ES2298264T3 - Composicion topica que contiene al menos una vitamina d o un analogo de vitamina d y al menos un corticoesteroide. - Google Patents
Composicion topica que contiene al menos una vitamina d o un analogo de vitamina d y al menos un corticoesteroide. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición de gel farmacéutica sustancialmente no acuosa para ser aplicada sobre la piel, en que dicha composición comprende al menos una vitamina D o análogo de vitamina D seleccionado entre el grupo que consiste en seocalcitol; calcipotriol; calcitriol; tacalcitol; maxacalcitol; paricalcitol; falecalcitriol; 1a, 24S-dihidroxi-vitamina D2 y (S), 3(R)-dihidroxi-20(R)-[(((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9, 10-seco-pregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieno, así como mezclas de la misma; al menos un corticoesteroide seleccionado entre el grupo que consiste en betametasona, clobetasol, clobetasona, desoximetasona, diflucortolon, diflorasona, flucinocid, flumetasona, fluocinolon, fluticasona, fluprednideno, halcinonida, hidrocortisona, mometasona, triancinolon y ésteres y acetónidos farmacéuticamente aceptables sí como sus mezclas; y al menos un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en (i) compuestos de formula general R3(OCH2C(R1)H)xOR2 (I) en la que x está en el intervalo de 2-60, R1 en cada una de las unidades x es independientemente H o CH3, R2 es alquilo C1-20 de cadena lineal o ramificada o benzoilo y R3 es H o fenilcarboniloxi; (ii) di-ésteres alquílicos C4-10 (lineales o ramificados) de ácidos dicarboxílicos C4-C8; (iii) alquil C12-18-benzoatos lineales o ramificados; (iv) ésteres alquílicos C2-4 lineales o ramificados de ácidos alcanoicos o alquenoicos C10-18 lineales o ramificados; (v) diésteres de propilenglicol con ácidos alcanoicos C8-24; (vi) alcanoles C18-24 primarios ramificados; comprendiendo adicionalmente dicha composición un agente geleficante tixotrópico como excipiente de aumento de la viscosidad en una cantidad que de lugar a una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 5 mPa.s a aproximadamente 500 mPa.s.
Description
Composición tópica que contiene al menos una
vitamina D o un análogo de vitamina D y al menos un
corticoesteroide.
La presente invención se refiere a composiciones
tópicas para ser aplicadas sobre la piel, que contienen al menos
una vitamina D o análogo de vitamina D y al menos un
corticoesteroide.
En el tratamiento de un cierto número de estados
que usan una aplicación dérmica, por ejemplo, en el tratamiento de
la soriasis, a menudo está indicado emplear un tratamiento de
combinación que incorpore dos o incluso más compuestos diferentes
farmacológicamente activos. Por tanto, en el tratamiento, por
ejemplo, de la soriasis, es conocido usar un tratamiento de
combinación que incluye un compuesto esteroidal, como un compuesto
corticoesteroide y un análogo de vitamina D como calcipotriol y en
el que cada uno de los compuestos activos es formulado en
preparaciones separadas debido a la inestabilidad de los
corticoesteroides a valores alcalinos del pH y de análogos de
vitamina D a valores ácidos del pH.
Consecuentemente, los facultativos han tenido
que recurrir a dejar los pacientes bajo este tipo de régimen de dos
componentes que se realiza mediante la aplicación secuencial de dos
cremas/ungüentos, que contienen cada uno de los compuestos
formulados a su pH de estabilidad máxima. Esto puede conducir a una
incompatibilidad de las preparaciones por lo que los pacientes, por
ejemplo, deben aplicar una crema/ungüento en la mañana y el otro
por la tarde. Como es lógico, el cumplimiento del paciente así como
la dosificación de administración correcta constituyen un problema
bajo estas circunstancias. Richards, H.L. et al. Informan en
la publicación J Am Acad Dermatol 1999 Oct; 41(4):
581-3 sobre un estudio de pacientes con soriasis y
su cumplimiento con la medicación. Informan que el escaso
cumplimiento con los consejos de tratamiento en estados crónicos, en
la soriasis, representa un desafío principal para los profesionales
sanitarios: un 39 por ciento de los participantes informaron que no
cumplieron con el régimen de tratamiento recomendado. El grupo no
cumplidor tenía una mayor gravedad auto-valorada de
soriasis, era más joven y tenía una edad más temprana al comienzo
que los que eran cumplidores. El grupo no cumplidor no informó que
la soriasis tenía un mayor impacto sobre su vida diaria.
