MX2007009635A - Nuevas composiciones farmaceuticas utiles en la administracion transmucosa de farmacos. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones farmaceuticas en la forma de mezclas interactivas homogeneas, las composiciones comprenden una cantidad farmacologicamente efectiva de un ingrediente activo en la forma de microparticulas de un tamano entre aproximadamente 0.5 Tm y aproximadamente 10 Tm, las particulas estan unidas a las superficies de particulas de portador mas grandes con una escala de tamano entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 Tm; el material de particula de portador es preferiblemente bio- y/o mucoadhesivo en su naturaleza.

Description

NUEVAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ÚTILES EN LA ADMINISTRACIÓN TRANSMUCOSA DE FÁRMACOS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas nuevas para administración transmucosa. Existe una necesidad clínica creciente y real para composiciones farmacéuticas que proporcionen una absorción rápida de compuestos de fármacos para producir una respuesta terapéutica rápida. Este es particularmente el caso cuando un compuesto de fármaco de acción rápida y/o potente va a ser suministrado, por ejemplo, en los campos de analgésicos, antieméticos y sedantes, en donde dicha respuesta rápida es un requerimiento. Además, existe la necesidad de formulaciones de mejor acción rápida y/o adicional que comprenden compuestos de fármacos que pueden ser administrados transmucosamente, particularmente cuando dichos ingredientes activos son incapaces de ser administrados peroralmente debido a una pobre absorción en el tracto gastrointestinal. Para producir una respuesta rápida, se emplea típicamente inyección intravenosa, aunque las desventajas en términos de fabricación de producto y compatibilidad del paciente contribuyen a la impopularidad de esta ruta de administración.

Si se pueden contemplar formulaciones apropiadas, la administración nasal de fármacos puede presentar ventajas sobre otras rutas, más típicamente empleadas, tales como administración peroral e intravenosa. Por ejemplo, la administración de fármacos usando un rociador nasal es conveniente y evita las dificultades experimentadas con la administración peroral que resultan en la presencia de trastornos estomacales tales como náusea. Más aún, el área disponible relativamente grande para absorción mucosa (aproximadamente 150 cm2) en la cavidad nasal está cubierta con una capa simple de células epiteliales, sobre de la cual fármacos, incluyendo moléculas hidrofílicas más grandes que no pueden ser administradas peroralmente, pueden pasar (ver, por ejemplo, Mc Martin et al, J. Pharm. Sci., 76, 535 (1987); Donovan eí al, Pharm. Res., 7, 863 (1990) y Fisher er al, J. Pharm. Pharmacol., 44, 550 (1992)). Las células dentro de la cavidad nasal también están altamente vascularizadas, lo que permite que las moléculas de fármacos absorbidas sean transportadas rápidamente dentro de la circulación sistémica, con lo cual traspasan la primera etapa de metabolismo en el hígado. Actualmente, las formulaciones nasales comercialmente disponibles tienden a estar en la forma de rociadores líquidos. Se han reportado formulaciones en polvo bioadhesivas para mejorar el ingreso de fármaco nasal (ver, por ejemplo, Pereswetoff-Morath, Adv. Drug Deliv. Rev, 29, 185 (1998) y lllum, DDT, 7, 1184 (2002)). Se piensa que dichos polvos tienen un tiempo de residencia mayor en la cavidad nasal que las formulaciones liquidas. Además, Bjórk et al (en J. Drug Target 2, 501 (1995)) demostraron que el hinchamiento de las partículas de polvo pueden inducir una abertura temporal de las articulaciones apretadas entre las células epiteliales, que pueden resultar en un incremento en la absorción inmediata de activo. Las formulaciones en polvo para suministro de fármaco nasal están típicamente en la forma de microesferas bioadhesivas, que se preparan por disolución de fármaco y material portador en un disolvente seguido por liofilización o rociado-secado, para incorporar el primero dentro del último (García-Arieta et al, Biol. Pharm. Bull., 24, 1411 (2001 )). No obstante, dichas tdécnicas son físicamente muy demandantes y pueden por lo tanto presentar problemas para fármacos que son inherentemente inestables (tales como péptidos), y puede dar lugar a la presencia de disolventes residuales en la formulación final. Más aún, si las moléculas de fármaco son incorporadas dentro del núcleo de las microesferas, esto puede llevar a una liberación prolongada o retrasada de fármaco de la formulación resultante, debido a que la liberación de fármaco dependerá de la hidratación completa de la esfera y subsiguiente difusión dentro del epitelio. Esta es una desventaja cuando se desea o requiere una absorción rápida. Se ha reportado la evasión de disolventes al emplear una técnica de co-molienda de fármaco con material portador (Provasi et al. Eur. J. Pharm.

