CN101861145A - 包含麦芽糖醇和提供迅速释放尼古丁的稳定的口香糖组合物 - Google Patents

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Abstract

尼古丁-纤维素结合物、麦芽糖醇和香糖胶基在制备一种口香糖组合物中的用途，该口香糖组合物在个体开始咀嚼后可实现尼古丁快速起效。优选地是通过直接压片制备该口香糖组合物和在咀嚼期间其不会崩解。本发明还涉及包含尼古丁的口香糖组合物，该组合物能提供尼古丁的迅速释放。

Description

包含麦芽糖醇和提供迅速释放尼古丁的稳定的口香糖组合物
发明领域
本发明涉及一种尼古丁-纤维素结合物在制备口香糖组合物中的用途，该口香糖组合物在个体开始咀嚼后尼古丁能快速开始起效。该组合物含有一种已证明与通常使用的其他糖醇相比是有优势的特殊的糖醇，即麦芽糖醇。吸湿性较低的产品的优势为可以提高储存稳定性。因此，该产品对潮湿环境(例如相对湿度大于75％的空气)的敏感性较低，并且由于不再需要将该口香糖包装在湿气完全无法渗透的包装中，因此可以更自由地选择该产品的包装。本发明还涉及含有尼古丁的口香糖组合物，该组合物可提供尼古丁的迅速释放。
发明背景
吸烟行为不仅使吸烟者，而且还使在他周围处于被动吸烟的人与严重的健康风险相联系。因此多年来，专家忠告要戒烟。然而，吸烟者对尼古丁成瘾，这使得戒烟对于大多数吸烟者来说很困难。尼古丁的其他给药方式已被用于尽力帮助吸烟者放弃他们的不健康习惯。几种采用尼古丁口服或经皮肤给药的产品目前可用于想要戒烟的吸烟者，如口香糖、吸入剂、贴片或口腔喷剂。
由于烟草本身含有除尼古丁之外的几种其它有毒化合物，尼古丁替代产品也与用除吸烟外的其他方式消费其烟草的个体有关。主要是在斯堪的纳维亚，特别是在瑞典，烟草是以嚼烟或鼻烟的方式被消耗的。尼古丁替代产品的使用将会降低嚼烟或鼻烟消费者以及来自烟草致癌风险的吸烟者。
尽管可以获得如上面提到的几种尼古丁替代产品，但许多尼古丁成瘾者仍发现放弃其烟草消费是困难的。对此的解释大致是多种因素的组合，其中有两个因素涉及尼古丁在血液中达到的浓度，和更重要地是尼古丁到达血液的速度，从而为使用者提供预期的效果。
尼古丁到达血液的速度可被尼古丁替代产品释放尼古丁的体外速度所限制。因此，对包含尼古丁并能迅速释放尼古丁(例如体外和/或体内快速释放)的药物组合物存在一定需要。而且，尼古丁的迅速释放使得组合物中必需的尼古丁总含量最小化，这在消费者摄取总的潜在有毒化合物和生产节约方面是有益的。
发明概述
本发明是未公布的专利申请PCT/EP2007/002344中所描述的一种口香糖组合物的进一步开发，该专利申请由本申请人所提供，并且其全文被引入本文。此外，在本申请中特别提到的该组合物并不是本发明的主题，如有需要的话，可以放弃此权利。本发明的发明人注意到在某些情况下，上述PCT申请中所述的组合物可能对环境中的湿度是敏感的，这就意味着在生产过程中可能要特别地采取具体的预防措施。为了解决这个问题，发明人发现用麦芽糖醇代替例如山梨糖醇作甜味剂使用，或麦芽糖醇与其他糖醇(但不是山梨糖醇)联合使用会产生出一种对环境中湿度敏感性更低的产品，这反过来也意味着在生产过程中没有必要采取特别的预防措施来避免环境中湿度的负面影响。此外，该产品对环境中湿度较低的敏感性还会产生另一优势，即对最终的产品包装而言可以有更灵活的选择。在湿度对产品有负面影响的那些情况下，产品必须被包装在不会使水进入到该产品中的容器中，例如此类容器必须是不透水的，或该产品必须被包装在包括含吸水材料的特定盒子中。此外，此类产品的储存期通常最多为2-3年，但是当湿度不是问题时，通常是可以获得更长的储存期的。因此，本发明的发明人开发了一种新的口香糖组合物，其具有更好的湿度抵抗性并且在相同的时间内其可以提供尼古丁的迅速释放，在体内使用时血浆中尼古丁浓度可迅速增加。该组合物可被用作药物组合物和/或作为烟草代用品组合物。
因此，本发明涉及一种包含尼古丁-纤维素结合物、麦芽糖醇和香糖胶基的口香糖组合物。此外，本发明涉及该组合物在用于实现向个体口腔施用该口香糖组合物后尼古丁快速起效中的用途。
在本文的上下文中，术语“尼古丁-纤维素结合物”旨在表示一种由纤维素组成的固体材料，例如在纤维素的空隙或毛孔里和/或空隙或毛孔上该纤维素吸着了(吸附和/或吸收)明确量的尼古丁(以游离碱或以一种可药用盐、复合物或溶剂化物形式)。本文所用的术语“尼古丁-纤维素加合物”和“尼古丁-纤维素载体复合物”所表达的意思与术语“尼古丁-纤维素结合物”相同。已经证明在纤维素的空隙或毛孔里吸着了尼古丁的尼古丁-纤维素结合物与仅仅是尼古丁和纤维素的混合物相比更为稳定。在WO 04/056363(NicoNovum AB)中对此类尼古丁-纤维素结合物进行了描述，其中特殊地提到了具有微晶结构的纤维素(“微晶纤维素”)。但是，为了能够在空隙和/或孔隙中进行吸着，使用高孔隙率的纤维素是重要的。似乎高结晶度的纤维素通常伴随着高的孔隙率。因此并且如本文所述，纤维素的特定来源和性质似乎对该作用并不具有决定性，但纤维素的孔隙率对现实所需的空隙和/或孔隙内的吸着和因此实现尼古丁-纤维素结合物的适当的稳定性而言是重要的。正如本文所述，适当性质的纤维素是具有与所提到的特殊微晶纤维素性质(例如Avicel产品)一致的性质(孔隙率、表面积和/或结晶度)的纤维素，但还应考虑具有较大的孔隙率和/或表面积的特性是适用于本文的。本文所用的，纤维素是载体的一个实例。
本发明的组合物能初始快速释放尼古丁，因此，当进行体外释放试验时，在试验开始后的最初2分钟内，该组合物以每分钟对应组合物中总量的10％w/w或更大的释放率释放尼古丁。在参照欧洲药典(PhEur)的试验部分对一种适合用于口香糖组合物的溶出试验进行了详细描述。
此外，本发明的口香糖组合物为非崩解的，即在咀嚼该口香糖组合物时它不会崩解成碎粒，也不会碎裂。目前可以预见的是使用一种作为香糖胶基的特殊的胶粉或其与选择的适合附加剂结合会对口香糖组合物的非崩解特性产生影响。在具体实施方案中，该香糖胶基和/或口香糖组合物包含一种或多种油脂、蜡类、乳化剂、增塑剂、油类和/或调味剂。此外，在一个优选的实施方案中，该香糖胶基适合于直接压片，并通过直接压片制备该口香糖组合物。该口香糖可以是包衣或不包衣的。
具有适当特性并产生非崩解的口香糖组合物的香糖胶基为，例如是或包含胶粉PG 11 TA、胶粉新PG 11 TA、胶粉PG 5 TA、胶粉新PG 5 TA和胶粉PG N12 TA的香糖胶基。
此类香糖胶基含有一种或多种弹性体、一种或多种树脂、一种或多种增塑剂、一种或多种不溶于水的佐剂和任选地一种或多种抗氧化剂。这些成分必须是食品级的和/或是可药用的。
为了获得一种非崩解的产品和一种具有适当释放特性的产品，如下组成的香糖胶基被认为是适合的：
弹性体                5-20％w/w
树脂                  25-50％w/w
增塑剂                20-40％w/w
不溶于水的佐剂        10-20％w/w
抗氧化剂              0-2％w/w
更具体地说，一种适用于本发明的香糖胶基具有如下组成：
弹性体                10-20％w/w
树脂                  30-45％w/w
增塑剂                20-35％w/w
不溶于水的佐剂        10-20％w/w
抗氧化剂              0-1％w/w
所述的一种或多种弹性体选自聚异丁烯、聚异戊二烯、聚醋酸乙烯酯、异丁烯-异戊二烯共聚物、醋酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物和丁二烯-苯乙烯共聚物组成的组。其他弹性体如食品和药品管理局批准的那些也是适用的。
适合的树脂实例是植物树脂酯、合成树脂和/或萜烯树脂。文献中树脂通常指弹性体增塑剂，胶树脂类也属于该组。
如上所述的增塑剂(即未标注“弹性体增塑剂”)在文献中还指“软化剂”、“乳化剂”和/或“蜡类”，并且包括非氢化，部分氢化和完全氢化的植物油的甘油三酯。增塑剂的脂肪酸成分可以是具有C8-C22长度碳链的脂肪酸。此外，增塑剂可以是此类脂肪酸的单、双或三甘油酯或低分子量羧酸甘油酯。在将其引入本文作为参考的WO03/084338和WO 2005/004621(都为Gum Base Co.S.P.A.)中给出了关于适合增塑剂的更多细节。而且在这些参考文献中还给出了制备适当香糖胶基的细节。
不溶于水的佐剂可以是任何适当的佐剂，例如一种或多种惰性矿物填料(例如碳酸钙、碳酸镁、滑石、二氧化硅、磷酸三钙等)、抗凝集剂。
抗氧化剂可以是已批准供食品或药品使用的任何适当的抗氧化剂，包括丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、生育酚及其衍生物、没食子酸丙酯等。
上述香糖胶基是胶粉中的主要成分。用于本文的胶粉是自由流动的、非粘附性的胶粉，其含有30-50％的香糖胶基和食品级或可药用的辅料。由于优选地是该胶粉与尼古丁和附加剂一起被直接压片制备成片剂，所以所用的辅料代表性地为通常用于制备片剂的那些辅料。这些辅料包括填充剂，其包括纤维素和纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素等)；粘合剂(包括聚维酮)；助流剂或润滑剂，其包括滑石、硬脂酸镁和胶体二氧化硅。这些物质是本领域技术人员所熟知的并在Remington’s Pharmaceutical Sciences中给出了参考文献。此外，可以加入香料和调味剂。该胶粉还含有麦芽糖醇。胶粉中麦芽糖醇的浓度通常为约10％至约30％w/w，如约15％至约25％w/w。还可以向该胶粉中加入麦芽糖醇或任何其它糖醇(除山梨糖醇外)以制备通过直接压片来制备的最终制剂。
通常，该香糖胶基以粉末形式被应用，且其平均粒度为约1mm(通过过筛测定)或更小，例如约0.9mm或更小、约0.8mm或更小、约0.7mm或更小、约0.6mm或更小或约0.5mm或更小。
要成为一个为消费者所接受的产品，尼古丁的快速起效是非常重要的。因此，就本发明的口香糖组合物而言，起效发生在该口香糖组合物应用于个体口腔后3分钟内，例如2.5分钟内或2分钟内。在本文中，术语“应用于口腔”包括开始咀嚼该口香糖组合物。
因此，在另一方面，本发明涉及一种固体或半固体剂型的组合物，特别是口香糖组合物，其包含尼古丁或其可药用盐、溶剂化物、复合物、加合物或衍生物，和一种或多种可药用的辅料，其中-当进行本文所述的体外溶出试验时-在试验开始后的最初2分钟内，以每分钟对应于组合物中总含量的10％w/w或更大的释放率释放尼古丁。
如本文的实施例表现的那样，本发明的发明人发现以直接压成口香糖的形式存在的组合物在体内使用时，特别适合实现快速释放尼古丁和随后血浆中尼古丁的快速出现。因此，在具体实施方案中，本发明涉及
i)一种直接压制的口香糖，其含有尼古丁或其可药用盐、溶剂化物、复合物、加合物或衍生物，和一种或多种可药用的辅料，其中-当进行本文所述的体外溶出试验时-在试验开始后的最初2分钟内，以每分钟对应组合物中总量的10％w/w或更大的释放率释放尼古丁。
此外，本发明提供了制备这种组合物的方法，其包含混合尼古丁或其可药用盐或衍生物，和一种或多种可药用的辅料，再使其形成一种适当的固体或半固体剂型。在本发明的一个实施方案中，该剂型为一种包含尼古丁的口香糖，其通过将口香糖组分进行直接压片(DC)得到的。该DC口香糖的制备方法包含将含有尼古丁的化合物与包含香糖胶基和一种或多种可药用辅料的胶粉进行混合，并将该混合物在压片机中进行压制。
本发明还涉及本发明组合物在用于治疗尼古丁成瘾或尼古丁戒断症状中的用途。
前文相当广泛地概述了本发明的特征和技术优势，以便可以更好地理解下面的本发明的详细说明。本发明的其他特征和技术优势将在下文中进行描述，其构成了本发明权利要求的主题。本领域技术人员可以理解所公开的概念和具体实施方案以为实现本发明的相同目的所修改或设计的其它结构为基础可被容易地利用。本领域技术人员还应该可以理解该等价结构没有背离所附的权利要求所述的本发明的精神和范围。当考虑到相关的附图时，从下述描述中将更好地理解被认为是本发明特征的新特点如其组织和操作方法，和进一步的目的和优势。而且众所周知的是，提供的各张图仅是为了阐明和描述的目的，而并非是要限制本发明。
本发明的详细说明
与长期存在的专利法公约相一致，单词“一”(“a”和“an”)被用在本发明说明书中包括在权利要求书中时，与包含的单词相呼应，表示“一种或多种”。本发明的一些具体实施方案可以包括或基本包括本发明的一个或多个要素、方法步骤、和/或方法。可以预见的是本文所述的任何方法或组合物对本文所述的任何其它方法或组合物而言是能够实施的。
如上所述，本发明涉及含有尼古丁的组合物，该组合物在给药特别是通过口腔粘膜给药后能快速释放尼古丁以实现血浆浓度的快速上升。特别是本发明涉及以一种适合将尼古丁传输到口粘膜的形式如口香糖形式存在的组合物。
在第一个方面中，本发明涉及一种包含尼古丁-纤维素结合物、麦芽糖醇和香糖胶基的口香糖组合物。特别优选的香糖胶基是来自Gumbase S.p.A的胶粉PG N12 TA。但如下文所提到的，也可使用其他香糖胶基。
