JPH05148142A - 逆流性食道炎を治療するためのニザチジンの使用 - Google Patents
逆流性食道炎を治療するためのニザチジンの使用Info
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- JPH05148142A JPH05148142A JP4134856A JP13485692A JPH05148142A JP H05148142 A JPH05148142 A JP H05148142A JP 4134856 A JP4134856 A JP 4134856A JP 13485692 A JP13485692 A JP 13485692A JP H05148142 A JPH05148142 A JP H05148142A
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、活性成分としてニザチジンを含有
することを特徴とする、逆流性食道炎に罹患している哺
乳動物の治療剤を提供する。 【効果】 本発明の製剤により、胸やけなどの、逆流性
食道炎に伴われる主な症状を軽減させ得るだけでなく、
さらに中度から重度の逆流性食道炎を治療することがで
きる。
することを特徴とする、逆流性食道炎に罹患している哺
乳動物の治療剤を提供する。 【効果】 本発明の製剤により、胸やけなどの、逆流性
食道炎に伴われる主な症状を軽減させ得るだけでなく、
さらに中度から重度の逆流性食道炎を治療することがで
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、活性成分としてニザチ
ジンを含有することを特徴とする逆流性食道炎を治療す
るための医薬製剤に関する。
ジンを含有することを特徴とする逆流性食道炎を治療す
るための医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】胃食道の逆流性疾患(ＧＥＲＤ)はごく普
通の問題である。一部の逆流は正常なものであり、時に
胸やけ、おくび、および前胃痛を有するほとんどの人
は、食事の変更、禁煙、制酸薬、または姿勢の変化(直
立位を取ることまたはベッドの頭部を持ち上げること)
により軽減される。西欧諸国では、ＧＥＲＤの有病率は
人口の５〜７％であると推定されている。逆流性食道炎
の症状は、重篤かつ衰弱性のものもあり、また、いくら
か弱い場合もあり、逆流性食道炎の重篤度と症状の程度
の間にははっきりとした関係はない。ＧＥＲＤの合併症
は、吸引から派生する再発性の肺疾患(気管支炎、コン
トロールしにくいぜん息、吸引性肺炎)、アンギナによ
く似た胸痛、慢性の嗄声をもたらす喉頭疾患、および下
咽頭または口腔の疾患を含む。さらに、逆流性食道炎の
合併症は、食道の狭窄、潰瘍、または出欠、およびバレ
ット食道の組織学的な収差(後者は前悪性の状態である)
を含むこともある。胃食道の逆流性疾患(ＧＥＲＤ)の病
体生理学の基礎をなす機構には、低部食道括約筋の緊張
が不十分であること、食道および胃の運動性の異常、解
剖学的構造上の欠陥(裂孔ヘルニアなど)、および神経機
構の異常が含まれる。これらは最後には、食道内酸クリ
アランスの損傷と一緒になって、胃内圧と低部食道括約
筋の能力の間の不均衡をもたらす。酸およびペプシン
は、逆流物質の主たる有害成分である。
通の問題である。一部の逆流は正常なものであり、時に
胸やけ、おくび、および前胃痛を有するほとんどの人
は、食事の変更、禁煙、制酸薬、または姿勢の変化(直
立位を取ることまたはベッドの頭部を持ち上げること)
により軽減される。西欧諸国では、ＧＥＲＤの有病率は
人口の５〜７％であると推定されている。逆流性食道炎
の症状は、重篤かつ衰弱性のものもあり、また、いくら
か弱い場合もあり、逆流性食道炎の重篤度と症状の程度
の間にははっきりとした関係はない。ＧＥＲＤの合併症
は、吸引から派生する再発性の肺疾患(気管支炎、コン
トロールしにくいぜん息、吸引性肺炎)、アンギナによ
く似た胸痛、慢性の嗄声をもたらす喉頭疾患、および下
咽頭または口腔の疾患を含む。さらに、逆流性食道炎の
合併症は、食道の狭窄、潰瘍、または出欠、およびバレ
ット食道の組織学的な収差(後者は前悪性の状態である)
を含むこともある。胃食道の逆流性疾患(ＧＥＲＤ)の病
体生理学の基礎をなす機構には、低部食道括約筋の緊張
が不十分であること、食道および胃の運動性の異常、解
剖学的構造上の欠陥(裂孔ヘルニアなど)、および神経機
構の異常が含まれる。これらは最後には、食道内酸クリ
アランスの損傷と一緒になって、胃内圧と低部食道括約
筋の能力の間の不均衡をもたらす。酸およびペプシン
は、逆流物質の主たる有害成分である。
【０００３】制酸薬または非薬物の処置に反応しない患
者におけるＧＥＲＤの現在の治療法は、逆流物の酸度を
減少させ、食道および胃の運動性を改善し、そして／ま
たは低部食道括約筋の緊張を上昇させることを目的とす
る。シメチジンおよびラニチジンなどのＨ2レセプター
拮抗薬は、消化性潰瘍の治癒に非常に効果的である。し
かし、消化性潰瘍の治癒におけるこれらの効力とは対照
的に、この様な化合物は、胸やけおよび他のＧＥＲＤと
関連する逆流の症状を全般的に縮小する一方で、通常の
潰瘍処置用量では逆流性食道炎の治癒率に有意な作用を
与えない。さらに、もし最初の治療が成功であるように
見られた場合には、再発を防ぐために充分な投与量での
長期の治療が必要とされる。
者におけるＧＥＲＤの現在の治療法は、逆流物の酸度を
減少させ、食道および胃の運動性を改善し、そして／ま
たは低部食道括約筋の緊張を上昇させることを目的とす
る。シメチジンおよびラニチジンなどのＨ2レセプター
拮抗薬は、消化性潰瘍の治癒に非常に効果的である。し
かし、消化性潰瘍の治癒におけるこれらの効力とは対照
的に、この様な化合物は、胸やけおよび他のＧＥＲＤと
関連する逆流の症状を全般的に縮小する一方で、通常の