Biopharm., 40, 223 (1994)). No obstante, en tales situaciones no es aún posible influenciar la ubicación del fármaco en la formulación. En este aspecto, actualmente se emplean mezclas aleatorias (es decir, no interactivas; vide infra) de ingredientes activos y partículas de portador de lactosa pequeñas en el suministro de ingredientes activos al pulmón, en donde proporcionan una alternativa potencial a inhaladores de dosis medida presurizados. El documento US 4,721 ,709 describe una formulación para uso oral en la cual las partículas de fármaco son adsorbidas sobre las superficies de las partículas de portador por un método de precipitación. La EP 508 255 A1 por otro lado describe composiciones particuladas en las cuales los fármacos de péptido son tanto dispersos homogéneamente dentro de las partículas de portador como en las superficies del último. No obstante, permanece una necesidad de una formulación alternativa para suministro transmucosal (por ejemplo, intranasal) de compuestos de fármacos que sea capaz de proporcionar un tiempo de residencia prolongado en la cavidad relevante, mientras que al mismo tiempo proporciona una liberación inmediata y absorción rápida del compuesto de fármaco. Se entenderá por los expertos en la técnica que una mezcla "interactiva" denota una mezcla en la cual las partículas no parecen unidades simples, como en las mezclas aleatorias, sino en donde partículas más pequeñas (de, por ejemplo, un ingrediente activo) están unidas a (es decir, adheridas a o asociadas con) las superficies de partículas de portador más grandes. Dichas mezclas se caracterizan por fuerzas interactivas (por ejemplo fuerzas de van der Waals, fuerzas electrostáticas o Coulómbicas, y/o puentes de hidrógeno) entre el portador y las partículas de fármaco (ver, por ejemplo, Staniforth, Powder Technol., 45, 73 (1985)). En la mezcla final, las fuerzas interactivas requieren ser suficientemente fuertes para mantener las moléculas adherentes en la superficie del portador, para crear una mezcla homogénea. Para obtener una formulación de polvo seco en la forma de una mezcla interactiva, las partículas de portador más grandes deben ser capaces de ejercer una fuerza suficiente para romper los aglomerados de partículas de fármaco más pequeñas. Esta habilidad será principalmente determinada por la densidad de partícula, rugosidad de superficie, forma, fluidez y, particularmente, tamaños de partícula relativos. En este aspecto, los expertos esperarán que, en vista de las fuerzas cortantes que se requieren para ser aplicadas durante el mezclado para romper los aglomerados de partícula de fármaco, mientras más pequeñas las partículas de portador, más difícil será obtener una mezcla interactiva verdadera. Sorprendentemente, se ha encontrado que las mezclas interactivas pueden obtenerse con un alto grado de homogeneidad con las partículas de portador de un tamaño menor que 100 Tm. De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica en la forma de una mezcla interactiva homogénea, la composición comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un ingrediente activo en la forma de micropartículas de un tamaño entre aproximadamente 0.5 Tm y aproximadamente 10 Tm, las partículas están unidas a las superficies de partículas de portador más grandes con una escala de tamaño entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 Tm, las composiciones siendo referidas en lo siguiente como "las composiciones de la invención". Que las mezclas interactivas homogéneas puedan formarse (por completo) de componentes primarios con dichos tamaños relativos pequeños es efectivamente sorprendente. En este aspecto, también se proporciona un procedimiento para fabricar una composición de la invención, el procedimiento comprende mezclar en seco partículas de portador como se definen en la presente junto con partículas de ingrediente activo como se definen en la presente por un tiempo suficiente para proporcionar una mezcla interactiva homogénea. Por "homogénea", se incluye que hay un contenido substancialmente uniforme de ingrediente activo a través de la mezcla de polvo. En otras palabras, si se toman múltiples (por ejemplo, por lo menos 30) muestras de una composición de la invención (por ejemplo como se describen en lo siguiente), el contenido medido de ingrediente activo que está presente entre dichas muestras da lugar a una desviación estándar de la cantidad media (es decir, el coeficiente de variación y/o desviación estándar relativa) de menos que aproximadamente 10%, tal como menos que aproximadamente 8%, por ejemplo menos que aproximadamente 5%, particularmente menos que aproximadamente 4%, por ejemplo menos que aproximadamente 3% y preferiblemente menos que aproximadamente 2%. Si la mayor parte de los aglomerados de ingrediente activo no se rompen durante el mezclado, la desviación estándar del valor medio será mucho mayor que esos valores y, como tal, esta medida es un indicador directo de la "calidad" de una composición en términos de uniformidad potencial de dosis. Alternativamente, una mezcla interactiva "homogénea" puede estar caracterizada como un sistema en el cual substancialmente todas las partículas de ingrediente activo se unen a y/o se asocian con, las superficies de las partículas del material portador. Por "substancialmente todas", se incluye que por lo menos 90%, tal como por lo menos 95%, por ejemplo por lo menos aproximadamente 98% y preferiblemente por lo menos aproximadamente 99% de las partículas de ingrediente activo están en contacto con las superficies de las partículas de portador, opuestamente a estar "libres" (es decir, no asociadas con las partículas de portador) o asociadas con otra parte de las partículas de portador (es decir, completamente dentro, o parcialmente penetrando, la superficie de partícula del portador). La homogeneidad de la mezcla interactiva puede ser medida por técnicas estándar, por ejemplo una técnica de muestreo como se describe en lo siguiente. Otras técnicas pueden incluir observar directamente a la mezcla (por ejemplo, por microscopio electrónico de exploración) para determinar que proporción de las partículas de ingrediente activo están adheridas a, y/o asociadas con, las partículas de portador, así como soplando una corriente de aire ( a menudo con una velocidad de aire del orden de menos que 30 litros por minuto) sobre una mezcla y analizar la fracción de fármaco (para probar la cantidad de fármaco que se separó de los portadores después de la activación de un activador de prueba). El término "cantidad farmacológicamente efectiva" se refiere a una cantidad de ingrediente activo, que es capaz de conferir un efecto terapéutico deseado en un paciente tratado, ya se administrado solo o en combinación con otro ingrediente activo. Dicho efecto puede ser objetivo (es decir, se mide por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de, o siente, un efecto). Ingredientes activos adecuados para uso en las composiciones de la invención ¡ncluyen aquellos que no pueden ser administrados via la ruta peroral, por ejemplo péptidos y hormonas de péptidos (por ejemplo testosterona). Ingredientes activos que son usados en los campos en donde se requiere un inicio rápido de acción, por ejemplo en los campos de analgésicos, antieméticos y sedantes, ingredientes activos que son altamente potentes y son por lo tanto administrados típicamente en dosis bajas (por ejemplo analgésicos potentes, tales como fentanil y analgésicos opioides, tales como morfina) y/o ingredientes activos que son de acción rápida (tal como sildenafil).