如上所述，本发明组合物的一个重要特征是含用以提高最终产品稳定性的麦芽糖醇。因此，一种本发明所述的组合物含有约2％w/w至约20％w/w的麦芽糖醇。
麦芽糖醇的使用被认为是获得最终产品适当稳定性的一个非常重要的单因素。在一个具体的实施方案中，该香糖胶基不含(或最多5％w/w)聚醋酸乙烯酯(polyvinyl actetate)，由此避免了过于吸湿的产品，即不必采取特别的预防措施来避免周围空气湿度的负面影响的、相对容易生产的产品。
对所得产品的初始研究显示该产品似乎对湿度具有适当的稳定性。因此，在一个通常被认为是质疑湿度敏感性产品的试验即在敞开的培养皿中进行的稳定性试验中，预计本发明的组合物会符合下列条件：
i)在25℃和60％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存一周后该组合物的重量应当至多增加15％，
ii)在25℃和60％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存一周后增加的重量最多为约10％，如至多约7.5％、至多约5％、至多约2.5％、至多约1％或至多约0.05％，
iii)在25℃和60％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存二周后该组合物的重量至多增加15％，
iv)在25℃和60％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存二周后增加的重量最多为约10％，如至多约7.5％、至多约5％、至多约2.5％、至多约1％或至多约0.05％，
v)在25℃和65％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存一周后该组合物的重量至多增加15％，
vi)在25℃和65％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存一周后增加的重量最多为约10％，如至多约7.5％、至多约5％、至多约2.5％、至多约1％或至多约0.05％，
vii)在25℃和65％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存二周后该组合物的重量至多增加15％，和/或
viii)在25℃和65％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存二周后增加的重量至多为约10％，如至多约7.5％、至多约5％、至多约2.5％、至多约1％或至多约0.05％。
在30℃和65％相对湿度下进行的和在本文的实施例中对其进行了报告的另一个稳定性试验显示，当用麦芽糖醇代替山梨糖醇时稳定性显著提高。因此在上述条件下在铝包装中储存3个月后，含麦芽糖醇(且不含山梨糖醇)的产品的总N-氧化物浓度为0.08-0.4％，而在相同条件下储存的含山梨糖醇的产品的总N-氧化物浓度为2.5％w/w。
在具体实施方案中，本发明提供了一种固体或半固体剂型的口香糖组合物，其包含尼古丁或其可药用盐、溶剂化物、复合物、加合物、或衍生物，和一种或多种可药用辅料，其中-当进行本文所述的体外溶解试验时-在试验开始后的最初2分钟内，以每分钟对应组合物中总量的10％w/w或更大的释放率释放尼古丁。如本文的实施例所示，这样的快速释放在市售的口香糖形式如的组合物中是无法获得的。为此目的，本发明的发明人发现特别是直接压片的口香糖具有超过口香糖组合物的优势，此外，使用特定形式的含尼古丁的化合物也有利于获得尽可能快的释放。
在试验开始后的最初2分钟内上述释放速率为每分钟组合物中总量的10％w/w或更多，例如11％w/w或更多、12％w/w或更多、13％w/w或更多、14％w/w或更多或15％w/w或更多。
在一个具体的实施方案中，一种本发明所述的组合物由包含内部空隙或孔隙的载体组成。该空隙或孔隙可以至少部分地含有所述尼古丁。通常，在该空隙或孔隙中至少含有90％w/w或基本上全部的尼古丁。该载体通常是不溶于水的或在水中溶解度低的。因此，室温下其在水中的溶解度通常小于1％w/w。
用于本发明鼻烟组合物的特别适合的载体为一种具如下表面积和/或孔隙率的纤维素，所述的表面积和/或孔隙率至少如特别提到的Avicel微晶纤维素(“mcc”)的性质。某些具体实施方案还可使用除mcc之外或包括mcc的其他形式的载体，非限制性地如纤维材料或碳水化合物，包括纤维素(包括半纤维素、不同结晶度和结构的纤维素(例如各种结构包括固体纤维以及加成物或包括各种结构如似网状结构和/或其他结构的纤维等)，包括天然存在的纤维素包括Cladophora sp.Algae纤维素等)、葡聚糖、琼脂糖、琼脂、果胶、海藻酸盐、黄原胶、壳聚糖、淀粉(包括马铃薯淀粉、shoti淀粉)等或其混合物。
尼古丁可以以任何适当的形式存在，例如以尼古丁的游离碱形式或以其适当的盐或复合物的形式。此外，尼古丁可以以载体复合物或载体加合物的形式存在，其中尼古丁是与载体化合物一起存在的。在一个具体的实施方案中，该载体化合物为一种整个材料具有内部空隙的颗粒材料并且这些空隙至少部分地包含所述尼古丁。虽然不受理论的约束，但在申请本专利时认为通过将其吸收进和/或吸收在载体上，尼古丁可能会与载体(例如mcc或其他适当的载体包括其他纤维素载体)相互作用。这种相互作用是完全或基本完全可逆的。
具有内部空隙和/或孔隙的特别适合的材料为纤维素，例如微晶纤维素。适合的微晶纤维素的具体实例为选自
Figure GPA00001106775300101
级PH-100、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、PH-200、PH-300、PH-302，
Figure GPA00001106775300102
级101、102、12、20和
Figure GPA00001106775300103
级50M及90M等和其混合物组成的组的微晶纤维素。
该纤维素可以是合成或半合成的纤维素，或其可以源自天然纤维素。
适当的载体还可以是全文被引入本文作为参考的WO 2004/064811中所公开的那些。
更具体地说，可以预见的是相对高的表面积对适于使用的载体而言可能会是重要的。因此，适合的载体，特别是包括微晶纤维素的纤维素的比表面积通常为至少0.7m2/g，例如1m2/g。在某些应用中，该比表面积可以为约0.7m2/g到至少约100m2/g之间，和/或可以为该范围内的任意(值)，和/或可以是该范围内任意大小的混合。例如在某些实施方案中，该表面积可以为约0.7m2/g至约100m2/g、约1m2/g至约100m2/g、约1.5m2/g至约100m2/g、约2.0m2/g至约100m2/g、约3.0m2/g至约100m2/g、约5m2/g至约100m2/g、约7m2/g至约100m2/g、约10m2/g至约100m2/g、约15m2/g至约100m2/g、约20m2/g至约100m2/g、约25m2/g至约100m2/g、约35m2/g至约100m2/g、约45m2/g至约100m2/g、约50m2/g至约100m2/g、约75m2/g至约100m2/g，或任何一个所给范围的起点和终点的任意组合。例如在某些实施方案中，该表面积可以为约0.7m2/g、约1m2/g、约1.5m2/g、约2.0m2/g、约3.0m2/g、约5m2/g、约7m2/g、约10m2/g、约15m2/g、约20m2/g、约25m2/g、约35m2/g、约45m2/g、约50m2/g、约75m2/g、约100m2/g和超过约100m2/g、或其组合。具有这样适当表面积的此类载体可非限制性地包括mcc、纤维材料或碳水化合物其包括纤维素(包括半纤维素、具有各种结晶度和结构的纤维素(例如各种结构包括固体纤维和加成物或包括各种结构如似网状结构和/或其他结构的纤维等)，包括天然存在的纤维素包括Cladophora sp.Algae纤维素等)、葡聚糖、琼脂糖、琼脂、果胶、海藻酸盐、黄原胶、壳聚糖、淀粉(包括马铃薯淀粉、shoti淀粉)等和/或其混合物。
纤维素尤其是微晶纤维素的表面积通常为至少约0.7m2/g，通常在约0.7m2/g至约1.5m2/g范围内。
通常，该载体化合物的平均尺寸范围为约15至约250μm。
更具体地说，在本发明一个实施方案中，尼古丁以尼古丁-纤维素结合物的形式存在，其中所述的尼古丁至少部分地(通常基本上是全部地)被吸着在纤维素上和/或至少部分地被吸收在载体中和/或至少部分地被吸附在载体(例如mcc)上，或其混合。该相互作用是完全或几乎完全可逆的。
因此在某些具体实施方案中，尼古丁被吸着在微晶纤维素上、被吸收在mcc中和/或吸附于mcc上、和/或其组合。
在本发明的实施方案中，载体(例如但不限于mcc和/或其他天然存在的纤维素)是至少局部多孔的。该多孔性能是由于，非限制性地例如，载体的结构例如分支、纤维状或似网状的结构可能有孔隙。孔隙尺寸范围包括但不限于约0.01cm3/g的孔隙体积，和包括但不一定局限于约0.003cm3/g或更小至约0.025cm3/g、至约或大于0.60cm3/g的孔隙体积。
通常，本发明组合物中存在的尼古丁-纤维素结合物的浓度为至少约2％w/w，如约2％w/w至约98％w/w、约2％至约96％w/w、约2％w/w至约95％w/w、约3％w/w至约90％w/w、约4％w/w至约85％w/w、约5％w/w至约80％w/w、约5％w/w至约75％w/w、约5％w/w至约70％w/w、或约7.5％w/w至约65％w/w的范围。
在某些实施方案中，吸着的例如吸收在载体中和/或吸附于载体上的尼古丁量可高达组合物总重的50％或更高。在本发明中在载体上吸着尼古丁的量的范围为小于组合物总量的约1％至大于组合物的约50％，包括该范围内的所有量。然而申请人并非打算用理论限制本发明，但在准备该申请时其认为，能被吸着于载体上和/或载体中的尼古丁的最大量受载体性质的影响，该最大量由此会影响例如以组合物总重计的尼古丁的百分数(例如最大百分数)，载体的性质非限制性地包括载体的结构、载体的多孔性，和载体的表面积。
在具体实施方案中，本发明组合物中尼古丁-纤维素结合物的浓度为，例如约2％w/w(组合物总重的)至约20％w/w、约4％w/w至约19％w/w、约5％w/w至约18％w/w、约6％w/w至约17％w/w、约7％w/w至约16％w/w或约8％w/w至约15％w/w。特别是在所需尼古丁的剂量相对小的那些情况下，浓度为例如，最高到10mg的范围内。
在另一实施方案中，该载体化合物能够与尼古丁形成一种复合物，例如此种情况下该载体化合物为一种离子交换化合物包括离子交换树脂(polacrilex)。
尼古丁的浓度和量
如上所述，尼古丁可以以任意的适当形式存在。通常，尼古丁选自尼古丁碱、盐酸尼古丁、尼古丁二盐酸盐、单酒石酸尼古丁、尼古丁二酒石酸盐、硫酸尼古丁、尼古丁氯化锌如尼古丁氯化锌一水合物，和水杨酸尼古丁。在一个优选的方面，尼古丁为其游离碱的形式，这可以使得其被容易地吸着于纤维素上从而形成一种微晶纤维素-尼古丁载体复合物或载体加合物。
通常，该尼古丁化合物(以游离碱计)的浓度为至少约0.1％w/w，如约0.1％w/w至约50％w/w，例如约0.5％w/w至约45％w/w、约1.0％w/w至约40％w/w、约1.5％w/w至约35％w/w、约2％w/w至约30％w/w、约2.5％w/w至约25％w/w、约2.5％w/w至约20％w/w、约3％w/w至约15％w/w。
特别是在含相对少量尼古丁的组合物(例如口香糖)中，尼古丁化合物(以游离碱计)的浓度通常为约0.1％w/w至约15％w/w的范围，例如约0.1％w/w至约14％w/w、约0.1％w/w至约13％w/w、约0.1％w/w至约12％w/w、约0.1％w/w至约11％w/w、约0.1％w/w至约10％w/w，以尼古丁游离碱计。
如上所述，尼古丁是以一种尼古丁-纤维素结合物的形式存在的。通常，该结合物存在的浓度为约5％至约100％，例如约10至约100％，约5％至约50％，或另选地约45％至约100％。选择的适合的浓度取决于尼古丁-纤维素结合物中尼古丁的负载量和尼古丁的剂量。如果负载量相对较高，则结合物的浓度可以比负载量相对较低时低，反之亦然。在一个具体的实施方案中使用例如或类似性质的纤维素，结合物的浓度通常为约80％w/w至约98％w/w，例如约85％w/w至约98％w/w、约90％w/w至约98％w/w、约92％w/w至约98％w/w、约93％w/w至约97％w/w或约94％w/w至约96％w/w。
该结合物中尼古丁(或其可药用盐、复合物或溶剂化物)的浓度为至多70％w/w，例如至多60％w/w、至多50％w/w、至多45％w/w。尼古丁的含量一定不能高到使该结合物(以粉末形式存在)“流出”的程度，这会使得尼古丁解吸附、蒸发或以其他方式从结合物中消失。因此，结合物中的尼古丁载量取决于所用的特定的纤维素。如果纤维素材料的表面积相对较大，则在适当的时间内可以以稳定的方式在其中含有较大量的尼古丁，反之表面积较小的纤维素通常则意味着以稳定的方式负载较低尼古丁的能力。
就大部分纤维素性质而言，尼古丁-纤维素结合物中的尼古丁浓度为至多约45％w/w，例如至多约40％w/w、至多约35％w/w、至多约30％w/w、至多约25％w/w、至多约20％w/w、至多约15％w/w、至多约12.5％w/w、至多约10％w/w、至多约9.5％w/w、至多约9％w/w、至多约8.5％w/w或至多约8％w/w，且该浓度是以尼古丁碱来计算的。