潰瘍処置用量では逆流性食道炎の治癒率に有意な作用を
与えない。さらに、もし最初の治療が成功であるように
見られた場合には、再発を防ぐために充分な投与量での
長期の治療が必要とされる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は逆流性
食道炎を治療するための新しい方法であって、ＧＥＲＤ
を有する患者において、特に中度から重度の逆流性食道
炎において迅速に逆流性食道炎の主な症状を緩和し、さ
らに該食道炎を治癒させる方法を提供することである。
さらに、逆流性食道炎の治癒、およびその症状の軽減の
ための方法であって、消化性潰瘍の処置で通常使用され
る投与処方を用いてそれらの軽減および治癒を行う方法
を提供することも本発明の目的である。上記の目的の両
方は、現在消化性潰瘍の治療のためにＡＸＩＤの商標で
市場化されているＨ2レセプター拮抗薬であるニザチジ
ンを用いて行い得ることが見いだされた。本発明の他の
目的、特徴および利点は、以下の記載および特許請求の
範囲から明らかとなるであろう。
食道炎を治療するための新しい方法であって、ＧＥＲＤ
を有する患者において、特に中度から重度の逆流性食道
炎において迅速に逆流性食道炎の主な症状を緩和し、さ
らに該食道炎を治癒させる方法を提供することである。
さらに、逆流性食道炎の治癒、およびその症状の軽減の
ための方法であって、消化性潰瘍の処置で通常使用され
る投与処方を用いてそれらの軽減および治癒を行う方法
を提供することも本発明の目的である。上記の目的の両
方は、現在消化性潰瘍の治療のためにＡＸＩＤの商標で
市場化されているＨ2レセプター拮抗薬であるニザチジ
ンを用いて行い得ることが見いだされた。本発明の他の
目的、特徴および利点は、以下の記載および特許請求の
範囲から明らかとなるであろう。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、逆流性食道炎
に罹患しているヒトを含む哺乳動物の該疾患を治療する
方法であって、該哺乳動物に通常の潰瘍の投与処方で典
型的に使用される投与量でニザチジンを投与することか
らなる方法を提供する。
に罹患しているヒトを含む哺乳動物の該疾患を治療する
方法であって、該哺乳動物に通常の潰瘍の投与処方で典
型的に使用される投与量でニザチジンを投与することか
らなる方法を提供する。
【０００６】また、本発明は逆流性食道炎の治療のため
のニザチジンの使用を提供し、さらに逆流性食道炎の治
療に有用な薬物の製造におけるニザチジンの使用を提供
する。
のニザチジンの使用を提供し、さらに逆流性食道炎の治
療に有用な薬物の製造におけるニザチジンの使用を提供
する。
【０００７】さらに他の態様において、本発明はニザチ
ジンを含有する抗逆流性食道炎製剤、および既知の方法
で製造されたニザチジンを適当な不活性担体と混合し、
この混合物から逆流性食道炎の治療に適当な医薬組成物
を完成させることからなる医薬組成物の製造方法を提供
する。
ジンを含有する抗逆流性食道炎製剤、および既知の方法
で製造されたニザチジンを適当な不活性担体と混合し、
この混合物から逆流性食道炎の治療に適当な医薬組成物
を完成させることからなる医薬組成物の製造方法を提供
する。
【０００８】本発明の方法は、逆流性食道炎に罹患して
いる患者において、特に中度から重度の逆流性食道炎に
おいて、このような状態の治癒に適当であると以前に知
られていた用量よりも低い用量で、逆流性食道炎の主な
症状を緩和し、そして該食道炎を治癒させるのに用いる
ことができる。
いる患者において、特に中度から重度の逆流性食道炎に
おいて、このような状態の治癒に適当であると以前に知
られていた用量よりも低い用量で、逆流性食道炎の主な
症状を緩和し、そして該食道炎を治癒させるのに用いる
ことができる。
【０００９】本明細書中で用いられる用語「逆流性食道
炎の治療」は、胸やけなどの逆流性食道炎に伴われる主
な症状を緩和し、さらに該食道炎、特に中度から重度の
逆流性食道炎を治癒させることの両方が可能である治療
方法を意味する。通常の潰瘍の処置の投与処方を用いて
逆流性食道炎を治癒させることは以前には知られていな
かった。このように、逆流性食道炎の潰瘍を治癒させる
能力は本出願において特許請求されている発明の重要な
側面である。
炎の治療」は、胸やけなどの逆流性食道炎に伴われる主
な症状を緩和し、さらに該食道炎、特に中度から重度の
逆流性食道炎を治癒させることの両方が可能である治療
方法を意味する。通常の潰瘍の処置の投与処方を用いて
逆流性食道炎を治癒させることは以前には知られていな
かった。このように、逆流性食道炎の潰瘍を治癒させる
能力は本出願において特許請求されている発明の重要な
側面である。
【００１０】さらに、用語「通常の潰瘍の投与処方」は、
消化性潰瘍の治療において医師により通常用いられる投
与の用量および頻度を意味する。このような投与の量お
よび頻度は消化性潰瘍治療の分野における医師にとって
周知であり、したがって、これらについてさらに詳説し
ない。本発明の方法において用い得る好ましい通常の潰
瘍の投与処方は、ニザチジンを１日２回投与することで
ある。用い得る最も好ましい処方は、１５０mgのニザチ
ジンを１日２回投与することである。
消化性潰瘍の治療において医師により通常用いられる投
与の用量および頻度を意味する。このような投与の量お
よび頻度は消化性潰瘍治療の分野における医師にとって
周知であり、したがって、これらについてさらに詳説し
ない。本発明の方法において用い得る好ましい通常の潰
瘍の投与処方は、ニザチジンを１日２回投与することで
ある。用い得る最も好ましい処方は、１５０mgのニザチ
ジンを１日２回投与することである。
【００１１】ニザチジン、その合成法およびその医薬製
剤は、米国特許番号４,９０４,７９２に開示されてい
る。また、米国特許番号４,９０４,７９２中に教示され
ている製剤は、本発明により提供される食道炎の治療法