No obstante, los ingredientes activos adecuados no están limitados por categoría terapéutica, y pueden ser, por ejemplo, analgésicos, antieméticos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacteriales, agentes antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes antihipertensivos, agentes antimalariales, agentes animigraña, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásticos, agentes mejoradores de disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes antiprotozoarios, agentes antitiroideos, agentes ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, beta-bloqueadores, bloqueadores de canal de calcio, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, descongestionantes, diuréticos, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de receptor de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antianginales, inhibidores de COX-2, inhibidores de leucotrieno, macrólidos, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, activadores de canal de potasio, inhibidores de proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes antiosteoporosis, agentes antiobesidad, mejoradores de cognición, agentes anticontiencia urinaria, aceites nutricionales, agentes antihipertrofia benigna de próstata, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no esenciales, y mezclas de los mismos. El ingrediente activo también puede ser una citocina, un péptidomimético, un péptido, una proteína, un toxoide, un suero, un anticuerpo, una vacuna, un nucleósido, una porción de material genético, un ácido nucleico, o una mezcla de los mismos. Ejemplos específicos, no limitativos de ingredientes activos adecuados incluyen alprazolam, clonazepam, lorazepam, buprenorfina, alfentanil, sulfentanil, ramifentanil, granisetrón, ramosetrón, dolasetrón, propofol, tadafinil, vacunas contra influenza aviar H5n1 y, más particularmente, acarbosa; acetil cisteína; cloruro de acetilcolina; acutetrina; aciclovir; alatrofloxacina; albendazol; albuterol; alendronato; alglucerasa; clorhidrato de amantadina; ambenomio; amifostina; clorhidrato de amilorido; ácido aminocaproico; aminoglutemida; aminodarona; amlodipina; amfetamina; amfotericina B; factor antihemofílico (humano); factor antihemofílico (porcino); factor antihemofílico (recombinante); aprotinina; asparaginasa; atenolol; atorvastatina; atovacuona; atracurio besilato; atropina; azitromicina; azitromicina; aztreonam; bacitracina; baclofen; vacuna BCG; becalermina; beclometasona; belladona; benezepril; benzonatato; clorhidrato de bepridil; betametasona; bicalutanida; sulfato de bleomicina; budesonido; bupropion; busulfan; butenafina; calcifediol; calciprotieno; calcitonina humana; calcitonina de salmón; calcitriol; camptotecano; candesartano; capecitabina; sulfato de capreomicina; capsaicina; carbamezapina; carboplatina; carotenos; cefamandol nafato; cefazolin sódico; clorhidrato de cefepima; cefixima; cefonicida sódica; cefoperazona; cefotetan disódico; cefotoxima; cefoxitina sódica; cefizoxima; ceftriaxona; cefuroxima axetil; celecoxib; cefalexina; cefapirina sódica; cerivistatina; cetirizina; clorfeniramina; colecalciferol; vacuna de cólera; gonadotropina criónica; cidofovir; cilostazol; cimetidina; cinarizina; ciprofloxacin; cisaprida; cisplatina; cladribina; claritromicina; clemastina; bromuro de clidinio; clindamicina y derivados de clindamicina; clomifeno; clomipramina; clondronato; clopidrogel; codeína; coenzima Q10; colistimetato sódico; sulfato de colistina; cortocotropina; cosintropina; cromalina sódica; ciclobenzaprina; ciclosporina: citarabina: daltaperina sódica: danaproide: danazol; dantroleno; deforoxamina; denileucina; diftitox; desmopresina; desclofeniramina; diatrizoatomegluamina y diatrizoato sódico; diclofenac; dicumarol; diciclomina; didanosina; digoxina; dihidroepiandrosterona; dihidroergotamina; dihidrotaquisterol; diltiazemi; diritromicina; domasa alfa; donopezil; clorhidrato de dopamina; cloruro de doxacurio; doxorubicina; editronato disódico; efavirenz; elanaprilat; encefalina; enoxacina; enoxaparina sódica; efedrina; epinefrina; epoetina alfa; eposartano; ergocalciferol; ergotamina; eritromicina; clorhidrato de esmol; fuentes de ácido graso esencial; etodolac; etopósido; factor IX; famiciclovir; famotidina; felodipina; fenofibrato; fentanil; fexofenadina; finastérido; flucanazol; fludarabina; fluoxetina; flurbiprofeno; fluvastatina; foscarnet sódico; fosfenition; furazolidona; gabapentina; ganciclovir; gemfibrozil; gentamicina; glibenclamida; glipicida; glucagon; gliburido; glicopirolato; glimeprido; gonadorelina; hormona liberadora de gonadotropina y análogos sintéticos de la misma; factor estimulante de colonia de granulocito; factor estimulante de granulocito macrófago; grepafloxacina; griseofulvina; hormona de crecimiento bovina; hormonas recombinantes de crecimiento humanas; halofantrina; vacuna conjugada de hemofilia B; heparina sódica; vacuna de virus de hepatitis A inactivada; vacuna de virus de hepatitis B inactivada; ibuprofeno; sulfato de indinavir; vacuna de virus de influenza; insulina asparía; insulina detemir; insulina glargina; insulina lispro; insulina NPH; insulina porcina; insulina humana; interferón alfa; interferón beta; interleucina-2; interleucina -3; bromuro de ipratropio isofosfamida; irbesertano; irinotecano; dinitrato de isosorbido isotreinoina; itraconazol; ivermectina; vacuna de virus de encefalitis Japonesa; ketoconazol; ketorolac; lamivudina; lamotrigina; lanosprazol; leflunomida; leucovorina calcica, acetato de leuprolida; levofloxacina; lincomicina y derivados de lincomicina; lisinorpil; lobucavir; lomefloxacina; loperamida; loracarbef; loratadina; lovastatina; L-tiroxina; luteina, licopeno; manitol; vacuna de virus de sarampión; medroxiprogesterona; mefepristona; mefloquina; acetato de megesterol; vacuna de meningococo; menotropinas; bromuro de mefenzolato; mesalmina; clorhidrato de metformina; metadona; metanamina; metotrexato; metoxsalen; metscopolamina; metronidazol; metroprolol; mezociclina sódica; miconazol; midazolam; miglitol; minoxidil; mitoxantrona; cloruro de mivacurio; montelucast; vacuna viral de paperas; nabumetona; nalbufina; naratriptano; nedocromil sódico; nelfinavir; bromuro de neostigmina; metil sulfato de neostigmina; neutontina; nicardipina; nicorandil; nifedipina; nilsolidipina; nilutanida; nisoldipina; nitrofurantoina; nizatidina; norfloxacina; acetato de