CN102210646B - 一种人用狂犬病疫苗凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种人用狂犬病疫苗凝胶剂及其制备方法，该人用狂犬病疫苗凝胶剂的特点是采用卡波姆凝胶为凝胶基质，活性成分为人用狂犬病疫苗，并且加入药学上可接受的防腐剂、保湿剂、稳定剂、吸收促进剂。该制备方法为：先进行人用狂犬病疫苗制备，再进行卡波姆(Carbomer)凝胶基质制备，最后进行
人用狂犬病疫苗凝胶剂制备。
本发明的特点是：（1）采用卡波姆凝胶为就凝胶基质，具有有很好的生物相容性和粘附性，能够提高活性成分的利用率；（2）加工工艺简单、温和，有助于保持人狂犬病疫苗的生物活性；（3）能够保持人狂犬病疫苗的稳定性；（4）使用安全，无刺激性。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物制剂，特别是涉及一种人用狂犬病疫苗凝胶剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
人用狂犬病疫苗是用狂犬病病毒，经培养扩增，培养后收获病毒液，灭活，再经适当纯化后，获得灭活病毒抗原，制备成制剂，用于预防狂犬病。此外，狂犬病疫苗的其他功效也倍受关注。早在上世纪初,1912年美国医学杂志就发表过关于“狂犬病毒”治疗宫颈癌的文章，90年代到本世纪初，陆续有关于病毒治疗肿瘤的文章发表，2003年7月文章(Annals of Surgical Oncology. 10(6):596-605，New Approaches to the Treatment of Hepatic Malignancies ViralOncolysis for Malignant Liver Tumors)中也提到狂犬病毒、腺病毒、单纯胞疹病毒等所具有的抑瘤作用，而将这些病毒统称为“溶瘤病毒”。公开号为CN1778389的中国发明专利申请给出了《一种治疗肿瘤的药物及该药物在制备治疗肿瘤药物中应用》，叙述了一种狂犬病疫苗在治疗肿瘤方面的应用，具体地说是一种以人用狂犬病纯化疫苗为单一成分的治疗肿瘤的药物及该药物在制备治疗肿瘤病药物中的应用。
然而，人用狂犬病疫苗的上述应用中，均采用注射给药的方式，剂型为注射剂。近年来的研究表明，粘膜给药途径，也能起到很好的免疫效果，本发明所涉及的人用狂犬病疫苗凝胶剂及其制备方法未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的人用狂犬病疫苗凝胶剂及其制备方法，以适用于粘膜给药。本发明采用卡波姆(Carbomer)凝胶为就凝胶基质，具有很好的生物相容性和粘附性，能够保持人狂犬病疫苗的稳定性；而且，加工工艺简单、温和，有助于保持人狂犬病疫苗的生物活性；使用安全，无刺激性。
本发明的目的通过以下方式实现：本发明给出的这种人用狂犬病疫苗凝胶剂，其特点是以卡波姆(Carbomer)凝胶为凝胶基质，活性成分为人用狂犬病疫苗，并含有药学上可接受的防腐剂、保湿剂、稳定剂、吸收促进剂。
为更好的实现本发明的目的，作为活性成分的人用狂犬病疫苗由以下任一种狂犬病毒株制备：PV-2061株、PM株、Vnukovo-32株、Flury株、aG株、CTN-1株、CVS株，其中作为活性成分的人用狂犬病疫苗的含量为0.1～15IU/g。
为更好的实现本发明的目的，作为药学上可接受的防腐剂为尼泊金酯类、苯甲醇、硫柳汞之中的一种，其中防腐剂的含量为 0.002-10%。
为更好的实现本发明的目的，作为药学上可接受的保湿剂为甘油、丙二醇之中的一种或甘油、丙二醇二者的混合物，其中保湿剂的含量为5%～40%，优选含量为10%。
为更好的实现本发明的目的，作为药学上可接受的稳定剂为金属离子螯合剂、抗氧化剂之中的一种，其中稳定剂的含量为0.001-0.2%。
为更好的实现本发明的目的，作为药学上可接受的吸收促进剂为乙醇、甘油、异丙醇、胆酸盐、脱氧胆酸盐、尿素、环状糊精、吐温-80以及其组合物之中的一种，其中吸收促进剂的含量为0.001%～40%。
为更好的实现本发明的目的，作为凝胶基质的卡波姆(Carbomer)凝胶为卡波姆(Carbomer)934、卡波姆(Carbomer)940、卡波姆(Carbomer)941、卡波姆(Carbomer)971、卡波姆(Carbomer)974、卡波姆(Carbomer)980和卡波姆(Carbomer)981中的一种或一种以上的组合。
本发明给出的这种人用狂犬病疫苗凝胶制剂的制备方法，其特点是：1. 人用狂犬病疫苗制备：人用狂犬病疫苗为狂犬病毒株PV-2061株、PM株、Vnukovo-32株、Flury株、aG株、CTN-1株、CVS株中的一种，接种于真核细胞，收获病毒液，经灭活，纯化后制得。
卡波姆(Carbomer)凝胶基质制备：将最终含量为0.3-2%的卡波姆加入到适量的水中充分搅拌溶胀，加入碱溶液中和，形成凝胶。用于中和卡波姆(Carbomer)的碱可选自三乙醇胺、氢氧化钠中的一种，中和后pH值为6～8。
