(w/w)未満、0.3%(w/w)未満、0.2%(w/w)未満、又は約0.2%(w/w)の未溶解粒子を含有する。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、非コルチコステロイド粒子を実質的に含有していない。
また、GERDを治療するための任意の適当な追加有効成分は、場合により本明細書に記載の組成物又は方法に含有される。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量の少なくとも1つの追加有効成分とを含有する。幾つかの実施形態において、少なくとも1つの追加有効成分は、胃腸管(例えば、食道)に関連する炎症性疾患の症状及び/又は炎症性疾患に付随する炎症を治療、予防又は軽減する薬剤である。ある場合には、コルチコステロイドを追加有効成分と組み合わせる場合には、治療有効量のコルチコステロイドは、追加有効成分を存在させない場合の量よりも少ないことが理解されるべきである。
ある実施形態において、本発明は、治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量の追加有効成分(例えば、制酸薬)とを投与することによって個人の胃食道逆流性疾患(GERD)の症状及び胃食道逆流性疾患(GERD)に付随する炎症を、予防する、発症を減少させる、治療又は軽減するための方法及び医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドの治療有効量は、コルチコステロイド治療がGERDを治療するのに有用な追加有効成分(例えば、制酸薬)と共に(同時に又は個別に)投与される場合には、追加有効成分(例えば、制酸薬)なしで投与される場合の量よりも少ない。また、種々の実施形態において、追加有効成分(例えば、制酸薬)の治療有効量は、コルチコステロイドなしで投与される場合に必要とされている量よりも少ない。
また、個人に、コルチコステロイドを少なくとも1つの追加有効成分と一緒に又は組み合わせて経口投与することからなるGERDを治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。ある実施形態において、コルチコステロイドと少なくとも1つの追加有効成分は、単一製剤中にある。他の実施形態において、コルチコステロイドと少なくとも1つの追加有効成分は、個別の製剤であり、任意の方法で、例えば、非限定的な例として、同時に投与されるか、連続的に投与されるか又は異なる時間で投与される。例えば、ある実施形態において、コルチコステロイド組成物の数回の用量がある時間にわたって投与され、その後にコルチコステロイド組成物の投与が中止され、少なくとも1つの追加有効成分の投与が少なくとも1回投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物、製剤又は方法に使用される少なくとも1つの追加有効成分は、GERDの症状及び/又は付随する炎症を治療、予防又は軽減する薬剤である。さらに特定の実施形態において、少なくとも1つの有効成分は、第二のコルチコステロイドではない。ある実施形態において、少なくとも1つの有効成分は、制酸薬(例えば、H2拮抗薬及び/又はPPI)である。ある実施形態において、少なくとも1つの有効成分は、非限定的な例として、プロトンポンプ阻害薬(PPI)、H2拮抗薬、一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)抑制薬、セロトニン作動薬/運動促進薬、カリウム競合型酸遮断薬(P−CAB)、粘膜保護剤、ヒスタミンH3作動薬、抗ガストリン薬、mGluR5拮抗薬、アセチルコリン調節剤、5HT4受容体作動薬、5HT3受容体拮抗薬、5HT1受容体拮抗薬、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
幾つかの実施形態において、制酸薬は、プロトンポンプ阻害薬(PPI)である。ある実施形態において、コルチコステロイドとPPIとが組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、本発明は、治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量のPPIとを含有するGERDを治療するための医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、PPIは、胃のような酸性環境から保護するために、標的領域、例えば下部胃腸管(十二指腸を含む)でのより遅い送達のための保護層、例えば、腸溶性コーティングで被覆されていてもよい。
本明細書で有用なPPIとしては、非限定的な例として、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、S−テナトプラゾール−Na、及びデクスランスプラゾールが挙げられる。
種々の実施形態において、制酸薬は、ヒスタミン−2すなわちH2受容体拮抗薬(H2RA)又はH2遮断薬である。ある実施形態において、コルチコステロイドとH2RAは、組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、本発明は、治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量のH2RAとを含有するGERDを治療するための医薬組成物を提供する。本明細書で使用されるように、「H2RA」という用語の使用は、H2受容体拮抗薬及び/又はH2遮断薬の両方に関連する開示を包含する。
本発明に有用なH2RAとしては、非限定的な例として、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン及びニザチジンが挙げられる。
幾つかの実施形態において、TLESR抑制薬は、非限定的な例として、GABAB作動薬(例えば、バクロフェン)、コレシストキニン(CCK−A又はCCK−1)拮抗薬、抗コリン作動薬、NOシンターゼ阻害薬、及びこれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、セロトニン作動薬/運動促進薬は、5−HT4受容体作動薬(例えば、選択性5−HT4受容体作動薬)であり、例えば、非限定的な例として、シサプリド、モサプリド、テガセロッド、及びATI−7505及びこれらの組み合わせが挙げられる。幾つかの実施形態において、カリウム競合型酸遮断薬(P−CAB)は、非限定的な例として、ソラプラザン(BY359)、レバプラザン(YH1885)、AZD0865、CS−526及びこれらの組み合わせから選択される。ある実施形態において、粘膜保護剤は、非限定的な例として、スクラルファートから選択される。幾つかの実施形態において、粘膜保護剤としては、プロスタグランジンE2(PGE2)、上皮増殖因子(EGF)及び/又はトランスフォーミング成長因子−α(TGF−α)、又はこれらの類縁体の1つ又はそれ以上が挙げられる。特定の実施形態において、粘膜保護剤は、PGE2類縁トリモプロスチルからなる。幾つかの実施形態において、ヒスタミンH3作動薬は、非限定的な例として、(R)−α−メチル−ヒスタミンから選択される。ある実施形態において、抗ガストリン薬は、非限定的な例として、コレシストキニン(CCK−B又はCCK−2)拮抗薬から選択される。コレシストキニン(CCK−B又はCCK−2)拮抗薬としては、非限定的な例として、Z−360が挙げられる。
種々の実施形態において、本明細書に記載のコルチコステロイドは、少なくとも1つの 賦形剤と組み合わせられる。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか、粘膜付着性を付与するか、又は胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)を経由して組成物の吸収を高める賦形剤を包含する。
ある実施形態において、選択される1つ又は複数の賦形剤は、組成物と胃腸管(例えば、胃腸管又は胃腸管の特定の部位、例えば食道の粘膜及び/又は上皮)の表面との相互作用を少なくとも1.02倍まで、少なくとも1.05倍まで、少なくとも1.1倍まで、少なくとも1.2倍まで、少なくとも1.25倍まで、少なくとも1.5倍まで、少なくとも2倍まで、少なくとも3倍まで、少なくとも4倍まで又は少なくとも5倍まで高める。ある実施形態において、組成物の相互作用の増大は、嚥下された組成物のボーラスの通過後に生じる組成物と食道の相互作用の少なくとも1.02倍、少なくとも1.05倍まで、少なくとも1.1倍まで、少なくとも1.2倍まで、少なくとも1.25倍まで、少なくとも1.5倍まで、少なくとも2倍まで、少なくとも3倍まで、少なくとも4倍まで又は少なくとも5倍までである。ある実施形態において、これらの増大が、測定され、組成物と胃腸管の表面との相互作用を高める1つ又は複数の賦形剤を欠いている別の同様の組成物の測定値と比較される。ある場合には、組成物の相互作用の増大は、(例えば、ボーラスが食道を通過した後に)食道に存在する組成物の量の関数として測定される。特定の場合には、食道に存在する組成物の量は、任意の適当な方法で、例えば、組成物を放射線標識し、ガンマシンチグラフィーを利用して食道内の組成物の量を測定することによって測定される。組成物と粘膜層との相互作用の増大は、種々の手段で測定し得る。一例を挙げれば、粘膜層の長さに沿った物質の保持時間を測定してもよく、この場合に保持時間は、賦形剤の存在下ではそれが存在しない場合と比べて増大する。別の態様において、吸収された組成物の量もまた、組成物と粘膜層との相互作用の測定値として定量し得る。さらに別の態様において、組成物の滞留時間もまた定量し得、滞留時間は、賦形剤の存在下ではそれが存在しない場合と比べて増大した。別の実施形態において、有効成分の取り込み測定値は、賦形剤の存在下及び賦存在下で比較し得、この場合に取り込み率又は取り込み量は、本明細書に開示された組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用の増大を示し得る。さらに別の実施形態において、相互作用の増大は、治療すべき疾患又は軽い病気の生理学的徴候又は症状の減少によって測定し得る。別の実施形態において、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)の透過性又はその他の細胞特性の変化も定量し得、この場合には透過性の変化は、本明細書に開示された組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用の増大を示し得る。
発明の1つの態様において、賦形剤の使用は、賦形剤の不存在下で応答を誘発するのに必要とされる有効成分の量を減少させるように作用し得る。幾つかの実施形態において、賦形剤は、使用するコルチコステロイドの量を減少させ得る。同様に、賦形剤は、例えば賦形剤の不存在下の約1mg〜約750mgの制酸薬から賦形剤の存在下の約500μg〜約600mgの制酸薬まで、必要とされる制酸薬の量を減少し得る。
胃食道逆流性疾患(GERD)(びらん性食道炎(EE)、非びらん性逆流性疾患(NERD)及びバレット食道を含む)の症状及び/又は胃食道逆流性疾患(GERD)に付随する炎症を治療するための方法及び医薬組成物が、本明細書において提供される。
1つの態様において、(i)コルチコステロイドと(ii)H2RAとを含有する経口医薬組成物が、本明細書において提供される。
別の態様において、(i)コルチコステロイドと(ii)H2RAと(iii)賦形剤又は複数の賦形剤の組み合わせとを含有する、GERDの症状及び/又はGERDに付随する炎症を治療するための経口医薬組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか、組成物に粘膜付着性を付与するか、又は胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)を経由して組成物の吸収を高める賦形剤を包含する。
1つの態様において、(i)コルチコステロイドと(ii)プロトンポンプ阻害薬(PPI)とを含有する、GERDの症状及び/又はGERDに付随する炎症を治療するための経口医薬組成物が、本明細書において提供される。
別の態様において、(i)コルチコステロイドと、(ii)プロトンポンプ阻害薬(PPl)と、(iii)賦形剤又は複数の賦形剤の組み合わせとを含有するGERDの症状及び/又はGERDに付随する炎症を治療するための経口医薬組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか、組成物に粘膜付着性を付与するか、又は胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)を経由して組成物の吸収を高める賦形剤を包含する。幾つかの実施形態において、PPIは、胃のような酸性環境から保護するために、標的領域、例えば下部胃腸管(十二指腸を含む)でのより遅い送達のための保護層、例えば、腸溶性コーティングで被覆されていてもよい。
1つの態様において、(i)コルチコステロイドと、(ii)PPIと、(iii)H2RAと、(iv)賦形剤又は複数の賦形剤の組み合わせとを含有するGERDに付随する症状及び/又は炎症を治療するための経口医薬組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか、組成物に粘膜付着性を付与するか、又は胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)を経由して組成物の吸収を高める賦形剤を包含する。幾つかの実施形態において、PPIは、胃のような酸性環境から保護するために、標的領域、例えば下部胃腸管(十二指腸を含む)でのより遅い送達のための保護層、例えば、腸溶性コーティングで被覆されていてもよい。
ある実施形態において、本明細書に開示され、本本発明において使用される医薬組成物は、1つ又はそれ以上の賦形剤及び/又は1つ又はそれ以上の追加有効成分を含有する。医薬組成物に有用な賦形剤としては、非限定的な例として、粘膜付着剤、増粘剤、結合剤、充填剤、潤滑剤、溶媒、懸濁剤、着香剤、着色剤、甘味料、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、保湿剤、キレート化剤、界面活性剤などが挙げられる。医薬組成物に有用な追加有効成分としては、非限定的な例として、プロトンポンプ阻害薬(PPI)、H2拮抗薬、一過性下部食道括約筋弛緩(TLESR)抑制薬、セロトニン作動薬/運動促進薬、カリウム競合型酸遮断薬(P−CAB)、粘膜保護剤、ヒスタミンH3作動薬、抗ガストリン薬、mGluR5拮抗薬、アセチルコリン調節剤、5HT4受容体作動薬、5HT3受容体拮抗薬、5HT1受容体拮抗薬、抗生物質、又はこれらの組み合わせが挙げられる。ある場合には、医薬組成物に有用な追加有効成分はまた、組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との間の接触時間を延ばす働きもする。例えば、ある実施形態において、追加有効成分はまた、組成物の粘度を高め、組成物に粘膜付着性を付与し及び/又は胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)を経由して組成物の吸収を高める。
ある実施形態において、制酸薬はH2RAである。H2RAとしては、非限定的な例として、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン、パブチジン、ラフチジン、ロキシチジン及びファモチジンが挙げられる。具体的な態様において、H2RAはラニチジンである。
ある実施形態において、制酸薬はPPIである。PPIとしては、非限定的な例として、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール(lansoprazole)、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール(ransoprazole)、パリプラゾール及びレミノプラゾールが挙げられる。一つの非限定的な例として、PPIはオメプラゾールである。
ある実施形態において、コルチコステロイドは、賦形剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態において、賦形剤は、送達される組成物の粘度を高めるためにコルチコステロイド含有組成物中に含有される。種々の実施形態において、液体粘度は、コルチコステロイド含有組成物の経口製剤において高められる。別の実施形態において、賦形剤は、経口製剤が一旦溶解する(例えば、唾液に)と、コルチコステロイド含有組成物の経口製剤の粘度を高める。本発明の種々の実施形態において、経口製剤(又は溶解した経口製剤)の粘度は、有効量の組成物を食道に送達させるのに十分なレベルであると理解されるべきである。幾つかの実施形態において、食道に送達される組成物の有効量は、食道を被覆し、その後に組成物を患部、例えば、単なる例として、下部食道、食道−胃接合部、胃、十二指腸及び/又はZ線の3cm以内に送達するのに十分な量である。ある実施形態において、経口製剤(又は溶解した経口製剤)の粘度は、経口投与された場合に、嚥下困難を引き起こすか、吐き気を生じるか、又は不快にするほどには高くないような粘度である。当業者は、本明細書において提供される組成物の粘度を測定することができ、従って適切な範囲を決定し得る。ある実施形態において、経口製剤(又は溶解した経口製剤)の粘度は、GERDの症状及び/又はGERDに付随する炎症がコルチコステロイド含有経口製剤の投与後に減少するような十分な時間、食道に対するコルチコステロイドの暴露を提供するのに十分な粘度である。
十分な粘度を測定する1つの方法は、組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用の変化の監視、例えば以下に限定されないが、賦形剤の不存在下及び存在下の組成物の保持又は滞留時間の変化の測定を含み得る。組成物が十分に粘性であるか否かを調べる別の方法は、食道の炎症が組成物を用いた治療の後に軽減されるか否かを調べることによる。
粘度はまた、物質又は製剤によって提供される耐剪断性を測定する任意の方法で測定することもできる。製薬分野の当業者は多数の粘度計を利用でき、粘度計としては、例えばブルックフィールド社によって製造された粘度計が挙げられる。
本明細素に記載の医薬組成物に使用し得る増粘性賦形剤としては、以下に限定されないが、セルロース又はセルロース誘導体、アカシア(アラビアゴム)、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール、セルロース、微晶質セルロース(MCC)、イナゴマメ、ツノマタ、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンゴム、ポリエチレングリコール(例えば、PEG200−4500)、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸共重合体(PVM/MA)、ポリ(メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(メトキシエトキシエチルメタクリレート)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース(HPMC)、カルボキシメチル−セルロース(CMC)ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)、スプレンダ(登録商標)(McNeil Nutritionals、LLC(Fort Washington、PA19034−2299所在)によって供給される))又はこれらの組み合わせが挙げられる。1つの非限定的な例において、増粘性賦形剤はスプレンダ(登録商標)である。特定の実施形態において、増粘性賦形剤は、MCCとCMCとの組み合わせ(例えば、Avicel RC−591)である。幾つかの実施形態において、CMC/MCCの組み合わせ(例えば、Avicel(登録商標)RC−591)は、組成物中に約1mg/mL〜約150mg/mL、1mg/mL〜約75mg/mL、又は約5mg/mL〜約40mg/mLの量で存在する。ある実施形態において、CMC/MCCの混合重量比は、約1/99〜約99/1の間、約20/80〜約5/95の間、又は約15/85〜約10/90の間にある。特定の実施形態において、CMCはNaCMCであり、CMC/MCC混合重量比は約11/89である。
幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、少なくとも約1センチポイズ(cP)、少なくとも約2cP、少なくとも約3cP、少なくとも約5cP、少なくとも約10cP、少なくとも約15cP、少なくとも約20cP、少なくとも約25cP、少なくとも約30cP、少なくとも約35cP、少なくとも約40cP、又は少なくとも約50cPである。幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、少なくとも約100cPである。ある実施形態において、25℃で測定される組成物の粘度は、約50cP〜約250,000cP、約50cP〜約70,000cP、約50cP〜約25,000cP、約50cP〜約10,000cP、約50cP〜約3,000cP、又は約50cP〜約2,000cPである。1つの態様において、25℃で測定される組成物の粘度は、約25センチポイズ(cP)〜約800cP、約50cP〜約800cP、又は約300cP〜約800cPである(例えば、ブルックフィールド粘度計で測定される)。別の態様において、組成物の粘度は、約100cP〜約200cP、約200cP〜約300cP、約250cP〜約600cP又は約400cP〜約600cPの範囲にあり得る。特定の実施形態において、製剤の粘度は、約30cP、約100cP、約200cP、約300cP、約400cP、約500cP、又は約250,000cPである(例えば、ultra low adapterを取り付けたブルックフィールド粘度計を用いて25℃で測定される)。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、組成物が個人に経口投与された場合に、食道に対して高められた滞留を提供するのに十分な粘度を組成物に対して付与し、同時に有効成分(溶質又は粒子)の移動をも可能にする増粘剤を含有する。すなわち、幾つかの実施形態において、粘度は、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)で組成物の滞留時間を増加させるのに十分に高いが、組成物内の有効成分の、例えば、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)に対する移動を防止するほどには高くない。
粘度はまた、物質又は製剤によって提供される耐剪断性を測定する任意の方法で測定することもできる。製薬分野の当業者は多数の粘度計が利用でき、粘度計としては、例えばブルックフィールド社によって製造された粘度計が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、非ニュートン流体又はニュートン流体である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、非ニュートン流体である。特定の実施形態において、非ニュートン流体は、塑性流体、擬塑性流体又はダイラタント非ニュートン流体である。幾つかの特定の実施形態において、非ニュートン流体は、チキソトロープ流体である。ある実施形態において、非ニュートン流体組成物は、剪断作用により希薄になり、剪断作用がないと濃くなる。従って、幾つかの実施形態において、軽度又は中程度の攪拌の後に容易に注ぐのに適した流動性医薬組成物が、本明細書において提供される。また、幾つかの実施形態において、軽度又は中程度の攪拌の後に容易に注ぐのに適していると同時に、医薬組成物が食道を少なくとも部分的に被覆し、治療有効量のコルチコステロイドを食道に局所送達することを可能にするために経口投与の際に十分に粘稠になる流動性医薬組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、少なくとも1つの追加賦形剤が、非ニュートン増粘剤(すなわち、本明細書に記載の組成物に非ニュートン特性を提供する薬剤)から選択される。非ニュートン増粘剤としては、非限定的な例として、アラビアゴム(例えば、本明細書に記載の医薬組成物の約5〜10%(w/w)の量で使用される)、アルギン酸(例えば、約0.5〜20%(w/w))、カルボマー、CaCMC、NaCMC、カラゲニン(例えば、約0.3〜12%(w/w))、イナゴマメ(ceratonia)(例えば、約0.1〜1%(w/w))、キトシン(chitosin)(例えば、約0.5〜2%(w/w))、コロイド状二酸化ケイ素(例えば、約2〜10%(w/w))、エチルセルロース(例えば、約5〜25%(w/w))、ゼラチン、グアーガム(例えば、約1〜2.5%(w/w))、HEC、ヒドロキシエチルメチルセルロース(例えば、約1〜5%(w/w))、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、約1〜10%(w/w))、HPMC、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(例えば、約2〜10%(w/w))、1つ又はそれ以上のマルトデキストリン、メチルセルロース(例えば、約1〜2%(w/w))、ポリエチレングリコール(例えば、約45〜60%(w/w))、ポビドン(例えば、約10〜15%(w/w))、サポナイト、アルギン酸ナトリウム(例えば、約1〜5%(w/w))、スクロース(例えば、約50〜70%(w/w))、トラガカント(例えば、約0.1〜2%(w/w))、キサンタンガム((例えば、約0.1〜1%(w/w))、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
ニュートン流体は、その粘度が剪断作用の方向に垂直な速度勾配によって分割される流体によって発揮される剪断応力に相当する流体として説明できる。ある実施形態において、少なくとも1つの追加賦形剤が、ニュートン増粘剤(すなわち、本明細書の組成物にニュートン特性を提供する薬剤)から選択される。ニュートン増粘剤としては、非限定的な例として、グリセリン(例えば、約50〜80%(w/w))、ポリデキストロース(例えば、約50〜70%(w/w))、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)で十分に拡展することができる及び/又は適切な流動性を有する。ある実施形態において、組成物の拡展性及び/又は流動性は、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬組成物の単位用量が、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)全体に拡展及び/又は流動し、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)を少なくとも部分的に被覆することを可能にするのに適している。幾つかの実施形態において、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)を少なくとも部分的に被覆することによって、コルチコステロイドの胃腸部位への局所送達が達成される。