在一个具体的实施方案中，一种本发明所述颗粒材料(即尼古丁-纤维素结合物)所含的在该颗粒材料中的尼古丁或其可药用盐、复合物或溶剂化物的浓度为至多约7.5％w/w，例如至多约7％w/w、至多约6.5％w/w、至多约6％w/w、至多约5.5％w/w、至多约5％w/w、至多约4.5％w/w、至多约4％w/w、至多约3％w/w、至多约2％w/w或至多约1％w/w，且该浓度是以尼古丁碱来计算的。
在一个具体的实施方案中，一种本发明所述的颗粒材料所含的在该颗粒材料(载体，尤其是一种纤维素载体例如尼古丁-纤维素结合物)中的尼古丁或其可药用盐、复合物或溶剂化物的浓度为约1％w/w至约45％w/w，例如约1％w/w至约40％w/w，约1％w/w至约35％w/w、约2％w/w至约30％w/w、约2％w/w至约25％w/w、约3％w/w至约20％w/w、约3％w/w至约15％w/w、约3％w/w至约12.5％w/w、约3％w/w至约10％w/w、约3％w/w至约9.5％w/w、约3％w/w至约9％w/w、约3％w/w至约8.5％w/w或约3％w/w至约8％w/w，包括所提到的范围的起点和终点的任意组合，且该浓度是按照尼古丁碱来计算的。
本发明组合物中的尼古丁化合物(以游离碱计)的量通常以游离尼古丁碱计为约0.5mg至约10mg，例如约1mg至约8mg、约1.5mg至约7.5mg、约2mg至约5mg、约2.5mg至约5mg、约3至约10mg、约3至约7.5mg或约3mg至约5mg，例如约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约5mg或约6mg。特别是2mg、3mg、4mg和6mg的剂量是有商业利益的。
缓冲剂
根据本发明组合物还可以含有一种或多种缓冲剂。通常已知口腔中的弱碱性反应(在7到8之间)会增加尼古丁的吸收。因此，向该组合物中引入缓冲物质可以并有利于提供弱碱性反应。特别是在口腔中用于释放尼古丁的组合物可有利地含有缓冲物质，即组合物如口香糖、锭剂和鼻吸药组合物。
适当的缓冲剂通常选自醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、柠檬酸盐如碱金属的柠檬酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、和硼酸盐、以及其混合物组成的组中的那些物质。
如果存在的话，该一种或多种缓冲剂的浓度为约0.5％w/w至约5％w/w，例如约0.75％w/w至约4％w/w、约0.75％w/w至约3％w/w或约1％w/w至约2％w/w。
甜味剂
麦芽糖醇被用于本发明的组合物中，特别是胶粉中，以提高该组合物的稳定性和感官品质。此外，已经表明用麦芽糖醇替代山梨糖醇会提高含尼古丁口香糖的贮存稳定性，因此麦芽糖醇为本发明组合物中的一个必需成份。通常麦芽糖醇以最终口香糖组合物计以至少约0.05％，例如约0.075％w/w至约5％w/w或约5％至约35％w/w，例如约10％w/w至约35％w/w、约15％w/w至约35％w/w或约20％w/w至约30％w/w的浓度存在。胶粉中的麦芽糖醇浓度如前文所述。
为进一步提高本发明组合物的感官品质，可加入一种或多种甜味剂如糖醇包括木糖醇、肌醇和/或异麦芽糖醇，或人造甜味剂例如阿斯巴甜、乙酰舒泛或糖精。
如果存在的话，该一种或多种甜味剂的浓度通常为至少约0.05％，例如约0.075％w/w至约5％w/w或约5％至约35％w/w，例如约10％w/w至约35％w/w、约15％w/w至约35％w/w或约20％w/w至约30％w/w。人造甜味剂的上限通常为约5％w/w，而糖醇的上限通常较高(35％w/w)。在一个组合物中存在超过一种甜味剂和/或人造甜味剂的情况下，对此类甜味剂的总的浓度而言上述范围也是有效的。
抗氧化剂
众所周知尼古丁会被氧化，因此向本发明的组合物中引入一种或多种抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯和/或抗坏血酸钠是有益的。在有关适合的香糖胶基的说明中也提到了抗氧化剂的具体实例。
该一种或多种抗氧化剂可以以约0.05％w/w至约0.3％w/w，例如约0.1％w/w至约0.25％w/w或约0.15％w/w至约0.2％w/w的浓度存在。
调味剂
为了提高本发明组合物的感官特性，该组合物可以包括一种或多种通常存在浓度(调味剂的总浓度)为约0.5％w/w至约12％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1.5％w/w至约9％w/w或约2％w/w至约8％w/w的调味剂，例如薄荷醇调味剂、桉树、薄荷调味剂和/或L-薄荷醇。
直接压制的口香糖(DC口香糖)
如上所述，本发明的一个重要的实施方案为一种直接压制的(“DC”)口香糖。如本文实施例中所述，发明人发现通过直接压片而制备的口香糖具有非常良好的尼古丁快速初始释放。市售产品不是通过直接压片制备的，并且在初始阶段尼古丁的释放非常慢。因此，本发明的发明人通过对传统应用的含尼古丁口香糖的制备方法进行改动，即用面包房式的方法混合原材料，然后挤压、修整、碾轧、划刻，最后将口香糖片材打成单个的碎片从而直接压片，而发现了一个特别的和令人惊讶的效果。
重要地是本发明的发明人发现为了使尼古丁从该组合物中迅速释放，在DC压制的含尼古丁的口香糖中使用特定的香糖胶基是非常重要的。由于此类口香糖具有更为有利的流动性和可压缩性方面的性质，即对压制口香糖来说很重要的但又不会例如粘附设备，不当的口香糖组合物剂量等的性质，因此当用DC制备口香糖时以应该选择的特性来考虑与本文实施例中所用的香糖胶基特性类似或基本类似的香糖胶基。
通过使用适于直接压片的香糖胶基和一种或多种可接受的辅料(通常是可药用辅料)来制备直接压制的口香糖。然而如上文所述，为了获得所需的快速释放，使用一种具有适当特性的香糖胶基是重要的。该辅料选自医药工业中制备片剂时常用的辅料，即如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等类似辅料。为此目的，优选的是可以直接压片的辅料。指导文件可在药用辅料手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)(Rowe，R.C.等人编辑，第4版，药学出版社，伦敦2003)中找到，将其引入本文作为参考。
适合的填充剂包括纤维素和纤维素衍生物包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等；乳糖、淀粉包括马铃薯淀粉、玉米淀粉等。
适合的润滑剂包括硬脂酸盐类化合物其包括硬脂酸镁，滑石，胶体二氧化硅等。
各种市售香糖胶基的特性信息可从香糖胶基的供应商处获得。用于本发明口香糖的适合的香糖胶基是以颗粒状的香糖胶基形式获得的。具体的实例包括例如由Gum Base公司、Fertin、Gumlink、SPIPharma、Cafosa、Avant-garde、ATP og Addvantech Pharma提供的香糖胶基，适合的香糖胶基包括来自Gumbase公司的Gumpowder PG 11TA、Gumpowder新PG 11 TA、Gumpowder PG 5 TA、Gumpowder新PG5 TA和Gumpowder PG N12 TA。这些来自Gumbase公司的具体的香糖胶基符合前文所述的单个成份(例如弹性体、树脂、增塑剂、不溶于水的佐剂等)的含量方面的标准，而且任何其他香糖胶基也必须符合这些标准。这些香糖胶基可以是来自SPI制药公司的Pharmagum S、Pharmagum M和Pharmagum C以及香糖胶基(Laim J TW A)，特别是一种或多种上述Gumpowders的联合。重要的是使用能产生非崩解的口香糖组合物的一个香糖胶基或香糖胶基的联合，因此，Pharmagum胶基可能需要与其他香糖胶基联合使用。
用于本发明口香糖的香糖胶基通常是粉末或颗粒形式的，并且其平均粒径为约1mm(通过过筛测定)或更小，例如约0.9mm或更小、约0.8mm或更小、约0.7mm或更小、约0.6mm或更小或约0.5mm或更小。
存在于本发明口香糖中的香糖胶基浓度通常为约15％w/w至约50％w/w，例如约20％w/w至约35％w/w。存在于本发明口香糖中的胶粉浓度通常为25％w/w至约80％w/w，例如约30％w/w至约80％w/w、约40％w/w至约80％w/w或约50％w/w至约80％w/w。
在一种本发明所述的口香糖中，尼古丁的存在浓度通常以游离的尼古丁碱计为约0.1％w/w至约10％w/w，例如约0.1％w/w至约7.5％w/w、约0.1％w/w至约5％w/w、约0.1％w/w至约2.5％w/w、约0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.1％w/w至约1％w/w、约0.12％w/w至约0.8％w/w、约0.14％w/w至约0.6％w/w或约0.15％w/w至约0.4％w/w。
更具体地说，尼古丁的存在量通常以游离的尼古丁碱计为约0.5mg至约10mg，例如约1mg至约8mg、约1.5mg至约7.5mg、约2mg至约5mg、约2.5mg至约5mg、约3至约10mg、约3至约7.5mg或约3mg至约5mg。
在本发明口香糖组合物的制备中，麦芽糖醇可以与香糖胶基混合或可以是香糖胶基组合物的一部分或其可以与尼古丁-纤维素结合物和香糖胶基混合。
在具体实施方案中，一种口香糖含有以游离尼古丁碱计1.5mg的尼古丁。该1.5mg的量低于市售的含2mg尼古丁的
Figure GPA00001106775300181
口香糖。尼古丁量的降低是因为观察到本发明口香糖以如下一种适当的方式释放尼古丁，即从1.5mg口香糖获得的AUC与
Figure GPA00001106775300182
2mg相比是生物等效的。因此，本发明口香糖显著提高了尼古丁的生物利用度；实际上生物利用度提高了30％。这反过来又可以减少口香糖中为达到预期效果所需要的尼古丁量。
因此，在一个独立方面本发明涉及一种与
Figure GPA00001106775300183
相比生物利用度提高的含尼古丁口香糖，并且在该组合物和
Figure GPA00001106775300184
含有相同量的以游离碱计的尼古丁的条件下-以AUC0-∞(试验组合物)/AUC0-∞ ×100％来计算的相对生物利用度来表达的该提高至少为120％，例如至少约130％、至少约140％或至少约150％。
在具体实施方案中，一种本发明的口香糖含有以游离的尼古丁碱计3mg或5mg的尼古丁。
尼古丁是以尼古丁-纤维素结合物(载体复合物或载体加合物)的形式存在的。该载体复合物通常为一种如WO 2004/05663(将其引入本文作为参考)中所述的尼古丁-微晶纤维素载体复合物。微晶纤维素含有至少部分填充着尼古丁的空隙。一个重要的优势就是尼古丁游离碱(即以液体形式)能够容易地填充该空隙。
当尼古丁以尼古丁-纤维素结合物特别是尼古丁-微晶纤维素结合物的形式存在和纤维素特别地具有类似等的性质时，该结合物的浓度为约3％w/w至约20％w/w，例如约4％w/w至约19％w/w、约5％w/w至约18％w/w、约6％w/w至约17％w/w、约7％w/w至约16％w/w或约8％w/w至约15％w/w。通常，尼古丁的全部含量都存在于该尼古丁-纤维素结合物中。该结合物中的尼古丁含量以游离尼古丁碱计为约0.5％w/w至约50％w/w如约0.5％w/w至约25％w/w、约1％w/w至约15％w/w。更多的细节已在本文给出或可根据本文的说明来进行计算。
此外，发明人发现当用于制备直接压制的口香糖时，使用具有如下平均粒度品质的微晶纤维素是有利的，平均粒度不能太低也不能太高，例如至多约500μm、至多约450μm、至多约300μm、或至多约200μm、或约5至约500μm、10至约500μm、15至约500μm、约20至约500μm、约30至约500μm、约40至约500μm、约10至约400μm、约20至约400μm、约30至约400μm、约40至约400μm、约30至约300μm、约40至约300μm、约50至约250μm、约50至约200μm或约75至约200μm。在具体实施方案中，所用的粒度为约100μm。
如上所述，一种本发明所述的组合物可进一步包含可药用辅料，例如填充剂、粘合剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、着色剂、调味剂、掩味剂、甜味剂等。
在口香糖组合物中，适合的缓冲剂为碳酸氢盐包括碱金属碳酸氢盐、或碳酸盐包括碱土金属碳酸盐。
如果存在的话，糖醇例如山梨糖醇和/或异麦芽糖醇可以以约5％w/w至约35％w/w，例如约10％w/w至约35％w/w、约15％w/w至约35％w/w或约20％w/w至约30％w/w的浓度使用。
如上所述，一种如本发明所述的直接压制的组合物可进一步包含一种或多种抗结合剂/润滑剂，和/或一种或多种可药用辅料。
在具体实施方案中，该一种或多种抗结合剂、润滑剂和/或助流剂选自滑石、硬脂酸盐及其盐包括硬脂酸镁；和二氧化硅及其混合物组成的组。