El documento US 4.610.978 describe una
composición para el tratamiento tópico de trastornos de la piel que
comprende 1a-hidroxicolecalciferol o
1a,25-dihidrocolecalciferol y opcionalmente también
un corticoesteroide como hidrocortisona o dexametasona. El
disolvente preferido para el (o los) componente(s)
activo(s) es aceite de almendras o propilenglicol. No es
abordada la cuestión de la incompatibilidad de
1\alpha-hidroxicolecalciferol o
1a,25-dihidroxicolecalciferol y los
corticoesteroides debido a los diferentes valore óptimos del pH
óptimos y los problemas potenciales de estabilidad de estas
composiciones de combinación.
El documento US 5.185.150 describe una
preparación cosmética que contiene un análogo de
19-nor-vitamina D para el
tratamiento de la flojedad de la piel, arrugas, sequedad de la piel
y secreción insuficiente de sebo. La preparación incluye también
opcionalmente un corticoesteroide como hidrocortisona o
dexametasona. El disolvente preferido para el (o los)
componente(s) activo(s) es aceite de almendras,
propilenglicol o polietilenglicol. No es abordada la cuestión de
los problemas potenciales de estabilidad que surgen de la
combinación de un análogo de
19-nor-vitamina D y corticoesteroide
con diferentes valores óptimos del pH en la misma composición.
El documento WO 94/14453 describe el uso de
análogos de vitamina D para la prevención y el tratamiento de la
atrofia de la piel inducida por esteroides. Este tratamiento se
puede llevar acabo, por ejemplo, por medio de un producto de
combinación que contiene tanto análogo de vitamina D como un
corticoesterioide. En los ejemplos que describen este producto de
combinación, los componentes activos son disueltos en isopropanol y
posteriormente añadidos a una mezcla de hidroxipropilcelulosa,
propilenglicol y citrato de sodio en agua. No es abordada la
cuestión de los problemas potenciales de estabilidad que surgen de
la combinación de un análogo de vitamina D un corticoesteroide con
diferentes valores óptimos del pH en la misma composición.
El documento WO 00/64450 describe una
composición farmacéutica para un uso dérmico que comprende una
combinación de un análogo de vitamina D y corticoesteroide,
composición que alivia los inconvenientes de un régimen de dos
componentes o múltiples componentes para el tratamiento de la
soriasis y enfermedades de la piel relacionadas. Sin embargo, esta
composición tiende ha ser bastante aceitosa y a dejar, tras la
aplicación, un película grasa de excipientes no absorbidos sobre la
piel.
Por lo tanto, es un objeto de la invención
proporcionar una composición que comprende componentes activos en
una formulación que exhibe una absorción mejorada en la piel (y
menos apariencia aceitosa) así como una facilidad de aplicación,
conduciendo ambas cualidades a un cumplimiento mejorado del
paciente.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Consecuentemente, la presente invención se
refiere a una composición de gel farmacéutico no acuoso para una
aplicación a la piel, en la que dicha composición comprende al menos
una vitamina D o análogo de vitamina D seleccionado entre el grupo
que consiste en seocalcitol; calcipotriol; calcitriol; tacalcitol;
maxacalcitol; paricalcitol; falecalcitriol;
1\alpha,24S-dihidroxi-vitamina D2
y
1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-[(((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno,
así como mezclas de la misma;
al menos un corticoesteroide seleccionado entre
el grupo que consiste en betametasona, clobetasol, clobetasona,
desoximetasona, diflucortolon, diflorasona, flucinocid, flumetasona,
fluocinolon, fluticasona, fluprednideno, halcinonida,
hidrocortisona, mometasona, triancinolon y ésteres y acetónidos
farmacéuticamente aceptables así como sus mezclas; y
al menos un disolvente seleccionado entre el
grupo que consiste en
(i) compuestos de formula general
R^{3}(OCH_{2}C(R^{1})H)_{x}OR^{2}(I)
en la que x está en el intervalo de 2-60, R^{1}
en cada una de las unidades x es independientemente H o CH_{3},
R^{2} es alquilo C_{1-20} de cadena lineal o
ramificada o benzoilo y R^{3} es H o fenilcarboniloxi;
(ii) di-ésteres alquílicos
C_{4-10} (lineales o ramificados) de ácidos
dicarboxílicos C_{1-8};
(iii) alquil
C_{12-18}-benzoatos lineales o
ramificados;
(iv) ésteres alquílicos
C_{2-4} lineales o ramificados de ácidos
alcanoicos o alquenoicos C_{10-18} lineales o
ramificados;
(v) diésteres de propilenglicol con ácidos
alcanoicos C_{8-14};
(vi) alcanoles C_{18-24}
primarios ramificados;
comprendiendo adicionalmente dicha
composición un agente geleficante tixotrópico como excipiente de
aumento de la viscosidad, en una cantidad que de lugar a una
viscosidad en el intervalo de aproximadamente 5 mPa.s a
aproximadamente 500
mPa.s.