組成物に含有させ得る賦形剤、例えば本明細書に列記した賦形剤は、粘膜付着剤、例えば、以下に限定されないが、少なくとも1つの可溶性ポリビニルピロリドン重合体(PVP);カルボポール;水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体;架橋ポリ(アクリル酸)(例えば、カルボポール947P);カルボマー単独重合体;カルボマー共重合体;親水性多糖ゴム、1つ又はそれ以上のマルトデキストリン、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体、少なくとも2つの粒状成分であって二酸化チタン、二酸化ケイ素、及びクレーからなる群から選択される粒状成分、又はこれらの混合物である。粘膜付着剤は、増粘性賦形剤と組み合わせて使用してもよいし、又は組成物と食道との相互作用を高めるために単独で使用してもよい。ある実施形態において、粘膜付着剤はまた、組成物に対して高められた粘度特性(粘膜付着剤を欠く組成物と比べて)も付与する。別の実施形態において、粘膜付着剤は、組成物の粘度に実質的に影響を及ぼさない。
ある実施形態において、粘膜付着剤及び/又は増粘剤は、1つ又はそれ以上のマルトデキストリンからなる。種々の態様において、マルトデキストリン類の物理的特性は、例えば、具体的なマルトデキストリンのデキストロース当量に応じて変化する。特定の態様において、具体的なマルトデキストリンのデキストロース当量は、マルトデキストリンの粘度、吸湿性、甘味、保湿性、可塑性、溶解度及び/又は粘膜付着性に影響を及ぼし得る。従って、種々の実施形態において、マルトデキストリンは、本明細書に記載の組成物に付与されることが望まれる特性に基づいて選択される。ある実施形態において、マルトデキストリンは、組成物の粘度を実質的に高めることなく(例えば、マルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて)本明細書に記載の組成物の粘膜付着特性を高めるように選択される。別の実施形態において、マルトデキストリンは、組成物の粘膜付着特性を実質的に高めることなく(例えば、マルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて)本明細書に記載の組成物の粘度を高めるように選択される。幾つかの実施形態において、経口医薬組成物は、経口医薬組成物の粘度を高める第一のマルトデキストリンと、経口医薬組成物の粘膜付着特性を高める(例えば、第二のマルトデキストリンを欠いている別の同じ組成物と比べて)第二のマルトデキストリンとを含有する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、経口医薬組成物中の液状ビヒクルmL当たり約0.1g未満又は約1g未満のマルトデキストリンを含有する。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、少なくとも1つのマルトデキストリンを含有する。ある場合には、本明細書に記載の組成物又は製剤は、マルトデキストリン2g未満/組成物mL、マルトデキストリン1.5g未満/組成物mL、マルトデキストリン1g未満/組成物mL、マルトデキストリン0.5g未満/組成物mL、マルトデキストリン0.25g未満/組成物mL、マルトデキストリン約0.05g/組成物mL〜マルトデキストリン約0.5g/組成物mL、マルトデキストリン約0.05g/組成物mL〜マルトデキストリン約0.4g/組成物mL、マルトデキストリン約0.05g/組成物mL〜マルトデキストリン約0.3g/組成物mL、マルトデキストリン約0.1g/組成物mL〜マルトデキストリン約0.5g/組成物mL、マルトデキストリン約0.1g/組成物mL〜マルトデキストリン約0.4g/組成物mL、マルトデキストリン約0.1g/組成物mL〜マルトデキストリン約0.3g/組成物mL、マルトデキストリン約0.2g/組成物mL〜マルトデキストリン約0.5g/組成物mL、マルトデキストリン約0.2g/組成物mL〜マルトデキストリン約0.4g/組成物mL、又はマルトデキストリン約0.2g/組成物mL〜マルトデキストリン約0.3g/組成物mLを含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物又は製剤は、約7%(w/w)を超える量、約8%(w/w)を超える量、約9%(w/w)を超える量、約10%(w/w)を超える量、約11%(w/w)を超える量、約12%(w/w)を超える量、約13%(w/w)を超える量、約14%(w/w)を超える量、約15%(w/w)を超える量、約16%(w/w)を超える量、約17%(w/w)を超える量、約18%(w/w)を超える量、約19%(w/w)を超える量、約20%(w/w)を超える量、約21%(w/w)を超える量、約22%(w/w)を超える量、約23%(w/w)を超える量、約24%(w/w)を超える量、約25%(w/w)を超える量、約26%(w/w)を超える量、約27%(w/w)を超える量、約28%(w/w)を超える量、約29%(w/w)を超える量又は約30%(w/w)を超える量のマルトデキストリンを含有する。特定の実施形態において、マルトデキストリンは、本組成物又は製剤の液状ビヒクルに実質的に溶解する。ある実施形態において、マルトデキストリンは、4よりも大きい、5よりも大きい、10よりも大きい、11よりも大きい、12よりも大きい、13よりも大きい、14よりも大きい、15よりも大きい、約15、約4〜約10、約4〜約9、約4〜約8、約11〜約20、約12〜約19、約13〜約18、又は約14〜約16のデキストロース当量(DE)を有する。特定の実施形態において、第一のマルトデキストリンは、約4〜約10、約4〜約9又は約4〜約8のDEを有し、第二のマルトデキストリンは、約10〜約20、約12〜約19、又は約13〜約18のDEを有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物に使用される少なくとも1つのマルトデキストリンは、コルチコステロイドの溶解性を高めるか又はコルチコステロイド粒子の懸濁性を高めるのに十分に高い分子量を有する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤の相互作用を高める賦形剤(例えば、マルトデキストリン)は、組成物又は製剤の液状ビヒクルに実質的に溶解する。
ある場合には、本明細書に記載の組成物に付与される粘膜付着特性及び/又は粘度は、有効量の組成物を、例えば食道に、食道を被覆し、その後に組成物を患部に、例えば単なる例として、下部食道、食道−胃接合部、胃、十二指腸及び/又はZ線の3cm以内に送達し得る量で送達するのに十分な量である。また、ある場合には、粘膜付着特性及び/又は粘度は、経口投与し得る、すなわち患者が嚥下することを可能にし、吐き気反応を抑え、口当たりのよい水準であり得るレベルである。当業者は、本明細書において提供される組成物の粘膜付着特性を調べることができ、従って適切な範囲を決定し得る。十分な粘膜付着性を調べる1つの方法は、組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用の変化を監視することを含み得、例えば以下に限定されないが、賦形剤の不存在下及び存在下での組成物の保持又は滞留時間の変化を測定することを含み得る。組成物が十分に粘膜付着性であるか否かを調べる別の方法は、食道の炎症が組成物を用いた治療の後に軽減されるか否かを調べることによる。
粘膜付着剤はまた、例えば米国特許第6,638,521号、同第6,562,363号、同第6,509,028号、同第6,348,502号、同第6,319,513号、同第6,306,789号、同第5,814,330号、及び同第4,900,552号明細書にも記載されており、これらの明細書のそれぞれは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
別の非限定的な例において、粘膜付着剤は、例えば、二酸化チタン、二酸化ケイ素及びクレーから選択される少なくとも2つの粒状成分であることができ、この場合に前記組成物は、投与の前に任意の液体でさらに希釈されないし、二酸化ケイ素の量は、存在させる場合には、組成物の約3重量%〜約15重量%である。二酸化ケイ素は、存在させる場合には、フュームド二酸化ケイ素、沈降二酸化ケイ素、コアセルベート化二酸化ケイ素、ゲル二酸化ケイ素、及びこれらの組み合わせからなる群から選択し得る。クレーは、存在させる場合には、カオリン鉱物、蛇紋石、スメクタイト、イライト又はこれらの組み合わせであり得る。例えば、クレーは、ラポナイト、ベントナイト、ヘクトライト、サポナイト、モンモリロナイト又はこれらの組み合わせであることができる。
組成物に含有させ得る賦形剤、例えば、本明細書に列記した賦形剤は、吸収促進剤である。吸収促進剤の例としては、以下に限定されないが、アシルカルニチン類、界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン類、胆汁酸塩又は胆汁酸(以下に限定されないが、コラン酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸又はこれらの組み合わせを含む)、ジヒドロフシジン酸塩、脂肪酸誘導体、キトサン、カルボポール、セルロース系薬剤、ステロール類(以下に限定されないが、ステロイド類に構造的に関連したアルコール類、例えば、以下に限定されないが、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、又はこれらの組み合わせを含む)、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせが挙げられる。吸収促進剤は、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)を経由して有効成分、例えばコルチコステロイド類及び制酸薬の吸収を高めることによって作用し得る。吸収促進剤の例は、国際公開第WO2005/113008号明細書に開示されており、これはその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書において意図される組成物としては、増粘剤、粘膜付着剤及び/又は吸収促進剤である賦形剤の組み合わせを含有し得る。また、賦形剤は、多数の特性を示し得る、すなわち増粘剤及び粘膜付着剤の両方であり得る。組成物はまた、増粘剤、粘膜付着剤又は吸収促進活性の特性を付与しない賦形剤も含有し得る。
ある実施形態において、本明細書において提供される組成物は、表1〜13のいずれかに記載の諸成分を含有するか又は該諸成分を組み合わせることによって調製される。種々の実施形態において、マルトデキストリン、デキストロース、HEC、CMC、MCC、カルボマー及びHPMCの1つ又はそれ以上が組成物に使用される。
ある実施形態において、本明細書において提供される組成物は、GERDを治療する方法で使用される。幾つかの実施形態において、本発明は、治療有効量のコルチコステロイド(例えば、局所コルチコステロイド、例えばブデソニド又はフルチカゾン)を含有する医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書において使用される医薬組成物は、治療有効量のコルチコステロイドと治療有効量の制酸薬とを含有する。特定の実施形態において、制酸薬は、例えば、PPI、H2RA又はこれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、さらに、組成物と食道又は標的領域との相互作用を高める賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含有する。特定の実施形態において、1つ又は複数の賦形剤は、組成物に高められた粘度、組成物に高められた粘膜付着性又はこれらの組み合わせを付与する。
本発明の種々の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、液体の形態である。液体の形態としては、非限定的な例として、純液体、溶液、懸濁液、分散液、コロイドなどが挙げられる。別の実施形態において、本明細書において提供される組成物は、溶解性経口製剤の形態である。溶解性経口製剤としては、唾液と接触すると液体になる任意の製薬学的に許容し得る経口製剤が挙げられる。溶解性経口製剤としては、非限定的な例として、ロゼンジ、錠剤、溶解性ウエファー、カプセル、又はゲルカプセルが挙げられる。幾つかの実施形態において、医薬本明細書に記載の組成物は、液体、半固体又は固体の形態である。特定の実施形態において、医薬本明細書に記載の組成物は、半固体の形態、例えばゲル、ゲルマトリックス、クリーム、ペーストなどである。幾つかの実施形態において、半固体の形態は、液状ビヒクルからなる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物又は製剤は、安定している。特定の実施形態において、組成物は、化学的に及び物理的に安定している。ある実施形態において、化学安定性は、その中に初期量又は標識量の少なくとも80%、90%、95%、98%、又は99%のコルチコステロイド及び/又は任意の追加の有効成分を、非限定的な例として、1週間、2週間、3週間、1ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、1年間、2年間又は保存寿命の期間含有する組成物によって証明される。幾つかの実施形態において、物理的安定性は、均一性を実質的に得ることができるか、変わらず実質的に均一であることができる(例えば、少なくとも1日、2日間、3日間、1週間、2週間、3週間、1ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、1年間、2年間など)か、又は均一性を実質的に回復することができる(例えば、1日、3日間、1週間、2週間、3週間、1ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、1年間、2年間などそのままにして置いた後の軽度又は中程度の攪拌によって)医薬組成物によって証明される。ある実施形態において、物理的安定性は、医薬組成物であってその中に初期量又は標識量の少なくとも80%、90%、95%、98%、又は99%のコルチコステロイド及び/又は任意の追加有効成分を、非限定的な例として、2日間、1週間、2週間、3週間、1ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、1年間、2年間、又は保存寿命の期間含有する組成物によって証明される。ある実施形態において、本明細書に記載のような均一性は、医薬組成物全体のコルチコステロイド粒子の分散物の均一性、医薬組成物全体のコルチコステロイド粒子の分散物質量の均一性、医薬組成物全体の組成物中の成分の1つ又はそれ以上の濃度の均一性などによって証明される。ある実施形態において、軽度又は中程度の攪拌は、非限定的な例として、振盪、十分な振盪、かき混ぜ、穏やかなかき混ぜなどを含む。幾つかの実施形態において、軽度又は中程度の攪拌は、特殊装置を使用しない攪拌を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物の均一性は、用量均一性(例えば、組成物から送達されるか又は持ち出されるそれぞれの用量は、実質的に類似した量のコルチコステロイドを含有する)を指すか、又は反復投与製剤からの少なくとも幾つか又は全部の用量中のコルチコステロイドの濃度が実質的に類似していることを指す。ある実施形態において、実質的に類似しているとは、例えば、20%以内、15%以内、10%以内、7%以内、5%以内、3%以内、2%以内、又は1%以内であることを包含する。
種々の実施形態において、これらの医薬組成物は、このような組成物を個人に投与することによって個人のGERDを治療するのに使用される。ある実施形態において、個人は、治療を必要とする個人(すなわち、GERDを患う個人)である。本明細書で使用されるように、「個人(individual)」とは、任意の動物を包含する。幾つかの実施形態において、動物は哺乳動物である。ある実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、ヒトは成人である。別の実施形態において、ヒトは、小児又は乳児である。ある実施形態において、小児又は乳児は、16歳未満、12歳未満、8歳未満、6歳未満、4歳未満又は2歳未満である。ある実施形態において、個人は、GERDの症状又はそれに付随する炎症を患う個人である。幾つかの実施形態において、個人は、GERDの症状又はそれに付随する炎症を治療するための療法を必要とする患者である。
製剤
製剤
ある実施形態において、本明細書において提供される方法は、動物の治療のための療法で使用される。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される方法は、ヒト、霊長類又は家畜動物の治療において使用される。
本発明に使用するのに適した医薬組成物としては、有効成分(1つ又は複数)を意図する目的を達成するための有効量で含有する組成物を含有する。ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物又は方法で使用される有効成分の治療有効量は、治療上有益な効果を提供するのに十分な量である。特定の実施形態において、治療上有益な効果は、GERDの症状又はそれに付随する炎症の予防、GERDの症状又はそれに付随する炎症の発症の抑制、GERDの症状又はそれに付随する炎症の軽減、GERDの症状又はそれに付随する炎症からの救済、あるいはGERDの症状又はそれに付随する炎症の治療である。本明細書に示される論議を考慮すれば、有効量の決定は、当業者の能力の範囲内に十分に入る。
正確な用量は、投与の経路、組成物が投与される形態、治療すべき患者、治療すべき患者の年齢、体重/身長、及び主治医の選択及び経験に左右される。ある実施形態において、組成物中のコルチコステロイドの最適濃度は、使用する具体的なコルチコステロイド、患者の特徴、及び治療が求められる炎症の性質に左右される。種々の実施形態において、これらの因子は、医薬及び製薬技術の当業者によって本明細書の開示を考慮して決定される。
一般に、治療有効量の有効成分が望ましい。治療有効量とは、治療前の症状及び/又は炎症の状態と比べてこのような症状及び/又は炎症の改善の度合いをもたらす有効成分の量を指す。製剤及び有効量を含有する製剤を施用する方法は、本発明の範囲内に入る。
種々の実施形態において、本明細書に記載の方法又は組成物に使用されるコルチコステロイド(例えば、ブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾン)の量は、1日当たり約2.5〜400μg/kg体重であり、又は例えば1日当たり5〜300μg/kgの範囲、又は例えば1日当たり5〜200μg/kgの範囲、又は例えば1日当たり5〜100μg/kgの範囲、又は例えば1日当たり10〜100μg/kgの範囲、又は例えば1日当たり10〜50μg/kgの範囲、すなわち例えば10〜100μg/kg/日の範囲、又は例えば5〜50μg/kg/日の範囲、あるいは特定の実施形態においては10〜60μg/kg/日の範囲である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法で、明細書に開示される組み合わせに又は該組み合わせの用量に使用されるコルチコステロイド(例えば、ブデソニド又はプロピオン酸フルチカゾン)の量としては、非限定的な例として、約100μg〜約20mg、約300μg〜約4mg、約50μg〜約500mg、約50μg〜約200mg、約50μg〜約100mg、約50μg〜約50mg、約250μg〜約20mg、約250μg〜約15mg、約250μg〜約10mg、約250μg〜約5mg、約250μg〜約3mg、又は約500μg〜約3mg、約375μg〜約1.5mg、又は約500μg〜約2mg、又は約1mg〜約3mgが挙げられる。例示的な実施形態において、投薬量は、組成物を食道に有効量で到達させるのに十分な容量で提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、1回又はそれ以上の用量を含有する。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物は、反復投与単位(multiple unit)容器に入れられる。従って、本明細書に記載の組成物と容器(例えば、反復投与単位容器又は単回投与単位容器)とからなるキットが、本明細書において提供される。ある実施形態において、約2回〜約180回、約10回〜約60回、約14回又は約30回の用量からなる組成物又は該組成物を含有するキットが、本明細書において提供される。
本発明のある実施形態において、コルチコステロイドは、ロゼンジの形態で提供される。幾つかの実施形態において、ロゼンジは、口腔中で溶解し、このようにして食道に到達し、食道を被覆する。種々の実施形態において、ロゼンジ又はその他の同様の錠剤、カプセル、又はその他の固体は、口腔又は食道で迅速に溶解し、溶解した経口製剤(例えば、溶液)を生成し、これは次いで食道を被覆することができる。別の実施形態において、例えば、溶解性ロゼンジについて困難性を有し得る幼小児又はその他の患者について、ロゼンジは、粉砕されるかあるいは少量の水又は他の製薬学的に適した液体に溶解され、次いで投与される。本発明の別の例示的な実施形態において、コルチコステロイドは、食道への徐放及び送達のために設計される錠剤、カプセル、又は例えばゲルカプセルの形態で提供される。
幾つかの実施形態において、初期治療は、例えば、急性疾患については約3日〜2週間、又は慢性疾患については約4週間〜約16週間、又は慢性疾患については約8週間〜約12週間継続される。種々の実施形態において、長期治療、例えば持続性喘息のための慢性治療と同様の治療が必要とされる。本発明の幾つかの態様において、患者は、例えば、最大6ヶ月間、又は最大1年間治療される。特定の態様において、維持治療は、最大1年間又はそれよりも長く続けられる。幾つかの実施形態において、患者は、問題のある発症(episode)の間、疾患の重篤性に応じて持続基準に基づいて又は必要な基準に基づいて治療される。ある実施形態において、患者は、治療が一定期間提供され、次いで患者がある期間薬物投与を休止し、その後に治療を再び開始するローテーション治療基準に基づいて治療される。薬物投与を休止する場合に、患者は、治療、他の医薬を用いた治療、又は減量した薬量を用いた治療を行われないかもしれない。ある実施形態において、患者は、所望の疾患の抑制が得られるまで高用量の組成物を用いて治療を受け、次いで低用量の組成物を用いて継続される。
本発明の1つの実施形態において、粘度に影響を及ぼし且つ胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用を高め得る具体的な賦形剤は、組成物に含有させ得る。このような増粘剤としては、以下に限定されないが、アカシア(アラビアゴム)、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール、セルロース、微晶質セルロース、イナゴマメ、ツノマタ、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンゴム、ポリエチレングリコール(例えば、PEG200−4500)、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸共重合体(PVM/MA)、ポリ(メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(メトキシエトキシエチルメタクリレート)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチル−セルロース(CMC)ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)、スプレンダ(登録商標)(デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロース)又はこれらの組み合わせが挙げられる。ある実施形態において、使用し得る増粘性賦形剤は、スプレンダ(登録商標)である。特定の実施形態において、増粘性賦形剤は、MCCとCMCとの組み合わせ(例えば、Avicel RC−591)である。
1つの態様において、組成物の粘度は、25℃でブルックフィールド粘度計を用いて測定されるように、約2センチポイズ(cP)以上、又は約25cP〜約800cP、さらに好ましくは約50cP〜約800cP、又は約300cP〜約800cPである。別の態様において、組成物の粘度は、約250cP〜約600cP又は約400cP〜約600cPの範囲であり得る。特定の実施形態において、製剤の粘度は、25℃でブルックフィールド粘度計を用いて測定されるように、約40cP、約35cP、又は約400cP又は約500cPである。本明細書に開示されたパラメーター内の粘度測定の非限定的な例は、約5〜約15gのスプレンダ(登録商標)を4mlの水に加えることによって調製される懸濁液、又は約10〜約12gのスプレンダを4mlの水に加えることによって調製される懸濁液において例証され、この場合に粘度は、25℃でブルックフィールド粘度計を用いて測定される。ある実施形態において、粘度は、約13.2sec−1の剪断作用で測定される。
別の態様において、粘膜付着特性を組成物に付与し、それによって組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用を高める賦形剤も、含有される。特定の粘膜付着剤は、賦形剤、例えば、以下に限定されないが、少なくとも1つの可溶性ポリビニルピロリドン重合体(PVP);水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体、架橋ポリ(アクリル酸)(例えば、カルボポール947P)、カルボマー単独重合体、カルボマー共重合体、親水性多糖ゴム、マルトデキストリン、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体、少なくとも2つの粒状成分であって二酸化チタン、二酸化ケイ素及びクレーからからなる群から選択される2つの粒状成分、又はこれらの混合物として使用し得る。
さらに別の態様において、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)を経由して組成物の吸収を高める薬剤は、本明細書に開示された組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用を高めるのに使用し得る。このような薬剤としては、以下に限定されないが、アシルカルニチン類、界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン類、胆汁酸塩又は胆汁酸(以下に限定されないが、コラン酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸又はこれらの組み合わせを含む)、ジヒドロフシジン酸塩、脂肪酸誘導体、キトサン、カルボポール、セルロース系薬剤、ステロール類(以下に限定されないが、ステロイド類に構造的に関連したアルコール類、例えば、以下に限定されないが、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、又はこれらの組み合わせを含む)、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
別の実施形態において、使用される賦形剤は、粘膜付着剤であり、別の実施形態においては増粘剤であり、さらに別の実施形態においては、賦形剤は、吸収促進剤として使用される。使用される賦形剤は、これらの薬剤の1つ又はそれ以上の組み合わせであるか、あるいは賦形剤として粘膜付着剤、粘度促進剤又は吸収促進剤を含有し得ないことも意図される。