在一个具体的实施方案中，滑石存在的浓度为约0.5％w/w至约10％w/w，例如约1％w/w至约8％w/w、约1.25％w/w至约6％w/w或约1.5％w/w至约4％w/w，和/或硬脂酸镁存在的浓度为约0.1％w/w至约5％w/w，例如约0.2％w/w至约4％w/w、约0.3％w/w至约3.5％w/w或约0.5％w/w至约3％w/w，和/或二氧化硅存在的浓度为约0.1％w/w至约4％w/w，例如约0.2％w/w至约3％w/w、约0.3％w/w至约2％w/w或约0.4％w/w至约1.5％w/w。
在具体实施方案中，本发明涉及如本发明所述的，即包含尼古丁-纤维素结合物、麦芽糖醇和香糖胶基的口香糖组合物，
i)其中在欧洲药典(Ph.Eur)所述的体外测定中，在该方法中使用20ml pH7.4的磷酸盐缓冲液并且咀嚼频率为每分钟43转，在最初的两分钟内含尼古丁的口香糖释放了至少总组合物中的7.5％w/w尼古丁，
ii)其中在欧洲药典(Ph.Eur)所述的体外测定中，在该方法中使用20ml pH7.4的磷酸盐缓冲液并且咀嚼频率为每分钟43转，在最初的两分钟内含尼古丁的口香糖释放了至少总组合物中的7.5％w/w尼古丁；和其中该含尼古丁的口香糖是通过直接压片制备的。
一种直接压片的含尼古丁的口香糖，其包含
i)一种载体(包括香糖胶基和麦芽糖醇)；
ii)尼古丁或其可药用盐、溶剂化物、复合物或其衍生物，
其中在欧洲药典(Ph.Eur)所述的体外测定中，在该方法中使用pH7.4的20ml磷酸盐缓冲液并且咀嚼频率为每分钟43转，该直接压片的含尼古丁的口香糖在最初的两分钟内释放了至少总组合物中的7.5％w/w尼古丁。
一种含尼古丁的口香糖，其包含
i)一种载体(包括香糖胶基和麦芽糖醇)；
ii)尼古丁或其可药用盐、溶剂化物、复合物或其衍生物，
其中根据测量人血清中的尼古丁含量，人类的体内摄取是迅速的。
一种向个体递送尼古丁的方法，其包含向个体递送如本文所述的含尼古丁的口香糖的步骤。
一种制备含尼古丁的口香糖的方法，其包含如下步骤：
i)制备一种含尼古丁的包含一种载体(包括香糖胶基和麦芽糖醇)和尼古丁或其可药用盐、溶剂化物、复合物或其衍生物的组合物，其中根据测量人血清中的尼古丁含量，人类的体内摄取是迅速的，
ii)直接压制该含尼古丁的组合物以形成一种或多种直接压片口香糖。
一种含尼古丁的口香糖组合物，其包含
i)一种尼古丁-纤维素结合物(浓度范围：0.5至50％w/w)
ii)一种香糖胶基(浓度范围：20-75％w/w)
iii)麦芽糖醇(浓度范围5-30％w/w)
iv)一种缓冲剂(浓度范围：0-10％w/w如2-6％w/w)
v)一种或多种人造甜味剂(浓度范围：0-2％w/w如0.1至1％w/w)，
vi)一种或多种调味剂(浓度范围：0-10％w/w如2-8％w/w)，和
vii)一种或多种可药用辅料(例如填充剂，如可使味道变甜的类似糖醇的填充剂)(浓度范围：0-80％w/w如10-75％w/w、15-70％w/w、20-75％w/w或25-50％w/w)，
该口香糖任选地可具有包衣。
上面提到的涉及口香糖常规应用方面的所有细节和内容，经过适当修改后也适用于上述的具体实施方案中。
其他方面
本发明还涉及一种用于制备本发明组合物的方法。具体细节可在本文的实施例中找到，本领域技术人员应当可以知道如何例如从解释如何选择适合辅料的药学手册上找到指导文件，和如何制备此类组合物。
在其他方面，本发明涉及本发明所述组合物作为烟草代用品或用于减轻尼古丁戒断症状的用途。
在本发明另一方面中，本发明组合物是供药用的。
在下述附图和非限制性实施例中更详细地对本发明进行了描述。
在下述附图和非限制性实施例中更详细地对本发明进行了描述。
附图说明
图1所示为30℃和65％RH下的本发明的尼古丁DC口香糖的稳定性(详情参见实施例5)
图2所示为实施例6中关于渴求的生物等效性研究的结果
方法
体外释放试验
本发明的组合物必须满足体外释放尼古丁的特定要求。适当的体外试验取决于正在谈论的该特定组合物，即口香糖组合物的溶出试验与片剂组合物的溶出试验通常是不同的。一般说来，本领域普通技术人员将在法定药品正文例如欧洲药典中找到关于怎样选择用于特定组合物的相关溶出试验的教导。下面是就口香糖组合物进行的适当的释放或试验描述。
口香糖
所用的方法和设备是依照欧洲药典的。咀嚼设备包含一个20mL的咀嚼室，在该咀嚼室中由代表牙齿的二个水平活塞咀嚼该口香糖组合物。水平活塞能够绕其自己的轴转动，以保证最大限度地咀嚼。它们以匀速与第三个垂直的活塞(代表舌头)一起运动。活塞是由压缩空气驱动的，并且它们的运动被小心地控制。更详细地说，所用的溶出介质是20ml pH＝7.4的磷酸盐缓冲液，所用的咀嚼频率是43转/分钟。溶出试验进行了45min。颌骨间的距离为1mm，温度为37℃。
实施例
实施例1
含1.5mg尼古丁的直接压制的口香糖组合物A、B、C和D
尼古丁被吸着在如WO 2004/056363所述的微晶纤维素(MCC)上。相应地，在本实施例中，2.40ml尼古丁被溶解于25ml乙醇(99.5％)中。将47.6g PH-102型MCC装入高速混合器中，并缓慢地加入尼古丁。将所得的湿料真空干燥后，得到尼古丁-微晶纤维素载体复合物的细粒状白色粉末。然后在适当的混合器中，将它和下表中所示的成分(除了硬脂酸镁)混合。将硬脂酸镁过筛并加入，用装有17mm冲头的压片机将产生的粉末混合物压成片剂。得到平均重量为1.25g的口香糖。
表1：组合物A、B、C和D的胶粉
  A   B   C   D
成分   浓度(％w/w)   浓度(％w/w)   浓度(％w/w)   浓度(％w/w)
 胶粉*来自Gumbase公司 39.60 39.60 40.09 39.70
 异麦芽糖醇(欧洲药典，现行版) 24.50 24.60 24.88 24.60
 滑石(欧洲药典，现行版) 3.20 3.20 3.70 3.70
 硬脂酸镁(欧洲药典，现行版) 1.50 1.50 1.70 1.70
  A   B   C   D
 无水胶体二氧化硅(欧洲药典，现行版) 0.80 0.80 0.90 0.90
 调味剂   6.64   5.67   4.67   4.76
*用于组合物A的胶粉为：胶粉PG 11 TA，用于组合物B的为：胶粉新PG 11 TA，用于组合物C的为：胶粉PG 5 TA，用于组合物D的是：胶粉新PG 5 TA；所有的胶粉都含有山梨糖醇
例如桉树油、薄荷调味剂、薄荷醇调味剂等，以及其混合物可作为调味剂使用。
实施例2
直接压制的口香糖组合物中的尼古丁的体外释放
对按照实施例1所述方式制备的组合物A、B、C和D的体外释放进行研究，并将其与市售产品
Figure GPA00001106775300231
和
Figure GPA00001106775300232
的体外释放进行比较，其中这两种市售产品都含有2mg的尼古丁。
如上文所述对口香糖进行体外溶出试验，用HPLC法测定溶出介质中的尼古丁浓度。
初步结果表明与本说明书一致尼古丁的释放非常快。
实施例3
缓冲剂对体内吸收DC中的尼古丁的影响
体内研究表明可以通过将唾液的pH调节到pH大于7来获得尼古丁从口腔中地较快的吸收。
用比较研究测试了缓冲剂对体内摄取尼古丁的影响，其中向个体施用下述配方。配方1、2、3和4基本上具有与实施例1中组合物A的相同成份和相同数量(使用NB山梨糖醇代替麦芽糖醇；但设想用麦芽糖醇代替山梨糖醇不会影响体内行为)。为了改变尼古丁的量和包含缓冲物质，将异麦芽糖醇的量进行了相应调整。
配方1：4mg尼古丁，有缓冲(10mg碳酸盐和10mg碳酸氢钠)。
配方2：4mg尼古丁，无缓冲。
配方3：2mg尼古丁，有缓冲(10mg碳酸盐和10mg碳酸氢钠)。
配方4：2mg尼古丁，无缓冲。
对照物包括
Figure GPA00001106775300241
2mg和4mg口香糖。
该结果如图1所示。结果表明在体外甚至在没有任何缓冲物质的情况下本发明的组合物也具有所述的快速尼古丁初始释放，从而可以导致其与对应的
Figure GPA00001106775300242
2mg或4mg的浓度相比显著较高的体内血浆浓度，这点也与比较目的有关。此外，根据本发明向组合物中加入缓冲物质能提高尼古丁的吸收。换句话说，除本发明的组合物中尼古丁的初始快速可及性外，还可看到尼古丁的吸收显著增加，即本发明的组合物具有增加了的生物利用度(例如用AUC或Cmax来测定)。
发明人进行的其他研究已经显示，不含缓冲剂并含相当于1.5mg尼古丁的DC口香糖与含相当于2mg尼古丁的
Figure GPA00001106775300243
口香糖是生物等效的(参见图2)。
实施例4
包含3mg尼古丁的DC口香糖组合物
按照实施例1制备含相当于3mg尼古丁量的三种不同的口香糖组合物。一种组合物是不含任何缓冲物质的；另外两个含有一种缓冲物质(即碳酸钠和碳酸氢钠的混合物)。测定体内吸收(n＝4)，该结果如图3所示。图3表明即使是本发明DC组合物的尼古丁含量比
Figure GPA00001106775300251
含有的少25％，但本发明所有的DC组合物表现还是都优于
Figure GPA00001106775300252
实施例5
抗氧化剂对尼古丁稳定性的影响
为了研究抗氧化剂对组合物中尼古丁稳定性的影响，对分别含0％、0.1％和0.15％抗氧化剂抗坏血酸棕榈酸酯的DC口香糖中的尼古丁分解产物顺式-N-氧化物和反式-N-氧化物的量进行测定。在塑料袋中储存该组合物2.5、5、6、13、15和16周后测定其中的尼古丁分解产物的浓度。用反相HPLC测定尼古丁分解产物的量。
该结果如图4所示，并且该结果表明含有抗氧化剂可使组合物中的尼古丁分解降低。
实施例6
包含尼古丁-纤维素结合物的口香糖组合物的体外释放和生物等效性研究
基本上用如实施例1所述的直接压片法制备下列口香糖组合物。
口香糖组合物(A)是有包衣的、每单位含3mg尼古丁的含药口香糖。取决于其包衣，该组合物为白色至灰白色、凸状、圆形的，高6.3mm，直径18.0mm且总重量大约为1.575g。口香糖组合物(B)每单位含有1.5mg尼古丁。
完整的组合物
  组合物A   组合物B
  成分   数量(mg/单位)   数量(mg/单位)   作用   标准
  组合物A   组合物B
  活性物质尼古丁胶粉PG N12 TA(含麦芽糖醇)胶粉：PG尼古丁5TA/PG新Nik5TA，凉薄荷味(含山梨糖醇)胶粉：PG尼古丁11TA/PG新Nik11TA，凉薄荷味(含山梨糖醇)微晶纤维素异麦芽糖醇无水乙醇抗坏血酸棕榈酸酯乙酰氨基磺酸钾阿斯巴甜二氧化硅片心重量包衣辅料异麦芽糖醇净化水乙醇(96％)阿拉伯胶二氧化钛薄荷液体调味剂(O.E.Menta 50/55)薄荷液体调味剂(Evercool和调味剂L-124397)阿斯巴甜乙酰氨基磺酸钾聚乙二醇(聚乙二醇6000)包衣重量总重 3.301926121.7120.6572.022.350.5000.5001175379.5144.8218.025.605.505.201.600.2710.2712.104001575 1.65193893860.8524159.7522.500.5000.5005.0021780.010.93.243.140.1550.1551.222251475 药品香糖胶基尼古丁载体填充剂、甜味剂溶剂抗氧化剂甜味剂甜味剂助流剂包衣糖溶剂溶剂粘合剂着色剂调味剂调味剂甜味剂甜味剂表面抛光剂 欧洲药典，现行版内部，GumBaseCo.S.p.A.，意大利欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版内部，Muller&KosterS.p.A.，意大利内部，GivaudanSwitzerland AG欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版欧洲药典，现行版
1过量10％以补偿制造过程中的损失。
2在生产过程中蒸发。
散装容器(Bulk container)和最终产品的密封
该包衣口香糖(最终产品)被散装包装在双层聚乙烯塑料袋中。
最终呈现的产品为二种不同的包装：
i)铝袋，由
Figure GPA00001106775300261
LL-OPET/聚乙烯；12μm聚酯/9μm铝/60μm聚乙烯制成，含20片口香糖，
和
ii)铝泡罩，由PVC/PVDC箔250μm/40g/m2-20μm标准铝箔(包括保护漆层和热封漆)制成，含10片口香糖。
使用上文所述方法对类似的但含1.5mg尼古丁的口香糖组合物进行了相关的体外释放测试。使用四种不同的胶粉，且将组合物中调味剂和甜味剂的量的变化最小化。将该结果与得自
Figure GPA00001106775300271
2mg的结果进行比较。得到以下结果：
A，1,5mg尼古丁，11TA(n＝3)，批次：90901-0305-02
Figure GPA00001106775300272
B，1,5mg尼古丁，新11TA(n＝3)，批次：04C18
Figure GPA00001106775300273
C，1,5mg尼古丁，5TA(n＝3)，批次：90901-0305-01
Figure GPA00001106775300281
D，1,5mg尼古丁，新5TA(n＝3)，批次：04C29
Figure GPA00001106775300282
Figure GPA00001106775300283
2mg，批次：EF070A
  时间(分钟)   累积释放