La composición de gel de la invención se ha
encontrado que es particularmente favorable para una aplicación al
cuero cabelludo debido a la facilidad con que puede ser aplicada y
la apariencia considerablemente menos aceitosa, que hace que la
composición sea más aceptable para pacientes que padecen soriasis
del cuero cabelludo.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de una composición de gel como se definió anteriormente para la
elaboración de un medicamento para el tratamiento tópico de la
soriasis y estados relacionados, por ejemplo,
sebo-soriasis del cuero cabelludo, en seres
humanos.
La viscosidad de la presente composición, por
una parte, debe ser suficientemente elevada para asegurar que el
corticoesteroide (que esta presente en la composición den la forma
de partículas dispersadas) no sedimenta a partir de la composición,
lo que naturalmente daría lugar a una aplicación no uniforme del
coticoesteroide sobre la zona afectada. Por otra parte, la
viscosidad de la composición debe ser suficientemente baja para
hacer posible que el paciente retire fácilmente la dosis necesaria
de la composición del recipiente en que está disponible (por
ejemplo, un tubo o similar) y la aplique uniformemente sobre la zona
afectada para asegurar una dosificación uniforme de los componentes
activos.
Para la aplicación de la presente composición
sobre el cuero cabelludo, es particularmente importante asegurarse
de que la viscosidad es suficientemente elevada para evitar
sustancial mente el "derrame" de la composición desde la zona
en que es aplicada a otras zonas, en particular a la cara. Es
igualmente que la composición sea fácilmente aplicada sobre la zona
de piel cubierta por el cabello para asegurar una dosificación
correcta de los componentes activos.
En términos prácticos, esto significa que la
viscosidad debe estar preferentemente en el intervalo de
aproximadamente 10 mPa.s a aproximadamente 250 mPa.s, tal como
desde aproximadamente 20 mPa.s a aproximadamente 100 mPa.s. La
viscosidad puede ser adecuadamente determinada mediante el método de
la taza/rotor que incluye un dispositivo NV1 en un viscosímetro
Haake VT 550 a 700 s^{-1} y 20ºC.
Una viscosidad adecuada de la composición es
obtenida incluyendo un agente gelificante tixotrópico como el
excipiente de aumento de la viscosidad, de manera que la
composición, en reposo, esté en la forma de un gel. Un agente
tixotrópico tiene la ventaja de ser fácilmente aplicado mientras
que, en reposo, como después de la aplicación, la viscosidad
aumenta de forma que la composición normalmente no se derrama desde
las zonas afectadas de la piel en las que es aplicada hasta zonas
afectadas. Un ejemplo de un agente gelificante tixotrópico adecuado
es aceite de ricino hidrogenado.
La composición puede comprender adicionalmente
un emulsionante adecuado que puede ser seleccionado, por ejemplo,
entre polioxietileno-cetil-éter,
polioxietileno-estearil-éter o
polioxietileno-oleil-éter, o
dipolihidroxi-esterato de polietilenglicol.
Con el fin de obviar el problema de
inestabilidad de ciertos análogos de vitamina D en un entono ácido
(tienen una estabilidad máxima a valores del pH por encima de
aproximadamente 8) y la inestabilidad de los corticoesteroides en
un entorno alcalino (tienen una estabilidad máxima aun pH de
aproximadamente 4-6) es adicionalmente preferido
que la composición sea sustancialmente no acuosa. La expresión
"sustancialmente no acuosa" esta previsto que indique que la
composición tiene un contenido de agua por debajo de aproximadamente
5%, preferentemente por debajo de aproximadamente 2%, como por
debajo de aproximadamente 1,5%. Consecuentemente, la composición
comprende al menos un disolvente sustancialmente no acuoso
seleccionado en cuanto a su capacidad para disolver o solubilizar
el análogo de vitamina D. El disolvente puede ser adecuadamente
seleccionado entre el grupo que consiste en:
(i) compuestos de formula general
R^{3}(OCH_{2}C(R^{1})H)_{x}OR^{2}
(I) en la que x está en el intervalo de 2-60,
R^{1} en cada una de las unidas R^{1} es independientemente H o
CH_{3}, R^{2} es alquilo C_{1-20} de cadena
lineal o ramificada o benzoilo y R^{3} es H o
fenilcarboniloxi;
(ii) di-ésteres alquílicos
C_{4-10} (lineales o ramificados) de ácidos
dicarboxílicos C_{1-8};
(iii) alquil
C_{12-18}-benzoatos lineales o
ramificados;
(iv) ésteres alquílicos
C_{2-4} lineales o ramificados de ácidos
alcanoicos o alquenoicos C_{10-18} lineales o
ramificados;
(v) diésteres de propilenglicol con ácidos
alcanoicos C_{8-14};
(vi) alcanoles C_{18-24}
primarios ramificados.