ある実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤を胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)に投与した後に、投与されたコルチコステロイドの少なくとも1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、15重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%又は95重量%が、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)に対して組成物を施用した後の少なくとも5秒、少なくとも10秒、あるいは0.25分、0.5分、0.75分、1分、1.5分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、55分又は60分後に、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)に付着する、滞留する及び/又は吸収される。特定の実施形態において、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)は、胃腸炎の部位である。幾つかの実施形態において、組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用を高める1つ又はそれ以上の賦形剤は、本明細書に記載の組成物又は製剤を、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)に対する投与後5秒間、10秒間、あるいは0.25分間、0.5分間、0.75分間、1分間、1.5分間、2分間、3分間、4分間、5分間、6分間、7分間、8分間、9分間、10分間、15分間、20分間、25分間、30分間、35分間、40分間、45分間、50分間、55分間又は60分間、コルチコステロイド含有組成物又は製剤あるいはコルチコステロイドの少なくとも1重量%、少なくとも2重量%、少なくとも3重量%、少なくとも4重量%、少なくとも5重量%、少なくとも6重量%、少なくとも7重量%、少なくとも8重量%、少なくとも9重量%、少なくとも10重量%、少なくとも15重量%、少なくとも20重量%、少なくとも30重量%、少なくとも40重量%、少なくとも50重量%、少なくとも60重量%、少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、少なくとも90重量%又は少なくとも95重量%を胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)に付着又は滞留させるのに十分な量で選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物の食道に対する経口投与の後に(例えば、組成物の初期嚥下又は飲み込みの後に)、投与されたコルチコステロイド又は組成物の少なくとも1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、15重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%又は95重量%が、食道に対する組成物の施用の後の少なくとも5秒、10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、40秒、45秒、50秒、あるいは1分、1.5分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、15分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、55分又は60分後に食道内に存在する(例えば、ガンマシンチグラフィーで測定されるように)。ある場合には、製剤同士の間の付着時間(例えば滞留時間)のわずかな違い(例えば増大)でさえも、治療的に有意な又は臨床的に有意な結果又は向上をもたらし得る。
本発明の1つの実施形態は、本明細書に開示された組成物の液状懸濁物の使用を包含する。幾つかの実施形態において、液状懸濁物は、コルチコステロイドを含有する組成物の単位投与製剤を含む。ある実施形態において、液状懸濁物は、コルチコステロイドと任意の追加有効成分(例えば、制酸薬)との組み合わせの単位投与製剤を含む。幾つかの実施形態において、液状懸濁物は、コルチコステロイドと、追加有効成分(例えば、制酸薬)と、本明細書に記載の組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用を高める賦形剤との組み合わせの単位投与製剤を含む。単位投与製剤として、本明細書に開示された組成物、例えば単一の容器又はバイアルに入れられた液状懸濁物の反復投与量のバルク製剤が挙げられる。単位投与製剤はまた、複数回用量のコルチコステロイド、コルチコステロイドと追加有効成分(例えば、制酸薬)との組み合わせ、又はコルチコステロイドと追加有効成分(例えば、制酸薬)と本明細書に開示された賦形剤との組み合わせを個々のバイアル又は容器に含有し得る。あるいは、液状懸濁物としては、コルチコステロイド、コルチコステロイドと追加有効成分(例えば、制酸薬)との組み合わせ、又はコルチコステロイドと追加有効成分(例えば、制酸薬)と本明細書に開示された賦形剤との組み合わせの反復投与単位製剤が挙げられる。反復投与単位製剤は、個々の有効成分、例えばコルチコステロイド、又はコルチコステロイドと追加有効成分(例えば、制酸薬)の液状製剤を包含し得る。例えば、本発明の液状製剤は、約5〜約25gのスプレンダ(登録商標)、又は約7〜約20gのスプレンダ(登録商標)、又は約5〜約15gのスプレンダ(登録商標)、又は約7〜約15gのスプレンダ(登録商標)、又は約8〜約12gのスプレンダ(登録商標)、又は約10〜約11gのスプレンダ(登録商標)、あるいは1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g又は25gのスプレンダ(登録商標)を、4mlのブデソニド、例えばブデソニド吸入液(Budesonide respule)から又はスプレンダ(登録商標)とブデソニドを同じ比率を有する大容量から得られるブデソニドに加えることによって調製される液状製剤を含有する。あるいは、液状懸濁物は、上記の製剤と追加有効成分(例えば、オメプラゾールなどの制酸薬)とを含有し得る。
本発明の実施形態において、製剤としては、患者に投与するための錠剤又はカプセルを挙げ得る。錠剤又はカプセルは、有効成分、例えばコルチコステロイド、又はコルチコステロイドと制酸薬を1mg〜1g程度の量を含有し得る。組成物は、患者に経口投与するための単位投与製剤で提供することができる。別の実施形態において、錠剤又はカプセルは、反復投与単位製剤の形態であり得る。ある実施形態において、本発明の経口製剤は、1mg〜1gの制酸薬を含有する。幾つかの実施形態において、経口製剤は、単一投与単位製剤である。別の実施形態、経口製剤は、それぞれの計量(すなわち、単位用量)が1mg〜1gの制酸薬を含有する計量製剤である。同様に、本発明のある実施形態は、1mg〜1gの制酸薬を投与することから成る方法を提供する。
1つの態様において、H2RAは、単位用量中に、約500μg〜3mgのコルチコステロイドと組み合わせて1mg〜500mgの量で存在する。別の態様において、PPIは、コルチコステロイドを有する単位用量中に1mg〜600mgの量で存在する。さらに別の態様において、H2RA及び/又はPPIは、胃腸逆流を約2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、100倍又はそれ以上(又はこれらの間の任意の倍数)まで軽減するのに有効な量で存在する。
特定の実施形態において、本明細書に記載の経口投与製剤又は方法において含有されるH2RAの量は、非限定的な例として:シメチジン、100〜800mg/単位用量;ラニチジン、50〜300mg/単位用量;ファモチジン、5〜100mg/単位用量;エブロチジン400〜800mg/単位用量;パブチジン40mg/単位用量;ラフチジン5〜20mg/単位用量;及びニザチジン、50〜600mg/単位用量から選択される。
ある実施形態において、本明細書に記載の経口投与製剤又は方法において含有されるPPIの量は、単位用量当たり約5mg〜600mgである。特定の実施形態において、PPIオメプラゾールは、5〜50mgの量で存在し、単位投与製剤当たり約20mgが好ましい。別の実施形態において、本明細書に記載の経口投与製剤又は方法において含有されるPPIの量は、非限定的な実施形態として:エソメプラゾール、5〜100mg/単位用量;ランソプラゾール(lansoprazole)、15〜150mg/単位用量;パントプラゾール、10〜200mg/単位用量;及びラベプラゾール、5〜100mg/単位用量である。さらに特定の実施形態において、エソメプラゾールは、約40mg/単位用量の量で含有される。別の特定の実施形態において、ランソプラゾール(lansoprazole)は、約30mg/単位用量の量で含有される。さらに別の特定の実施形態において、パントプラゾールは、約50mg/単位用量の量で含有される。さらに別の特定の実施形態において、ラベプラゾールは、約40mg/単位用量の量で含有される。
製剤は、有効成分、例えばPPIを胃のような酸性環境で分解から保護し、取り込みのために標的領域、例えば十二指腸中に遅延放出を可能にする腸溶性コーティングで被覆されていてもよい。腸溶性コーティングは、例えば、メタクリル酸共重合体(例えば、Eudragit L100及びEudragit L100−55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸カルボキシメチルエチルセルロースフタレート(CAP)、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)、シェラック、コハク酸キトサンエステル、フタル酸キトサンエステル、トリメリト酸酢酸セルロース及びポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、又はこれらの組み合わせであり得る。徐放性基材、例えばメタクリル酸重合体(例えば、Eudragit NE30D(商品名)、Eudragit RL30D(商品名)、Eudragit RS30D(商品名)など);水溶性重合体;可塑剤、例えばクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチンアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、その他のセルロース系物質又は化合物(例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)、メチルセルロース、エチルセルロース又はプロピルセルロース、さらに好ましくはエチルセルロース、ポリ酢酸ビニル重合体(例えば、ポリビニルアセテートフタレート)、アクリル及び/又はメタクリル酸エステルから誘導される重合体又は共重合体、ゼイン、ワックス(単独で又は脂肪アルコールとの混合物で)、シェラック、水素添加植物油、及びこれらの組み合わせも使用し得る。また、有効成分と腸溶性コーティングとの相互作用を防止するために、不活性中間体フィルムも、有効成分、例えばPPIと、腸溶性コーティングとの間に提供し得る。
ある実施形態において、本明細書に記載の組成物は、緩衝剤を含有する。ある場合には、有効成分は、胃の酸性環境から及び十二指腸又は下部胃腸管でのより遅い放出から、他の手段により、例えば有効成分、例えばPPIを、緩衝剤、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム又はこれらの組み合わせを用いて緩衝することにより保護し得る。ある場合には、胃の酸性環境は、有効成分を食道(例えば、下部食道)に送達させるように、発泡性緩衝剤、例えば、炭酸塩又は炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム)と相互作用する。
本発明の幾つかの実施形態において、組成物は、コルチコステロイドと制酸薬との組み合わせを、組成物と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との相互作用を高める賦形剤と一緒に含有する。この組み合わせは、例えば、約0.25mg〜約20mg、約0.25mg〜約15mg、約0.25mg〜約10mg、約0.25mg〜約5mg、250μg〜3mg、又は500μg〜3mg、又は500μg〜2mg、又は1mg〜3mgのコルチコステロイド、例えばブデソニドを、50〜300mg、100〜300mg、200〜300mgのラニチジンと一緒に含有し得る。本発明の別の実施形態は、2種以上のコルチコステロイド及び/又は制酸薬を含有し得、例えばブデソニド及びフルチカゾンと、ラニチジンと一緒の組み合わせ、又はブデソニドと、ラニチジン及びオメプラゾールと一緒の組み合わせを含有し得る。
正確な投薬量は、投与の経路、組成物が投与される形態、治療すべき患者、治療すべき患者の年齢、体重及び/身長、並びに主治医の好み及び経験に左右される。組成物中のコルチコステロイド及び/又は制酸薬の最適濃度は、使用される具体的な有効成分、患者の特徴、並びに治療が求められる炎症の性質及び/又は酸の抑制に左右される。これらの因子は、医薬及び製薬技術の当業者によって本明細書の開示を考慮して決定されるであろう。
同様に、制酸薬の治療有効量とは、治療前の症状の状態と比べて症状及び酸抑制の改善の度合いをもたらす制酸薬の量を指す。有効量を含有する製剤は、日常実験の範囲内にあり、従って十分に本発明の範囲内にある。このような制酸薬の用量としては、1日当たり1μg〜10mg/kg体重を挙げ得るし、又は例えば1日当たり2.5μg〜1mg/kg体重の範囲の量を挙げ得る。好ましい実施形態において、1日当たり100μg〜1mg/kg体重の制酸薬が投与される。
特定の実施形態において、コルチコステロイドの用量又は量(分割量を含む)は、本明細書に開示の組成物のいずれかが胃腸管、例えば食道の標的部分及び/又は炎症部分に有効量で到達することを可能にするのに十分な容量の組成物中に提供される。幾つかの実施形態において、食道に送達される組成物の有効量は、食道を被覆するか又は少なくとも部分的に被覆し、組成物を患部、例えば単なる例として、食道下部、食道と胃の連結部、胃及び/又は十二指腸に送達させるのに十分な量である。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物は、例えば約1〜50mL、例えば約1〜40mL、例えば約1〜30mL、例えば約1〜25mL、例えば約1〜20mL、例えば約5〜25mL、例えば約10〜20mL、例えば約10mL、例えば約15mL、例えば約20mL、例えば約1〜15mL、例えば約1〜10mL、例えば約2〜8mL、例えば約3〜7mL、例えば約4〜6mL、例えば約5mL、例えば約6〜14mL、例えば約8〜12mL、例えば約9〜11mL、例えば約10mLの容量として製剤される。さらに特定の実施形態において、0.25mg〜約6mg、約0.375mg、約0.5mg、約0.75mg、約1mg、約1.25mg、約1.5mg、又は約2mgのコルチコステロイド(例えば、ブデソニド)が、本明細書に記載の医薬組成物の単一用量又は単位用量に配合され、単一用量又は単位用量は、約1〜20mL、約10〜20mL、又は例えば約10mL、例えば約15mL、又は例えば約20mL、又は例えば約1〜15mL、又は例えば約1〜10mL、又は例えば約2〜8mL、又は例えば約3〜7mL、又は例えば約4〜6mL、又は例えば約5mL、又は例えば約6〜14mL、又は例えば約8〜12mL、又は例えば約9〜11mL、又は例えば約10mLの全容量を有する。本明細書で論じるように、「液体」とは、スラリー、溶液、懸濁液、分散液又はこれらの任意の組み合わせを包含し、使用する個々の成分並びにビヒクル及び溶媒の溶解性及び量に左右される。幾つかの実施形態において、適切な口当たりのよい用量は、食道を被覆するか又は少なくとも部分的に被覆するのに十分な容量であり、特定の実施形態において、この容量は、食道を被覆するか又は少なくとも部分的に被覆し、コルチコステロイドを患部、例えば単なる例として、食道下部、食道と胃の連結部、胃、十二指腸及び/又はZ線の3cm以内に送達させるのに十分な容量である。組成物は、例えば、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、1日おき、週に3回、週に2回、又は週に1回送達させ得る。用量は、例えば、1日を通して複数の用量に分割してもよいし、又は例えば1日に4回、3回、2回、又は1回の用量で提供してもよい。ある場合には、さらに頻繁な投与(例えば、1日に1回に対して1日に2回)は、より短い総合治療又は症状の解消のより早い開始のために提供する。1つの具体例において、用量は1日に1回提供される。
ある実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、食物と共に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、食物なしで投与される。ある実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、食物摂取状態又は絶食状態で投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の用量又は組成物は、朝に投与されるか、昼に投与されるか、夕方に投与されるか、夜に投与される又はこれらの組み合わせで投与される。幾つかの実施形態において、用量は、夜に投与される。別の態様において、用量は、就寝の約30分前に投与され、本明細書に記載の組成物の投与後に食物又は水は摂取されない。本発明のさらに別の実施形態において、用量は、就寝時間前に投与され、この場合に組成物の投与の後に、患者又は個人は、少なくとも30分、少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも4時間又は少なくとも8時間、実質的に仰臥位にある。
幾つかの実施形態において、胃腸管、例えば食道の炎症又は炎症に付随する症状を治療、予防又は軽減する方法であって、それを必要とする個人に反復投与容器から本明細書に記載の医薬組成物の単一の単位用量を投与することからなる、方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、反復投与容器からの単一の単位用量の投与することは、(1)反復投与容器を振盪し、該反復投与容器は、少なくとも1回の単位用量の本明細書に記載の医薬組成物を含有し;(2)反復投与容器から投与デバイス(例えば、スプーン、カップ又は注射器などのヒト個人に投与するのに適したデバイス)に単一の単位用量を注入し(あるいは分注し);(3)単一の単位用量を、それを必要とする個人に投与することからなる。さらに特定の実施形態において、反復投与容器の振盪することは、その中の液体が注入(容易な注入)に適した粘度を有するまで生じる。幾つかの特定の実施形態において、前記方法は、さらに、単一の単位用量を注いだ後に及び単一の単位用量をそれを必要とする個人に投与する前に、待つことからなる。特定の実施形態において、待ち時間は、組成物の粘度を所望のレベル、例えば組成物の被覆能力を向上させる粘度に到達させるのに十分な時間である。幾つかの実施形態において、待ち時間は、例えば、約3秒以上;約5秒以上;約10秒以上;約15秒以上;約20秒以上;約25秒以上;約30秒以上;約40秒以上;約45秒以上;約50秒以上;又は約60秒以上である。他の特定の実施形態において、組成物は、組成物を投与デバイスに注入した後に直ちに投与される。幾つかの実施形態において、前記方法は、反復投与容器を十分に振盪することからなる。
本発明の別の例示的な実施形態において、本明細書に開示された組成物はいずれも、口腔内で溶解し、このようにして食道に到達し、食道を被覆し、その後に組成物を患部、例えば、単なる例として、下部食道、食道−胃接合部、胃、十二指腸及び/又はZ線の3cm以内に送達し得るロゼンジの形態で提供される。ロゼンジ又は他の同様の錠剤、カプセル又はその他の固体は、口腔又は食道内で溶解して、食道を被覆することができる溶液を生成し、その後に組成物を患部、例えば、単なる例として、下部食道、食道−胃接合部、胃及び/又は十二指腸に送達する。又は、溶解性ロゼンジについて困難性を有し得る小児、幼児又はその他の患者について、ロゼンジは、粉砕されるかあるいは少量の水又は他の製薬学的に適した液体に溶解され、本明細書の実施形態に示される全量に達し得る。本発明の別の例示的な実施形態において、本明細書に開示された組成物は、徐放のために及び胃腸管、例えば食道への送達のために設計された錠剤、カプセル、又は例えばゲルカプセルの形態で提供される。
本発明の組成物は、製薬学的に許容し得る塩を包含し得る。製薬学的に許容し得る塩は、一般的に当業者には周知であり、製薬学的に許容し得る塩としては、限定されないが例として、酢酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、べシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カルンシレート(carnsylate)、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パントテン酸、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩又はテオクル酸塩が挙げられる。その他の製薬学的に許容し得る塩は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.)Lippincott、Williams & Wilkins(2000)に見出し得る。好ましい製薬学的に許容し得る塩としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩又は酒石酸塩が挙げられる。このような塩は、ステロイド、PPI、H2RA又はこれらの任意の組み合わせに使用し得る。
治療する具体的な状態に応じて、組成物は、液状又は固形製剤に製剤し、全身的に又は局所的に投与し得る。幾つかの実施形態において、薬剤は、当業者に知られているような持続性又は徐放性低放出製剤で送達される。製剤化及び投与の方法は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.)Lippincott、Williams & Wilkins(2000)に見出し得る。
1つ又は複数の有効成分の他に、本発明の種々の実施形態は、適当な製薬学的に許容し得る賦形剤と助剤とを含有する医薬組成物を提供する。例えば、幾つかの実施形態において、製薬学的に許容し得る賦形剤及び/又は助剤が、本発明の実施のために本明細書に開示されているコルチコステロイド類を、本発明の範囲内の全身投与に適した投薬量に製剤するのに使用される。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、当該技術で周知の製薬学的に許容し得る賦形剤及び/又は助剤を使用して経口投与に適した投薬量に容易に製剤される。このような賦形剤及び/又は助剤は、本発明の組成物を、治療すべき患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ソフトチュー、クリーム、ペースト、チュアブル錠、ゲル又はゲルマトリックス、シロップ、スラリー、懸濁液、ガム、ロゼンジなどとして製剤することを可能にする。ある場合には、経口製剤(例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス)は、経口投与に際して経口製剤(例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス)と胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)との間に界面層が形成されるように製剤される。ある場合には、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)と接触している経口製剤(例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス)は、コルチコステロイドを、前記界面層を介して胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)に送達し、界面層近くの経口製剤(例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス)は、コルチコステロイドを使い尽くすのにつれて、濃度勾配を生じる。ある場合には、界面層に最も近い経口製剤(例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス)の一部と比べて高濃度のコルチコステロイドを有する経口製剤(例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス)の一部は、界面層に最も近い経口製剤(例えば、懸濁液、クリーム又はゲルマトリックス)の一部にコルチコステロイドを補給する。ある場合には、本明細書に記載の経口製剤を個人に経口投与すると、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)と、個人の唾液と経口製剤(例えば、チュアブル錠)の混合物との間に界面層が形成される。
ある実施形態において、経口使用するための医薬製剤は、コルチコステロイド類及び/又は制酸薬を固体賦形剤と混合し、場合によっては得られる混合物を粉砕し、必要ならば適当な助剤を加えた後に、顆粒の混合物を加工して錠剤又は糖衣錠核のコアを得ることによって得られる。適当な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類又はデンプン類、例えばデキストロース、ラクトース、スクロース、スクラロース、マンニトール又はソルビトール;及びトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、又はジャガイモデンプン、あるいはこれらの組み合わせであり得る。必要ならば、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はこれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えてもよい。また適切な賦形剤としては、例えば、溶解性錠剤を口当たりよくさせる賦形剤を挙げ得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、液体の形態である。液体の形態に使用するのに適切な賦形剤、すなわち適切な賦形剤は、例えば液状組成物を口当たりよくさせるのに使用し得る。賦形剤としては、例えば、糖類、例えばデキストロース、ラクトース、スクロース、スクラロース、マルトデキストリン、マンニトール又はソルビトール;ハチミツあるいはこれらの組み合わせを挙げ得る。その他の着香剤又は調味料も使用し得る。