  0   0,011
  2   0,116
  5   0,334
  10   0,508
  20   0,696
  30   0,945
  45   1,000
此外，在生物等效性(BE)研究中将尼古丁口香糖组合物(3mg上述组合物；在附图中也表示为ZonnicTM3mg)与
Figure GPA00001106775300291
4mg进行比较。
此外，在23名吸烟者中进行1.5mg组合物和
Figure GPA00001106775300292
2mg的消费者试验。结果表明对本发明的组合物而言“最初起效的时间”，即开始咀嚼后开始感到尼古丁作用效果的时间为约120秒，而对
Figure GPA00001106775300293
组合物而言该时间为247秒，即清楚地表明了本发明的口香糖组合物比
Figure GPA00001106775300294
释放尼古丁更快，而且需要的量更少，即尼古丁可从本发明的组合物中更快和更有效地释放。
在VAS评分表(0-100)上评估受试者“对香烟的渴求”。就本发明的组合物而言(1.5mg尼古丁)，从给药前5分钟至给药后10分钟的时间内其评分下降了50个点，相比2mg下降为33，这个(结果)还支持了本发明组合物比
Figure GPA00001106775300296
更快和更有效地释放尼古丁。
实施例7
一种含麦芽糖醇的口香糖组合物的贮存稳定性
在25℃和60％或65％相对湿度下，在敞开的培养皿中对下列组合物进行至少一周的测试：
实施例1中的组合物1-4
实施例1中的组合物1-4，但其含代替山梨糖醇的麦芽糖醇
实施例6中的组合物A和B
在试验所用的相对湿度下平衡口香糖组合物一小时。然后称量该组合物，在指定的温度和相对湿度下，将其放置在敞开的培养皿中。每天(相同的时间例如10am)称量该组合物并记录重量。1星期之后，优选2星期，对该含麦芽糖醇的组合物而言增加的重量(测量吸收的水)应不超过15％。
实施例8
一种本发明口香糖组合物的贮存稳定性
本实施例的目的是为了证明与用山梨糖醇代替麦芽糖醇的类似组合物相比，本发明的组合物即一种含麦芽糖醇的口香糖组合物的贮存稳定性增强。
对下列组合物进行试验；组合物I含山梨糖醇，组合物II含麦芽糖醇：
表.Zonnic含药口香糖的制剂开发
Figure GPA00001106775300301
Figure GPA00001106775300311
1过量10％以补偿制造过程中的损失。
2在生产过程中蒸发。
组合物II被包装在泡罩包装(两批)和铝袋中，组合物I被包装在铝袋中，且所有组合物都在30℃和65％相对湿度下储存用来进行稳定性研究。
得到下列结果。
表8.1.在30℃/65％RH下储存在铝袋中的Zonnic 1.5mg尼古丁含药口香糖(组合物II)，批号07B40
C＝符合规定      1)不包括米喔斯明
n.d.＝未检出
n.a.＝未分析出
表8.2.在30℃/65％RH下储存于泡罩中的Zonnic 1.5mg尼古丁含药口香糖(组合物II)，批号07B40，
Figure GPA00001106775300322
C＝符合规定     1)不包括米喔斯明
n.d.＝未检出
n.a.＝未分析出
*总活菌数
细菌100
真菌n.d.
大肠杆菌n.d.
表8.3.在30℃/65％RH下储存在铝袋中的1.5mg尼古丁含药口香糖(组合物I)
Figure GPA00001106775300331
结果清楚地显示含麦芽糖醇的组合物与含山梨糖醇的组合物相比稳定性提高。
参考文献
本说明书所提到的所有专利和出版物表明了本发明所属领域的技术人员的水平。在同样的范围将所有专利和出版物引入本文作为参考，如同每个单独出版物被明确地和分别地被引入本文作为参考一样。
虽然本发明和它的优势已经被详细地描述了，但是还应该理解在此可以做出各种不离开本发明的精神和通过附加权利要求所定义的范围的变化、替换和改造。而且，本申请的范围不是为了限制说明书所述的特定具体实施方案的过程、机器、制造、物质的组成、方式、方法和步骤。作为本领域普通技术人员能从本发明所公开的内容中容易理解，根据本发明可以使用目前存在的或以后发展的，具有与本文所述具体实施方案在很大程度上相同功能或达到很大程度上相同效果的过程、机器、制造、物质的组成、方式、方法或步骤。因此，附加权利要求目的在于包括这些过程、机器、制造、物质的组成、方式、方法或步骤。

Claims (81)

1.一种包含尼古丁-纤维素结合物、麦芽糖醇和香糖胶基的口香糖组合物。
2.一种如权利要求1所述的口香糖组合物，其中所述的香糖胶基含有5％至20％弹性体，25％至50％w/w树脂，20％至40％w/w增塑剂，10％至20％不溶于水的佐剂，例如来自Gumbase S.p.A.的胶粉PGN12TA。
3.一种如权利要求1或2所述的口香糖组合物，其中所述组合物中麦芽糖醇的浓度为2％至30％w/w。
4.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中麦芽糖醇存在的浓度为约5％w/w至约20％w/w。
5.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其是非崩解性的。
6.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其进一步包含一种或多种包括糖醇和/或人造甜味剂的甜味剂。
7.一种如权利要求6所述的口香糖组合物，其中所述的一种或多种甜味剂的浓度为约5％w/w至约20％w/w(不包括麦芽糖醇的含量)。
8.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其进一步包含异麦芽糖醇。
9.一种如权利要求8所述的口香糖组合物，其中所述的异麦芽糖醇的浓度为约5％至约15％w/w。
10.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其进一步包含一种或多种抗氧化剂。
11.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中该组合物用包衣组合物进行包衣。
12.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其包含片心，该片心包含
i)尼古丁-纤维素结合物(尼古丁游离碱和微晶纤维素)
ii)香糖胶基
iii)一种或多种糖醇，特别是麦芽糖醇和，任选地异麦芽糖醇
iv)一种或多种抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯
v)一种或多种人造甜味剂例如乙酰氨基磺酸钾、阿斯巴甜，该片心具有包衣。
13.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述的香糖胶基包含一种或多种油脂、蜡类、乳化剂、增塑剂、油类和/或调味剂。
14.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述的香糖胶基适于直接压片。
15.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中该口香糖组合物通过直接压片制备。
16.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述的香糖胶基是以一种或多种胶粉PG 11TA、胶粉新PG 11TA、胶粉PG 5TA、胶粉新PG 5TA和胶粉PG N12TA的形式被使用的。
17.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述的香糖胶基是以粉末形式被使用的，并且该香糖胶基的平均粒度为约1mm(通过过筛测定)或更小，例如约0.9mm或更小、约0.8mm或更小、约0.7mm或更小、约0.6mm或更小或约0.5mm或更小。
18.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物中的香糖胶基的浓度为至多80％w/w，例如至多70％w/w、至多60％w/w、至多50％w/w、至多40％w/w或至多35％w/w。
19.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物中的香糖胶基的浓度为约25％w/w至约80％w/w，例如约30％w/w至约80％w/w、约40％w/w至约80％w/w或约50％w/w至约80％w/w。
20.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中在30℃和65％相对湿度下，在铝袋中储存3个月后所述组合物中的尼古丁-顺式-N-氧化物和尼古丁-反式-N-氧化物的浓度为至多1.5％w/w如至多1.0％w/w、至多0.5％w/w或至多0.25％w/w。
21.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中在30℃和65％相对湿度下，在铝袋中储存9个月后所述组合物中的尼古丁-顺式-N-氧化物和尼古丁-反式-N-氧化物的浓度至多为1.5％w/w如至多1.25％w/w或至多1.0％w/w。
22.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中在30℃和65％相对湿度下，在水泡罩中储存3个月后所述组合物中的尼古丁-顺式-N-氧化物和尼古丁-反式-N-氧化物的浓度至多为1.5％w/w如至多1.25％w/w或至多1.0％w/w。
23.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中在25℃和60％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存一周后所述组合物的重量至多增加15％。
24.一种如权利要求23所述的组合物，其中增加的重量为至多约10％如至多约7.5％、至多约5％、至多约2.5％、至多约1％或至多约0.05％。
25.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中在25℃和60％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存二周后所述组合物的重量至多增加15％。
26.一种如权利要求25所述的组合物，其中增加的重量为至多约10％如至多约7.5％、至多约5％、至多约2.5％、至多约1％或至多约0.05％。
27.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中在25℃和65％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存一周后所述组合物的重量至多增加15％。
28.一种如权利要求27所述的组合物，其中增加的重量为至多约10％如至多约7.5％、至多约5％、至多约2.5％、至多约1％或至多约0.05％。
29.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中在25℃和65％相对湿度下，在敞开的培养皿中储存二周后所述组合物的重量至多增加15％。
30.一种如权利要求29所述的组合物，其中增加的重量为至多约10％如至多约7.5％、至多约5％、至多约2.5％、至多约1％或至多约0.05％。
31.一种如前面任意一项权利要求所述的用于尼古丁快速起效的口香糖组合物。
32.一种如权利要求31所述的口香糖组合物，其中起效发生是在向个体口腔应用该口香糖组合物后3分钟内，例如2.5分钟内或2分钟内。
33.一种如权利要求32所述的口香糖组合物，其中应用于口腔包括开始咀嚼所述的口香糖组合物。
34.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其在体外释放试验(USP溶出试验，1000ml pH 7.4的磷酸盐缓冲液，37℃，100rpm转桨)开始后的最初2分钟内，每分钟以相当于组合物中总含量的5％w/w或更高的释放率释放尼古丁。
35.一种如权利要求34所述的口香糖组合物，当进行体外释放试验时-在试验开始后的最初2分钟内，其以每分钟对应组合物中总量的10％w/w或更大的释放率释放尼古丁。
36.一种如权利要求34-35中任意一项所述的口香糖组合物，其中在试验开始后的最初2分钟内的释放率为每分钟释放组合物中尼古丁总量的11％w/w或更高，例如12％w/w或更高、13％w/w或更高、14％w/w或更高或15％w/w或更高。
37.一种如权利要求34-36中任意一项所述的口香糖组合物，其中在试验开始后的最初2分钟内所述的释放率为每分钟释放组合物中尼古丁总量的17％w/w或更高，例如18％w/w或更高、19％w/w或更高、20％w/w或更高、21％或更高、22％或更高、23％或更高、24％或更高或25％w/w或更高。
38.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中当对该口香糖组合物进行如本文所述的体外释放试验时，在5分钟内会释放该组合物中尼古丁总量的至少65％w/w，例如至少70％。