ocreotido; ofloxacina; olpadronato; omeprazol; ondansetrón; oprevelcina; osteradiol; oxaprozina; oxitoxina; paclitaxel; pamidronato disódico; bromuro de pancuronio; paricalcitol; paroxetina; pefloxacina; pentagastrina; pentamidina isotionato; pentzocina; pentostatina; pentoxifilina; periciclovir; fentolamina mesilato; fenilalanina; fisostigmina salicilato; pioglitazona; piperazilina sódica; pizofetína; vacuna de peste bubónica; factor de crecimiento humano derivado de plaqueta; vacuna polivalente de neumococo; vacuna de virus de polio ¡nactivada; vacuna de virus de polio vivo (OPV - por sus siglas en inglés); sulfato de polimixina B: cloruro de pralidoxina; pramlintida; pravastatina; prednisolona; pregabalina; probucol; progesterona; bromuro de profentalina; propofenona; pseudoefedrina; piridostigmina; bromuro de piridostigmina; rabeprazol; vacuna de rabia; raloxifeno; refocoxib; repaglinida; residronato; ribavarina; rifaburina; rifapentina; clorhidrato de rimantadina; rimexolona; ritanovir; rizatriptano; rosigiltazona; vacuna de rotavirus; salmetrol xinafoato; saquinavir; setralina; sibutramina; sildenafil (por ejemplo citrato de sildenafil); simvastatina; sincalida; sirolimo; vacuna de viruela; solatol, somatostatina; sparfloxacina; espectinomicina; espironolactona; estavudina; estreptocinasa; estreptozocina; sumatriptano; cloruro de suxametonio; tacrina; clorhidrato de tacrina; tacrolimus; tamoxifeno; tamsulosina; targretina; tazaroteno; telmisartan; teniposido; terbinafina; sulfato de terbutalina; erozina; tetrahidrocanabinol; tiopeta; tiagabina; ticarcilina; ticlidopina; tiludronato; timolol; tirofribrano; activador de plasminógeno de tipo de tejido; tizanidina; TNFR : Fc; TNK-tPA; topiramato; topotecano; toremifeno; tramadol; trandolapril; tretionina; trimetrexato gluconato; troglitazona; trospectinomicina; trovaf loxacina; cloruro de tubocurarina; factor de necrosis tumoral; vacuna de tifoidea viva; ubidecarenona; urea; urocinasa; valaciclovir; valsartan; vancomicina; vacuna de virus de varicela viva; vasopresina y derivados de vasopresina; bromuro de vecoronio; venlafaxina; vertoporfina; vigabatrina; vinblastina; vincrtistina; vinorelbina; vitamina A; vitamina B12; vitamina D; vitamina E; vitamina K; warfarin sódico; vacuna de fiebre amarilla; zafirlucast; zalcitabina; zanamavir; zidovudina; zileuton; zolandronato; zolmitriptano; zolpidem; zopiclona; y sales y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables. En particular, se proyecta que el ingrediente activo pueda comprender un fármaco para el manejo del dolor tal como somatriptano; zolmitriptano; frovatriptano o dihidroergotamina (migraña) o butorfanol (dolor por perforación); una hormona; tal como desmopresina (por ejemplo acetato de desmopresina; diabetes insipidus/poliuria), calcitonina de salmón (hipercalcemia, enfermedad de Paget), oxitocina (control de trabajo de parto, sangrado y secreción de leche), naferelina y buserelina (endometriosis, CCP, nicotina y vitamina B12 (anemia perniciosa), adicionalmente a alprazolam, clonazepam, lorazepam, (ansiolíticos), buprenorfina, nalbufina, alfentanil, sulfentanil, ramifentanil (analgésicos), granisetrón, ramosetrón, dolasetrón (antieméticos), propofol (sedantes, analgésicos), tadafinil o sildenafil (disfunción eréctil). Otros ingredientes activos específicos que pueden ser administrados por medio de composiciones de la invención incluyen lobelina, deslorelina, vardenafil, insulina, glucagon, oxicodona, pumactante, apomorfina, lidocaína, dextrometorfano, cetamina, morfina, fentanil, pramorelina, ondansetrón, interferón alfa, interferón beta, escopolamina, vomeroferina, alprazolam, triazolam, midazolam, hormona paratiroidea, hormona de crecimiento, GHRH, somatostatina, melatonina y muchos NCEs experimentales, y vacunas, tales como aquellas para vacunas contra influenza aviar H5n1 y, más particularmente, E coli, estreptococo A, influenza, parainfluenza. RSV, shigela, heliobacter pylori, versinia pestis, AIDS, rabia, periodontitis, y vacunas antiartríticas. Ejemplos de ingredientes activos a base de proteína adecuados incluyen factores sanguíneos tales como Factor VIII (por ejemplo 80-90 kDa); enzimas terapéuticas tales como P-glucocerebrosidasa (por ejemplo 60 kDa); hormonas tales como hormona de crecimiento humano (somatropina) (por ejemplo 22.1 kDa); eritropoetina (una proteína glicosilada con peso molecular de ca. 30.4 kDa); interferones tales como interferón alfacon-1 (por ejemplo 19.4kDa), interferón alfa-2b (por ejemplo 19.2 kDa), peginterferón alfa-2b (por ejemplo 31 kDa), interferón beta-1 a (por ejemplo 22.5 kDa), interferón beta-1 b (por ejemplo 18.5 kDa) e interferón gama-1 b (por ejemplo 16.5 kDa); factores estimulantes de colonia tales como factor estimulante de colonias de granulocito (G-CSF, filgrastim), (por ejemplo, 18.8 kDa), pegfilgrastim (por ejemplo 39 kDa) y factor estimulante de colonias de granulocito macrófago (GM-CSF, molgramostim, sargramostim) (por ejemplo 14.20 kDa); interleucinas tales como interleucina-11 (por ejemplo 19 kDa), formas recombinantes de interleucina-2, tales como aldesleucina (por ejemplo 15.3 kDa) y antagonista de receptor de interleucina-1 (anacinra) (por ejemplo 17.3 kDa); y anticuerpos monoclonales, tales como infliximab. Ingredientes activos más preferidos incluyen desmopresina, fentaníl, cetamina, buprenorfina y butorfanol. Cualquiera de los ingredientes activos antes mencionados puede usarse en combinación como se requiera. Más aún, los ingredientes activos anteriores pueden ser usados en la forma libre o, si son capaces de formar sales, en la forma de una sal con un ácido o base adecuada. Si los fármacos tienen un grupo carboxilo, pueden emplearse sus esteres. Los ingredientes activos pueden usarse como mezclas racémicas o como enantiómeros simples. Las micropartículas de ingrediente activo son preferiblemente de un tamaño de partícula de aproximadamente 0.5 µm (por ejemplo aproximadamente 1 µm) a aproximadamente 8 µm. Los tamaños de partículas se expresan en la presente como peso con base a diámetros medios. El término "peso con base a diámetros medios" se entenderá por los expertos en la técnica que incluye que el tamaño de partícula promedio se caracteriza y define de una distribución de tamaño de partícula por peso, es decir, una distribución en donde la fracción existente (cantidad relativa) en cada clase de tamaño se define como la fracción en peso, obtenida por ejemplo por tamizado.