において用いることができる。したがって、ニザチジン
の合成法および医薬製剤の製造法に関する米国特許番号
４,９０４,７９２の記載は、本明細書の一部を構成する
ものとする。
剤は、米国特許番号４,９０４,７９２に開示されてい
る。また、米国特許番号４,９０４,７９２中に教示され
ている製剤は、本発明により提供される食道炎の治療法
において用いることができる。したがって、ニザチジン
の合成法および医薬製剤の製造法に関する米国特許番号
４,９０４,７９２の記載は、本明細書の一部を構成する
ものとする。
【００１２】上述したように、本発明はニザチジンを利
用する逆流性食道炎の治療法を提供する。本発明の方法
は、特に中度から重度の食道炎において、胸やけなどの
逆流性食道炎に付随する主な症状を緩和し、さらに該食
道炎を治癒させる。このような緩和および治癒を以下の
実験において示した。
用する逆流性食道炎の治療法を提供する。本発明の方法
は、特に中度から重度の食道炎において、胸やけなどの
逆流性食道炎に付随する主な症状を緩和し、さらに該食
道炎を治癒させる。このような緩和および治癒を以下の
実験において示した。
【００１３】
【実施例】６週間の実験 胃腸病学および内科学の５８名の開業医によるランダ
ム、二重盲検法臨床実験において、年令１８才以上の合
計５１５名の患者の登録を行った。登録は以下の包括基
準に基づいて行った：前７日間の間に５日間存在した症
状(胸やけ、吐きもどし、胸骨後の痛み)を有する、３か
月もしくはそれ以上前からのＧＥＲＤの病歴；標準的な
抗逆流性処方(食事の変更、ベッドの頭部の持ち上げ、
および制酸薬の適切な使用)の失敗；および逆流性食道
炎の内視鏡的証拠。
ム、二重盲検法臨床実験において、年令１８才以上の合
計５１５名の患者の登録を行った。登録は以下の包括基
準に基づいて行った：前７日間の間に５日間存在した症
状(胸やけ、吐きもどし、胸骨後の痛み)を有する、３か
月もしくはそれ以上前からのＧＥＲＤの病歴；標準的な
抗逆流性処方(食事の変更、ベッドの頭部の持ち上げ、
および制酸薬の適切な使用)の失敗；および逆流性食道
炎の内視鏡的証拠。
【００１４】認可された避妊法を使用していない出産可
能性のある女性は、妊娠または泌乳している女性であっ
たため除外した。また、食道、胃、または明確な酸低下
の手術歴(単一の穿孔の閉鎖を除く)；幽門狭窄；活性な
消化性潰瘍；全身性の故障に付随する狭窄もしくは食道
炎もしくは食道輪；同時発生の重篤な全身性疾患(腎臓
もしくは肝臓の機能不全または癌を含む)；潰瘍誘発性
薬物の処方による現在の処置；実験のための登録の前３
日以内に行ったＨ2レセプター拮抗薬、プロスタグラン
ジン、スクラルフェート、メトクロプラミド、ベタネコ
ール、またはＧＡＶＩＳＣＯＮRによる処置；最近３０
日以内に行った研究薬による処置；患者のコンプライア
ンスが悪いことに関係する状態(アルコールまたは麻薬
の乱用など)；または正常範囲外の、参加時の実験室値
(白血球数＜３０００ＧＩ/Ｌ；ヘモグロビン＜６.２ミ
リモル／Ｌ[＜１０g/dＬ]；尿素窒素＞１７.９ミリモル
／Ｌ[５０mg/dＬ]；ビリルビン＞２５.７モル[１.５mg/
dＬ]、ギルバート症候群によるものを除く、ビリルビン
の分画により記載；ＡＳＴ[ＳＧＯＴ]＞５０Ｕ／Ｌまた
は研究者の地域の試験所により計測されたその等価の
値)を有する患者を除外した。
能性のある女性は、妊娠または泌乳している女性であっ
たため除外した。また、食道、胃、または明確な酸低下
の手術歴(単一の穿孔の閉鎖を除く)；幽門狭窄；活性な
消化性潰瘍；全身性の故障に付随する狭窄もしくは食道
炎もしくは食道輪；同時発生の重篤な全身性疾患(腎臓
もしくは肝臓の機能不全または癌を含む)；潰瘍誘発性
薬物の処方による現在の処置；実験のための登録の前３
日以内に行ったＨ2レセプター拮抗薬、プロスタグラン
ジン、スクラルフェート、メトクロプラミド、ベタネコ
ール、またはＧＡＶＩＳＣＯＮRによる処置；最近３０
日以内に行った研究薬による処置；患者のコンプライア
ンスが悪いことに関係する状態(アルコールまたは麻薬
の乱用など)；または正常範囲外の、参加時の実験室値
(白血球数＜３０００ＧＩ/Ｌ；ヘモグロビン＜６.２ミ
リモル／Ｌ[＜１０g/dＬ]；尿素窒素＞１７.９ミリモル
／Ｌ[５０mg/dＬ]；ビリルビン＞２５.７モル[１.５mg/
dＬ]、ギルバート症候群によるものを除く、ビリルビン
の分画により記載；ＡＳＴ[ＳＧＯＴ]＞５０Ｕ／Ｌまた
は研究者の地域の試験所により計測されたその等価の
値)を有する患者を除外した。
【００１５】合計６週間の治療のために、３週間隔てて
３回の患者の通院があった。コンピューターで作成され
たランダム化リストを用いて、患者は、ニザチジン１５
０mgのカプセル、ニザチジン３００mgのカプセル、また
は同じように見えるプラセボのカプセルの１日２回の投
与を受けるために順に割り当てられた。患者は、各通院
ごとに薬物およびＧＥＬＵＳＩＬR(水酸化アルミニウム
２００mg、水酸化マグネシウム２００mg、シメチコン２
５mg)抗酸錠の３週間の供給を受けた。逆流性食道炎の
症状の緩和のために必要な際にＧＥＬＵＳＩＬR２錠を
服用するが、研究薬物の前後１時間以内には服用しない
こととした。３週間後に患者を診て、許容性および有効
性を評価し、その時点でさらに研究薬物と制酸薬を供給
した。内視鏡により患者の逆流性食道炎が治癒したこと
が明らかにされた場合には、患者は２回目の通院(３週
間)で研究を終了し、またはいくつかの他の理由により
患者は実験を中止したが、そうでない限りは、薬物療法
は６週間の全研究期間にわたって行われた。患者、観察
者および分析者は、著しい副作用、死亡の場合、または
患者もしくは他のものを保護するための場合を除いて
は、結果の分析が終了するまでは処置の割り当てを知ら
されなかった。
３回の患者の通院があった。コンピューターで作成され