39.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中当对该口香糖组合物进行如本文所述的体外释放试验时，在10分钟内会释放该组合物中尼古丁总量的至少75％w/w，例如至少85％w/w。
40.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中尼古丁的起效是在个体开始咀嚼该口香糖组合物后最多5分钟如最多2.5分钟。
41.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述尼古丁-纤维素结合物的纤维素包含内部空隙和/或孔隙。
42.一种如权利要求41所述的口香糖组合物，其中所述的空隙和/或孔隙至少是部分地包含所述的尼古丁。
43.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述纤维素为来源于植物、藻类、细菌、真菌或其组合的纤维素。
44.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述纤维素的表面积为至少0.7m2/g。
45.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述尼古丁-纤维素结合物中的纤维素为晶状纤维素，其包括微晶纤维素。
46.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述的尼古丁-纤维素结合物中的纤维素为微晶纤维素，其选自
Figure FPA00001106775200051
级PH-100、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、PH-200、PH-300、PH-302，级101、102、12、20和
Figure FPA00001106775200053
级50M及90M等，和其混合物组成的组。
47.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述的尼古丁-纤维素结合物中的纤维素为合成或半合成的纤维素，或其来源于天然纤维素。
48.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中尼古丁-纤维素结合物中的纤维素的平均粒度为约15至约250μm。
49.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中尼古丁被至少部分地吸着在尼古丁-纤维素结合物中的纤维素上。
50.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物中的尼古丁-纤维素结合物的浓度至少为约2％w/w如约2％w/w至约98％w/w、约2％至约96％w/w、约2％w/w至约95％w/w、约3％w/w至约90％w/w、约4％w/w至约85％w/w、约5％w/w至约80％w/w、约5％w/w至约75％w/w、约5％w/w至约70％w/w、或约7.5％w/w至约65％w/w。
51.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物中的尼古丁-纤维素结合物的浓度为约2％w/w至约20％w/w，例如约4％w/w至约19％w/w、约5％w/w至约18％w/w、约6％w/w至约17％w/w、约7％w/w至约16％w/w或约8％w/w至约15％w/w。
52.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物中的尼古丁浓度至少为约0.1％w/w如约0.1％w/w至约50％w/w，例如约0.5％w/w至约45％w/w、约1.0％w/w至约40％w/w、约1.5％w/w至约35％w/w、约2％w/w至约30％w/w、约2.5％w/w至约25％w/w、约2.5％w/w至约20％w/w、约3％w/w至约15％w/w。
53.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物中的尼古丁浓度以游离的尼古丁碱计为约0.1％w/w至约15％w/w，例如约0.1％w/w至约14％w/w、约0.1％w/w至约13％w/w、约0.1％w/w至约12％w/w、约0.1％w/w至约11％w/w、约0.1％w/w至约10％w/w。
54.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物中的尼古丁浓度以游离的尼古丁碱计为约0.1％w/w至约10％w/w，例如约0.1％w/w至约7.5％w/w、约0.1％w/w至约5％w/w、约0.1％w/w至约2.5％w/w、约0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.1％w/w至约1％w/w、约0.12％w/w至约0.8％w/w、约0.14％w/w至约0.6％w/w或约0.15％w/w至约0.4％w/w。
55.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物的尼古丁含量以游离的尼古丁碱计为约0.5mg至约10mg，例如约1mg至约8mg、约1.5mg至约7.5mg、约2mg至约5mg、约2.5mg至约5mg、约3至约10mg、约3至约7.5mg或约3mg至约5mg，例如约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约5mg或约6mg。
56.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物包含以游离尼古丁碱计1.5mg的尼古丁。
57.一种如权利要求1-55中任意一项所述的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含以游离尼古丁碱计3mg的尼古丁。
58.一种如权利要求1-55中任意一项所述的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含以游离尼古丁碱计5mg的尼古丁。
59.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述尼古丁选自尼古丁碱、盐酸尼古丁、尼古丁二盐酸盐、单酒石酸尼古丁、尼古丁二酒石酸盐、硫酸尼古丁、尼古丁氯化锌如尼古丁氯化锌一水合物和尼古丁水杨酸盐组成的组。
60.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中尼古丁-纤维素结合物中的尼古丁为其游离碱形式。
61.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物进一步包含一种或多种缓冲剂。
62.一种如权利要求61所述的口香糖组合物，其中所述的一种或多种缓冲剂选自醋酸盐、甘氨酸盐、磷酸盐、甘油磷酸盐、柠檬酸盐如碱性金属的柠檬酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、和硼酸盐，及其混合物组成的组。
63.一种如权利要求61或62所述的口香糖组合物，其中所述的一种或多种缓冲剂的浓度为约0.5％w/w至约5％w/w，例如约0.75％w/w至约4％w/w、约0.75％w/w至约3％w/w或约1％w/w至约2％w/w。
64.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述的口香糖组合物进一步包含一种或多种甜味剂，如糖醇包括木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和/或异麦芽糖醇，或人造甜味剂例如阿斯巴甜、乙酰舒泛或糖精。
65.一种如权利要求6-64中任意一项所述的口香糖组合物，其中所述的一种或多种甜味剂的浓度至少为约0.05％，例如约0.075％w/w至约5％w/w或约5％至约35％w/w，例如约10％w/w至约35％w/w、约15％w/w至约35％w/w或约20％w/w至约30％w/w。
66.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、抗坏血酸、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、β胡萝卜素、生育酚、没食子酸丙酯。
67.一种如权利要求66所述的口香糖组合物，其中所述的一种或多种抗氧化剂的存在浓度为约0.05％w/w至约0.3％w/w，例如约0.1％w/w至约0.25％w/w或约0.15％w/w至约0.2％w/w。
68.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含一种或多种调味剂，例如薄荷醇调味剂、桉树、薄荷调味剂和/或L-薄荷醇。
69.一种如权利要求68所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物中调味剂的总的浓度为约0.5％w/w至约12％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1.5％w/w至约9％w/w或约2％w/w至约8％w/w。
70.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中尼古丁-纤维素结合物中尼古丁的可药用盐、溶剂化物或复合物的浓度为至多70％w/w，例如至多60％w/w、至多50％w/w、至多45％w/w、至多约40％w/w、至多约35％w/w、至多约30％w/w、至多约25％w/w、至多约20％w/w、至多约15％w/w、至多约12.5％w/w、至多约10％w/w、至多约9.5％w/w、至多约9％w/w、至多约8.5％w/w或至多约8％w/w，且该浓度以尼古丁碱计算。
71.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述尼古丁-纤维素结合物中的尼古丁的浓度为约3％w/w至约20％w/w，例如约4％w/w至约19％w/w、约5％w/w至约18％w/w、约6％w/w至约17％w/w、约7％w/w至约16％w/w或约8％w/w至约15％w/w。
72.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中所述的口香糖组合物包含可药用辅料，例如填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、抗结合剂、缓冲剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、着色剂、调味剂、掩味剂、甜味剂等。
73.一种如权利要求72所述的口香糖组合物，其中所述的一种或多种抗结合剂、润滑剂和/或助流剂选自滑石、硬脂酸盐及其盐包括硬脂酸镁；和二氧化硅，以及其混合物组成的组。
74.一种如权利要求73所述的口香糖组合物，其中所述的口香糖组合物包含浓度为约0.5％w/w至约10％w/w，例如约1％w/w至约8％w/w、约1.25％w/w至约6％w/w或约1.5％w/w至约4％w/w的滑石。
75.一种如权利要求72-74中任意一项所述的口香糖组合物，其中所述的口香糖组合物包含浓度在约0.1％w/w至约5％w/w，例如约0.2％w/w至约4％w/w、约0.3％w/w至约3.5％w/w或约0.5％w/w至约3％w/w的硬脂酸镁。
76.一种如权利要求72-75中任意一项所述的口香糖组合物，其中所述的口香糖组合物包含浓度在约0.1％w/w至约4％w/w，例如约0.2％w/w至约3％w/w、约0.3％w/w至约2％w/w或约0.4％w/w至约1.5％w/w的二氧化硅。
77.一种如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物，其中给予个体所述口香糖组合物后，在该组合物和
Figure FPA00001106775200091
含有相同量的以游离碱计算的尼古丁的条件下-通过AUC0-∞(试验组合物)/AUC0-∞
Figure FPA00001106775200092
x100％计算的该口香糖组合物的相对生物利用度至少为120％，例如至少约130％、至少约140％或约150％。
78.一种用于治疗和/或预防尼古丁成瘾的如前面任意一项权利要求所述的口香糖组合物。
79.尼古丁-纤维素结合物、麦芽糖醇和香糖胶基在制备如权利要求1-78中任意一项所述的香糖组合物中的用途，该口香糖组合物是用于在向个体口腔施用该口香糖组合物后实现尼古丁的快速起效的。
80.一种用于制备如权利要求1-78中任意一项所定义的口香糖组合物的方法，其包含将尼古丁-纤维素结合物与麦芽糖醇和香糖胶基和任选地一种或多种可药用辅料进行混合，再通过直接压片将所得的混合物形成口香糖。
81.一种用于制备如权利要求1-78中任意一项所定义的口香糖组合物的方法，其包含将尼古丁-纤维素结合物与包含麦芽糖醇和任选地一种或多种可药用辅料的香糖胶基组合物进行混合，再通过直接压片将所得的混合物形成口香糖。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104169346A (zh) * 2012-01-20 2014-11-26 奥驰亚客户服务公司 口腔用产品