本発明に有用な液状懸濁物としては、例えば約5〜約25gのスプレンダ(登録商標)、又は約7〜約20gのスプレンダ(登録商標)、又は約5〜約15gのスプレンダ(登録商標)、又は約7〜約15gのスプレンダ(登録商標)、又は約8〜約12gのスプレンダ(登録商標)、又は約10〜約11gのスプレンダ(登録商標)、あるいは又は1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、11g、12g、13g、14g、15g、16g、17g、18g、18g、19g、20g、21g、22g、23g、24g又は25gのスプレンダ(登録商標)を、4ml又は8mlのブデソニド懸濁液、例えば市販のパルミコート吸入液(Pulmocort Respules)単位用量から又はスプレンダ(登録商標)とブデソニドとを同じ比率で有する大容量から得られるブデソニド懸濁液に加えることによって調製される液状懸濁物が挙げられる。
本明細書に記載の組成物又は製剤のいずれかは、場合により1つ又はそれ以上の結合剤を含有し、場合により1つ又はそれ以上の充填剤を含有し、場合におり1つ又はそれ以上の潤滑剤を含有し、場合により1つ又はそれ以上の溶媒を含有し、場合により1つ又はそれ以上の懸濁剤を含有し、場合により1つ又はそれ以上の着香剤を含有し、場合により1つ又はそれ以上の着色剤を含有し、場合により1つ又はそれ以上の甘味料を含有し、場合により1つ又はそれ以上の防腐剤を含有し、場合により1つ又はそれ以上の酸化防止剤を含有し、場合により1つ又はそれ以上の緩衝剤を含有し、場合により1つ又はそれ以上の保湿剤を含有し、場合により1つ又はそれ以上のキレート化剤を含有し、場合により1つ又はそれ以上の界面活性剤、又はこれらの組み合わせを含有する。
防腐剤としては、非限定的な例として、塩化ベンザルコニウム、セトリミド(セチルトリメチルアンモニウムブロミド)、安息香酸、ベンジルアルコール、パラ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル及びブチルエステル、クロルヘキシジン、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、チオメサール(水銀チオサリチル酸塩)、これらの組み合わせなどが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により、任意の適当量の防腐剤、例えば、非限定的な例として、約0.1%(w/w)〜約5%(w/w)、約0.1%(w/w)〜約3%(w/w)、約0.1%(w/w)〜約1%(w/w)、約0.1%(w/w)〜約0.5%(w/w)の1つ又はそれ以上の防腐剤を含有する。
酸化防止剤としては、非限定的な例として、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、BHT、BHA、重亜硫酸ナトリウム、ビタミンE又はその誘導体、没食子酸プロピル、エデト酸塩(EDTA)(例えば、エデト酸二ナトリウム)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、トリグリコラメート(NT)、これらの組み合わせなどが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により、任意の適当量の防腐剤、例えば、非限定的な例として、約0.01%(w/w)〜約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)〜約0.3%(w/w)、又は約0.01%(w/w)〜約0.1%(w/w)の1つ又はそれ以上の酸化防止剤を含有する。
緩衝剤としては、非限定的な例として、クエン酸緩衝液(すなわち、クエン酸及びクエン酸塩)、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液などが挙げられる。種々の実施形態において、任意の適当量の緩衝剤が使用され、任意の適当なpHが達成される。
本明細書で使用されるように、「クエン酸塩」とは、式I(式中、それぞれのRは、独立して、H及び負電荷から選択される)の化合物全てを包含する(例えば、塩として又は解離した塩又は酸として)。ある実施形態において、クエン酸塩は、非限定的な例として、クエン酸ナトリウム、クエン酸などから選択される。
保湿剤としては、非限定的な例として、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセリルトリアセテート、ポリオール(例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ポリデキストロース)などが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により任意の適当量の保湿剤、例えば、非限定的な例として、約0.1%(w/w)〜約10%(w/w)、約1%(w/w)〜約10%(w/w)、約1%〜約8%(w/w)、又は約5%(w/w)の保湿剤を含有する。ある実施形態において、保湿剤は、本明細書に記載の組成物及び製剤の1つ又はそれ以上の成分(例えば、甘味料、粘膜付着剤又は増粘剤)の沈殿及び/又は結晶化を防止する。
キレート化剤としては、非限定的な例として、エデト酸塩(EDTA)(例えば、エデト酸二ナトリウム塩)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、トリグリコラメート(NT)などが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により、任意の適当量のキレート化剤、例えば、非限定的な例として、約0.01%(w/w)〜約0.5%(w/w)、約0.01%(w/w)〜約0.3%(w/w)、約0.01%(w/w)〜約0.1%(w/w)、又は約0.05%(w/w)の1つ又はそれ以上のレート化剤を含有する。
本明細書で使用されるように、「エデト酸塩」とは、式II(式中、それぞれのRは、独立して、H及び負電荷から選択される)の化合物全てを包含する(例えば、塩として又は解離した塩又は酸として)。ある実施形態において、エデト酸塩は、非限定的な例として、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム、エチレンジアミン四酢酸などから選択される。
ある実施形態において、甘味料としては、非限定的な例として、グリセリン、アセスルファムカリウム(AceK)、グリチルリジン酸モノアンモニウム(例えば、Magnasweet(登録商標))、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、アラビノース、キシロース、リボース、マンノース、ガラクトース、デキストロース、ソルボース、ソルビトール、マンニトール、マルトース、セロビオース、キシリトールなどが挙げられる。幾つかの実施形態において、着香剤としては、非限定的な例として、ペパーミント、オレンジ、風船ガム、ヒメコウジ、グレープ及びチェリーが挙げられる。種々の実施形態において、任意の量の甘味料及び/又は着香剤が場合により使用される。特定の実施形態において、十分な甘味料及び/又は着香剤が、本明細書に記載の組成物を口当たりよくさせるために使用される。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物又は製剤は、デキストロースを含有する。幾つかの実施形態において、組成物又は製剤は、50%(w/w)未満、40%(w/w)未満、30%(w/w)未満、20%(w/w)未満、15%(w/w)未満、10%(w/w)未満、5%(w/w)未満、又は3%(w/w)未満のデキストロースを含有する。ある実施形態において、デキストロースは、組成物又は製剤の液状ビヒクルに実質的に溶解する。ある実施形態において、着色剤としては、黄色剤(例えば、FD&C 5及び/又は6)、赤色剤(例えば、FD&C Red 40)、青色などが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤又は両性界面活性剤、例えば、非限定的な例として、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルベート120)、胆汁酸類又はこれらの塩(例えば、タウロコール酸ナトリウム、デオキシタウロコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、及びウルソデオキシコール酸)、ノノキシノール又はポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、プルロニック(pluronic)又はポロキサマー、例えばPluronic F68、Pluronic L44、Pluronic L101、これらの組み合わせなどが挙げられる。本明細書に記載の組成物及び製剤は、場合により任意の適当量の界面活性剤、例えば、非限定的な例として、約0.001%(w/w)〜約0.5%(w/w)、約0.001%(w/w)〜約0.3%(w/w)、約0.001%(w/w)〜約0.1%(w/w)の1つ又はそれ以上の界面活性剤を含有する。
糖衣錠コアは、適当なコーティングを有している。幾つかの実施形態において、濃厚な糖溶液が、この目的に使用され、濃厚糖溶液は、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール(PEG)、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含有する。色素又は顔料が、場合により、活性コルチコステロイド用量の種々の組み合わせを識別又は特定するために錠剤又は糖衣錠コーティングに加えられる。
種々の実施形態において、経口使用される医薬製剤としては、ゼラチン製の押し込み式カプセル、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトール製の軟密封カプセルが挙げられる。幾つかの実施形態において、押し込み式カプセルは、1つ又は複数の有効成分を、充填剤、結合剤、潤滑剤、安定剤又はこれらの組み合わせとの混合物で含有する。充填剤としては、非限定的な例として、ラクトースが挙げられる。結合剤としては、非限定的な例として、デンプンが挙げられる。潤滑剤としては、非限定的な例として、タルク及びステアリン酸マグネシウムが挙げられる。軟カプセルにおいて、コルチコステロイド類は、適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、又は液状ポリエチレングリコール(PEG)に溶解又は懸濁し得る。また、安定剤が場合により加えられる。
1つの実施形態において、本発明は、低い生体利用性を有する1つ又は複数の有効成分を提供する。低い生体利用性のために、コルチコステロイド及び/又は制酸薬が、本発明のある実施形態において使用され、有効成分(1つ又は複数)は、胃腸管、例えば食道に留まる。幾つかの実施形態において、低い生体利用性は、全身性副作用及び合併症の減少をもたらし、慢性疾患を有する患者が長期間治療を受けることを可能にする。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物又は製剤は、コルチコステロイド(例えば、ブデソニド)を含有する懸濁液又は溶液である。幾つかの実施形態において、組成物(例えば、懸濁液)は、液状媒体(例えば、使用する溶媒又は液状ビヒクル、例えば水、アルコール、水性アルコールなど)に溶解するある一定濃度のコルチコステロイド(例えば、ブデソニド)を含有する。ある実施形態において、液状媒体に溶解したコルチコステロイド(例えば、ブデソニド)の量は、4μg/mLよりも多い、5μg/mLよりも多い、10μg/mLよりも多い、15μg/mLよりも多い、20μg/mLよりも多い、21μg/mLよりも多い、22μg/mLよりも多い、23μg/mLよりも多い、24μg/mLよりも多い、25μg/mLよりも多い、約25μg/mL、30μg/mLよりも多い、約25μg/mL〜約80μg/mL、約30μg/mL〜約80μg/mL、約30μg/mL、約35μg/mL、約40μg/mL、約45μg/mL、約50μg/mL、約55μg/mL、約60μg/mL、約65μg/mL、又は約70μg/mLである。
幾つかの実施形態において、組成物(例えば、懸濁液)は、液状媒体(例えば、使用する溶媒又は液状ビヒクル、例えば水、アルコール、水性アルコールなど)に溶解しているある一定濃度のブデソニドを含有する。特定の実施形態において、溶解したブデソニドのRエピマーの量(ブデソニドの全体量と比べて)は、28%(w/w)よりも多い、30%(w/w)、39%(w/w)よりも多い、40%よりも多い、約39〜50%、約40〜50%、38%(w/w)未満、約29%〜37%(w/w)、27%(w/w)未満などである。ある場合には、エピマー%は、約50〜55%(w/w)、又は約53〜54%(w/w)の全Rエピマー%(全ブデソニドに比べて)を有する組成物において得られる。ある場合には、試料の平衡は、液体に溶解したコルチコステロイド(例えば、ブデソニド)の濃度が、例えば2日後、3日後、4日後、5日後、1週間後又は1ヵ月後などに実質的に安定であると、達成される。特定の場合には、試料の平衡は、2日後に達成される。
ある実施形態において、本明細書において提供される組成物は、有効成分の任意の適当な供給源を利用して調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物に使用されるコルチコステロイド(例えば、ブデソニド)は、純(neat)コルチコステロイド(例えば、ブデソニド)である。幾つかの実施形態において、純コルチコステロイド(例えば、ブデソニド)は、純バルクコルチコステロイドである。ある実施形態において、純コルチコステロイド(例えば、ブデソニド)は、粉末コルチコステロイド(例えば、ブデソニド)である。特定の実施形態において、純コルチコステロイド(例えば、ブデソニド)は、微粉砕コルチコステロイド(例えば、ブデソニド)である。
幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、市販製剤で投与される。他の実施形態において、コルチコステロイドは、コルチコステロイドの市販製剤を含有し、本明細書に記載のようにして製剤される組成物で投与される。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書において提供されるコルチコステロイド含有組成物は、市販製剤及び賦形剤、例えば希釈剤、着香剤、粘膜付着剤、増粘剤、結合剤、充填剤、潤滑剤、溶媒、懸濁剤、着色剤、甘味料、防腐剤、酸化防止剤、緩衝剤、保湿剤、キレート化剤、界面活性剤、これらの組み合わせなどを含有する。コルチコステロイドがブデソニドである幾つかの実施形態において、市販製剤は、パルミコート吸入液(Pulmicort Respules)(登録商標)(例えば、NDA20−929(これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる)に記載のように、AstraZenecaによって供給される)である。コルチコステロイドがブデソニドである他の実施形態において、市販製剤は、リノコート・アクア(Rhinocort Aqua)(登録商標)(例えば、NDA20−746(これは、全ての追補を含め、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる)に記載のように、AstraZeneca LP、Wilmington、DE19850によって供給される)である。コルチコステロイドがブデソニドであるさらに別の実施形態において、市販製剤は、シンビコート(Symbicort)(登録商標)(例えば、NDA21−929(これは、全ての追補を含め、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる)に記載のように、AstraZeneca Dunkerque Production、Dunkerque、Franceによって製造される)。コルチコステロイドがフルチカゾンである幾つかの実施形態において、市販製剤は、フロナーゼ(Flonase)(登録商標)である。幾つかの実施形態において、市販製剤と任意の希釈剤との比は、約1:0.5〜約1:100の間にある。希釈剤としては、任意の製薬学的に許容し得る経口希釈剤、例えば、粉末希釈剤(例えばタルク)及び液状希釈剤(例えば水、エタノール及びこれらの組み合わせ)が挙げられる。ある実施形態において、市販製剤は、エントコート(Entocort)(登録商標)(NDA21−324(これは、全ての追補を含め、その全体を参照することによって本明細書に組み込まれる)に記載のように、AstraZeneca AB、S−151 85 Sodertalje、Swedenによって製造され、Prometheus Laboratories Inc、San Diego、CA92121によって供給される)である。ある実施形態において、エントコート(Entocort)(登録商標)製剤は、水性ビヒクルに溶解する及び/又は分散する。特定の実施形態において、エントコート(Entocort)(登録商標)製剤は、ブデソニド粒子から腸溶性コーティングを除去するのに十分なpHを有する液状ビヒクルに分散する。別の実施形態において、エントコート(Entocort)(登録商標)製剤は、その中のブデソニド粒子から腸溶性コーティングを除去するのに十分なpHを有する溶媒で予備処理され、その後に該粒子は本明細書に記載の組成物に製剤される。
ある実施形態において、本明細書に記載のコルチコステロイド組成物は、コルチコステロイド(市販製剤)と、場合によっては1つ又はそれ以上の追加賦形剤とを含有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のコルチコステロイド組成物は、市販製剤(例えば、製剤の1つ又はそれ以上の有効成分を欠いている)と同様の方法で製剤されたコルチコステロイドと、場合によっては1つ又はそれ以上の追加賦形剤とを含有する。1つ又はそれ以上追加賦形剤は、本明細書に記載のような製剤を得るのに使用できる。特定の実施形態において、市販製剤は、Ultra XCID(Matrixx Initiatives、Inc.、Phoenix、AZによって製造される)である。
ある実施形態において、コルチコステロイド含有組成物は、微細化ブデソニド、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80)、水、及び場合により1つ又はそれ以上の賦形剤を含有し、この場合に賦形剤は本明細書に列挙した賦形剤のいずれかから選択される。ある実施形態において、組成物は、約0.1mg〜約1.0mgブデソニド/組成物2mLを含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約0.2mg〜約0.6mgブデソニド/組成物2mLを含有する。特定の実施形態において、組成物は約0.25mg/組成物2mLを含有する。別の特定の実施形態において、組成物は約0.5mg/組成物2mLを含有する。
別の実施形態において、コルチコステロイド含有組成物は、微細化ブデソニド、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水デキストロース、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80)、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸カリウム、水、場合により塩酸及び場合により1つ又はそれ以上の賦形剤を含有し、この場合に賦形剤は本明細書に列挙した賦形剤のいずれかから選択される。特定の実施形態において、組成物は約4.5のpHを有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約0.1mg〜約1.0mgのブデソニド/組成物gを含有する。ある実施形態において、組成物は、約0.3mg〜約0.6mgのブデソニド/組成物gを含有する。特定の実施形態において、組成物は、約0.4mg又は0.44mgのブデソニド/組成物gを含有する。ある実施形態において、組成物は約3.8mg/組成物8.6gを含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約0.1mg〜約1.0mgのブデソニド/組成物mL(約0.01〜約0.1%(w/w))を含有する。ある実施形態において、組成物は、約0.3mg〜約0.8mgのブデソニド/組成物mL(約0.03〜約0.08%(w/w))を含有する。特定の実施形態において、組成物は、約0.6〜約0.7mgのブデソニド/組成物mL(約0.06〜約0.07%(w/w))を含有する。さらに特定の実施形態において、組成物は、約0.63mgのブデソニド/組成物mL(約0.063%(w/w))を含有する。
幾つかの実施形態において、コルチコステロイド含有組成物は、超微細プロピオン酸フルチカゾン、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート80)、フェニルエチルアルコール、及び場合により1つ又はそれ以上の賦形剤を含有し、この場合に賦形剤は本明細書に列挙した賦形剤のいずれかから選択される。幾つかの実施形態において、組成物は、約5〜約7のpHを有する。ある実施形態において、組成物は、約20〜約80μgプロピオン酸フルチカゾン/組成物mgを含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約40〜約60μgプロピオン酸フルチカゾン/組成物mgを含有する。特定の実施形態において、組成物は、約50μgプロピオン酸フルチカゾン/組成物mgを含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、約0.02%(w/w)のベンザルコニウムナトリウムと約0.25%(w/w)のフェニルエチルアルコールとを含有する。
疾患
疾患
治療についての本明細書における言及は炎症又はその他の症状の予防及び治療に及ぶことは、当業者には認識されるであろう。
従って、個人に本明細書に記載の組成物のいずれかを経口投与することからなる個人のGERDに付随する炎症を治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。また、個人に本明細書に記載の組成物のいずれかを経口投与することからなる個人のGERDの症状を治療、予防又は軽減する方法が、本明細書において提供される。
1つの実施形態において、本発明は、個人に(i)コルチコステロイドと;(ii)賦形剤又は賦形剤の組み合わせとを含有する組成物を経口投与することからなる個人のGERDの症状を治療、予防又は軽減する方法を具体化する。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と食道の相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか又は組成物に粘膜付着特性を付与する賦形剤を包含する。別の実施形態において、賦形剤は、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)全体にわたって有効成分の吸収を高め得る。さらに別の実施形態において、賦形剤は、増粘剤、粘膜付着剤又は吸収促進剤の組み合わせを含有し得る。別の態様において、賦形剤は、組成物に増粘特性、粘膜付着性又は吸収促進特性を付与し得ない。幾つかの実施形態において、賦形剤は、結合剤、充填剤、潤滑剤又はこれらの組み合わせである。
本明細書において提供される発明の1つの態様は、個人に(i)コルチコステロイドと、(ii)H2RAとを含有する組成物を経口投与することからなる個人のGERDの症状を治療、予防又は軽減する方法である。幾つかの実施形態において、組成物は、さらに、賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含有する。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と食道の相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか又は組成物に粘膜付着特性を付与する賦形剤を包含する。別の実施形態において、賦形剤は、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)全体にわたって有効成分の吸収を高め得る。さらに別の実施形態において、賦形剤は、増粘剤、粘膜付着剤又は吸収促進剤の組み合わせを含有し得る。別の態様において、賦形剤は、組成物に増粘特性、粘膜付着性又は吸収促進特性を付与し得ない。幾つかの実施形態において、組成物は、賦形剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤又はこれらの組み合わせも含有する。
本明細書において提供される発明の別の態様は、個人に(i)コルチコステロイドと(ii)PPIとを含有する組成物を経口投与することからなる個人の食道炎を予防又は軽減する方法である。幾つかの実施形態において、組成物は、さらに、賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含有する。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と食道の相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか又は組成物に粘膜付着特性を付与する賦形剤を包含する。別の実施形態において、賦形剤は、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)全体にわたって有効成分の吸収を高め得る。さらに別の実施形態において、賦形剤は、増粘剤、粘膜付着剤又は吸収促進剤の組み合わせを含有し得る。別の態様において、賦形剤は、組成物に増粘特性、粘膜付着特性又は吸収促進特性を付与し得ない。幾つかの実施形態において、組成物は、賦形剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤又はこれらの組み合わせも含有する。
本明細書において提供される発明のさらに別の態様は、個人に(i)コルチコステロイドと、(ii)H2RAと、(ii)PPIとを含有する組成物を経口投与することからなる個人の食道炎を予防又は軽減する方法である。幾つかの実施形態において、組成物は、さらに、賦形剤又は賦形剤の組み合わせを含有する。幾つかの実施形態において、賦形剤は、組成物と食道の相互作用を高め得、組成物の粘度を高めるか又は組成物に粘膜付着特性を付与する賦形剤を包含する。別の実施形態において、賦形剤は、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)全体にわたって有効成分の吸収を高め得る。さらに別の実施形態において、賦形剤は、増粘剤、粘膜付着剤又は吸収促進剤の組み合わせを含有し得る。別の態様において、賦形剤は、組成物に増粘特性、粘膜付着特性又は吸収促進特性を付与し得ない。幾つかの実施形態において、組成物は、賦形剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤又はこれらの組み合わせも含有する。