Las micropartículas de ingrediente activo pueden ser preparadas por técnicas de micronización estándar, tales como trituración, molienda seca, molienda húmeda, precipitación, etc. Las cantidades de ingrediente activo que pueden ser empleadas en las composiciones de la invención pueden determinarse por el médico, o el experto, con relación a que será lo más adecuado para un paciente individual.

Esto puede variar con la ruta de administración, el tipo y severidad de la condición que va a ser tratada, así como la edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente particular a ser tratado. La cantidad total de ingrediente activo que puede estar presente en una composición de la invención puede estar en la escala de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 20% (por ejemplo 10%) en peso con base al peso total de la composición. Más preferiblemente, las composiciones de la invención pueden contener entre aproximadamente 0.07 y aproximadamente 5% (por ejemplo 3%, tal como aproximadamente 2%) en peso de ingrediente activo, y especialmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 %. Las dosis antes mencionadas son ejemplo del caso promedio; puede haber, por supuesto, situaciones individuales en donde se ameriten escalas de dosis mayores o menores, y tales están dentro del alcance de esta invención. Se prefiere que las partículas de portador de las composiciones de la invención sean bioadhesivas y/o mucoadhesivas en su naturaleza. En este aspecto, las composiciones de la invención pueden facilitar la adhesión parcial o completa del ingrediente activo a una superficie biológica, tal como una membrana mucosa. Las solicitudes de patente internacionales WO 00/16750 y WO 2004/067004 describen sistemas de suministro de fármaco para el tratamiento de trastornos agudos por ejemplo por administración sublingual en la cual el ingrediente activo está en la forma de microparticulado y se adhiere a la superficie de partículas de portador más grandes en la presencia de un agente promotor bioadhesivo o mucoadhesivo. Las formulaciones que comprenden partículas de portador que consisten esencialmente de agente promotor bioadhesivo y/o mucoadhesivo, y que son completamente de un tamaño de partícula por abajo de 100 Tm, no se mencionan ni sugieren en ninguna parte en estos documentos. En efecto, al conocimiento del solicitante, no se ha reportado previamente el uso de una mezcla interactiva que comprenda partículas pequeñas de portador bioadhesivas y/o mucoadhesivas sobre las superficies de las cuales están adheridas partículas más pequeñas de ingrediente activo para suministro directo del último a las membranas mucosas. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionan una composición de la invención en la cual las partículas de portador son bioadhesivas y/o mucoadhesivas en su naturaleza. Se notará que, cuando las partículas de portador no son bioadhesivas y/o mucoadhesivas en su naturaleza, el coeficiente de variación y/o desviación estándar relativa como se define antes es preferiblemente menor que aproximadamente 5%, particularmente menor que aproximadamente 4%, por ejemplo menor que aproximadamente 3% y preferiblemente menor que aproximadamente 2%. Las partículas de portador pueden consistir esencialmente de un agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión. Por "consiste esencialmente" de agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión, se implica que, excluyendo la posible presencia de agua (vide infra), las partículas de portador comprenden por lo menos aproximadamente 95%, tal como por lo menos aproximadamente 98%, más preferiblemente mayor que aproximadamente 99%, y particularmente por lo menos aproximadamente 99.5% en peso (con base al peso total de la partícula de portador) de dicho agente. Estos porcentajes excluyen la presencia de cantidades traza de agua y/o cualquier impureza que pueda estar presente en dichos materiales, las impurezas surgiendo siguientes a la producción de dichos materiales, ya sea por un tercero abastecedor comercial o no comercial, o por una persona experta que fabrique una composición de la invención. Los términos "mucoadhesivo" y "mucoadhesión" se refieren a la adhesión o adherencia de una sustancia a una membrana mucosa dentro del cuerpo, en donde la mucosa está presente en la superficie de esa membrana (por ejemplo, la membrana es substancialmente (por ejemplo >95%) cubierta por mucosa). Los términos "bioadhesivo" y "bioadhesión" se refieren a la adhesión o adherencia de una sustancia a una superficie biológica en un sentido más general. Las superficies biológicas como tales pueden incluir membranas mucosas en donde la mucosa no está presente en esa superficie, y/o superficies que no están substancialmente (por ejemplo <95%) cubiertas por mucosa. La persona experta apreciará que, por ejemplo, las expresiones "mucoadhesión" y "bioadhesión" pueden a menudo ser usadas intercambiablemente. En el contexto de la presente invención, los términos relevantes pretenden conducir a un material que es capaz de adherirse a una superficie biológica cuando se pone en contacto con esa superficie (en la presencia de mucosa o diferente) para permitir a las composiciones de la invención adherirse a esa superficie. Dichos materiales juntos se refieren en lo siguiente como agentes promotores de "bio/mucoadhesión". Una variedad de polímeros conocidos en la técnica pueden usarse como agentes promotores de bio/mucoadhesión, por ejemplo sustancias poliméricas, preferiblemente con un peso molecular promedio (promedio de peso) por arriba de 5,000. Se prefiere que dichos materiales sean capaces de hinchamiento rápido cuando se ponen en contacto con agua y/o, más preferiblemente, mucosa, y/o son sustancialmente insolubles en agua a temperatura ambiente y presión atmosférica. Las propiedades bio/mucoadhesivas pueden determinarse rutinariamente en un sentido general in vitro, por ejemplo como se describe por G. Sala et al. en Proceed. Int. Symp. Contr. Reléase. Bioact. Mat., 16, 420, 1989. Ejemplos de agentes promotores de bio/mucoadhesión adecuados incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC - por sus siglas en inglés), hidroxietil celulosa (HEC - por sus siglas en inglés), hidroxipropil celulosa (HPC - por sus siglas en inglés), metil celulosa, etil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, goma de celulosa modificada y carboximetil celulosa de sodio (NaCMC - por sus siglas en inglés); derivados de almidón tales como almidón entrecruzado moderadamente, almidón modificado y glicolato de almidón sódico; polímeros acrílicos tales como carbómero y sus derivados (policarbofenilo, Carbopol®, etc.); polivinilpirrolidona; óxido de polietileno (PEO - por sus siglas en inglés); quitosán (poli-(D-glucosamina)); polímeros naturales tales como gelatina, alginato de sodio, pectina; escleroglucano; goma xantano; goma guar; poli co-(éter de metilvinilo/anhídrido maleico); y croscarmelosa (por ejemplo croscarmelosa sódica). Dichos polímeros pueden estar entrecruzados. También pueden usarse combinaciones de dos o más polímeros bio/mucoadhesivos. Fuentes comerciales adecuadas para polímeros bio/mucoadhesivos representativos incluyen: copolímero acrílico Carbopol® (BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, EUA); HPMC (Dow Cehmical Co., Midland, Ml, EUA); NEC (Natrosol; Hercules Inc., Wilmington, DE, EUA); HPC (Klucel®; Dow Chemical Co., Midland, Ml, EUA); NaCMC (Hercules Inc. Wilmington, DE, EUA); PEO (Aldrich Chemicals, EUA); alginato de sodio (Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, EUA); pectina (BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, EUA); polivinilpirrolidona entrecruzada (Kollidon CL®, BASF, Alemania, Poliplasdone XL®, Poliplasdone XL-10® y Poliplasdone INF-10®, ISP Corp., EUA); Ac-Di-Sol® (goma de celulosa modificada con una hinchabilidad alta; FMC Corp., EUA); Actigum (Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francia); Satiaxana (Sanofi Bioindustries, Paris, Francia); Gantez® (ISP, Milán, Italia); quitosán (Sigma, St Louis, MS, EUA); y glicolato de almidón sódico (Primojel®, DMV International BV, Holanda, Vivastar®, J. Rettenmaier & Sóhne GmBH & Co., Alemania, Explotab®, Roquette America, EUA). Los materiales bio/mucoadhesivos preferidos incluyen glicolato de almidón sódico y polivinilpirrolidona entrecruzada. Dependiendo del tipo de agente promotor de bio/mucoadhesión usado, pueden variar la velocidad e intensidad de la bio/mucoadhesión. Adecuadamente, la cantidad de agente promotor que está presente en una composición de la invención puede estar en la escala de aproximadamente 60.0 a aproximadamente 99.9% en peso con base al peso total de la composición. Una escala preferida es de aproximadamente 70 aproximadamente 99% en peso. Preferiblemente, las partículas de portador para uso en composiciones de la invención son de un tamaño de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 95 Tm, tal como aproximadamente 90 Tm, y más preferiblemente aproximadamente 80 Tm, por ejemplo aproximadamente 20 y aproximadamente 65 (tal como aproximadamente 60) Tm. Las composiciones de la invención pueden comprender un agente tensioactivo o humectante farmacéuticamente aceptable, que pueda mejorar la hidratación del ingrediente activo y partículas de portador resultando en una iniciación más rápida de ambas la mucoadhesión y la disolución. Si está presente, el agente tensioactivo debe suministrarse en forma finamente dispersa y mezclarse íntimamente con el ingrediente activo. Ejemplos de agentes tensioactivos adecuados incluyen lauril sulfato de sodio, lecitina, polisorbatos, sales de ácidos biliares y mezclas de los mismos. Si está presente, el agente tensioactivo puede comprender entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 5% en peso con base al peso total de la composición, y preferiblemente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 3% en peso. Las composiciones de la invención pueden ser administradas como un polvo seco, o pueden ser directamente comprimidas/compactadas en formas de unidad de dosis (por ejemplo tabletas), para administración a pacientes mamíferos (por ejemplo humanos). En las composiciones de la invención que están en la forma de tabletas, puede también emplearse un agente aglutinante y/o desintegrante o "desintegrador". Un aglutinante puede definirse como un material que es capaz de actuar como un mejorador de formación de unión, facilitando la compresión de la masa de polvo en compactos coherentes. Aglutinantes adecuados incluyen goma de celulosa y celulosa microcristalina. Si está presente, el aglutinante se emplea preferiblemente en una cantidad de entre 0.5 y 20% en peso con base al peso total de la formulación de tableta. Una escala preferida es de 1 a 15%, tal como de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 12% (por ejemplo aproximadamente 10%) en peso. Un desintegrante puede definirse como un material que es capaz de acelerar a un grado medible la desintegración/dispersión de una formulación de tableta y en particular partículas de portador, como se definen en la presente. Esto puede lograrse, por ejemplo, por el material que es capaz de hincharse y/o expandirse cuando se pone en contacto con agua y/o mucosa (por ejemplo saliva), causando entonces que las formulaciones de tableta/partículas de portador se desintegren cuando se humectan. Desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona entrecruzada, almidón de carboximetilo y almidón natural. Si está presente, el agente desintegrante se emplea preferiblemente en una cantidad de entre 0.5 y 10% en peso con base al peso total de la formulación de tableta. Una escala preferida es de 1 a 8%, tal como de aproximadamente 2 a aproximadamente 7% (por ejemplo aproximadamente 5%) en peso. Será evidente a partir de la lista de posibles desintegrantes antes proporcionada, que ciertos materiales pueden funcionar en composiciones de la invención en la forma de tabletas tanto como agentes promotores de bio/mucoadhesión y como agentes desintegrantes. Entonces, estas funciones pueden ambas ser proporcionadas por la misma sustancia o pueden ser proporcionadas por diferentes sustancias.