US9854831B2 (en) 2012-01-20 2018-01-02 Altria Client Services Llc Oral product
US9854830B2 (en) 2012-01-20 2018-01-02 Altria Client Services Llc Oral tobacco product
US9884015B2 (en) 2012-01-20 2018-02-06 Altria Client Services Llc Oral product
US9930909B2 (en) 2012-01-20 2018-04-03 Altria Client Services Llc Oral product
US9986756B2 (en) 2012-01-20 2018-06-05 Altria Client Services Llc Exhausted-tobacco oral product

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58105473A (ja) * 1981-12-16 1983-06-23 Matsushita Electric Ind Co Ltd テ−プ残量測定方式
WO2009058798A2 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US9610224B2 (en) 2009-09-24 2017-04-04 Johnson & Johnson Consumer Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material
US8858210B2 (en) 2009-09-24 2014-10-14 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy
US9155321B2 (en) * 2010-08-11 2015-10-13 R.J. Reynolds Tobacco Company Meltable smokeless tobacco composition
DK201170369A (en) * 2011-07-06 2013-01-07 Fertin Pharma As A nicotine-containing chewing gum piece packed in a wrapping of laminate
US9474303B2 (en) 2011-09-22 2016-10-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9084439B2 (en) 2011-09-22 2015-07-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US20130078307A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Niconovum Usa, Inc. Nicotine-containing pharmaceutical composition
US9629392B2 (en) 2011-09-22 2017-04-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9907748B2 (en) 2011-10-21 2018-03-06 Niconovum Usa, Inc. Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions
US9763928B2 (en) 2012-02-10 2017-09-19 Niconovum Usa, Inc. Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition
WO2013143823A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Improved rolling compound powders for applying on the surface of chewing gum core materials
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
WO2015006652A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Nicotine salt with m eta-salicylic acid
US9521864B2 (en) 2013-07-19 2016-12-20 Altria Client Services Llc Methods and systems for incorporating nicotine into oral products
US11503853B2 (en) 2013-09-09 2022-11-22 R.J. Reynolds Tobacco Company Smokeless tobacco composition incorporating a botanical material
US10357054B2 (en) 2013-10-16 2019-07-23 R.J. Reynolds Tobacco Company Smokeless tobacco pastille
EP3076798B1 (en) 2013-12-06 2023-02-01 Intercontinental Great Brands LLC System and method for scoring and/or cutting chewing gum
BR112016015944A8 (pt) 2014-01-10 2020-06-09 Johnson & Johnson Consumer Inc processo para produzir comprimido, que usa radiofrequência e partículas revestidas dissipadoras de energia
WO2017059858A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Fertin Pharma A/S Chewing gum comprising nicotine
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
US11672862B2 (en) 2019-12-09 2023-06-13 Nicoventures Trading Limited Oral products with reduced irritation
US11826462B2 (en) 2019-12-09 2023-11-28 Nicoventures Trading Limited Oral product with sustained flavor release
US11883527B2 (en) 2019-12-09 2024-01-30 Nicoventures Trading Limited Oral composition and method of manufacture
US11889856B2 (en) 2019-12-09 2024-02-06 Nicoventures Trading Limited Oral foam composition
JP2023504756A (ja) 2019-12-09 2023-02-06 ニコベンチャーズ トレーディング リミテッド カンナビノイドを含む口腔用製品
US11793230B2 (en) 2019-12-09 2023-10-24 Nicoventures Trading Limited Oral products with improved binding of active ingredients
US11617744B2 (en) 2019-12-09 2023-04-04 Nico Ventures Trading Limited Moist oral compositions
US11872231B2 (en) 2019-12-09 2024-01-16 Nicoventures Trading Limited Moist oral product comprising an active ingredient
WO2022009280A1 (ja) 2020-07-06 2022-01-13 日本たばこ産業株式会社 口腔用たばこ製品
US11839602B2 (en) 2020-11-25 2023-12-12 Nicoventures Trading Limited Oral cannabinoid product with lipid component

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3901248A (en) * 1970-07-22 1975-08-26 Leo Ab Chewable smoking substitute composition
US3845217A (en) * 1972-11-16 1974-10-29 Helsingborg L Ab Buffered smoking substitute compositions
US4933188B1 (en) * 1987-12-31 1997-07-15 Warner Lambert Co Chewing gum composition with improved physical stability
IE62662B1 (en) * 1989-01-06 1995-02-22 Elan Corp Plc Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment
US5154927A (en) * 1989-01-19 1992-10-13 Wm. Wrigley Jr. Company Gum composition containing dispersed porous beads containing active chewing gum ingredients and method
US5488962A (en) * 1990-10-10 1996-02-06 Perfetti, S.P.A. Chewing gum which is a substitute for tobacco smoke
US5665406A (en) * 1992-03-23 1997-09-09 Wm. Wrigley Jr. Company Polyol coated chewing gum having improved shelf life and method of making
IT1274034B (it) * 1994-07-26 1997-07-14 Applied Pharma Res Composizioni farmaceutiche a base di gomma da masticare e procedimento per la loro preparazione
US6358060B2 (en) * 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
US6344222B1 (en) * 1998-09-03 2002-02-05 Jsr Llc Medicated chewing gum delivery system for nicotine
US20020098264A1 (en) * 1998-11-27 2002-07-25 Cherukuri Subraman R. Medicated chewing gum delivery system for nicotine
US6551634B2 (en) * 1998-12-09 2003-04-22 Hans Boerge Joergensen Method for production of chewing or bubble gum pieces
US6627234B1 (en) * 1998-12-15 2003-09-30 Wm. Wrigley Jr. Company Method of producing active agent coated chewing gum products
US7163705B2 (en) * 1998-12-15 2007-01-16 Wm. Wrigley Jr. Company Coated chewing gum product and method of making