粘度は、例えば、室温で、約20〜25℃で、又は約37℃〜擬似体温で測定し得る。本発明の種々の実施形態において、本明細書に記載の組成物の粘度は、胃腸化管の標的部位及び/又は炎症部位にコルチコステロイドを送達させるのに適した任意の粘度である。幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、少なくとも約1センチポイズ(cP)、少なくとも約2cP、少なくとも約3cP、少なくとも約5cP、少なくとも約10cP、少なくとも約15cP、少なくとも約20cP、少なくとも約25cP、少なくとも約30cP、少なくとも約35cP、少なくとも約40cP、少なくとも約50cP、少なくとも約200cP、又は少なくとも約225cPである。幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、少なくとも約100cPである。ある実施形態において、25℃で測定される組成物の粘度は、約50cP〜約250,000cP、約50cP〜約70,000cP、約50cP〜約25,000cP、約50cP〜約10,000cP、約50cP〜約3,000cP、又は約50cP〜約2,000cPである。1つの態様において、25℃で測定される組成物の粘度は、約25センチポイズ(cP)〜約800cP、約50cP〜約800cP、又は約300cP〜約800cPである(例えば、ブルックフィールド粘度計で測定される)。別の態様において、組成物の粘度は、約100cP〜約200cP、約200cP〜約300cP、約250cP〜約600cP又は約400cP〜約600cPの範囲にあり得る。特定の実施形態において、製剤の粘度は、約30cP、約100cP、約200cP、約300cP、約400cP、約500cP、又は約250,000cPである(例えば、超低粘度アダプターを取り付けたブルックフィールド粘度計を用いて25℃で測定される)。
幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、室温(約25℃)で、約13.2sec−1の剪断速度で測定される。ある実施形態において、このような条件下で少なくとも約2センチポイズ(cP)、少なくとも約3cP、少なくとも約5cP、少なくとも約10cP、少なくとも約15cP、少なくとも約20cP、少なくとも約25cP、少なくとも約30cP、少なくとも約35cP、少なくとも約40cP、少なくとも約50cP、少なくとも約200cP、少なくとも約225cP、少なくとも約250cP、少なくとも約300cP、又は少なくとも約400cPである粘度を有する組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、このような条件下での組成物の粘度は、約50cP〜約250,000cP、約50cP〜約70,000cP、約50cP〜約25,000cP、約50cP〜約10,000cP、約50cP〜約3,000cP、約50cP〜約2,000cP、約250cP〜約250,000cP、約250cP〜約70,000cP、約250cP〜約25,000cP、約250cP〜約10,000cP、約250cP〜約3,000cP、又は約250cP〜約2,000cPである。1つの態様において、25℃で測定される組成物の粘度は、約2センチポイズ(cP)〜約800cP、約25cP〜約800cP、約50cP〜約800cP、又は約300cP〜約800cPである(例えば、ブルックフィールド粘度計で測定される)。別の態様において、このような条件下での組成物の粘度は、約100cP〜約200cP、約200cP〜約300cP、約250cP〜約600cP又は約400cP〜約600cPの範囲にあり得る。特定の実施形態において、このような条件下で測定される製剤の粘度は、約30cP、約40cP、約100cP、約200cP、約300cP、約400cP、約500cP、又は約250,000cPである。
幾つかの実施形態において、組成物の粘度は、室温(約25℃)で約15sec−1の剪断速度で(例えば、スピンドルと試料チャンバー壁との間隔が約6mm以上で)測定される。ある実施形態において、このような条件下で少なくとも約2センチポイズ(cP)、少なくとも約3cP、少なくとも約5cP、少なくとも約10cP、少なくとも約15cP、少なくとも約20cP、少なくとも約25cP、少なくとも約50cP、少なくとも約100cP、少なくとも約150センチポイズ(cP)、少なくとも約160cP、少なくとも約170cP、少なくとも約180cP、少なくとも約190cP、又は少なくとも約200cPである粘度を有する組成物が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、このような条件下での組成物の粘度は、約150cP〜約250,000cP、160cP〜約250,000cP、170cP〜約250,000cP、180cP〜約250,000cP、又は190cP〜約250,000cPである。
本発明のある実施形態において、組成物の粘度は、ほぼ、約5〜約15gのスプレンダ(登録商標)を4mlに水に加えることによって調製される懸濁液の粘度であり、粘度は25℃で測定される。
本発明の別の実施形態において、組成物の粘度は、ほぼ、約10〜約12gのスプレンダ(登録商標)を4mlに水に加えることによって調製される懸濁液の粘度であり、粘度は25℃で測定される。
このような方法のいずれかにおいて、増粘性賦形剤は、例えば、アカシア(アラビアゴム)、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール(Carbopol)、セルロース、微晶質セルロース、イナゴマメ、ツノマタ(chondrus)、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンゴム、ポリエチレングリコール(例えば、PEG200−4500)、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸共重合体(PVM/MA)、ポリ(メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(メトキシエトキシエチルメタクリレート)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチル−セルロース(CMC)ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)、スプレンダ(登録商標)(デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロース)又はこれらの組み合わせであり得る。特定の実施形態において使用し得る増粘性賦形剤は、スプレンダ(登録商標)である。特定の実施形態において、増粘性賦形剤は、MCCとCMCとの組み合わせ(例えば、Avicel RC−591)である。
上記の任意のこのような方法において、粘膜付着特性を組成物に付与する賦形剤としては、以下に限定されないが、少なくとも1つの可溶性ポリビニルピロリドン重合体(PVP);水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体、架橋ポリ(アクリル酸)(例えば、カルボポール947P)、カルボマー単独重合体、カルボマー共重合体、親水性多糖ゴム、マルトデキストリン、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体、少なくとも2つの粒状成分であって二酸化チタン、二酸化ケイ素、及びクレーからなる群から選択される2つの粒状成分、又はこれらの混合物を挙げ得る。
上記の任意のこのような方法において、胃腸管(例えば、食道)の表面(例えば、粘膜又は上皮層)を経由して組成物の吸収を高める賦形剤としては、以下に限定されないが、アシルカルニチン類、界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン類、胆汁酸塩又は胆汁酸(以下に限定されないが、コラン酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸又はこれらの組み合わせを含む)、ジヒドロフシジン酸塩、脂肪酸誘導体、キトサン、カルボポール、セルロース系薬剤、ステロール類(以下に限定されないが、ステロイド類に構造的に関連したアルコール類、例えば、以下に限定されないが、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、又はこれらの組み合わせを含む)、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、又はこれらの組み合わせを挙げ得る。
1つの態様において、患者は、局所コルチコステロイド、例えばブデソニド又はフルチカゾンを投与される。
本発明のH2RAとしては、以下に限定されないが、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン、パブチジン、ラフチジン、ロキシチジン又はファモチジンが挙げられる。1つの非限定的な例において、H2RAはラニチジンである。
本発明のPPIとしては、以下に限定されないが、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール(lansoprazole)、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール(ransoprazole)、パリプラゾール又はレミノプラゾールが挙げられる。1つの非限定的な例において、PPIはオメプラゾールである。
本明細書に記載の組成物を用いて治療される患者としては、GERDと診断された患者が挙げられる。幾つかの実施形態において、GERDを患っている患者は、NERDを患っている。別の実施形態において、GERDを患っている患者は、びらん性食道炎(EE)を患っている。幾つかの実施形態において、GERDを患っている患者は、バレット食道を患っている。さらに別の実施形態において、GERDを患っている患者は、バレット食道を患っている。患者は、成人、小児又は乳児であることできる。1つの態様において、患者は、16歳未満、12歳未満、8歳未満、6歳未満、4歳未満又は2歳未満の小児である。1つの態様において、患者は、1歳未満、月齢6ヶ月未満又は3ヶ月未満の幼児である。
本明細書に開示された発明の組成物は、患者の経口投与用の単位用量製剤であり得る。1つの態様において、H2RAは、単位用量中に約1mg〜約1gの量で存在する。幾つかの実施形態において、単位用量中に存在するH2RAの量は、約1mg〜約500mg、約2.5mg〜約250mg、又は約5mg〜約100mgである。幾つかの実施形態において、PPIは、単位用量中に約1g〜約1.5gの量で存在する。ある実施形態において、PPIは、単位用量中に約1mg〜約600mgの量で存在する。さらに別の態様において、1日当たり約0.1mg〜約20mg、約0.3mg〜約4mg、約0.01mg〜約20mg、約0.01mg〜約15mg、又は約0.25mg〜約5mg(例えば、約1〜2mg/日又は約2〜3mg/日)のコルチコステロイドが、前記個人に投与される。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、単位用量中に約0.25mg〜約5mgの量で存在する。幾つかの実施形態において、連日投与されるか又は単位用量中のコルチコステロイドの量は、約0.5mg〜約3mgである。別の実施形態において、単位用量中に存在するか又は毎日投与されるコルチコステロイドの量は、約1〜約3mg、又は約1〜約2mg、又は約2〜約3mgである。別の態様において、単位用量製剤は、コルチコステロイドと制酸薬の組み合わせ、例えば以下に限定されないが、H2RA及び/又はPPIを含む。
特定の態様において、1日当たり約0.01mg〜約20mg、約0.01mg〜約15mg、又は約0.25mg〜約5mg(例えば、約0.1〜約5mg、約0.25〜約2.5mg、約0.3mg〜約2mg、約0.5mg〜約1mg、約0.7mg〜約1.5mg、約0.375mg、約0.75mg、約1mg、約1.25mg、約1.5mg又は約2mg)のコルチコステロイドが、患者に投与される。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、単位用量中に約0.25mg〜約5mgの量で存在する。幾つかの実施形態において、毎日投与されるか又は単位用量中のコルチコステロイドは、約0.5mg〜約3mgである。別の実施形態において、単位用量中に存在するか又は毎日投与されるコルチコステロイドの量は、約1〜約3mg、又は約1〜約2mg、又は約2〜約3mgである。
幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、本明細書に記載の医薬組成物中に任意の有効量で存在する。幾つかの実施形態において、有効量は、有効量を投与する前の炎症性疾患に付随する炎症又は炎症の症状のレベルと比べて、胃腸管(例えば、食道)の炎症性疾患又は状態に付随する炎症又は炎症の症状を軽減するのに十分な量である。ある実施形態において、有効量は、任意の方法、例えば以下に限定されないが、炎症又は炎症の症状の軽減を達成するのに十分な有効量の投与によって達成される炎症又は炎症の症状の軽減を維持するのに十分な量である。幾つかの実施形態において、有効量は、約0.05mg〜約20mg、約0.05mg〜約15mg、約0.05mg〜約10mg、約0.05mg〜約7.5mg、約0.05mg〜約5mg、約0.25mg〜約3mg、約0.25mg〜約2.5mg、約0.5mg〜約3mg、約0.5mg〜約2mg、約0.5mg〜約0.1mg、約0.5mg〜約5mg、約0.5mg〜約4mg、約1mg〜約4mg、約1mg〜約3mg、約2mg〜約3mg、又は約2mg〜約4mgである。特定の実施形態において、コルチコステロイドの有効量は、約0.05mg、約0.1mg、約0.15mg、約0.25mg、約0.3mg、約0.35mg、約0.4mg、約0.37mg、約0.375mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.75mg、約1mg、約1.2mg、約1.25mg、約1.3mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、約5.5mg、約6mg、約6.5mg、約7mg、又は約7.5mgあるいはそれ以上である。ある実施形態において、コルチコステロイドは、医薬組成物中に約0.01mg/組成物mL〜約2mg/組成物mLの濃度で存在する。特定の実施形態において、コルチコステロイドは、医薬組成物中に約0.01mg/mL〜約1.5mg/mL、約0.02mg/mL〜約1.5mg/mL、約0.04mg/mL〜約1.5mg/mL、約0.03mg/mL〜約1.5mg/mL、約0.05mg/mL〜約1.5mg/mL、又は約0.07mg/mL〜約1.5mg/mLの濃度で存在する。さらに特定の実施形態において、コルチコステロイドは、医薬組成物中に約0.07mg/mL〜約1mg/mLの濃度で存在する。
幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは、非限定的な例として、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン及びこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、コルチコステロイドは、組成物中に0.01mg/mL〜約3mg/mL、約0.01mg/mL〜約2mg/mL、約0.01mg/mL〜約1.5mg/mL、約0.07mg/mL〜約1.5mg/mL、又は約0.07mg/mL〜約1mg/mLの量で存在する。さらに特定の実施形態において、ブデソニドは、約0.01mg/mL〜約3mg/mL、約0.01mg/mL〜約1.5mg/mL、又は約0.07mg/mL〜約1mg/mLの量で存在する。別の特定の実施形態において、プロピオン酸フルチカゾンは、約0.005mg/mL〜約1.5mg/mL、又は約0.01mg/mL〜約1mg/mLの量で存在する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、組成物が投与される個人の食道の長さ(例えば、その長さの少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は少なくとも99%)を実質的に被覆するのに十分な量である。ある実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、約0.05mL/食道長cm〜約1mL/食道長cm、約0.1mL/食道長cm〜約0.8mL/食道長cm、約0.2mL/食道長cm〜約0.6mL/食道長cm、又は約0.3mL/食道長cm〜約0.5mL/食道長cmであり、この場合の食道長は、組成物が投与される個人の食道の長さである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、個人(例えば、男性、女性、又は両方)の年齢についての身長の50%値すなわち中央値にある個人(例えば、男性、女性、又は両方)の食道長に基づく。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、約0.05mL/食道長cm〜約1mL/食道長cm、約0.1mL/食道長cm〜約0.8mL/食道長cm、約0.2mL/食道長cm〜約0.6mL/食道長cm、約0.3mL/食道長cm〜約0.5mL/食道長cm、約0.32mL/食道長cm〜約0.41mL/食道長cm、又は約0.3mL/食道長cm〜約0.46mL/食道長cmであり、この場合の食道長は、組成物が投与される個人の年齢についての中央値の身長を有する個人の食道の長さである。ある場合には、食道長は、個人の実際の食道長であるか又は式:食道長=1.048(cm)+(0.167*身長(cm))に基づいて算出される。ある場合には、例えば、男児の年齢についての中央値身長(CDC2000)は、2歳では87cmであり、3歳では95cmであり、4歳では102cmであり、5歳では109cmであり、6歳では115cmであり、7歳では122cmであり、8歳では128cmであり、9歳では134cmであり、10歳では139cmであり、11歳では144cmであり、12歳では149cmであり、13歳では156cmであり、14歳では164cmであり、15歳では170cmであり、16歳では174cmであり、17歳では175cmであり、18歳では176cmである。
また、ある実施形態において、本明細書に記載の組成物中の治療薬(例えば、ブデソニドなどのコルチコステロイド)の量又は組成物の用量は、約0.005mg/食道長cm〜約0.3mg/食道長cm、約0.008mg/食道長cm〜約0.2mg/食道長cm、約0.01mg/食道長cm〜約0.15mg/食道長cm、又は約0.015mg/食道長cm〜約0.1mg/食道長cmであり、この場合の食道長は、組成物が投与される個人の食道の長さである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物の容量又は組成物の用量は、個人(例えば、男性、女性、又は両方)の年齢についての身長の中央値にある個人(例えば、男性、女性、又は両方)の食道長に基づく。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物中の治療薬(例えば、ブデソニドなどのコルチコステロイド)の量又は組成物の用量は、約0.005mg/食道長cm〜約0.3mg/食道長cm、約0.008mg/食道長cm〜約0.2mg/食道長cm、約0.01mg/食道長cm〜約0.15mg/食道長cm、又は約0.015mg/食道長cm〜約0.1mg/食道長cmであり、この場合の食道長は、組成物が投与される個人の年齢について中央値の身長を有する個人の食道の長さである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の医薬組成物又は医薬組成物の用量は、個人に経口投与された場合にボーラスを提供するのに十分な容量で提供又は投与される。ある実施形態において、組成物は、過剰量の有効成分を全身的に送達しない容量を有する。幾つかの実施形態において、医薬組成物又は用量は、個人に投与された場合にボーラスを提供するのに十分な容量で提供され、この場合に食道の末端部でのボーラスの大きさ(例えば、食道下部の括約筋に入るか又は通過する前、例えば直前のボーラスの大きさ)は、食道に入ったボーラスの大きさ(例えば、食道上部の括約筋を通過した後、例えば直後のボーラスの大きさ)の90%未満、85%未満、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満又は5%未満である。幾つかの実施形態において、ボーラスの大きさは、直径又は容量の尺度として測定される。ある実施形態において、括約筋の直径は、ガンマシンチグラフィー法を使用して測定できる。特定の実施形態において、組成物の容量又は用量は、組成物又は用量が投与される個人の食道の長さ及び/又は直径を考慮に入れて調節される。
幾つかの実施形態において、約2〜約180単位用量、約10〜約60単位用量、約14単位用量、又は約30単位用量の本明細書に記載の任意の医薬組成物を含有する反復投与単位容器が、本明細書において提供される。さらに特定の実施形態において、それぞれの用量は、約1mL〜約25mL、約1mL〜約20mL、約7mL〜約25mL、約10〜約20mL、約15mL、約20mL、約3〜約7mL、約5mL、約8mL〜約12mL又は約10mLを含有する。さらに特定の実施形態において、それぞれの用量は、約0.1〜約20mg、約0.1〜約10mg、約0.1〜約7.5mg、約0.1〜約5mg、約0.3〜約4mg、約0.25〜約2.5mg、約0.3mg〜約2mg、約0.5mg〜約1mg、約0.7mg〜約1.5mg、約0.375mg、約0.75mg、約1mg、約1.25mg、約1.5mg又は約2mgのコルチコステロイドを含有する。ある実施形態において、約10mL〜約1500mL、約50mL〜約600mL、約150mL、約300mL、約600mL、又は約1,200mLの本明細書に記載の任意の医薬組成物を含有する反復投与単位容器が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、反復投与容器は、約330mL又は約55mLの本明細書に記載の組成物を含有する。幾つかの実施形態において、本明細書において提供されるキットは、本明細書に記載のような任意の反復投与容器、本明細書に記載のような医薬組成物(例えば、記載の容量で)、及び送達又は計量デバイス(例えば、注射器、カップ、スプーンなど)からなる。特定の実施形態において、送達デバイスは、容器(例えば、噴霧器、エアロゾール装置、ポンプなど)に組み込まれる。ある実施形態において、本明細書に記載の反復投与単位容器のいずれかに入れた医薬組成物は、物理的及び化学的に安定している。本明細書で参照したそれぞれの特許明細書、特許出願明細書、刊行物及び文献の全部が、参照することにより本明細書に組み込まれる。上記の特許明細書、特許出願明細書、刊行物及び文献の引用は、上記のいずれも適切な従来技術であると認めることではないし、これらの刊行物又は文献の内容又は日付に関して何ら承認も構成しない。
特に定義しない限りは、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及びシステムと類似又は均等の方法及びシステムのいずれも、本発明の実施又は試験に使用できるが、今般、前記方法、デバイス及び物質が記載される。本明細書に述べた全ての刊行物は、本発明に関連して使用し得る刊行物に報告されている方法、システム、及び方法論を記載及び開示することを目的として、参照することによって本明細書に組み込まれる。本発明は従来発明によるこのような開示の日時よりも前である資格が与えられないと認められると解釈されるべきでない。
本発明の基本的態様から逸脱することなく上記に対して変更を行い得る。本発明は1つ又はそれ以上の特定の実施形態を参照して実質的に詳細に記載されているが、当業者には、本出願明細書に具体的に開示された実施形態に対して変更を行い得ること及びさらにこれらの改変及び改良は本発明の範囲及び精神の範囲に入ることが分かるであろう。本明細書に適切に例示的に記載された発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素の不存在下で実施し得る。従って、例えば、本明細書のそれぞれの場合において、「含有する」、「のみから本質的になる」及び「のみからなる」という用語のいずれも、その中の他の2つの用語のいずれかに置き換えられてもよい。従って、使用されている用語及び表現は、記述の用語として使用され且つ限定の用語として使用されず、示される及び記載される要件の均等物又はその部分は除外されないし、また種々の変更が本発明の範囲内で可能であることが認められる。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されるが、このような実施形態は単なる例として提供されることが当業者には明らかであろう。数値の変化、変更及び置換は、本発明から逸脱することなく、当業者には思いつくであろう。本明細書に記載の発明の実施形態の種々の代替を発明の実施において使用し得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、発明の範囲を定義すること及びこれらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造並びにこれらの均等物はそれによって保護されることが意図される。
この実施例は、GERDを有する個人(子供及び/又は成人)において疾患活動の寛解の誘導及び維持において、ブデソニドの1日に1回及び1日に2回の使用の効果及び安全性を詳述する。1日量当たり0〜1mg、1〜2mg、2〜3mg、3〜4mg、4〜5mg及び5〜6mgの用量を、3mL、5mL、7mL、10mL、12mL、15mL又は17.5mLの容量で1日1回、b.i.d.又はt.i.d.投与する。多数の個人(例えば、ブデソニド投与頻度、量、及び容量当たり20人)を評価して、治療前、治療中及び治療後の症状を調べる。投与は、7日間、14日間及び28日間行う。一次結果測定は、胸焼け及び逆流の完全解消を含む(例えば、評価時間点前の7日間にわたって軽度の胸焼け又は逆流のいずれも2日を超えない)。二次結果測定は:胸焼け(日中及び夜間)を示す日数;逆流(日中及び夜間)を示す日数;胸焼け及び逆流のない日数(24時間);胸焼け及び逆流頻度と重症度の複合スコア;胸焼け/逆流の症状の解消までの時間;追加GERD症状の重症度;生活の質(PAGI−QOL〜PGIC(Patient Global Impression of Change)を使用して評価される);胸焼けの完全解消;逆流の完全解消;胸焼け(日中及び夜間)の平均重症度;逆流(日中及び夜間)の平均重症度を含む。これらの症状を採点し(例えば、最も重い症状に3を割り当て、中等度の症状には2を割り当て、軽度の症状には1を割り当て、症状なしに0を割り当てる)、治療の効果を測定するのに使用する。
[参考文献]
1.Riddell,R H.、「胃食道逆流性疾患、「心臓炎」及びバレット食道の生検診断並びに治療の続発症」、The American Journal of Surgical Pathology(1996)20(S1):S31−S50。
2.Fass,Rら、「胃食道逆流性疾患 − 我々は新しい概念的枠組みを採用すべきか?」、The American Journal of Gastroenterology(2002)97(8):1901−1909。
3.Lembo,Tら、「症候性胃食道逆流性疾患を患う患者の胃食道接合部の炎症:前向き研究」、Gut(1999)45:484−488。
4.Haggit,R C.、「逆流誘発性食道及び食道上部損傷の組織病理学」、The American Journal of Medicine(2000)108(4A):109S−111S。
1.Riddell,R H.、「胃食道逆流性疾患、「心臓炎」及びバレット食道の生検診断並びに治療の続発症」、The American Journal of Surgical Pathology(1996)20(S1):S31−S50。
2.Fass,Rら、「胃食道逆流性疾患 − 我々は新しい概念的枠組みを採用すべきか?」、The American Journal of Gastroenterology(2002)97(8):1901−1909。
