CZ305984B6

CZ305984B6 - V podstatě nevodná farmaceutická gelová kompozice pro aplikaci na kůži obsahující vitamin D nebo jeho analog a kortikosteroid

Info

Publication number: CZ305984B6
Application number: CZ2003-1162A
Authority: CZ
Inventors: Gert Hoy; Erik Johannes Didriksen
Original assignee: Leo Pharma A/S
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2001-09-26
Publication date: 2016-06-08
Also published as: RU2271810C2; WO2002034235A1; CN1633280A; CA2423930A1; KR20030048083A; DK1331927T3; BR0114927B1; JP5721927B2; PL212660B1; EP1331927B1; ATE380542T1; JP5699169B2; EP1331927A1; JP2008297310A; PT1331927E; JP4451061B2; KR100844285B1; PL360941A1; AU2001291637B2; CN100382803C

Abstract

V podstatě nevodná farmaceutická gelová kompozice pro aplikaci na kůži, která obsahuje alespoň jeden vitamin D nebo jeho analog zvolený ze seokalcitolu, kalcipotriolu, kalcitriolu, takalcitolu, maxakalcitolu, parikalcitolu, falekalcitriolu, 1.alfa.,24S-dihydroxyvitaminu D2 a 1(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)metoxy)methyl]-9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)trienu, jakož i jejich směsí; alespoň jeden kortikosteroid zvolený z betametasonu, klobetasolu, klobetasonu, desoximetasonu, diflukortolonu, diflorasonu, fluocinonidu, flumethasonu, fluocinolonu, flutikasonu, fluprednidenu, halcinonidu, hydrokortisonu, momethasonu, triamcinolonu, a jejich farmaceuticky přijatelných esterů a acetonidů, jakož i jejich směsí.

Description

V podstatě nevodná farmaceutická gelová kompozice pro aplikaci na kůži obsahující vitamin D nebo jeho analog a kortikosteroid

Oblast techniky

Vynález se týká v podstatě nevodné farmaceutické gelové kompozice pro aplikaci na kůži obsahující vitamin D nebo jeho analog a kortikosteroid.

Dosavadní stav techniky

V léčbě celé řady onemocnění používající dermální aplikaci, například v léčbě psoriázy, je často indikováno použít kombinační léčbu zahrnující dvě nebo dokonce více různých farmakologicky aktivních sloučenin. Tedy v léčbě například psoriázy je známo používání kombinační léčby zahrnující steroidní sloučeninu, jako je například kortikosteroidní sloučenina, a analog vitaminu D, jako je například kalcipotriol, a kde každá z aktivních sloučenin je formulována do oddělených přípravků vlivem nestability kortikosteroidu při alkalických hodnotách pH a analogů vitaminu D při kyselých hodnotách pH.

V důsledku toho museli lékaři ponechat pacienty na tomto typu dvousložkového režimu se sekvenční aplikací dvou krémů/mastí, každé obsahující jednu ze sloučenin formulovaných ve svém maximálním stabilním pH. Toto může vést k inkompatibilitě přípravků, takže pacienti musí například aplikovat jeden krém/mast ráno a další večer. Je zbytečné uvádět, že za těchto podmínek je spolupráce pacientů, stejně tak jako správné podání dávky problémem. Richards HL et al. publikovali v J Am. Acad Dermatol 1999; 41(4):581-3 studii na pacientech s psoriázou a jejich lékovou spolupráci. Popsali, že špatná léčebná spolupráce u chronických stavů, jako je například psoriáza, představuje hlavní výzvu pro zdravotníky: 39 % účastníků zaznamenalo, že nedodrželo doporučený léčebný režim.

Nespolupracující skupina měla podle svého hodnocení závažnější psoriázu, byli mladší a začátek onemocnění se objevil v mladším věku než ve skupině spolupracující. Nespolupracující skupina zaznamenala, že psoriáza měla větší dopad na denní život.