たランダム化リストを用いて、患者は、ニザチジン１５
０mgのカプセル、ニザチジン３００mgのカプセル、また
は同じように見えるプラセボのカプセルの１日２回の投
与を受けるために順に割り当てられた。患者は、各通院
ごとに薬物およびＧＥＬＵＳＩＬR(水酸化アルミニウム
２００mg、水酸化マグネシウム２００mg、シメチコン２
５mg)抗酸錠の３週間の供給を受けた。逆流性食道炎の
症状の緩和のために必要な際にＧＥＬＵＳＩＬR２錠を
服用するが、研究薬物の前後１時間以内には服用しない
こととした。３週間後に患者を診て、許容性および有効
性を評価し、その時点でさらに研究薬物と制酸薬を供給
した。内視鏡により患者の逆流性食道炎が治癒したこと
が明らかにされた場合には、患者は２回目の通院(３週
間)で研究を終了し、またはいくつかの他の理由により
患者は実験を中止したが、そうでない限りは、薬物療法
は６週間の全研究期間にわたって行われた。患者、観察
者および分析者は、著しい副作用、死亡の場合、または
患者もしくは他のものを保護するための場合を除いて
は、結果の分析が終了するまでは処置の割り当てを知ら
されなかった。
【００１６】痛みを緩和するためにアセトアミノフェン
を許容した。他の制酸薬、他のＨ2レセプター拮抗薬、
スクラルフェート、プロスタグランジン、抗コリン性薬
物、メトクロプラミド、およびベタネコールは認めなか
った。さらに潰瘍の薬物療法が必要とされる場合には、
効力を欠くとしてその患者の実験を中止した。
を許容した。他の制酸薬、他のＨ2レセプター拮抗薬、
スクラルフェート、プロスタグランジン、抗コリン性薬
物、メトクロプラミド、およびベタネコールは認めなか
った。さらに潰瘍の薬物療法が必要とされる場合には、
効力を欠くとしてその患者の実験を中止した。
【００１７】逆流性食道炎の治癒は内視鏡検査により測
定した。登録の際に内視鏡によりＧＥＲＤを確認し、処
置の３および６週間後に内視鏡検査を繰り返した。逆流
性食道炎は以下のように等級付けした： ０＝なし １＝胃食道連結部の局所的紅斑 ２＝広汎性紅斑および粘膜の破砕 ３＝糜爛、広汎性紅斑および粘膜の破砕(中度の逆流性
食道炎) ４＝明らかな潰瘍、広汎性紅斑および粘膜の破砕(重度
の逆流性食道炎) ５＝狭窄(実験中に狭窄が進展した場合には、その患者
を中止する) 逆流性食道炎の内視鏡検査での証拠が解消した患者(等
級０)は「治癒」として分類した。
定した。登録の際に内視鏡によりＧＥＲＤを確認し、処
置の３および６週間後に内視鏡検査を繰り返した。逆流
性食道炎は以下のように等級付けした： ０＝なし １＝胃食道連結部の局所的紅斑 ２＝広汎性紅斑および粘膜の破砕 ３＝糜爛、広汎性紅斑および粘膜の破砕(中度の逆流性
食道炎) ４＝明らかな潰瘍、広汎性紅斑および粘膜の破砕(重度
の逆流性食道炎) ５＝狭窄(実験中に狭窄が進展した場合には、その患者
を中止する) 逆流性食道炎の内視鏡検査での証拠が解消した患者(等
級０)は「治癒」として分類した。
【００１８】「処置の意図」分析を用いて治癒を分析し
た。このような分析方法は、追跡調査の通院のために戻
って来ない患者を治療の失敗として扱うので、各群にお
ける治癒率が下方へ偏る傾向がある。３週目に「治癒」の
カテゴリーにあり(内視鏡による評価時に存在する逆流
性食道炎を有さない)、実験からはずされた患者は、６
週目に治癒したとみなした。処置群を比較するための加
重最小二乗法を用いて治療の３週目および６週目の累積
治癒率を分析した。さらに、潰瘍関連の内視鏡による異
常(すなわち胃炎、糜爛、瘢痕、出血、バレットの上皮)
のベースラインから終点までの変化をピアソンのカイ二
乗検定を用いて分析した。
た。このような分析方法は、追跡調査の通院のために戻
って来ない患者を治療の失敗として扱うので、各群にお
ける治癒率が下方へ偏る傾向がある。３週目に「治癒」の
カテゴリーにあり(内視鏡による評価時に存在する逆流
性食道炎を有さない)、実験からはずされた患者は、６
週目に治癒したとみなした。処置群を比較するための加
重最小二乗法を用いて治療の３週目および６週目の累積
治癒率を分析した。さらに、潰瘍関連の内視鏡による異
常(すなわち胃炎、糜爛、瘢痕、出血、バレットの上皮)
のベースラインから終点までの変化をピアソンのカイ二
乗検定を用いて分析した。
【００１９】このような実験の結果を以下の表１に示
す。表１において、欄１には、内視鏡による評価を行っ
た週を示す。欄２には、用いられた処置の方法(ニザチ
ジン３００mg、ニザチジン１５０mgもしくはプラセボ)
を示す。欄３から６には、各々ベースライン(０週目)に
おいて１から４の等級の逆流性食道炎を有する各カテゴ
リーの患者に対する治癒した患者の累積百分率を示す。
最後に、欄７に実験の間に治癒した患者の合計累積百分
率を示す。
す。表１において、欄１には、内視鏡による評価を行っ
た週を示す。欄２には、用いられた処置の方法(ニザチ
ジン３００mg、ニザチジン１５０mgもしくはプラセボ)
を示す。欄３から６には、各々ベースライン(０週目)に
おいて１から４の等級の逆流性食道炎を有する各カテゴ
リーの患者に対する治癒した患者の累積百分率を示す。
最後に、欄７に実験の間に治癒した患者の合計累積百分
率を示す。
【００２０】
【表１】 表１ ３週目及び６週目での治癒患者の累積百分率（治療した全数） ベースラインでの逆流性食道炎 週 処置 １ ２ ３ ４ 合計 ３ ニザチジン 300mg 19.6％ 28.0％ 14.9％ 5.6％ 17.2％ (N=51) (N=25) (N=74) (N=18) (N=169) ３ ニザチジン 150mg 30.2％ 11.5％ 18.6％ 5.6％ 19.6％ (N=53) (N=26) (N=70) (N=18) (N=168) ３ プラセボ 19.6％ 14.3％ 7.5％ 5.6％ 11.8％ (N=51) (N=28) (N=80) (N=18) (N=178) ６ ニザチジン 300mg 45.1％ 56.0％ 27.0％ 44.4％ 38.5％ (N=51) (N=25) (N=74) (N=18) (N=169) ６ ニザチジン 150mg 52.8％ 50.0％ 38.6％ 5.6％ 41.1％ (N=53) (N=26) (N=70) (N=18) (N=168) ６ プラセボ 41.2％ 32.1％ 16.3％ 16.7％ 25.8％ (N=51) (N=28) (N=80) (N=18) (N=178)