En las composiciones de la invención que están en la forma de tabletas, aditivos y/o excipientes adicionales adecuados pueden comprender también: (a) lubricantes (tal como estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio). Cuando se emplea un lubricante debe usarse en cantidades muy pequeñas (por ejemplo hasta aproximadamente 3%, y preferiblemente hasta aproximadamente 2%, en peso con base al peso total de la formulación de tableta); (b) saborizantes (por ejemplo limón, mentol o polvo de menta), edulcorantes (por ejemplo neoesperidina) y materia colorante; (c) antioxidantes, que pueden existir naturalmente o en contrario (por ejemplo vitamina C, vitamina E, ?-caroteno, ácido úrico, uniquión, SOD (por sus siglas en inglés), glutatión peroxidasa o peroxidasa catalasa); y/o (d) otros ingredientes, tales como agentes portadores, conservadores y agentes de deslizamiento. En donde se emplee la palabra "aproximadamente" en la presente en el contexto de dimensiones (por ejemplo tamaños de partícula), cantidades (por ejemplo cantidades relativas de constituyentes individuales en una composición o un componente de una composición, y números de partículas activas adheridas a partículas de portador) y desviaciones estándar, se apreciará que dichas variables son aproximadas y como tales pueden variar por ±10%, por ejemplo ±5% y preferiblemente ±2% (por ejemplo ±1 %, de los números especificados en la presente.

Las composiciones de la invención pueden ser preparadas por técnicas estándar, y usando equipo estándar, conocido por la persona experta (ver, por ejemplo, Lachman et al. "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3a edición (1986) y "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences. 19a edición (1995)). Por ejemplo, una fracción de tamaño de grano adecuada de partículas de portador se prepara, por ejemplo al pasar partículas que comprenden al material a través de una criba o tamiz de un tamaño de malla apropiado. Las técnicas tales como secado por rociado y precipitación de superficie pueden emplearse para depositar ingrediente activo sobre la superficie de las partículas de portador. Esto puede lograrse por ejemplo, por técnicas tales como pipetado, remojado, o evaporación rotatoria de, una solución de ingrediente activo sobre partículas de portador, por ejemplo como se describe en lo siguiente). El ingrediente activo puede alternativamente ser mezclado en seco con partículas de portador por un período de tiempo que es suficientemente largo para permitir que cantidades apropiadas de ingrediente activo como se especifican posteriormente se adhieran a la superficie de las partículas de portador. Para esto puede usarse equipo de mezclado estándar. El período de tiempo de mezclado puede variar de acuerdo con el equipo usado La persona experta apreciará que sin importar la técnica empleada para la fabricación de una composición de la invención, esa técnica no debe cambiar la naturaleza esencial bioadhesiva de las partículas de portador. Si es apropiado, se pueden incorporar otros ingredientes (por ejemplo aglutinantes/desintegrantes y agentes tensioactivos) por mezclado estándar como se describe en lo anterior para la inclusión de ingrediente activo. Si se requiere una formulación de tableta, los polvos secos obtenidos por mezclado pueden ser directamente comprimidos/compactados en formas de unidad de dosis. (Ver, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets. Volumen 1. 2a Edición, Lieberman et al (eds.), Marcel Dekker, New York and Basel (1989) p. 354-356 y los documentos citados en el mismo). Equipo de compactación adecuado incluye máquinas de formación de tabletas estándar, tales como la Kilian SP300 o la Korsch EKO. Sin tomar en cuenta lo anteriormente mencionado, la composición de la invención debe estar esencialmente libre (por ejemplo menos que 20% en peso con base al peso total de la formulación) de agua. Será evidente para la persona experta que una hidratación "prematura" puede decrementar dramáticamente las propiedades promotoras de mucoadhesión de una composición y puede resultar en disolución prematura del ingrediente activo.

Las composiciones de la invención pueden ser administradas pulmonarmente, rectalmente, a la mucosa oral (por ejemplo sublingualmente) o, preferiblemente, intranasalmente a través de medios de dosificación apropiados conocidos por la persona experta. Las composiciones de la invención pueden usarse para tratar/prevenir enfermedades/condiciones en pacientes mamíferos dependiendo del agente terapéutico que se ha empleado. Para los ingredientes activos particulares mencionados en la presente, las enfermedades/condiciones que pueden mencionarse incluyen aquellas en contra de las cuales el activo(s) en cuestión es/son conocidos por ser efectivos, e incluyen aquellos específicamente listados para los activos en cuestión en Martindale, "The Extra Pharmacopoeia", 34a Edición, Royal Pharmaceutical Society (2004). De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad, que comprende la administración de una composición de la invención a un paciente que requiera de dicho tratamiento. Para evitar dudas, por "tratamiento" se incluye el tratamiento terapéutico, así como el tratamiento sintomático, la profilaxis, o el diagnóstico, de una condición. Las composiciones de la invención permiten la producción de formas de dosis que son fáciles y económicas para fabricar, y que permiten la liberación rápida y/o un ingreso rápido del ingrediente activo empleado a través de la mucosa, permitiendo asi un efecto terapéutico rápido. Las composiciones de la invención permiten que dicha absorción rápida del ingrediente activo se logre de una manera altamente consistente, en la cual las variaciones inter- e intra- individuales se reducen significativamente o se eliminan, suministrando al médico y al usuario final con una forma de dosis que es capaz de proporcionar un efecto terapéutico mucho más confiable. También se ha encontrado que, debido a que algunos de los materiales portadores bioadhesivos pueden hincharse extensamente al contacto con una superficie mucosa y con lo cual se forman estructuras de gel, en algunos casos por lo menos parte del ingrediente activo puede ser incorporado in-situ en un gel formado en la parte superior del epitelio, proporcionando así, por lo menos en parte, una liberación sostenida del fármaco. Las composiciones de la invención pueden también tener la ventaja de que pueden ser preparadas usando métodos de procesamiento farmacéuticos establecidos y emplear materiales que están aprobados para uso en productos alimenticios o farmacéuticos o de estatus de normatividad similar. Las composiciones de la invención pueden también tener la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos tóxicas que, ser más potentes que, producir menores efectos secundarios que, ser más fácilmente absorbidas que, y o tener un mejor perfil farmacocinético que, y/o tener otras propiedades útiles farmacológicas, físicas, o químicas sobre, composiciones farmacéuticas conocidas en la técnica previa. La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, con referencia a las figuras que la acompañan en las cuales: La Figura 1 muestra gráficas del coeficiente de variación para el contenido de salicilato sódico con relación a los valores medios obtenidos de muestras extraídas de diferentes mezclas con partículas de portador de glicolato de almidón sódico, como una función del inverso de la raíz cuadrada del tamaño promedio (en peso) de las muestras tomadas, para demostrar el efecto del tamaño de partícula de portador en la homogeneidad de la mezcla. La Figura 2 muestra gráficas similares a aquéllas de la Figura 1 para demostrar el efecto del contenido de ingrediente activo en la homogeneidad de la mezcla. Las Figuras 3A y 3B muestran micrografía electrónica de reflejo de haz de dos mezclas interactivas de salicilato sódico y glicolato de almidón sódico.