3.Lembo,Tら、「症候性胃食道逆流性疾患を患う患者の胃食道接合部の炎症:前向き研究」、Gut(1999)45:484−488。
4.Haggit,R C.、「逆流誘発性食道及び食道上部損傷の組織病理学」、The American Journal of Medicine(2000)108(4A):109S−111S。
Claims (32)
- 個人に治療有効量のコルチコステロイドを投与するによって個人の胃食道逆流性疾患(GERD)の症状又は胃食道逆流性疾患(GERD)に付随する炎症を治療又は改善する方法。
- 前記胃食道逆流性疾患が非びらん性逆流性疾患(NERD)である、請求項1に記載の方法。
- 前記胃食道逆流性疾患がびらん性食道炎(EE)である、請求項1に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが局所コルチコステロイドである、請求項1に記載の方法。
- 前記局所コルチコステロイドがブデソニドである、請求項4に記載の方法。
- 前記局所コルチコステロイドがプロピオン酸フルチカゾンある、請求項4に記載の方法。
- 約100μg/日〜約20mgの前記コルチコステロイドが個人に投与される、請求項1に記載の方法。
- 300μg/日〜4mg/日の前記コルチコステロイドが個人に投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記胃食道逆流性疾患(GERD)が制酸薬に不応性である、請求項1に記載の方法。
- さらに、治療有効量のH2RAを前記個人に投与することからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドとH2RAが同時に投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記H2RAがシメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラニチジンから選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記H2RAがラニチジンである、請求項12に記載の方法。
- 前記H2RAが1mg〜500mgの量で投与される、請求項10に記載の方法。
- さらに、治療有効量のプロトンポンプ阻害薬を前記個人に投与することからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドと前記プロトンポンプ阻害薬が同時に投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール(lansoprazole)、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール(ransoprazole)、パリプラゾール、レミノプラゾール、S−テナトプラゾール−Na、及びデクスランスプラゾールから選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾールである、請求項17に記載の方法。
- 前記プロトンポンプ阻害薬が1mg〜600mgの量で投与される、請求項15に記載の方法。
- さらに、治療有効量のH2RAを前記個人に投与することからなる、請求項15に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが、前記コルチコステロイドと少なくとも1つの賦形剤とを含有する医薬組成物の形態で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記賦形剤が前記組成物と前記個人の食道との相互作用を高める、請求項21に記載の方法。
- 前記組成物の粘度が約2cP以上であり、前記粘度が25℃及び約13.2sec−1の剪断速度で測定される、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物の粘度が約200cP〜約600cPであり、前記粘度が25℃及び約13.2sec−1の剪断速度で測定される、請求項23に記載の方法。
- 前記賦形剤が、増粘剤、粘膜付着剤、吸収促進剤、又はこれらの組み合わせである、請求項22に記載の方法。
- 前記増粘性賦形剤が、アカシア(アラビアゴム)、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カルボポール(Carbopol)、セルロース、微晶質セルロース(MCC)、イナゴマメ、ツノマタ、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンガム、ポリエチレングリコール(例えばPEG200−4500)、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、オキシポリゲラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸共重合体(PVM/MA)、ポリ(メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(メトキシエトキシエチルメタクリレート)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース(HPMC)、カルボキシメチル−セルロース(CMC)ナトリウム、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)、スプレンダ(登録商標)(デキストロース、マルトデキストリン及びスクラロース)及びこれらの組み合わせから選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記増粘性賦形剤がMCCとCMCとの組み合わせである、請求項26に記載の方法。
- 前記MCC/CMCの組み合わせが約11/89の混合重量比を有する、請求項27に記載の方法。
- 前記粘膜付着剤が、可溶性ポリビニルピロリドン重合体(PVP);水膨潤性であるが水不溶性の繊維状架橋カルボキシ官能重合体、架橋ポリ(アクリル酸)、カルボマー単独重合体、カルボマー共重合体、親水性多糖ゴム、マルトデキストリン、架橋アルギン酸ゴムゲル、水分散性ポリカルボキシル化ビニル重合体、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記粘膜付着剤が、少なくとも二酸化チタン、二酸化ケイ素及びクレー、並びにこれらの混合物から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記吸収促進剤が、アシルカルニチン類、界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン類、胆汁酸塩又は胆汁酸(以下に限定されないが、コラン酸、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸又はこれらの組み合わせを含む)、ジヒドロフシジン酸塩、脂肪酸誘導体、キトサン、カルボポール、セルロース系薬剤、ステロール類(以下に限定されないが、ステロイド類に構造的に関連したアルコール類、例えば、以下に限定されないが、コレスタノール、コプロスタノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロール、又はこれらの組み合わせを含む)、デンプン、デキストラン、シクロデキストリン、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが経口投与用の単位投与製剤で投与される、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US98772007P | 2007-11-13 | 2007-11-13 | |
US1201207P | 2007-12-06 | 2007-12-06 | |
US1599807P | 2007-12-21 | 2007-12-21 | |
US1981808P | 2008-01-08 | 2008-01-08 | |
US3494108P | 2008-03-07 | 2008-03-07 | |
US3534808P | 2008-03-10 | 2008-03-10 | |
US5410608P | 2008-05-16 | 2008-05-16 | |
US5410708P | 2008-05-16 | 2008-05-16 | |
US5410308P | 2008-05-16 | 2008-05-16 | |
US5410408P | 2008-05-16 | 2008-05-16 | |
US5410508P | 2008-05-16 | 2008-05-16 | |
US9056808P | 2008-08-20 | 2008-08-20 | |
PCT/US2008/012781 WO2009064458A2 (en) | 2007-11-13 | 2008-11-12 | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011503074A true JP2011503074A (ja) | 2011-01-27 |
Family
ID=40639386
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010533342A Pending JP2011503113A (ja) | 2007-11-13 | 2008-11-12 | 胃腸炎の治療用組成物 |
JP2010533129A Pending JP2011503074A (ja) | 2007-11-13 | 2008-11-12 | 胃腸管の炎症治療用組成物 |
JP2010533128A Pending JP2011503073A (ja) | 2007-11-13 | 2008-11-12 | コルチコステロイド組成物 |
JP2013240729A Active JP6239951B2 (ja) | 2007-11-13 | 2013-11-21 | コルチコステロイド組成物 |
JP2016081874A Active JP6718290B2 (ja) | 2007-11-13 | 2016-04-15 | コルチコステロイド組成物 |
JP2018089743A Active JP6744891B2 (ja) | 2007-11-13 | 2018-05-08 | コルチコステロイド組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010533342A Pending JP2011503113A (ja) | 2007-11-13 | 2008-11-12 | 胃腸炎の治療用組成物 |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010533128A Pending JP2011503073A (ja) | 2007-11-13 | 2008-11-12 | コルチコステロイド組成物 |
JP2013240729A Active JP6239951B2 (ja) | 2007-11-13 | 2013-11-21 | コルチコステロイド組成物 |
JP2016081874A Active JP6718290B2 (ja) | 2007-11-13 | 2016-04-15 | コルチコステロイド組成物 |
JP2018089743A Active JP6744891B2 (ja) | 2007-11-13 | 2018-05-08 | コルチコステロイド組成物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20090149433A1 (ja) |
EP (7) | EP3354276B1 (ja) |
JP (6) | JP2011503113A (ja) |
KR (1) | KR101245604B1 (ja) |
AU (3) | AU2008321395B2 (ja) |
CA (5) | CA2704943A1 (ja) |
CY (2) | CY1120048T1 (ja) |
DK (4) | DK2214679T3 (ja) |
ES (5) | ES2908290T3 (ja) |
GB (1) | GB2458403B (ja) |
HK (1) | HK1256861A1 (ja) |
HR (2) | HRP20180408T1 (ja) |
HU (1) | HUE038452T2 (ja) |
IL (5) | IL205548A0 (ja) |
LT (2) | LT2211896T (ja) |
MX (1) | MX349677B (ja) |
NZ (1) | NZ585268A (ja) |
PL (3) | PL2211896T3 (ja) |
PT (4) | PT2214679T (ja) |
RU (1) | RU2491074C2 (ja) |
SI (2) | SI2211896T1 (ja) |
WO (5) | WO2009064457A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201003358B (ja) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
CA2584957C (en) | 2004-10-21 | 2015-08-25 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US20100216754A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-26 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
US20090131386A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-21 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
MX349677B (es) | 2007-11-13 | 2017-08-08 | Meritage Pharma Inc | Composiciones corticosteroides. |
US20090123551A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Gastrointestinal delivery systems |
US20090264392A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
AU2009333538B2 (en) * | 2008-12-08 | 2014-09-11 | Soligenix, Inc. | Topically active steroids for use in radiation and chemotherapeutics injury |
US20110097401A1 (en) * | 2009-06-12 | 2011-04-28 | Meritage Pharma, Inc. | Methods for treating gastrointestinal disorders |
ES2742525T3 (es) | 2009-10-01 | 2020-02-14 | Adare Pharmaceuticals Us L P | Composiciones de corticosteroides administradas oralmente |
EP2515661A4 (en) * | 2009-12-23 | 2013-11-13 | Vaxgene Corp | IMMUNE PROTECTION THROUGH ORAL ADMINISTRATION OF MINI-CAPSULES WITH RECOMBINANT LACTOCOCCUS LACTIS |
US9849200B2 (en) | 2010-09-16 | 2017-12-26 | Mo-Sci Corporation | Strontium phosphate microparticle for radiological imaging and therapy |
US9119887B2 (en) | 2010-09-16 | 2015-09-01 | Mo-Sci Corporation | Low-density magnesium-aluminum-silicate (MAS) microparticles for radiotherapy and/or radioimaging |
US8865123B1 (en) | 2010-09-16 | 2014-10-21 | Mo-Sci Corporation | Strontium phosphate microparticle for radiological imaging and therapy |
WO2013055251A1 (ru) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Цитонир" | Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта |
JP5456802B2 (ja) * | 2012-01-23 | 2014-04-02 | 株式会社Cac | 細胞遊走促進剤及び創傷治療用の経皮吸収剤 |
EP2847207B1 (en) * | 2012-05-08 | 2019-03-27 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Fluticasone propionate nanocrystals |
US8809308B2 (en) * | 2012-11-09 | 2014-08-19 | Scidose, Llc | Enema composition for treatment of ulcerative colitis having long term stability |
WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
SI2886108T2 (sl) | 2013-12-23 | 2023-02-28 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimizirana farmacevtska formulacija za zdravljenje vnetnih sprememb požiralnika |
EP2886121A1 (de) | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Wässrige Suspension enthaltend Budesonid zur Behandlung von entzündlichen Veränderungen des Ösophagus |
EP3047846A1 (en) * | 2015-01-22 | 2016-07-27 | Ems S.A. | Dosage forms containing fluticasone propionate for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus |
US9877971B2 (en) | 2015-06-15 | 2018-01-30 | Banner Life Sciences Llc | Soft lozenges comprising corticosteroids |
US9867834B2 (en) | 2015-06-15 | 2018-01-16 | Banner Life Sciences Llc | Non-systemic topical compositions comprising corticosteroids |
AU2017240190A1 (en) | 2016-03-31 | 2018-09-20 | Sorriso Pharmaceuticals, Inc. | Compositions |
GB201608276D0 (en) * | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Abbott Lab | Additive for a nutritional composition |
TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
IL305136A (en) * | 2016-08-31 | 2023-10-01 | Lilly Co Eli | Dosage regimen for the treatment of solid tumors |
US10612929B2 (en) * | 2017-10-17 | 2020-04-07 | AI Incorporated | Discovering and plotting the boundary of an enclosure |
MX2020008923A (es) * | 2018-02-28 | 2021-01-08 | Baylor College Medicine | Inhibidores de la bomba de protones y métodos de uso en inflamación y cicatrización tisular inducida por quimioradiación. |
WO2020011938A1 (en) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Medizinische Universität Wien | Glucocorticoids for the topical treatment of autoimmune gastritis |
BR112021007140A2 (pt) * | 2018-10-24 | 2021-07-20 | Ferring B.V. | composições farmacêuticas mucoadesivas de corticosteroides |
US20220133818A1 (en) * | 2019-02-26 | 2022-05-05 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Method and composition for treating gastrointestinal inflammatory disorders |
CN114466864A (zh) | 2019-06-21 | 2022-05-10 | 索瑞索制药公司 | 多肽 |
CN114514243A (zh) | 2019-06-21 | 2022-05-17 | 索瑞索制药公司 | 多肽 |
WO2021216917A1 (en) * | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Topical Sinus Therapeutics, Inc. | Targeted administration to the oropharynx of viscous or dry powder fluticasone propionate and related corticosteroids for the treatment of eosinophilic esophagitis (eoe) |
US11904046B1 (en) * | 2022-11-14 | 2024-02-20 | Eton Pharmaceuticals, Inc. | Hydrocortisone oral liquid formulations |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05148142A (ja) * | 1991-05-28 | 1993-06-15 | Eli Lilly & Co | 逆流性食道炎を治療するためのニザチジンの使用 |
JP2002544176A (ja) * | 1999-05-05 | 2002-12-24 | レキット ベンキサー ヘルスケア (ユーケイ) リミテッド | 食道の疾患の治療のための組成物 |
WO2005074930A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids |
US20070111978A1 (en) * | 2005-11-12 | 2007-05-17 | Ranjan Dohil | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
Family Cites Families (171)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2861920A (en) | 1954-05-04 | 1958-11-25 | Upjohn Co | Therapeutic suspensions of steroids containing pvp and/or pva |
US3539365A (en) | 1967-02-13 | 1970-11-10 | Fmc Corp | Dispersing and stabilizing agent comprising beta-1,4 glucan and cmc and method for its preparation |
US4361545A (en) | 1979-05-21 | 1982-11-30 | Rowell Laboratories, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion |
JPS5762284A (en) | 1980-10-01 | 1982-04-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | Stabilizing method |
US4440763A (en) | 1981-03-18 | 1984-04-03 | Block Drug Company, Inc. | Use of 4-aminosalicyclic acid as an anti-inflammatory agent |
US4372861A (en) * | 1981-05-04 | 1983-02-08 | Atlantic Richfield Company | Graphite dispersion |
US4427681A (en) | 1982-09-16 | 1984-01-24 | Richardson-Vicks, Inc. | Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids |
US4539198A (en) | 1983-07-07 | 1985-09-03 | Rowell Laboratories, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range |
US4684534A (en) | 1985-02-19 | 1987-08-04 | Dynagram Corporation Of America | Quick-liquifying, chewable tablet |
US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
GB8628359D0 (en) | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