【００２１】日中および夜間の胸やけの症状の頻度およ
び重篤度の緩和をさらに評価した。日中および夜間の胸
やけの症状は、患者により毎日、そして調査者により各
３週間目の通院時に評価された。５点の等級を用い、０
は症状なしを表し、４はひどくて無能になる症状(日々
の作業または睡眠を妨げるもの)または継続的な症状(前
回通院時から１０日以上起こる)を表した。患者は、プ
ロトコールへの参加時および中止もしくは終了時に、０
は非常に悪く、４は非常に良いことを表す５点等級を用
いて満足状態を採点した。
び重篤度の緩和をさらに評価した。日中および夜間の胸
やけの症状は、患者により毎日、そして調査者により各
３週間目の通院時に評価された。５点の等級を用い、０
は症状なしを表し、４はひどくて無能になる症状(日々
の作業または睡眠を妨げるもの)または継続的な症状(前
回通院時から１０日以上起こる)を表した。患者は、プ
ロトコールへの参加時および中止もしくは終了時に、０
は非常に悪く、４は非常に良いことを表す５点等級を用
いて満足状態を採点した。
【００２２】胸やけ緩和の効力を、変動の分析により評
価した。３つの分析を行った：各通院から得たデータ；
実施段階の全ての通院から得た平均(３週目および６週
目)；最終点での分析(データ収集を行う最後の通院)。
プラセボを含む効力の比較を片側検定により行った。ニ
ザチジンの２投与量間の比較は両側検定により行った。
価した。３つの分析を行った：各通院から得たデータ；
実施段階の全ての通院から得た平均(３週目および６週
目)；最終点での分析(データ収集を行う最後の通院)。
プラセボを含む効力の比較を片側検定により行った。ニ
ザチジンの２投与量間の比較は両側検定により行った。
【００２３】このような試験の結果を以下の表２に示
す。表２において、欄１には評価された症状(日中また
は夜間の胸やけ)を示す。欄２には、症状の評価を行っ
た週を示す。最後に、欄３および４には、行った処置
(ニザチジン３００mg、ニザチジン１５０mgまたはプラ
セボ)および胸やけの重篤度について得られた評点の平
均値を示す。
す。表２において、欄１には評価された症状(日中また
は夜間の胸やけ)を示す。欄２には、症状の評価を行っ
た週を示す。最後に、欄３および４には、行った処置
(ニザチジン３００mg、ニザチジン１５０mgまたはプラ
セボ)および胸やけの重篤度について得られた評点の平
均値を示す。
【００２４】
【表２】 表２ 胸やけの重篤度 症状 週 処置 平均重篤度スコア 日中の胸やけ ０ ニザチジン 300mg 2.23 日中の胸やけ ０ ニザチジン 150mg 2.29 日中の胸やけ ０ プラセボ 2.30 日中の胸やけ ３ ニザチジン 300mg 1.45 日中の胸やけ ３ ニザチジン 150mg 1.42 日中の胸やけ ３ プラセボ 1.76 日中の胸やけ ６ ニザチジン 300mg 1.35 日中の胸やけ ６ ニザチジン 150mg 1.36 日中の胸やけ ６ プラセボ 1.50 夜間の胸やけ ０ ニザチジン 300mg 2.12 夜間の胸やけ ０ ニザチジン 150mg 2.02 夜間の胸やけ ０ プラセボ 2.17 夜間の胸やけ ３ ニザチジン 300mg 1.33 夜間の胸やけ ３ ニザチジン 150mg 1.34 夜間の胸やけ ３ プラセボ 1.66 夜間の胸やけ ６ ニザチジン 300mg 1.25 夜間の胸やけ ６ ニザチジン 150mg 1.21夜間の胸やけ ６ プラセボ 1.26
【００２５】上記に示したデータからわかるように、３
週目の全累積治癒(逆流性食道炎等級０として定義)は、
ニザチジン１５０mgを用いたものがプラセボを用いたも
のよりも大きく、６週目では両用量のニザチジンを用い
たものがプラセボより大きかった。さらに、逆流性食道
炎のベースラインでの重篤度に関する分析を行った。等
級１の逆流性食道炎を有する患者に対する処置群の間の
差はなかった。６週目には、ニザチジン３００mgによっ
て、プラセボによる治癒よりも大きな割合(百分率)で等
級２の逆流性食道炎を有する患者が治癒した。３週目お
よび６週目において、等級３の逆流性食道炎を有する患
者における治癒の発生は、ニザチジン１５０mgを用いた
ものがプラセボによるものより大きく、ニザチジン３０
０mgとプラセボの間の差異はほぼ有意であった。最後
に、６週目では、等級４の逆流性食道炎を有する患者に
おいては、治癒の発生はニザチジン３００mgを用いたも
のが、ニザチジン１５０mgもしくはプラセボを用いたも
のより大きかった。
週目の全累積治癒(逆流性食道炎等級０として定義)は、
ニザチジン１５０mgを用いたものがプラセボを用いたも
のよりも大きく、６週目では両用量のニザチジンを用い
たものがプラセボより大きかった。さらに、逆流性食道
炎のベースラインでの重篤度に関する分析を行った。等
級１の逆流性食道炎を有する患者に対する処置群の間の
差はなかった。６週目には、ニザチジン３００mgによっ
て、プラセボによる治癒よりも大きな割合(百分率)で等
級２の逆流性食道炎を有する患者が治癒した。３週目お
よび６週目において、等級３の逆流性食道炎を有する患
者における治癒の発生は、ニザチジン１５０mgを用いた
ものがプラセボによるものより大きく、ニザチジン３０
０mgとプラセボの間の差異はほぼ有意であった。最後
に、６週目では、等級４の逆流性食道炎を有する患者に
おいては、治癒の発生はニザチジン３００mgを用いたも