EJEMPLO 1 Formulación de glicolato de almidón sódico El objetivo del presente estudio fue investigar la homogeneidad de la mezcla de formulaciones que comprenden glicolato de almidón sódico (Primojel®; DMV International BV, Holanda) como material portador y un compuesto de fármaco finamente particulado modelo, salicilato sódico (Sigma-Aldrich Sweden AB, Suecia).

Materiales Las partículas de material de portador fueron divididas en varias fracciones de tamaño. Las dos fracciones más finas de tamaño (D y C) fueron obtenidas usando un clasificador de aire (100 MZR, Alpine, Alemania); las dos fracciones de tamaño superiores (B y A) fueron tamizadas en seco (Retsch, Alemania) para proporcionar partículas en la escala de tamaño de entre 32 y 45, y entre 45 y 63 Tm, respectivamente. Los tamices fueron colocados en un sacudidor de tamiz (Retsch RV 18412, Alemania) por diez minutos y el procedimiento se repitió una vez más después de la limpieza en una solución acuosa conteniendo alfa-amilasa (Sigma-Aldrich Sweden AB, Suecia). El salicilato sódico fue molido en un triturador de mortero (Retsch, Alemania) por 10 minutos. La fracción más gruesa fue retirada usando el clasificador de aire. Todos los materiales y mezclas fueron almacenados en desecadores a 18% RH. Las características de las partículas fueron medidas y se muestran en el Cuadro 1 siguiente. Los tamaños de partículas se muestran como valores medios en peso medidos por análisis de difracción de láser (Sympatec Helos H0321 , Alemania). Los límites de tamaño para los cuales las cantidades acumuladas en peso de una distribución fuera de peso fueron iguales a 10% y 90%, respectivamente, se muestran en paréntesis. Las áreas superficiales fueron medidas por permeametría en estado estacionario (Johansson et al, Int. J. Pharmaceutics, 163, 35 (1998)) o, en el caso de salicilato sódico, por permeametría usando un aparato Blaine (Kaye, Powder Technol., 1 , 11 (1967)). Los resultados se muestran como el valor medio de tres mediciones. La desviación estándar se da en paréntesis.

CUADRO 1 Tamaños de partícula Preparación de Mezclas Las mezclas se prepararon en partidas de 50 g usando una jarra de vidrio (de manera que el recipiente no se llenó a más de una tercera parte del volumen total). Las mezclas conteniendo 1 % de salicilato sódico fueron primeramente preparadas adicionando 0.5g del fármaco modelo a 49.5 g de las cuatro fracciones individuales de Primojel. La jarra de vidrio se colocó en un mezclador Turbula ("L. W.A. Bachofen, Suiza) a 67 rpm por 50 horas. Si posteriormente aún estaban presentes agregados visibles, se extendió el tiempo de mezclado a 74 horas. La adhesión del fármaco a la pared del recipiente fue considerada como insignificante. Las pequeñas diferencias entre las mezclas fueron consideradas suficientes para asegurar reproducibilidad y no se prepararon duplicados. Las mezclas conteniendo cantidades mayores de fármaco fueron también preparadas correspondientemente de la fracción B de tamaño de partícula de portador. Las características de la mezcla se muestran en el Cuadro 2 siguiente. El porcentaje de salicilato sódico mostrado es el porcentaje teórico. El porcentaje exacto, de acuerdo con la medición empírica, se da en paréntesis. La relación del área superficial es la relación de área superficial proyectada de salicilato sódico al área superficial externa total de la fracción de Primojel relevante, calculada de acuerdo con el método descrito en Nystróm ef al, Int. J. Pharm., 10, 209 (1982). La relación de tamaños de partícula es una medida del número de partículas de salicilato sódico divididas por el número de partículas de Primojel en la fracción relevante. El número de partículas fue calculado a partir de las distribuciones de tamaño en peso.

CUADRO 2 Características de la mezcla Homogeneidad de mezcla Muestras de polvo cilindricas concéntricas en tres diferentes tamaños (15 mg (pequeña), 40 mg (media) y 60 mg (grande) fueron usadas para determinar la homogeneidad de la mezcla. Se tomaron treinta muestras en posiciones aleatorias con cada muestra de polvo para cada mezcla. Las muestras se disolvieron en agua y, después de agitarse vigorosamente, se dejaron reposar por 15 minutos. El primojel, el cual no es soluble en agua, formó un sedimento en el fondo del tubo de prueba. La absorción UV del sobrenadante transparente fue media a 295 nm (U1100, Hitachi, Japón). El porcentaje de salicilato sódico en las muestras se calculó por medio de una curva de calibración estándar. Se presenta en el cuadro 3 siguiente, para cada una de las siete muestras descritas anteriormente, (a) el peso de muestra medio de 30 muestras extraídas de cada mezcla por las muestras relevantes, y (b) el porcentaje promedio de salicilato sódico medido espectrofotometpcamente En ambos ejemplos, las desviaciones estándar se presentan en paréntesis CUADRO 3 Características de las muestras La homogeneidad de la mezcla se resume en el Cuadro 4 siguiente usando el coeficiente de variación (CV -por sus siglas en inglés) como la medida principal (Williams, Powder Technology, 2, 13 (1968)) Se asumió que las desviaciones estándar siguieron una distribución _2 y los límites de confianza se calcularon para el 96% de nivel de probabilidad (Valentín, Chem Eng , 5, CE99 (1967)) CUADRO 4 Resumen de resultados experimentales Los efectos del tamaño de partícula del portador, y contenido de fármaco, en la homogeneidad de la mezcla se muestran en las Figuras 1 y 2 respectivamente. En las Figuras 3A y 3B se muestran micrografías electrónicas de reflejo de haz de mezclas B/2 y B/4. Los resultados muestran que las mezclas interactivas que tienen una homogeneidad sorprendentemente buena pueden prepararse con partículas de portador de un tamaño pequeño.