Se ha encontrado que en estas composiciones de
combinación que contienen un disolvente seleccionando entre el
grupo anteriormente indicado y en un entorno sustancialmente no
acuoso, los componentes activos pueden coexistir sin degradación,
a pesar de sus diferentes perfiles de pH/estabilidad. Las tendencias
de los compuestos activos para afectar a otros con respecto al pH
son minimizadas o eliminadas.
En la fórmula general (I) anteriormente
definida, es preferido que el factor x (que indica el número de las
unidades entre paréntesis) este en el intervalo de
4-50, más preferentemente 4-40, en
particular 4-30, especialmente
5-25, más especialmente 10-20, como
aproximadamente 15. Es adicionalmente preferido que R^{1} sea
CH_{3}.
Es preferido que el disolvente se seleccione
entre compuestos de fórmula general
H(OCH_{2}C(R^{1})H)_{x}OR^{2}
(II) en la que R^{1}, x y R^{2} son como se definieron
anteriormente, y sus mezclas.
Como ejemplos específicos no limitativos de los
tipos (i)-(vi) del disolvente anteriormente definido pueden ser
mencionados los siguientes, incluidas las marcas registradas:
Arlamol E (polioxipropileno
(15)-estearil-éter);
Arlamol DoA (éster diisooctílico de ácido
adipico);
Arlasolve 200
(Polioxietileno-20-isohexadecil-éter);
Eutanol G
(2-octildodecanol);
Finsolv (benzoato de isoesterarilo);
Finsolv P
(polioxipropileno-15-estearil-éter-benzoato);
Ésteres isopropílicos de ácidos alcanoicos o
alquenoicos de C_{10}-C_{18} lineales o
ramificados como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo,
isoestearato de isopropilo, linolato de isopropilo y monooleato de
isopropilo;
Miglyol 840 (diéster de propilenglicol y ácido
caprílico y caprínico);
DPPG (dipelagonato de propilenglicol);
Procetil AWS
(CH_{3}/CH_{2})_{14}CH_{2}(OCH(CH_{3})CH_{2})_{5}-(OCH_{2})_{20}OH_{9}).
En el presente contexto, la expresión "analogo
de vitamina D" está destinado a indicar un compuesto sintético
que comprende una estructura principal de vitamina D con
modificaciones en las cadenas laterales y/o modificaciones de la
propia estructura principal de vitamina D. La expresión no está
previsto que incluya derivados de vitamina D que se producen de
forma natural, como metabolitos.
El análogo o derivado de vitamina D incluido en
la presente composición es un compuesto seleccionado entre el grupo
que consiste en seocalcitol; calcipotriol; calcitriol; tacalcitol;
maxacalcitol; paricaicitol; falecalcitriol; 1\alpha,24
S-dihidroxi-vitamina D2 y
1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno,
así como sus mezclas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Son más preferidos los análogos o derivados de
vitamina D seleccionados entre el grupo que consiste en
calcipotriol; calcitriol; tacalcitol; maxacalcitol y
1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno,
así como sus mezclas. Los análogos sintéticos de vitamina D son más
preferidos en las composiciones según la invención que en los
derivados de vitamina D que se producen de forma natural o vitamina
D, ya que los efectos terapéuticos de estos últimos pueden ser
menos selectivos para el tratamiento de enfermedades de la piel
como la soriasis. Un análogo preferido de vitamina D es calcipotriol
o su hidrato.
Ejemplos no limitativos adicionales de análogos
de vitamina D o derivados son:
alfacalcidol;
1a-hidroxi-vitamina
D2;
1a-hidroxi-vitamina
D5;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-etil-5-hidroxi-1-heptil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(6-hidroxi-6-metil-1-heptil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E)10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(6-hidroxi-6-metilhept-1(E)-eno-1-il-9,10)-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(6-etil-6-hidroxi-1-octil)-9,10)-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(7-hidroxi-7-metil-1-octil)-9,10)-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(7-hidroxi-7-metiloct-1(E)-en-1-il-9,10)-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(6'-metil-1'-heptil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-(5'-hidroxi-5'-metil-1'-hexiloxi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4'-hidroxi-4'etil-1'-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(6'-hidroxi-1'-hexiloxi-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5'-hidroxi-5'-etil-1'-heptiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10,19-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5'-hidroxi-5'-metil-1'-hexiloxi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5'-metil-1'-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4'-hidroxi-4'-(l'-propil)-1'-heptiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4'-hidroxi-4'-metil-1'-pentiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3'-hidroxi-3'-metil-1'-butiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-(4-hidroxi-4-metil-1-pentil)-9,10-secopregna-(5Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-95-etil-5-hidroxi-1-hetp-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-(5-etil-5-hidroxi-hetp-1(E)-en-1-il),9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-(5'-hidroxi-5'-metil-hexa-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trie-
no;
no;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-(5'-etil-5'hidroxi-hepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-(6'-hidroxi-hexa-1'(E)3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-(5'-ciclopropil-5'-hidroxi-penta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(Z)-7(E),10,19-trieno
(isómeros 5'(R) y 5'(S));
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-(6'-hidroxi-6'-metil-hepta-1'(E),3'(E)-dien-1'-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3-(2-hidroxi-2-pentil)-fenilmetoxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3-(3-hidroxi-3-propil)-fenilmetoxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R-(4-hidroxi-4-metil-1-pentiloxilmetil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4-hidroxi-4-metil-1-pent-2-iniloximetil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4-hidroxi-4-trifluorometil-5,5,5-trifluoro-1-pent-2-iniloximetil)-9,10-seco-pregna-5
(Z),7(E),10(19)-trieno;
(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[3-(2-hidroxi-2-propil)-fenoximetil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidrxy-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-5-metilfenil)-metoxi]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-