人用狂犬病疫苗凝胶剂制备：人用狂犬病疫苗加入凝胶基质中，混合均匀，加入药学上可接受的防腐剂保湿剂、稳定剂、吸收促进剂等。加入顺序，根据其性质而定，灌装到药学上可接受的包装容器中，其中人用狂犬病疫苗含量为0.1-15IU/g。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：提供了一种人狂犬病疫苗的新剂型，便于人狂犬病疫苗的粘膜给药；能够保持人用狂犬病疫苗的稳定性；使用时无刺激性。
具体实施方式
本发明可以通过以下实施例实现，但不受以下实施例中比例、组成、方法、步骤的限制。应该理解，这里讨论的实施例和实施方案只是为了说明，对熟悉该领域的人可以提出各种改进和变化，这些改进和变化将包括在本申请的精神实质和范围以及所附的权利要求范围内。
实施例1：用狂犬病毒株生产人用狂犬病疫苗。
狂犬病病毒株，接种于真核细胞，（包括Vero细胞、地鼠肾细胞、人二倍体细胞、鸡胚细胞），收获病毒液，经灭活、纯化后获得灭活病毒抗原。其中狂犬病毒株分别选用狂犬病毒株PV-2061株、PM株、Vnukovo-32株、Flury株、aG株、CTN-1株、CVS株，均可感染包括Vero细胞、地鼠肾细胞、人二倍体细胞、鸡胚细胞在内的真核细胞。见下表。
实施例2：制备人用狂犬病疫苗凝胶剂。
以下提供几种人狂犬病疫苗凝胶剂制备方案，以进一步说明本发明，但这些方案不应误认为是限制本发明的范围。本领域技术人员应该明白，制备人用狂犬病疫苗凝胶剂可以采用不同辅料、制剂工艺、活性成分含量等。
方案1。
配料表。
| 成分 | 含量 |
| 卡波姆(Carbomer)934 | 0.5% |
| 10%氢氧化钠 | 2% |
| 尼泊金甲酯 | 0.18% |
| 尼泊金丙酯 | 0.02% |
| 甘油 | 10% |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.02% |
| 人用狂犬病疫苗 | 2.5IU/克 |
| 水 | 补足100% |
制备方法：取水，加入尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，搅拌溶解后加入甘油和乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解后加入卡波姆(Carbomer)934，搅拌溶解后，加入氢氧化钠溶液，中和，形成凝胶。加入人用狂犬病疫苗，搅拌均匀。
方案2。
配料表。
| 成分 | 含量 |
| 卡波姆(Carbomer)940 | 0.5% |
| 10%氢氧化钠 | 2% |
| 尼泊金甲酯 | 0.2% |
| 甘油 | 10% |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.02% |
| 人用狂犬病疫苗 | 0.5IU/克 |
| 水 | 补足100% |
制备方法。
取水，加入乙醇、尼泊金甲酯，搅拌溶解后加入甘油和乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解后加入卡波姆(Carbomer)940，搅拌溶解后，加入氢氧化钠溶液，中和，形成凝胶。加入人用狂犬病疫苗，搅拌均匀。
方案3。
配料表。
| 成分 | 含量 |
| 卡波姆(Carbomer)974 | 0.4% |
| 10%氢氧化钠 | 2% |
| 尼泊金甲酯 | 0.2% |
| 甘油 | 10% |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.02% |
| 吐温-80 | 0.1% |
| 人用狂犬病疫苗 | 5IU/克 |
| 水 | 补足100% |
制备方法。
取水，加入尼泊金甲酯，搅拌溶解后加入甘油和乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解后加入卡波姆(Carbomer)974，搅拌溶解后，加入氢氧化钠溶液，中和，形成凝胶。加入吐温-80和人用狂犬病疫苗，搅拌均匀。
方案4。
配料表。
| 成分 | 含量 |
| 卡波姆(Carbomer)941 | 0.5% |
| 三乙醇胺 | 1% |
| 尼泊金甲酯 | 0.2% |
| 异丙醇 | 10% |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.02% |
| 人用狂犬病疫苗 | 1IU/克 |
| 水 | 补足100% |
制备方法。
取水，加入尼泊金甲酯，搅拌溶解后加入异丙醇和乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解后加入卡波姆(Carbomer)941，搅拌溶解后，加入三乙醇胺，中和，形成凝胶。加入人用狂犬病疫苗，搅拌均匀。