GB8630913D0 (en) | 1986-12-24 | 1987-02-04 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
US5446070A (en) | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US4900552A (en) * | 1988-03-30 | 1990-02-13 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive buccal dosage forms |
CA1340994C (en) | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
US5643602A (en) | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
JPH04312526A (ja) | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
US5380535A (en) | 1991-05-28 | 1995-01-10 | Geyer; Robert P. | Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same |
EP0630230B1 (en) | 1992-03-10 | 1996-12-04 | FISONS plc | Pharmaceutical inhalation compositions |
JPH06107550A (ja) | 1992-09-29 | 1994-04-19 | Yutaka Kurachi | 経口抗炎症剤 |
PE44995A1 (es) | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
TW438601B (en) | 1994-05-18 | 2001-06-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof |
GB9505032D0 (en) | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Westminster Lab Ltd | Improvements in or relating to organic compositions |
WO1996009829A1 (en) | 1994-09-27 | 1996-04-04 | Virotex Corporation | Improved topical carriers for mucosal applications |
US5585108A (en) | 1994-12-30 | 1996-12-17 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
US5763910A (en) | 1995-01-31 | 1998-06-09 | Fujitsu Limited | Semiconductor device having a through-hole formed on diffused layer by self-alignment |
US5711936A (en) * | 1995-06-05 | 1998-01-27 | Whitehill Oral Technologies, Inc. | Ultramulsion based ingestible compositions |
US5679390A (en) | 1995-07-27 | 1997-10-21 | Conover; Donald Robert | Composition and method for making/using a natural fat-free, deep-fried flavoring |
US5863910A (en) | 1996-01-12 | 1999-01-26 | Bolonick; Joel | Treatment of chronic inflammatory disorders of the gastrointestinal tract |
US5840332A (en) | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
US5889028A (en) * | 1996-02-09 | 1999-03-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
DK0922464T3 (da) | 1996-07-12 | 2005-06-06 | Daiichi Seiyaku Co | Hurtigt desintegrerbare, kompressionsstöbte materialer og fremgangsmåder til fremstilling af samme |
US6380222B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-04-30 | Astrazeneca Ab | Use of an H+, K+-atpase inhibitor in the treatment of nasal polyps |
SE9604486D0 (sv) * | 1996-12-05 | 1996-12-05 | Astra Ab | Novel formulation |
FR2756739B1 (fr) | 1996-12-05 | 2000-04-28 | Astra Ab | Nouvelle formulation de budesonide |
US5837713A (en) | 1997-02-26 | 1998-11-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of eosinophil-associated pathologies by administration of topical anesthetics and glucocorticoids |
US6495167B2 (en) | 1997-03-20 | 2002-12-17 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
AUPO625797A0 (en) | 1997-04-17 | 1997-05-15 | Sola International Holdings Ltd | Spectacles bearing sunglass lenses |
WO1998050005A1 (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Medlogic Global Corporation | Compositions for cosmetic applications |
ES2252865T3 (es) * | 1997-09-26 | 2006-05-16 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones bioadhesivas y metodos para la administracion topica de agentes activos. |
AU740757B2 (en) | 1997-10-09 | 2001-11-15 | Perio Products Ltd. | Delayed total release gastrointestinal drug delivery system |
SE9704186D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
US6066292A (en) | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Bayer Corporation | Sterilization process for pharmaceutical suspensions |
SE9704833D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
US6598603B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-07-29 | Astra Aktiebolag | Method for treating respiratory diseases |
US6287594B1 (en) | 1998-01-20 | 2001-09-11 | Edward S. Wilson | Oral liquid compositions |
JP2002502812A (ja) | 1998-02-09 | 2002-01-29 | ジョエル・ボロニック | 胃腸管の慢性炎症疾患の治療 |
IL137734A0 (en) | 1998-02-11 | 2001-10-31 | Res Triangle Pharm Ltd | Method and composition for treatment of inflammatory conditions |
US20020002154A1 (en) * | 1998-02-11 | 2002-01-03 | Pol-Henri Guivarc'h | Method and composition for treatment of inflammatory conditions |
US6168805B1 (en) | 1998-05-07 | 2001-01-02 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
US6071523A (en) | 1998-06-03 | 2000-06-06 | Taro Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Spill resistant pharmaceutical compositions in semi-solid form |
GB9812426D0 (en) * | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Improvements in or relating to organic compositions |
US6241969B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
GB2338896B (en) * | 1998-07-02 | 2003-05-21 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Chewable Capsules |
US6319513B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-11-20 | The Procter & Gamble Company | Oral liquid mucoadhesive compounds |
US20010016577A1 (en) | 1998-08-24 | 2001-08-23 | Douglas Joseph Dobrozsi | Oral mucoadhesive compositions containing gastrointestinal actives |
US20020009478A1 (en) | 1998-08-24 | 2002-01-24 | Douglas Joseph Dobrozsi | Oral liquid mucoadhesive compositions |
US6028095A (en) | 1998-10-15 | 2000-02-22 | Warner-Lambert Company | Treatment of inflammatory bowel disease using histamine H3 -receptor agonists |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
US6635281B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Alza Corporation | Gastric retaining oral liquid dosage form |
WO2000044353A1 (de) | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Losan Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6136603A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-24 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of interleukin-5 signal transduction |
TWI263496B (en) * | 1999-12-10 | 2006-10-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal disorders |
US6596261B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
US20010049366A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-12-06 | Alcon Universal Ltd. | Topical solution formulations containing an antibiotic and a corticosteroid |
US6565054B2 (en) | 2000-02-22 | 2003-05-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Syringe holder attachment for medication |
US20040115133A1 (en) | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
US20020013331A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
WO2002002081A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Capricorn Pharma, Inc. | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same |
US6375982B1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-23 | Capricorn Pharma, Inc. | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same |
IT1318649B1 (it) | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Propharma S R L Ora Sinclair P | Composizioni farmaceutiche per il trattamento di mucositi e stomatiti. |
US6387383B1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
US6488937B1 (en) | 2000-08-23 | 2002-12-03 | William Smits | Allergy treatment method using a rapid immunotherapy protocol |
WO2002024205A1 (en) | 2000-09-19 | 2002-03-28 | Humanetics Corporation | TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE BY THE ADMINISTRATION OF Δ5-ANDROSTENE-3β-OL-7,17 DIONE AND METABOLIZABLE PRECURSORS THEREOF |
WO2002030400A1 (fr) | 2000-10-06 | 2002-04-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations solides |
EP1331927B1 (en) | 2000-10-27 | 2007-12-12 | Leo Pharma A/S | Topical composition containing at least one vitamin d or one vitamin d analogue and at least one corticosteroid |
WO2002041837A2 (en) * | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Rxkinetix, Inc. | Treatment of mucositis |
US20020132803A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-09-19 | Mahendra Dedhiya | Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus |
EP1997478B1 (en) | 2001-02-15 | 2013-09-04 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
US7544348B2 (en) | 2001-02-15 | 2009-06-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
KR20030094272A (ko) | 2001-03-06 | 2003-12-11 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 구강내 급속 붕괴성 정제 |
AU2002254205B2 (en) | 2001-03-15 | 2007-05-10 | Enteron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating inflammatory disorders of the gastrointestinal tract using topical active corticosteroids |
US20040156903A1 (en) | 2002-05-22 | 2004-08-12 | Abrams Andrew L.. | Metering and packaging of controlled release medication |
US6685971B2 (en) * | 2001-06-28 | 2004-02-03 | Rongxiang Xu | Method and composition for repairing and promoting regeneration of mucosal tissue in the gastrointestinal tract |
FR2827517B1 (fr) * | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
CA2409552A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
AU2002366796A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Eisai Co. Ltd | Methods using proton pump inhibitors |
US20030129242A1 (en) | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
SE0200657D0 (sv) | 2002-03-04 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Novel Formulation |
NO20024880L (no) | 2002-03-19 | 2003-09-22 | Per Hamre | Sammensetning inneholdende fosfat |
WO2003097011A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Eisai Co., Ltd. | Compositions and methods using proton pump inhibitors |
ES2199061B1 (es) | 2002-06-10 | 2005-02-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion. |
CA2486553C (en) | 2002-06-17 | 2012-01-10 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Ibuprofen suspension |
US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
US7148211B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
US8168170B2 (en) | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
FR2845917B1 (fr) | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
JP2006507311A (ja) | 2002-11-05 | 2006-03-02 | コーセプト セラピューティクス, インコーポレイテッド | 胃食道逆流性疾患を処置するための方法 |
SE0203410D0 (sv) | 2002-11-18 | 2002-11-18 | Astrazeneca Ab | New use |
EP1428526A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-16 | Rijksuniversiteit Groningen | Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds |
US20040121003A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
WO2004062692A1 (en) | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
US20040208833A1 (en) | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
MXPA05008718A (es) | 2003-02-17 | 2005-09-20 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Una composicion de corticosteroide de dosis baja. |
AU2004212976A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Biovail Laboratories Inc. | Rapid absorption selective 5-HT agonist formulations |
US8012505B2 (en) | 2003-02-28 | 2011-09-06 | Alk-Abello A/S | Dosage form having a saccharide matrix |
MXPA05011699A (es) * | 2003-05-06 | 2006-01-23 | Altana Pharma Ag | Inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de trastornos del abdomen inferior. |
US7063862B2 (en) * | 2003-06-03 | 2006-06-20 | Biokey, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating |
US7758497B2 (en) | 2003-06-20 | 2010-07-20 | Contura A/S | Endoscopic attachment device |
WO2005041935A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical formulations containing quetiapine |
US20050095271A1 (en) | 2003-10-23 | 2005-05-05 | Crank Sports, Inc. | Electrolyte Energy Gel |
US20050175689A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-08-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating tablet |
GB2408937A (en) | 2003-12-09 | 2005-06-15 | Johnson & Johnson Medical Ltd | pH dependent medicinal compositions |
US20050153946A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Collegium Pharmaceuticals, Inc. | Temperature-stable formulations, and methods of development thereof |
US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
US20070020196A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension |
RU2380092C2 (ru) | 2004-01-30 | 2010-01-27 | Кориум Интернэшнл, Инк. | Быстро растворяющаяся пленка для доставки активного агента |
WO2005076829A2 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-25 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Stable loratadine spill resistant formulation |
CA2561700A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