trieno;
trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-5-metoxifenil)-metoxi)metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3-hidroxi-3-etil-1-pentiltiometil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3-hidroxi-3-etil-1-pentilsulfonilmetil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3-((1-hidroxi-1-metil)etil)feniltiometil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3,3-difluoro-4-hidroxi-4-metil-1-pentiloximetil)-9,10-seco-pregna-5(Z)-7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R-(6'-etil-6'-hidroxi-oct-1'-in-1'-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(7'-etil-7'-hidroxi-non-1'-in-1'-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1,5-dihidroxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trieno;
isómero A;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-etil-5-hidroxi-1-metoxi-2-heptin-1-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trieno;
isómero A;
isómero A;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptin-1-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trieno;
isómero A;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1-metoxi-4-hidroxi-4-metil-2-hexin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E)-10(19)-trieno;
isómero A;
isómero A;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-4-hidroxi-4-etil-2-hexin-1-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trieno;
isómero A;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-(4-etil-4-hidroxi-1-hexin-1-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)10(19)17(20)(Z)-tetraeno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-(5-etil-5-hidroxi-1-heptin-1-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19),17(20)(Z)-tetraeno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-(6-etil-6-hidroxi-1-octin-1-il)-9,10-sec-pregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraeno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-etil-4,4-difluoro-5-hidroxi-heptiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4,4-dichloro-5-hidroxi-5-metil-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E)-10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4,4-difluoro-5-hidroxi-5-metil-hexiloxi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E)-10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4-fluoro-4-metil-pentil-oxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4-etil-4-fluoro-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-fluoro-5-metil-hexil-oxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R),20(S)-Trihidroxi-20-(4-etil-4-hidroxi-1-hexil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-metoxi-20-(4-etil-4-hidroxi-1-hexil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-etoxi-20-(4-etil-4-hidroxi-1-hexil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-[3-(2-hidroxi-2-metil-1-propoxi)-prop-1E-en-1-il]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno;
10(19)-trieno;
1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-(4-etil-4-hidroxi-1-hexiltio)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[5-metil-5-hidroxi-1-hexiltio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-[3-(1-metil-1-hidroxietil)benciltio]-9,10-seco-pregna-5(Z),7E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3-metil-3-hidroxi-1-butiltio)-9,10-seco-pregna-5(Z)7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-etil-5-hidroxi-hept-1(E)-en-3-in-1il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
24-oxo-1(S),3(R),25-Trihidroxi-20(S)-9,10-seco-colesta-5(Z),7(E),10,19-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3-oxo-4-hidroxi-4-etil-1-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(5-metil-5-hidroxi-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(4-etil-4-hidroxi-hexiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(4-etil-4-hidroxi-hex-2-iniloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(4-hidroxi-4-metilpentiloxi)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(4-hidroxi-4-metil
pent)-2-in-1-iloxi)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20-metil-18-(3,1-hidroxi-1-metiletil)fenilmetiloxi)-9,10-seco-pregna-S(Z),7(E),10(19)-trie-
no;
no;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1-metoxi-4-hidroxi-4-metil-1-pentil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
isómero A;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1-etoxi-4-hidroxi-4-metil-1-pentil)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
isómero A;
1(S),3(R),25-Trihidroxi-(20(S)-9,10-seco-colesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraeno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-(20(S)-(6'-hidroxi-6'-metil-4'(E)-hepten-1'-il)-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno;
1(S),3(R),22(S),25-Tetrahidroxi-20(R),9,10-seco-colesta-5(Z),7(E),10(19),23(E)-tetraeno;
22(S)-Etoxi-1(S)-3(R),25-trihidroxi-10(R)-,9,10-seco-colesta-5(Z),7(E),10(1,23(E)tetraeno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-(3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenoximetil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno
o el correspondiente isómero 20(R);
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-(3-(1-hidroxi-1-metiletil)feniltiometil)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno
o el correspondiente isómero 20(R);
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(S)-(4-hidroxi-4-metilpent-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno;
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-etil-5-hidroxihept-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno
o el correspondiente isómero 20(S);
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-etil-5-hidroxihepta-1(E),3(E)-dien-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno
o el correspondiente isómero 20(S);
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(3-ciclopropil-3-hidroxiprop-1(E)-en-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),16-tetraeno
(isómero 24(S)) o el correspondiente isómero 24(R);
y
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(1,5-dihidroxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-tetraeno,
los dos isómeros 22.
los dos isómeros 22.