のが、ニザチジン１５０mgもしくはプラセボを用いたも
のより大きかった。
【００２６】症状の重篤度および頻度の最終点での分析
により、ニザチジン３００mgもしくは１５０mgを用いた
ものはプラセボを用いたものより日中の胸やけの重篤度
の低下は有意に大きいことが明らかとなった。さらに、
胸やけの頻度はニザチジン３００mgおよびニザチジン１
５０mgを用いたものではプラセボに比較して減少した。
通院による症状の分析によって、３週目の通院時に、プ
ラセボに比べて両用量のニザチジンによる日中の胸やけ
のすぐれた軽減およびニザチジン３００mgによる夜間の
胸やけのすぐれた軽減が示された。６週目には処置の有
意差はなかった。
により、ニザチジン３００mgもしくは１５０mgを用いた
ものはプラセボを用いたものより日中の胸やけの重篤度
の低下は有意に大きいことが明らかとなった。さらに、
胸やけの頻度はニザチジン３００mgおよびニザチジン１
５０mgを用いたものではプラセボに比較して減少した。
通院による症状の分析によって、３週目の通院時に、プ
ラセボに比べて両用量のニザチジンによる日中の胸やけ
のすぐれた軽減およびニザチジン３００mgによる夜間の
胸やけのすぐれた軽減が示された。６週目には処置の有
意差はなかった。
【００２７】さらに、患者の症状の日誌を処置の最初の
７日間について分析した。日中の胸やけは、プラセボと
比較してニザチジン１５０mgを用いたものは初日以降
に、ニザチジン３００mgを用いたものは２日目以降に有
意に軽減された。夜間の胸やけは、ニザチジン３００mg
を用いたものは初日以降に有意に軽減された。しかし、
夜間の胸やけの軽減については、ニザチジン１５０mgを
用いたものは処置の初めの週の初日においてのみプラセ
ボと比較して統計学的に有意となった。
７日間について分析した。日中の胸やけは、プラセボと
比較してニザチジン１５０mgを用いたものは初日以降
に、ニザチジン３００mgを用いたものは２日目以降に有
意に軽減された。夜間の胸やけは、ニザチジン３００mg
を用いたものは初日以降に有意に軽減された。しかし、
夜間の胸やけの軽減については、ニザチジン１５０mgを
用いたものは処置の初めの週の初日においてのみプラセ
ボと比較して統計学的に有意となった。
【００２８】１２週間の実験 胃腸病学および内科学の５８名の開業医によるランダ
ム、二重盲検法臨床実験において、年令１８才以上の合
計４６６名の患者の登録を行った。患者の登録は上記の
６週間の実験に対して示したものと同じ基準で管理し
た。
ム、二重盲検法臨床実験において、年令１８才以上の合
計４６６名の患者の登録を行った。患者の登録は上記の
６週間の実験に対して示したものと同じ基準で管理し
た。
【００２９】最初の通院を含めて合計１２週間の治療の
ために、３週間隔てて５回の患者の通院があった。コン
ピューターで作成されたランダム化リストを用いて、患
者は、１日２回のニザチジン１５０mgのカプセル、また
は就寝時に１日１回のニザチジン３００mgのカプセルお
よび同じように見えるプラセボのカプセルを朝に、また
は１日２回のプラセボのカプセルの投与を受けるために
順に割り当てられた。患者は、各通院ごとに薬物および
ＧＥＬＵＳＩＬR抗酸錠の３週間の供給を受けた。逆流
性食道炎の症状の緩和のために必要な際にＧＥＬＵＳＩ
ＬR２錠を服用するが、研究薬物の前後１時間以内には
服用しないこととした。３週間の間隔を置いて患者を診
て、許容性および有効性を評価し、その時点でさらに研
究薬物と制酸薬を供給した。内視鏡により患者の逆流性
食道炎が治癒したことが明らかにされた場合には、患者
は通院３週間または６週間で研究を終了し、またはいく
つかの他の理由により患者は実験を中止したが、そうで
ない限りは、薬物療法は１２週間の全研究期間にわたっ
て行われた。患者、観測者および分析者は、結果の分析
が終了するまでは処置の割り当てを知らされなかった。
ために、３週間隔てて５回の患者の通院があった。コン
ピューターで作成されたランダム化リストを用いて、患
者は、１日２回のニザチジン１５０mgのカプセル、また
は就寝時に１日１回のニザチジン３００mgのカプセルお
よび同じように見えるプラセボのカプセルを朝に、また
は１日２回のプラセボのカプセルの投与を受けるために
順に割り当てられた。患者は、各通院ごとに薬物および
ＧＥＬＵＳＩＬR抗酸錠の３週間の供給を受けた。逆流
性食道炎の症状の緩和のために必要な際にＧＥＬＵＳＩ
ＬR２錠を服用するが、研究薬物の前後１時間以内には
服用しないこととした。３週間の間隔を置いて患者を診
て、許容性および有効性を評価し、その時点でさらに研
究薬物と制酸薬を供給した。内視鏡により患者の逆流性
食道炎が治癒したことが明らかにされた場合には、患者
は通院３週間または６週間で研究を終了し、またはいく
つかの他の理由により患者は実験を中止したが、そうで
ない限りは、薬物療法は１２週間の全研究期間にわたっ
て行われた。患者、観測者および分析者は、結果の分析
が終了するまでは処置の割り当てを知らされなかった。
【００３０】痛みを緩和するためにアセトアミノフェン
を許容した。他の制酸薬、他のＨ2レセプター拮抗薬、
スクラルフェート、プロスタグランジン、抗コリン性薬
物、メトクロプラミド、およびベタネコールは認めなか
った。さらに潰瘍の症状の悪化のために潰瘍の薬物療法
が必要とされる場合には、効力を欠くとしてその患者の
実験を中止した。
を許容した。他の制酸薬、他のＨ2レセプター拮抗薬、
スクラルフェート、プロスタグランジン、抗コリン性薬
物、メトクロプラミド、およびベタネコールは認めなか
った。さらに潰瘍の症状の悪化のために潰瘍の薬物療法
が必要とされる場合には、効力を欠くとしてその患者の
実験を中止した。
【００３１】逆流性食道炎の治癒は再び内視鏡検査によ
り測定した。登録の際に内視鏡によりＧＥＲＤを確認
し、処置の６および１２週間後に内視鏡検査を繰り返し
た。逆流性食道炎は既述の等級と同じものを用いて評価