方案5。
配料表。
| 成分 | 含量 |
| 卡波姆(Carbomer)981 | 0.5% |
| 三乙醇胺 | 1% |
| 尼泊金甲酯 | 0.2% |
| 胆酸钠 | 0.01% |
| 人用狂犬病疫苗 | 2.5IU/克 |
| 水 | 补足100% |
制备方法。
取水，加入尼泊金甲酯，搅拌溶解后加入卡波姆(Carbomer)981，搅拌溶解后加三乙醇胺，中和，形成凝胶，加入胆酸钠，混合均匀后，加入人狂犬病疫苗，搅拌均匀。
方案6。
配料表。
| 成分 | 含量 |
| 卡波姆(Carbomer)971 | 0.5% |
| 三乙醇胺 | 1% |
| 苯甲醇 | 1% |
| 环状糊精 | 1% |
| 甘油 | 10% |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.02% |
| 人用狂犬病疫苗 | 2IU/克 |
| 水 | 补足100% |
制备方法。
取水，加入苯甲醇，溶解后，加入卡波姆(Carbomer)971，搅拌溶解后，加入三乙醇胺，中和，形成凝胶。加入环状糊精，混合均匀后，加入人用狂犬病疫苗，搅拌均匀。
方案7。
配料表。
| 成分 | 含量 |
| 卡波姆(Carbomer)980 | 0.4% |
| 三乙醇胺 | 1% |
| 苯甲醇 | 1% |
| 吐温-80 | 0.02% |
| 甘油 | 10% |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.02% |
| 人用狂犬病疫苗 | 0.3IU/克 |
| 水 | 补足100% |
制备方法。
取水，加入苯甲醇，搅拌溶解后加入卡波姆(Carbomer)980，搅拌溶解后，加入三乙醇胺，中和，形成凝胶。加入吐温-80和人用狂犬病疫苗，搅拌均匀。
实施例3：人狂犬病疫苗凝胶剂稳定性研究。
将人用狂犬病疫苗凝胶剂放置在2～8℃条件下，于不同时间点取样，检测人狂犬病疫苗活性，结果见下表。
实施例4：人狂犬病疫苗局部刺激性试验。
通过人用狂犬病毒疫苗凝胶剂局部给药，研究了其局部刺激性。雌性家兔，每天阴道给予人用狂犬病疫苗凝胶剂剂，连续30天，观察其局部刺激性，结果发现，人用狂犬病疫苗凝胶剂无刺激性。
Claims (3)
1.一种人用狂犬病疫苗凝胶制剂，以卡波姆(Carbomer)凝胶为凝胶基质，活性成分为人用狂犬病疫苗，并含有药学上可接受的防腐剂、保湿剂、稳定剂、吸收促进剂,其中:
作为活性成分的人用狂犬病疫苗由以下任一种狂犬病毒株制备：PV-2061株、PM株、Vnukovo-32株、Flury株、aG株、CTN-1株、CVS株，其中作为活性成分的人用狂犬病疫苗的含量为0.1～15IU/g;
作为药学上可接受的防腐剂为尼泊金酯类、苯甲醇、硫柳汞之中的一种，其中防腐剂的含量为0.002-10%;
作为药学上可接受的保湿剂为甘油、丙二醇之中的一种或甘油、丙二醇二者的混合物，其中保湿剂的含量为5%～40%;
作为药学上可接受的吸收促进剂为乙醇、甘油、异丙醇、胆酸盐、脱氧胆酸盐、尿素、环状糊精、吐温-80以及其组合物之中的一种，其中吸收促进剂的含量为0.001%～40%;
作为凝胶基质的卡波姆(Carbomer)凝胶为卡波姆(Carbomer)934、卡波姆(Carbomer)940、卡波姆(Carbomer)941、卡波姆(Carbomer)971、卡波姆(Carbomer)974、卡波姆(Carbomer)980和卡波姆(Carbomer)981中的一种或一种以上的组合;
其特征在于: 作为药学上可接受的稳定剂为金属离子螯合剂、抗氧化剂之中的一种，其中稳定剂的含量为0.001-0.2%。
2.根据权利要求1所述的人用狂犬病疫苗凝胶制剂，其特征在于作为药学上可接受的保湿剂的优选含量为10%。
3.制备权利要求1所述的人用狂犬病疫苗凝胶制剂的方法，其特征在于:
(1)人用狂犬病疫苗制备：人用狂犬病疫苗为狂犬病毒株PV-2061株、PM株、Vnukovo-32株、Flury株、aG株、CTN-1株、CVS株中的一种，接种于真核细胞，收获病毒液，经灭活，纯化后制得 ；
(2)卡波姆(Carbomer)凝胶基质制备：
将最终含量为0.3-2%的卡波姆加入到水中充分搅拌溶胀，加入碱溶液中和，形成凝胶,用于中和卡波姆(Carbomer)的碱为三乙醇胺、氢氧化钠中的一种，中和后pH值为6～8；
(3)人用狂犬病疫苗凝胶剂制备：人用狂犬病疫苗加入凝胶基质中，混合均匀，加入药学上可接受的防腐剂、保湿剂、稳定剂、吸收促进剂，加入顺序，根据其性质而定，灌装到药学上可接受的包装容器中，其中人用狂犬病疫苗含量为0.1-15IU/g，防腐剂的含量为0.002-10%，保湿剂的含量为5%～40%，稳定剂的含量为0.001-0.2%，吸收促进剂的含量为0.001%～40%。
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