El corticoesteroide puede ser un esteroide
tópico del grupo I, II, III o IV. El corticoesteroide se selecciona
entre el grupo que consiste en betametasona
(9-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metil
pregna-1,4-dieno-3,20-diona)
y sus ésteres como el 21-acetato,
17-adamantoato, 17-benzoato,
17-valerato y 17,21-dipropiionato;
Alclometasona y sus ésteres como el dipropionato; clobetasol y sus
ésteres como el propionato; clobetasona y sus ésteres como el
17-butirato; desoximetasona; diflucortolon y sus
ésteres; diflorasona y sus ésteres como el diacetato; flucinonid;
flumetasona y sus ésteres como el pivalato; fluocinolon y sus éteres
y ésteres como el acetónido; fluticasona y su ésteres como el
propionato; fluprednideno y sus ésteres como el acetato;
Halcinonida; hidrocortisona y sus ésteres como el
17-butirato; mometasona y sus ésteres como el
furoáto y triamcinolon y sus éteres y ésteres como el acetónido;
así como sus mezclas. Los ejemplos más preferidos de los
corticoesteroides son betametasona o sus ésteres como el
17-valerato o el 17,21-dipropionato,
clobetasol o sus ésteres como el propionato, triamcinolon o sus
éteres o como el acetónido o el
acetónido-21-N-benzoil-2-metil-p-alaninato
o el
acetónido-21-(3,3-dimetilbutirato),
o hidrocortisona o sus ésteres como el
17-butirato.
La composición de la presente invención puede
ser preparada de acuerdo con métodos bien conocidos por el experto
en la técnica de la formulación farmacéutica. Por tanto, las
composiciones no acuosas pueden ser preparadas incorporando los
componentes en una base de ungüento o nociones bien conocidos como
parafina líquida o Plastibase® (una base preparada a partir de
polietileno (PM medio de aproximadamente 21.000) y parafina líquida)
o ESMA-P® (una cera microcristalina). Sin embargo,
generalmente es preferido seleccionar un excipiente para la base de
ungüento o loción que, al ser aplicado, confiera a la piel, cabello
y cuero cabelludo una apariencia menos aceitosa que la parafina
líquida como, por ejemplo, heptametilnonano.
Como un ejemplo, la preparación de una
composición según la invención se realiza normalmente fundiendo el
excipiente de base (por ejemplo, heptametilnonano y/o aceite de
ricino hidrogenado) añadiendo una solución (normalmente a una
concentración en el intervalo de 0,0005-2,5% p/p)
del análogo de vitamina D en la cantidad necesaria de disolvente,
por ejemplo, Arlamol® E, seguido de la adición de una dispersión del
corticoesteroide en excipiente de base, normalmente con un tamaño
de partículas de 0,1 a 20 \mum y enfriando seguidamente la
mezcla. Los intervalos típicos de contenidos de los diversos
componentes en la composición acabada según la invención son de
aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,3% p/p, preferentemente
0,01-0,2% p/p del corticoesteroide, de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,035% p/p del análogo de
vitamina D, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25% p/p,
preferentemente de aproximadamente 0,5-10% p/p del
agente para aumentar la viscosidad, opcionalmente de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10% p/p del tensioactivo y de
aproximadamente 1 a aproximadamente 30% p/p del disolvente, siendo
normalmente el resto principalmente un excipiente de base como el
heptamenilnonano anteriormente mencionado. La composición puede
contener también otros aditivos comúnmente usados como
antioxidantes (por ejemplo, \alpha-tocoferol).
En una realización particular destinada a la
aplicación sobre el cuero cabelludo, la presente composición puede
comprender adicionalmente un tensioactivo. Este puede ser ventajoso
en los casos en los que esté destinada a aplicar la composición y
dejarla sobre el cuero cabelludo durante un periodo de tiempo
suficiente para asegurar que los componentes activos son adsorbidos
en la piel del cuero cabelludo después de que el resto de la
composición haya sido escurrida por lavado para proporcionar al
cabello una apariencia "limpia" (no aceitosa). El tensioactivo
puede ser seleccionado entre ésteres grasos de un tipo generalmente
considerado como adecuado para una aplicación sobre el cuero
cabelludo, por ejemplo, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de
sorbitán, monoestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán,
monooleato de polioxietileno-sorbitán, monopalmitato
de polioxiletileno-sorbitán, monoestearato de
polioxietileno-sorbitán o monooleato de
polioxietileno-sorbitán. Sin embargo, algunos
análogos de vitamina D tienden a degradarse en presencia de
cantidades incluso pequeñas de los ácidos grasos libres que se
encuentran como impurezas en los ésteres. Los tensioactivos
preferidos para ser incluidos en composiciones que comprenden estos
análogos de vitamina D son, por lo tanto, éteres, por ejemplo,
éteres seleccionados entre el grupo que consiste en
octoxinol-n de fórmula C_{8}H_{17}C_{6}H_{4}
(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH, en la que n es un número entero
de 1 a 70, nonoxinol-n de fórmula
C_{9}H_{19}C_{6}H_{4}(OCH_{2}CH_{2})_{p}OH
en la que p es número entero de 4 a 40 y un
polioxietileno-alquil
C_{12-22}-éter, por ejemplo,
polioxietileno-lauril-éter,
polioxietileno-cetil-éter,
polioxisletileno-estearil-éter o
polioxietileno-oleil-
éter.