した。６週目および１２週目に逆流性食道炎の内視鏡検
査での証拠が解消した患者(等級０)は「治癒」として分類
した。
り測定した。登録の際に内視鏡によりＧＥＲＤを確認
し、処置の６および１２週間後に内視鏡検査を繰り返し
た。逆流性食道炎は既述の等級と同じものを用いて評価
した。６週目および１２週目に逆流性食道炎の内視鏡検
査での証拠が解消した患者(等級０)は「治癒」として分類
した。
【００３２】上述の「処置の意図」分析を用いて治癒を分
析した。処置群を比較するために加重最小二乗法を用い
て治療の６週目および１２週目の累積治癒率を分析し
た。さらに、酸に関係する内視鏡による異常(胃炎、糜
爛、瘢痕、出血など)のベースラインから終点までの変
化をピアソンのカイ二乗検定を用いて分析した。
析した。処置群を比較するために加重最小二乗法を用い
て治療の６週目および１２週目の累積治癒率を分析し
た。さらに、酸に関係する内視鏡による異常(胃炎、糜
爛、瘢痕、出血など)のベースラインから終点までの変
化をピアソンのカイ二乗検定を用いて分析した。
【００３３】このような実験の結果を以下の表３に示
す。表３において、欄１には、内視鏡による評価を行っ
た週を示す。欄２には、用いられた処置(ニザチジン１
５０mg１日２回、ニザチジン３００mg就寝時１日１回も
しくはプラセボ)を示す。欄３から６には、各々ベース
ライン(０週目)において１から４の等級の逆流性食道炎
を有する各カテゴリーの患者に対する治癒した患者の累
積百分率を示す。最後に、欄７に実験の間に治癒した患
者の合計累積百分率を示す。
す。表３において、欄１には、内視鏡による評価を行っ
た週を示す。欄２には、用いられた処置(ニザチジン１
５０mg１日２回、ニザチジン３００mg就寝時１日１回も
しくはプラセボ)を示す。欄３から６には、各々ベース
ライン(０週目)において１から４の等級の逆流性食道炎
を有する各カテゴリーの患者に対する治癒した患者の累
積百分率を示す。最後に、欄７に実験の間に治癒した患
者の合計累積百分率を示す。
【００３４】
【表３】 表３ ６週目及び１２週目での治癒患者の累積百分率（治療した全数） ベースラインでの逆流性食道炎 週 処置 １ ２ ３ ４ 合計 ６ ニザチジン 300mg 31％ 30％ 10％ 8％ 17％ 就寝時 (N=32) (N=23) (N=69) (N=26) (N=151) ６ ニザチジン 150mg 41％ 19％ 24％ 16％ 25％ １日２回 (N=29) (N=26) (N=68) (N=31) (N=155) ６ プラセボ 50％ 29％ 12％ 7％ 23％ (N=40) (N=24) (N=65) (N=29) (N=160) 12 ニザチジン 300mg 53％ 30％ 25％ 12％ 29％ 就寝時 (N=32) (N=23) (N=69) (N=26) (N=151) 12 ニザチジン 150mg 55％ 42％ 28％ 32％ 36％ １日２回 (N=29) (N=26) (N=68) (N=31) (N=155) 12 プラセボ 60％ 46％ 14％ 10％ 29％ (N=40) (N=24) (N=65) (N=29) (N=160)
【００３５】日中および夜間の胸やけの症状の頻度およ
び重篤度の緩和をさらに評価した。このような評価を行
うために用いた方法は上記の６週間の実験で記載したも
のと同じである。
び重篤度の緩和をさらに評価した。このような評価を行
うために用いた方法は上記の６週間の実験で記載したも
のと同じである。
【００３６】このような試験の結果を以下の表４に示
す。表４において、欄１には評価された症状(日中また
は夜間の胸やけ)を示す。欄２には、症状の評価を行っ
た週を示す。最後に、欄３および４には、行った処置
(ニザチジン１５０mg１日２回、ニザチジン３００mg就
寝時１日１回またはプラセボ)および胸やけの重篤度に
ついて得られた評点の平均値を示す。
す。表４において、欄１には評価された症状(日中また
は夜間の胸やけ)を示す。欄２には、症状の評価を行っ
た週を示す。最後に、欄３および４には、行った処置
(ニザチジン１５０mg１日２回、ニザチジン３００mg就
寝時１日１回またはプラセボ)および胸やけの重篤度に
ついて得られた評点の平均値を示す。
【００３７】
【表４】 表４ 胸やけの重篤度 症状 週 処置 平均重篤度スコア 日中の胸やけ ０ ニザチジン 150mg 2.38 日中の胸やけ ０ ニザチジン 300mg 2.23 日中の胸やけ ０ プラセボ 2.34 日中の胸やけ ３ ニザチジン 150mg 1.25 日中の胸やけ ３ ニザチジン 300mg 1.58 日中の胸やけ ３ プラセボ 1.60 日中の胸やけ ６ ニザチジン 150mg 1.16 日中の胸やけ ６ ニザチジン 300mg 1.31 日中の胸やけ ６ プラセボ 1.43 日中の胸やけ ９ ニザチジン 150mg 1.07 日中の胸やけ ９ ニザチジン 300mg 1.29 日中の胸やけ ９ プラセボ １．３４ 日中の胸やけ １２ ニザチジン 150mg 1.02 日中の胸やけ 12 ニザチジン 300mg 1.10 日中の胸やけ 12 プラセボ 1.16 夜間の胸やけ ０ ニザチジン 150mg 2.22 夜間の胸やけ ０ ニザチジン 300mg 1.96 夜間の胸やけ ０ プラセボ 2.20 夜間の胸やけ ３ ニザチジン 150mg 1.25 夜間の胸やけ ３ ニザチジン 300mg 1.58 夜間の胸やけ ３ プラセボ 1.60 夜間の胸やけ ６ ニザチジン 150mg 0.96 夜間の胸やけ ６ ニザチジン 300mg 0.87 夜間の胸やけ ６ プラセボ 1.17 夜間の胸やけ ９ ニザチジン 150mg 1.01 夜間の胸やけ ９ ニザチジン 300mg 0.87 夜間の胸やけ ９ プラセボ 1.17 夜間の胸やけ 12 ニザチジン 150mg 1.01 夜間の胸やけ 12 ニザチジン 300mg 0.87夜間の胸やけ 12 プラセボ 1.12