EJEMPLO 2 Formulación de polvo de desmopresina Se disolvió desmopresina (99.93 mg, pureza 95.6%) en 100 mL de etanol (99.5%) a una concentración de 0.955 mg/mL. 25 mL de la solución de desmopresina se añadieron a un matraz de fondo redondo con 10 g de almidón pre-gelatinizado (tamaño de partícula menor que 100 Tm). El almidón fue humectado pero no disuelto por el etanol. El etanol fue entonces evaporado usando un evaporador rotatorio hasta que el polvo de almidón, al cual se adhirió la desmopresina, estuvo seco y fluía libremente. La concentración teórica de desmopresina en el polvo evaporado de desmopresina/almidón fue 2.39 µg de desmopresina por mg de desmopresina/almidón. El análisis de dosis del polvo mostró una concentración de 2.25 µg de desmopresina por mg de desmopresina/almidón.

EJEMPLO 3 Formulación de tableta de desmopresina El polvo seco del Ejemplo 2 se mezcló con los siguientes excipientes: almidón pre-gelatinizado adicional, manitol, celulosa microcristalina silicificada y estearato de magnesio. Esta mezcla fue comprimida directamente en una prensa formadora de tableta. Se estableció un objetivo de 5 mg de desmopresina/almidón por tableta. Con una concentración de 2.25 Tg de desmopresina por mg de desmopresina/almidón, las tabletas debieron tener un contenido de 11.25 Tg de desmopresina por tableta. El análisis de dosis de las tabletas mostró una concentración promedio de 10.86 Tg de desmopresina por tableta, con una desviación estándar relativa de 2.3%.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica en forma de una mezcla interactiva homogénea, composición la cual comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un ingrediente activo en la forma de micropartículas de un tamaño entre aproximadamente 0.5 Tm y aproximadamente 10 Tm, cuyas partículas están unidas a las superficies de partículas de portador más grandes con una escala de tamaño de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 Tm. 2 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ingrediente activo es un péptido o una hormona de péptido, un anticuerpo monoclonal, un analgésico, un antiemético o un sedante. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el ingrediente activo es sumatriptano, zolmitriptano, frovatriptano, dihidroergotamina, butorfanol, desmopresina, calcitonina de salmón, oxitocina, naferelina, buserelina, nicotina, vitamina B12, alprazolam, clonazepam, lorazepam, buprenorfina, nalbufina, alfentanil, sulfentanil, ramifentanil, granisetrón, ramosetrón, dolasetrón, propofol, tadafinil, sildenafil, lobelina, deslorelina, vardenafil, insulina, glucagon, oxicodona, pumactanto, apomorfina, lidocaína, dextrometorfano, cetamina, morfina, fentanil, pramorelina, ondansetrón, interferón alfa, interferón beta, escopolamina, vomeroferina, alprazolam, triazolam, midazolam, hormona paratiroidea, hormona de crecimiento, GHRH, somatostatina, melatonina, una vacuna para influenza aviar H5n1 , E coli, estreptococo A, influenza, parainfluenza, RSV, shigela, helicobacter pylori, versinia pestis, AIDS, rabia o periodontitis, una vacuna antiartrítica, Factor VIII, p-glucocerebrosidasa hormona de crecimiento humano, eritropoetina, interferón alfacon-1 , interferón alfa-2b, peginterferón alfa-2b, interferón beta-1 a, interferón beta-1 b, interferón gama-1 b, factor estimulante de colonia de granulocito, pegfilgrastim, factor estimulante de colonia de granulocito macrófago, interleucina-11 , una forma recombinante de interleucina-2, antagonista de receptor de interleucina-1 , infliximab o una mezcla de los mismos. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el ingrediente activo es desmopresina, fentanil, cetamina, buprenorfina o butorfanol. 5.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el tamaño de partícula del ingrediente activo está entre aproximadamente 1 µm y aproximadamente 8 µm. 6.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la cantidad total de ingrediente activo que está presente está en una escala de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5% en peso con base al peso total de la composición. 7 '.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque está en la escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 % en peso. 8.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque las partículas de portador son bioadhesivas y/o mucoadhesivas en su naturaleza. 9.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque las partículas de portador consisten esencialmente de agente promotor de bioadhesión y/o mucoadhesión. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente promotor de bioadhesión o mucoadhesión es una sustancia polimérica con un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 5,000. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente promotor de bioadhesión o mucoadhesión se selecciona de un derivado de celulosa, un derivado de almidón, un polímero acrílico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, quitosán, un polímero natural, escleroglucan, goma xantano, goma guar, poli co-(éter de metilvinilo/anhídrido maleico), croscarmelosa y mezclas de los mismos. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el agente promotor de bioadhesión o mucoadhesión se selecciona de hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, etil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, goma de celulosa modificada, carboximetil celulosa de sodio, almidón entrecruzado moderadamente, almidón modificado, glicolato de almidón sódico, carbómero o un derivado del mismo, polivinilpirrolidona entrecruzada, óxido de polietileno, quitosán, gelatina, alginato de sodio, pectina, escleroglucan, goma xantano, goma guar, poli co-(éter de metilvinilo/anhídrido maleico), croscarmelosa de sodio y mezclas de los mismos. 13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el agente promotor de bioadhesión o mucoadhesión es glicolato de almidón sódico o polivinilpirrolidona entrecruzada. 14.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizada además porque el agente promotor de bioadhesión o mucoadhesión está presente en la escala de aproximadamente 60% a proximadamente 99% en peso con base al peso total de la composición. 15.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque las partículas de portador son de un tamaño de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 95 Tm. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el tamaño está entre aproximadamente 15 y aproximadamente 80 Tm. 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el tamaño está entre aproximadamente 20 y aproximadamente 60 Tm. 18.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente tensioactivo o humectante farmacéuticamente aceptable. 19.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el agente tensioactivo es lauril sulfato de sodio, un polisorbato, una sal de ácido biliar o una mezcla de los mismos, y/o está presente en una cantidad de entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 5% en peso con base al peso total de la composición. 20.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque está esencialmente libre de agua. 21.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque está en la forma de un polvo. 22.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada además porque está en la forma de una tableta. 23.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque es adecuada para administración a la cavidad nasal. 24.- Un procedimiento para la preparación de una composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, procedimiento el cual comprende la etapa de mezclado en seco de las partículas de portador junto con partículas de ingrediente activo por un tiempo suficiente para proporcionar una mezcla interactiva homogénea. 25.- Un procedimiento para la preparación de una composición de la reivindicación 22, el cual comprende el procedimiento de la reivindicación 24, seguido por compresión o compactación del polvo resultante en forma de tableta. 26.- El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad para la cual es adecuado el uso del ingrediente activo. 27.- El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la fabricación de un medicamento útil para mejorar la captación de un ingrediente activo a través de una superficie mucosa en un paciente. 28.- El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la fabricación de un medicamento útil para incrementar la velocidad de absorción de un ingrediente activo a través de una superficie mucosa en un paciente. 29.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 27 a 28, en donde la superficie mucosa es la mucosa nasal. 30.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde el ingrediente activo es un analgésico, un antiemético, un sedante, un péptido o una hormona de péptido. 31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde el ingrediente activo es desmopresina, fentanil, cetamina, buprenorfina o butorfanol.