éter.
La composición resultante puede ser introducida
convenientemente en un recipiente apropiado, por ejemplo, un tubo
metálico o de plástico, una botella o un dispositivo de suministro
provisto con medios adecuados para medir una dosis correcta de la
composición.
La composición de la invención puede comprender
adicionalmente un agente anti-fúngico que es
seleccionado, por ejemplo, entre el grupo que consiste en
miconazol, clotrimazol, terbinafin, ciclopirox, bifonazol,
nistatina, cetoconzol, econazol y fluconazol.
Preferentemente, las composiciones según la
invención no contienen compuestos terapéuticamente eficaces
seleccionados entre el grupo que consiste en derivados de xantina,
pentoxifilina, propentofilina y torbafilina o cualquier otra
xantina o derivado de xantina.
Las composiciones según la invención pueden ser
usadas en un método de tratamiento de la soriasis y enfermedades de
la piel relacionadas, por ejemplo, sebo-soriasis del
cuero cabelludo, que comprende administrar por vía tópica una
cantidad eficaz de una composición según la invención a un paciente
que necesita este tratamiento. Dicho método comprende
preferentemente la administración tópica una o dos veces al día de
una dosificación terapéuticamente suficiente de dicha composición.
La composición según la invención contiene preferentemente de forma
aproximada 0,001-0,5 mg/g o ml, preferentemente de
forma aproximada 0,001-0,25 mg/g o ml de la vitamina
D o análogo de vitamina D y aproximadamente 0,05-2
mg/g o ml, preferentemente de forma aproximada
0,1-1,5 mg/g o ml del corticoesteroide.
La invención es adicionalmente ilustrada por
medio de los siguientes ejemplos que no están destinados en modo
alguno a liminar el alcance de la invención como es
reivindicada.
Para producir 1 kg de formulación de gel, se
fundieron 30 g de aceite de ricino hidrogenado conjuntamente con
749 fg de heptametilnonano a 85-90ºC y se enfrió con
homogenización hasta aproximadamente 60ºC. La mezcla se enfrió
seguidamente a 25-30ºC con agitación. Se pusieron en
suspensión 643 mg de dipropionato de betametasona en 50 g de
heptametilnonano y se añadieron a la base de gel homogenizada. Se
disolvieron 52,2 mg de hidrato de Calcipotriol o 50 mg de
calcipotriol en 170 g de
polioxipropileno-15-estearil-éter y
se añadieron a la mezcla de los demás ingredientes, y la
formulación se homogeneizó para asegurar una distribución homogénea
de los componentes activos. La formulación de gel resultante era
estable cuando fue almacenada a 40ºC durante 3 meses, indicando una
vida en almacenamiento de al menos de 2 años a temperatura ambiente.
Las cifras de estabilidad se muestran en las tablas 1 y 2
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (18)
1. Una composición de gel farmacéutica
sustancialmente no acuosa para ser aplicada sobre la piel, en que
dicha composición comprende al menos una vitamina D o análogo de
vitamina D seleccionado entre el grupo que consiste en
seocalcitol; calcipotriol; calcitriol; tacalcitol; maxacalcitol;
paricalcitol; falecalcitriol;
1\alpha,24S-dihidroxi-vitamina D2
y
(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-[(((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno,
así como mezclas de la misma;
al menos un corticoesteroide seleccionado entre
el grupo que consiste en betametasona, clobetasol, clobetasona,
desoximetasona, diflucortolon, diflorasona, flucinocid, flumetasona,
fluocinolon, fluticasona, fluprednideno, halcinonida,
hidrocortisona, mometasona, triancinolon y ésteres y acetónidos
farmacéuticamente aceptables sí como sus mezclas; y
al menos un disolvente seleccionado entre el
grupo que consiste en
(i) compuestos de formula general
R^{3}(OCH_{2}C(R^{1})H)_{x}OR^{2}
(I) en la que x está en el intervalo de 2-60,
R^{1} en cada una de las unidades x es independientemente H o
CH_{3}, R^{2} es alquilo C_{1-20} de cadena
lineal o ramificada o benzoilo y R^{3} es H o
fenilcarboniloxi;
(ii) di-ésteres alquílicos
C_{4-10} (lineales o ramificados) de ácidos
dicarboxílicos C_{4}-C_{8};
(iii) alquil
C_{12-18}-benzoatos lineales o
ramificados;
(iv) ésteres alquílicos
C_{2-4} lineales o ramificados de ácidos
alcanoicos o alquenoicos C_{10-18} lineales o
ramificados;
(v) diésteres de propilenglicol con ácidos
alcanoicos C_{8-24};
(vi) alcanoles C_{18-24}
primarios ramificados;
comprendiendo adicionalmente dicha
composición un agente geleficante tixotrópico como excipiente de
aumento de la viscosidad en una cantidad que de lugar a una
viscosidad en el intervalo de aproximadamente 5 mPa.s a
aproximadamente 500
mPa.s.