WO2005102287A2 (en) | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Duocort Ab | Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy |
US20050238597A1 (en) | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Mccook John P | Topical treatment of acne, seborrheic dermatitis, and oily skin with formulations containing histamine antagonists |
EP1765406A4 (en) | 2004-05-21 | 2012-11-28 | Mediplex Corp | ADDITIVES FOR IMPROVED MUCOSAL ABSORPTION OF THERAPEUTIC AGENTS |
WO2005120517A1 (en) | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Strides Arcolab Limited | Stable liquid suspension formulation comprising synthetic steroids and process for producing the same |
WO2006009825A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Virun, Inc. | Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agents |
US7858115B2 (en) | 2004-06-24 | 2010-12-28 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
CA2569919A1 (en) | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Oral sustained release formulation of tedisamil with gastric retention properties |
US20060013873A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-19 | Chih-Chiang Yang | Bioadhesive dosage form of steroids |
CA2581775A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Dihydropyrimidine microcapsule - formulations |
ITTO20040760A1 (it) | 2004-11-03 | 2005-02-03 | Uni Degli Studi Del Piemonte | Uso di un corticosteroide in associazione ad altri principi attivi per il trattamento della stenosi vascolare e la prevenzione della restenosi vascolare |
JP2006158379A (ja) | 2004-11-15 | 2006-06-22 | Kao Corp | 脂質燃焼促進用容器詰飲料 |
CA2588433A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Michael R. Robinson | Steroid formulation and methods of treatment using same |
WO2006056066A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Tir Systems Ltd. | Integrated modular lighting unit |
US20070134280A1 (en) | 2004-12-10 | 2007-06-14 | Roman Stephen B | Thixotropic ingestible formulation to treat sore throat |
US20080132580A1 (en) | 2004-12-17 | 2008-06-05 | Mandavilli Sarveswara Rao Srir | Dispersion For Delivering Active Agents |
MX2007009635A (es) * | 2005-02-10 | 2007-09-25 | Orexo Ab | Nuevas composiciones farmaceuticas utiles en la administracion transmucosa de farmacos. |
WO2006117803A2 (en) | 2005-03-14 | 2006-11-09 | Devarajan, Padma, Venkitachalam | Transmucosal drug delivery systems |
AU2006225117A1 (en) | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations |
AU2006226887A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations |
WO2006103702A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Mccullough Ricky W | Enhanced bio-adherent polymeric compositions for coating mucosal and epidermal epithelium |
FR2884422B1 (fr) | 2005-04-18 | 2008-04-11 | Roquette Freres | Composition anti-inflammatoire de l'intestin comprenant des maltodextrines branchees |
AU2006244112B2 (en) | 2005-05-06 | 2011-02-17 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Polyethylene glycol colonic purgative composition |
IL168603A (en) | 2005-05-16 | 2011-05-31 | Resdevco Res And Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition for the prevention and treatment of irritation of mucous cells or skin cells |
US20070104785A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-05-10 | Navale Suryakant V | Tablets of linezolid form iii and processes for their preparation |
US7799331B2 (en) | 2005-08-04 | 2010-09-21 | Taro Pharmaceutical North America, Inc. | Oral suspension of prednisolone acetate |
CN101242811B (zh) | 2005-08-15 | 2015-06-17 | 雅培实验室有限公司 | 酸不稳定性药物的控释药物组合物 |
TW200800142A (en) | 2005-09-09 | 2008-01-01 | Univ Manitoba | Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration |
ITMI20051999A1 (it) | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US20070116839A1 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-24 | The Coca-Cola Company | High-Potency Sweetener Composition With C-Reactive Protein Reducing Substance and Compositions Sweetened Therewith |
US20070116829A1 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-24 | The Coca-Cola Company | Pharmaceutical Composition with High-Potency Sweetener |
DK1795183T3 (da) * | 2005-12-09 | 2009-10-19 | Teva Pharma | Vandige dispersioner og oplösninger af vanskeligt oplöselige forbindelser og fremgangsmåder til deres fremstilling |
US20070148248A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Banner Pharmacaps, Inc. | Gastric reflux resistant dosage forms |
WO2007096906A2 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Panacea Biotec Ltd. | Novel buccoadhesive compositions and process of preparation thereof |
CA2649895C (en) | 2006-04-19 | 2013-03-26 | Novadel Pharma Inc. | Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods |
US7711383B2 (en) | 2006-06-30 | 2010-05-04 | Motorola, Inc. | Method and system for communicating within a communication network |
US20080161275A1 (en) | 2006-12-05 | 2008-07-03 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease |
JP2010516704A (ja) | 2007-01-22 | 2010-05-20 | ノババックス,インコーポレイテッド | 摂食/絶食による変動性を低減し、かつ経口バイオアベイラビリティーを改善するための難水溶性薬物の多相医薬製剤 |
MX349677B (es) | 2007-11-13 | 2017-08-08 | Meritage Pharma Inc | Composiciones corticosteroides. |
US20090131386A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-21 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
US20100216754A1 (en) | 2007-11-13 | 2010-08-26 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
US20090123551A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Gastrointestinal delivery systems |
US20090264392A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
HUE051538T2 (hu) | 2008-08-20 | 2021-03-01 | Univ California | Kortikoszteroidok a gyomor-bél traktus gyulladásos betegségeinek kezelésére |
US20110097401A1 (en) | 2009-06-12 | 2011-04-28 | Meritage Pharma, Inc. | Methods for treating gastrointestinal disorders |
ES2742525T3 (es) | 2009-10-01 | 2020-02-14 | Adare Pharmaceuticals Us L P | Composiciones de corticosteroides administradas oralmente |
EP3970726A1 (en) | 2010-06-24 | 2022-03-23 | ViroPharma Biologics LLC | Methods of treatment for esophageal inflammation |
-
2008
- 2008-11-12 MX MX2010005243A patent/MX349677B/es active IP Right Grant
- 2008-11-12 ES ES19165329T patent/ES2908290T3/es active Active
- 2008-11-12 PT PT08850126T patent/PT2214679T/pt unknown
- 2008-11-12 EP EP17210162.8A patent/EP3354276B1/en not_active Revoked
- 2008-11-12 WO PCT/US2008/012780 patent/WO2009064457A2/en active Application Filing
- 2008-11-12 LT LTEP08848597.4T patent/LT2211896T/lt unknown
- 2008-11-12 PT PT88489174T patent/PT2214677T/pt unknown
- 2008-11-12 CA CA2704943A patent/CA2704943A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-12 RU RU2010119165/15A patent/RU2491074C2/ru active
- 2008-11-12 WO PCT/US2008/012781 patent/WO2009064458A2/en active Application Filing
- 2008-11-12 SI SI200831904T patent/SI2211896T1/en unknown
- 2008-11-12 KR KR1020107010579A patent/KR101245604B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-12 EP EP08848597.4A patent/EP2211896B1/en not_active Revoked
- 2008-11-12 ES ES08850126T patent/ES2729925T3/es active Active
- 2008-11-12 DK DK08850126.7T patent/DK2214679T3/da active
- 2008-11-12 CA CA2704946A patent/CA2704946C/en active Active
- 2008-11-12 DK DK17210162.8T patent/DK3354276T3/da active
- 2008-11-12 ES ES08848917.4T patent/ES2644496T3/es active Active
- 2008-11-12 JP JP2010533342A patent/JP2011503113A/ja active Pending
- 2008-11-12 WO PCT/US2008/083288 patent/WO2009064819A2/en active Application Filing
- 2008-11-12 ES ES17210162T patent/ES2781949T3/es active Active
- 2008-11-12 CA CA2704957A patent/CA2704957A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-12 EP EP08848917.4A patent/EP2214677B1/en not_active Revoked
- 2008-11-12 GB GB0911779A patent/GB2458403B/en active Active
- 2008-11-12 LT LTEP17210162.8T patent/LT3354276T/lt unknown
- 2008-11-12 EP EP08849579A patent/EP2214678A2/en not_active Withdrawn
- 2008-11-12 EP EP19165329.4A patent/EP3574914B1/en not_active Revoked
- 2008-11-12 CA CA2705681A patent/CA2705681C/en active Active
- 2008-11-12 DK DK08848917.4T patent/DK2214677T3/da active
- 2008-11-12 JP JP2010533129A patent/JP2011503074A/ja active Pending
- 2008-11-12 EP EP08850126.7A patent/EP2214679B1/en not_active Revoked
- 2008-11-12 WO PCT/US2008/012783 patent/WO2009064460A2/en active Application Filing
- 2008-11-12 JP JP2010533128A patent/JP2011503073A/ja active Pending
- 2008-11-12 PT PT172101628T patent/PT3354276T/pt unknown
- 2008-11-12 AU AU2008321395A patent/AU2008321395B2/en active Active
- 2008-11-12 PL PL08848597T patent/PL2211896T3/pl unknown
- 2008-11-12 PT PT88485974T patent/PT2211896T/pt unknown
- 2008-11-12 ES ES08848597.4T patent/ES2660141T3/es active Active
- 2008-11-12 SI SI200832117T patent/SI3354276T1/sl unknown
- 2008-11-12 AU AU2008321030A patent/AU2008321030A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-12 AU AU2008321396A patent/AU2008321396A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-12 PL PL08850126T patent/PL2214679T3/pl unknown
- 2008-11-12 DK DK08848597.4T patent/DK2211896T3/en active
- 2008-11-12 WO PCT/US2008/012712 patent/WO2009064417A2/en active Application Filing
- 2008-11-12 HU HUE08848597A patent/HUE038452T2/hu unknown
- 2008-11-12 CA CA2704949A patent/CA2704949A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-12 US US12/269,765 patent/US20090149433A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-12 NZ NZ585268A patent/NZ585268A/xx unknown
- 2008-11-12 EP EP08850934A patent/EP2214652A2/en not_active Withdrawn
- 2008-11-12 PL PL17210162T patent/PL3354276T3/pl unknown
-
2010
- 2010-05-05 IL IL205548A patent/IL205548A0/en unknown
- 2010-05-12 ZA ZA2010/03358A patent/ZA201003358B/en unknown
- 2010-05-12 IL IL205711A patent/IL205711A0/en unknown
- 2010-05-13 IL IL205740A patent/IL205740A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-11-21 JP JP2013240729A patent/JP6239951B2/ja active Active
-
2014
- 2014-09-12 US US14/485,017 patent/US10293052B2/en active Active
-
2016
- 2016-04-15 JP JP2016081874A patent/JP6718290B2/ja active Active
-
2017
- 2017-08-10 IL IL253948A patent/IL253948B/en unknown
- 2017-08-10 IL IL284824A patent/IL284824A/en unknown
-
2018
- 2018-03-08 HR HRP20180408TT patent/HRP20180408T1/hr unknown
- 2018-03-20 CY CY20181100323T patent/CY1120048T1/el unknown
- 2018-05-08 JP JP2018089743A patent/JP6744891B2/ja active Active
- 2018-12-12 HK HK18115959.7A patent/HK1256861A1/zh unknown
-
2019
- 2019-04-02 US US16/373,014 patent/US11357859B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-26 HR HRP20200495TT patent/HRP20200495T1/hr unknown
- 2020-03-26 CY CY20201100284T patent/CY1123126T1/el unknown
-
2023
- 2023-04-06 US US18/131,424 patent/US20230255984A1/en not_active Abandoned
- 2023-12-08 US US18/533,956 patent/US20240108730A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05148142A (ja) * | 1991-05-28 | 1993-06-15 | Eli Lilly & Co | 逆流性食道炎を治療するためのニザチジンの使用 |
JP2002544176A (ja) * | 1999-05-05 | 2002-12-24 | レキット ベンキサー ヘルスケア (ユーケイ) リミテッド | 食道の疾患の治療のための組成物 |
WO2005074930A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids |
US20070111978A1 (en) * | 2005-11-12 | 2007-05-17 | Ranjan Dohil | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN7013000716; CARO, J. J. et al: 'HEALING AND RELAPSE RATES IN GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE TREATED WITH THE NEWER PROTON-PUMP INHI' CLINICAL THERAPEUTICS Vol.23, No.7, 2001, p.998-1017 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2704946C (en) | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract | |
US20090143343A1 (en) | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract | |
US20180325921A1 (en) | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract | |
US10272037B2 (en) | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract | |
US11413296B2 (en) | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract | |
US20090123551A1 (en) | Gastrointestinal delivery systems | |
CN101969957A (zh) | 用于治疗胃肠道炎症的组合物 | |
CA2734763C (en) | Corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract | |
US20230218518A1 (en) | Compositions and methods for treating eosinophilic disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101028 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130226 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130805 |