【００３８】上記に示したデータからわかるように、６
週間目および１２週間目の全累積治癒(逆流性食道炎等
級０として定義)は、ニザチジン処置群またはプラセボ
の間で有意な差はなかった。しかし、ニザチジン１５０
mg１日２回の処方に有利な、有意でない傾向が示唆され
た。逆流性食道炎のベースラインでの重篤度に関する分
析によると、ニザチジン１５０mg１日２回の１２週目で
の評価は、中度(等級３)または重度(等級４)の逆流性食
道炎を有するサブグループにおいてはプラセボよりも有
意にすぐれており、６週目では中度の逆流性食道炎を有
する患者においてプラセボおよびニザチジン３００mg就
寝時１日１回の両方よりもすぐれていた。ニザチジン３
００mg就寝時１日１回のものは、４つのサブグループに
おいてプラセボと差異はなかった。
週間目および１２週間目の全累積治癒(逆流性食道炎等
級０として定義)は、ニザチジン処置群またはプラセボ
の間で有意な差はなかった。しかし、ニザチジン１５０
mg１日２回の処方に有利な、有意でない傾向が示唆され
た。逆流性食道炎のベースラインでの重篤度に関する分
析によると、ニザチジン１５０mg１日２回の１２週目で
の評価は、中度(等級３)または重度(等級４)の逆流性食
道炎を有するサブグループにおいてはプラセボよりも有
意にすぐれており、６週目では中度の逆流性食道炎を有
する患者においてプラセボおよびニザチジン３００mg就
寝時１日１回の両方よりもすぐれていた。ニザチジン３
００mg就寝時１日１回のものは、４つのサブグループに
おいてプラセボと差異はなかった。
【００３９】ベースラインでの逆流性食道炎の等級１お
よび２を合わせ、そして等級３および４を合わせたもの
は、ベースラインでの粘膜損傷の治癒率に与える効果を
分析するためのより大きなサンプルサイズを与えた。６
週間後、ニザチジン１５０mg１日２回投与により、有意
に、プラセボもしくはニザチジン３００mg１日１回就寝
時のものより大きな割合(百分率)で、より重篤な粘膜損
傷(等級３および４)を有する患者が治癒された。１２週
目には、１日２回１５０mgの処方は、プラセボより(し
かし、１日１回３００mgの処方よりではない)さらにす
ぐれていた。
よび２を合わせ、そして等級３および４を合わせたもの
は、ベースラインでの粘膜損傷の治癒率に与える効果を
分析するためのより大きなサンプルサイズを与えた。６
週間後、ニザチジン１５０mg１日２回投与により、有意
に、プラセボもしくはニザチジン３００mg１日１回就寝
時のものより大きな割合(百分率)で、より重篤な粘膜損
傷(等級３および４)を有する患者が治癒された。１２週
目には、１日２回１５０mgの処方は、プラセボより(し
かし、１日１回３００mgの処方よりではない)さらにす
ぐれていた。
【００４０】症状の重篤度および頻度の最終点での分析
により、ニザチジン１５０mg１日２回を用いたものはニ
ザチジン３００mg１日１回就寝時もしくはプラセボを用
いたものより日中の胸やけの重篤度の低下は有意に大き
いことが明らかとなった。胸やけの痛みの頻度は、ニザ
チジン１５０mg１日２回を用いた場合にプラセボに対し
て統計学的な有意性が得られた。通院による胸やけの分
析によって、３週目の通院時に、プラセボに比べてほと
んどの通院者においてニザチジン１５０mg１日２回によ
る日中の胸やけのすぐれた軽減が、また夜間の胸やけの
すぐれた軽減が示された。
により、ニザチジン１５０mg１日２回を用いたものはニ
ザチジン３００mg１日１回就寝時もしくはプラセボを用
いたものより日中の胸やけの重篤度の低下は有意に大き
いことが明らかとなった。胸やけの痛みの頻度は、ニザ
チジン１５０mg１日２回を用いた場合にプラセボに対し
て統計学的な有意性が得られた。通院による胸やけの分
析によって、３週目の通院時に、プラセボに比べてほと
んどの通院者においてニザチジン１５０mg１日２回によ
る日中の胸やけのすぐれた軽減が、また夜間の胸やけの
すぐれた軽減が示された。
【００４１】さらに、患者の症状の日誌を処置の最初の
７日間、日中および夜間の胸やけについて分析した。日
中の胸やけは、プラセボと比較してニザチジン１５０mg
１日２回を用いたものは処置の初日以降に、および夜間
の胸やけについては処置の２日目以降に有意に軽減され
た。さらに、治療の５日後に夜間の胸やけを軽減するこ
とおよび継続的に日中の胸やけを軽減することにおいて
は、ニザチジン１５０mg１日２回のものは、ニザチジン
３００mg１日１回就寝時のものよりすぐれていた。
７日間、日中および夜間の胸やけについて分析した。日
中の胸やけは、プラセボと比較してニザチジン１５０mg
１日２回を用いたものは処置の初日以降に、および夜間
の胸やけについては処置の２日目以降に有意に軽減され
た。さらに、治療の５日後に夜間の胸やけを軽減するこ
とおよび継続的に日中の胸やけを軽減することにおいて
は、ニザチジン１５０mg１日２回のものは、ニザチジン
３００mg１日１回就寝時のものよりすぐれていた。
Claims (1)
- 【請求項１】 活性成分としてニザチジンを含有する抗
逆流性食道炎製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70614591A | 1991-05-28 | 1991-05-28 | |
| US706145 | 1991-05-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148142A true JPH05148142A (ja) | 1993-06-15 |
Family
ID=24836392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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