2. Una composición según la reivindicación 1 que
tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 10 mPa.s a
aproximadamente 250 mPa.s, como desde aproximadamente 20 mPa.s hasta
aproximadamente 100 mPa.s.
3. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el agente gelificante tixotrópico es aceite de ricino
hidrogeno.
4. Una composición según la reivindicación 1, en
la que dicho disolvente es seleccionado entre compuestos de fórmula
general
H(OCH_{2}C(R^{1})H)_{x}OR^{2}
(II) en la que R^{1}, x y R^{2} son como se definieron en la
reivindicación 1, y sus mezclas.
5. Una composición según la reivindicación 4, en
la que R^{1} es CH_{3}.
6. Una composición según la reivindicación 4, en
la que dicho disolvente es
polioxipropileno-15-estearil-éter.
7. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en la dicho análogo de
vitamina D se selecciona entre el grupo que consiste en
calcipotriol, calcitriol; tacalcitol; maxacalcitol y
1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi)-metil]-9,10-seco-pregna-5(Z),7/E),10(19)-trieno,
así como sus mezclas.
8. Una composición una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la que el análogo de
vitamina D es eficaz contra la soriasis y estados relacionados en
seres humanos.
9. Una composición según la reivindicación 8, en
la que dicho análogo de vitamina D es calcipotriol o su hidrato.
10. Una composición según la reivindicación 1,
en la que dichos ésteres o acetónidos de dicho corticoesteroide se
seleccionan entre el grupo que consiste en
17-valerato, 17-propionato,
17,21-dipropionato, acetónido,
acetónido-21-N-benzoil-2-metil-p-alaninato,
acetónido-21-(3,3-dimetilbutirato)
y 17-butirato.
11. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, que contiene
0,001-0,25 mg/g o ml de dicho análogo de vitamina D
y 0,05-2 mg/g o ml de dicho corticoesteroide, en
particular 0,1-1,5 mg/g o ml de dicho
corticoesteroide.
12. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, que comprende esencialmente
los siguientes ingredientes (por g de la composición):
- Betametasona (como dipropionato: 0,643 mg)
- 0,25 mg
- Calcipotriol (como hidrato: 52,2 \mug)
- 50 \mug
- Polioxipropileno-15-estearil-éter (Arlamol®E)
- 170 mg
- Aceite de ricino hidrogenado
- 30 mg
- Heptanoetilnonano (Arlamol®HD) hasta completar
- \\[2.1mm]{}\hskip2.4cm 1 g
13. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, que comprende adicionalmente
un agente antifúngico preferentemente seleccionado entre el grupo
que consiste en miconazol, clotrimazol, terbinafin, ciclopirox,
bifonazol, nistatina, cetoconazol, econazol y fluconazol.
14. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, para ser aplicada al cuero
cabelludo.
15. Una composición según la reivindicación 14,
que comprende adicional mente un tensioactivo.
16. Una composición según la reivindicación 15,
en la que el tensioactivo se selecciona entre el grupo que consiste
en octoxinol-n de fórmula
C_{8}H_{17}C_{6}H_{4}(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH,
en la que n es un número entero de 1 a 70,
nonoxinol-n de fórmula
C_{9}H_{19}C_{6}H_{4}(OCH_{2}CH_{2})_{p}OH
en la que p es número entero de 4 a 40 y un
polioxietileno-alquil
C_{12-22}-éter, por ejemplo,
polioxietileno-lauril-éter,
polioxietileno-cetil-éter,
polioxisletileno-estearil-éter o
polioxietileno-oleil-éter.
17. Uso de una composición una cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento tópico de la soriasis y estados
relacionados en seres humanos.
18. El uso de la reivindicación 17, para la
elaboración de un medicamento para el tratamiento tópico de la
soriasis del cuero cabelludo.
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