US6586023B1 (en) * 1998-12-15 2003-07-01 Wm. Wrigley Jr. Company Process for controlling release of active agents from a chewing gum coating and product thereof
US6355265B1 (en) * 1999-04-06 2002-03-12 Wm. Wrigley Jr. Company Over-coated chewing gum formulations
US6322806B1 (en) * 1999-04-06 2001-11-27 Wm. Wrigley Jr. Company Over-coated chewing gum formulations including tableted center
US6426090B1 (en) * 1999-04-06 2002-07-30 Wm. Wrigley Jr. Company Over-coated product including tableted center and medicament
US6773716B2 (en) * 1999-04-06 2004-08-10 Wm. Wrigley Jr. Company Over-coated chewing gum formulations
US20080138399A1 (en) * 1999-07-16 2008-06-12 Aradigm Corporation Dual release nicotine formulations, and systems and methods for their use
US20080138398A1 (en) * 1999-07-16 2008-06-12 Aradigm Corporation Dual release nicotine formulations, and systems and methods for their use
US6322828B1 (en) * 1999-09-13 2001-11-27 Deseret Laboratories, Inc. Process for manufacturing a pharmaceutical chewing gum
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
SE0102197D0 (sv) * 2001-06-20 2001-06-20 Pharmacia Ab New product and use and manufacture thereof
US6602518B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-05 Wm. Wrigley Jr. Company Chewable product including active ingredient
US7208186B2 (en) * 2001-09-18 2007-04-24 Spi Pharma, Inc. Chewing gum formulation and method of making the same
FR2832311B1 (fr) * 2001-11-21 2004-04-16 Besins Int Belgique Poudre filmogene, compositions la comprenant, leurs procedes de preparation et leurs utilisations
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
GB2393392A (en) * 2002-09-17 2004-03-31 Abhijit De Betel nut and nicotine chewing gum
MXPA05002961A (es) * 2002-09-24 2005-06-03 Gumlink As Goma de mascar que comprende al menos dos diferentes polimeros biodegradables.
ES2312632T5 (es) * 2002-09-24 2017-02-22 Gumlink A/S Goma de mascar de humedad baja
CA2500026A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Gumlink A/S Chewing gum having improved release of chewing gum ingredients
DE60228341D1 (de) * 2002-09-24 2008-09-25 Gumlinck As Biologisch abbaubarer kaugummi enthaltend wenigstens ein biologish abbaubares polymer mit hochmolekularem gewicht
EP1578422B1 (en) * 2002-12-20 2007-04-11 NicoNovum AB A physically and chemically stable nicotine and micorcrystalline cellulose containing particulate material
SE0302947D0 (sv) * 2003-01-24 2003-11-07 Magle Ab A composition material for transmucosal delivery
US20040151771A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Gin Jerry B. Long-lasting, flavored dosage forms for sustained release of beneficial agents within the mouth
EP1449525A1 (en) * 2003-02-20 2004-08-25 Cross Chem Llc chewing gum in the form of multi-layer tablets
ES2414084T3 (es) * 2003-02-24 2013-07-18 Pharmaceutical Productions Inc. Sistema de administración de fármacos por vía transmucosa
DE602004019430D1 (de) * 2003-09-08 2009-03-26 Mcneil Ab Nikotinformulierungen und ihre verwendung
US8524196B2 (en) * 2004-11-30 2013-09-03 Fertin Pharma A/S Method of providing fast relief to a user of a nicotine chewing gum
WO2006085101A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Orexo Ab Pharmaceutical compositions useful in the transmucosal administration of drugs
US8323683B2 (en) * 2005-05-18 2012-12-04 Mcneil-Ppc, Inc. Flavoring of drug-containing chewing gums
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
JP2009529561A (ja) * 2006-03-16 2009-08-20 ニコノヴァム エービー ニコチンの速やかな放出をもたらす安定なロゼンジ組成物
US8642016B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-04 Jsrnti, Llc Medicinal delivery system, and related methods
BRPI0719428A2 (pt) * 2006-12-01 2014-02-25 Cima Labs Inc Forma de dosagem transmucosal oral sólida, método para tratar dependência de nicotina em um receptor que deseja tal tratamento, sistema de distribuição de nicotina transmucosal oral, e, método de substituíção de nicotina.
US20080286341A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Sven-Borje Andersson Buffered coated nicotine containing products
US20080286340A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Sven-Borje Andersson Buffered nicotine containing products
US20080292683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Monosolrx, Llc. Film shreds and delivery system incorporating same
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
US20090098192A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Fuisz Richard C Extrudable and Extruded Compositions for Delivery of Bioactive Agents, Method of Making Same and Method of Using Same
DE102008031786B4 (de) * 2008-07-04 2012-11-08 Osram Ag LED-Modul mit einem Kühlkörper

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104169346A (zh) * 2012-01-20 2014-11-26 奥驰亚客户服务公司 口腔用产品
CN107259634A (zh) * 2012-01-20 2017-10-20 奥驰亚客户服务公司 口腔用产品
US9854831B2 (en) 2012-01-20 2018-01-02 Altria Client Services Llc Oral product
US9854830B2 (en) 2012-01-20 2018-01-02 Altria Client Services Llc Oral tobacco product
US9872516B2 (en) 2012-01-20 2018-01-23 Altria Client Services Llc Oral product
US9884015B2 (en) 2012-01-20 2018-02-06 Altria Client Services Llc Oral product
US9930909B2 (en) 2012-01-20 2018-04-03 Altria Client Services Llc Oral product
US9986756B2 (en) 2012-01-20 2018-06-05 Altria Client Services Llc Exhausted-tobacco oral product
US10602768B2 (en) 2012-01-20 2020-03-31 Altria Client Services Llc Oral tobacco product
US10631568B2 (en) 2012-01-20 2020-04-28 Altria Client Services Llc Oral product
US10639275B2 (en) 2012-01-20 2020-05-05 Altria Client Services Llc Oral product
US10660359B2 (en) 2012-01-20 2020-05-26 Altria Client Services Llc Oral product
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