WO 00/64 450 popisuje farmaceutický přípravek pro dermální použití zahrnující kombinaci analogu vitaminu D a kortikosteroidu, přičemž tento přípravek zmírňoval nedostatky dvousložkového nebo multisložkového režimu pro léčbu psoriázy a příbuzných kožních onemocnění. Přípravek však má tendenci být dosti olejový a zanechává po aplikaci mastný film neabsorbovaných excipientních látek na kůži.

Cílem předkládaného vynálezu je proto poskytnout preparát obsahující aktivní složky v přípravku vykazujícím zlepšenou absorpci kůží (a menší olejový vzhled) i jednoduchost aplikace, kde obě vlastnosti vedou k zlepšené spolupráci pacienta.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu v hlavním provedení I) je v podstatě nevodná farmaceutická gelová kompozice pro aplikaci na kůži, která obsahuje alespoň jeden vitamin D nebo analog vitaminu D zvolený ze souboru sestávajícího ze seokalcitolu, kalcipotriolu, kalcitriolu, takalcitolu, maxakalcitolu, parikalcitolu, falekalcitriolu, la,24S-dihydroxyvitaminu D2 a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)metoxy)methyl]-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trienu, jakož i jejich směsí;

alespoň jeden kortikosteroid zvolený ze souboru sestávajícího z betametasonu, klobetasolu, klobetasonu, desoximetasonu, diflukortolonu, diflorasonu, fluocinonidu, flumethasonu, fluocinolonu, flutikasonu, fluprednidenu, halcinonidu, hydrokortisonu, momethasonu, triamcinolonu, a jejich farmaceuticky přijatelných esterů a acetonidů, jakož i jejich směsí; a alespoň jedno rozpouštědlo zvolené ze souboru sestávajícího z (i) sloučenin obecného vzorce R³ (OCH2C(R’)H)xOR², kde x je v rozmezí od 2 do 60, R¹ v každé z x jednotek je nezávisle H nebo CH3, R² je přímý řetězec nebo rozvětvený Ci_₂oalkyl nebo benzoyl a R³ je H nebo fenylkarbonyloxy;

(ii) di(přímý nebo rozvětvený)C₄_]₀alkylesterů C₄-C₈dikarboxylových kyselin;

(iii) přímých nebo rozvětvených Ci₂-i₈alkylbenzoátů;

(iv) přímých nebo rozvětvených C^alkylesterů přímých nebo rozvětvených Cio-C_]8alkanových nebo -alkenových kyselin;

(v) diesterů propylenglykolu s C₈_₂₄alkanovými kyselinami;

a (vi) rozvětvených primárních Cj₈_₂₄alkanolů;

a dále thixotropní želatinační činidlo, jakožto excipient zvyšující viskozitu, v množství poskytujícím viskozitu v rozmezí od asi 5 do asi 500 mPa.s.

Přednostní provedení kompozice podle vynálezu zahrnují zejména

II) kompozici podle provedení I), která má viskozitu v rozmezí od asi 10 do asi 250 mPa.s, jako od asi 20 do asi 100 mPa.s;

III) kompozici podle provedení I), ve které je thixotropním želatinačním činidlem hydrogenovaný ricinový olej;

IV) kompozici podle provedení I), ve které je rozpouštědlo zvoleno ze sloučenin obecného vzorce HÍOCH^R^HXOR² II, kde R¹, x a R² jsou definovány v provedení 1, a jejich směsí;

V) kompozici podle provedení IV), kde R¹ je CH₃;

VI) kompozici podle provedení IV), ve které je rozpouštědlem polyoxypropylen-15-stearylether;

VII) kompozici podle kteréhokoliv z provedení 1 až 6, ve které analog vitaminu D je zvolen ze souboru sestávajícího z kalcipotriolu, kalcitriolu, takalcitolu, maxakalcitolu a la,24S-dihydroxyvitaminu D2 a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)metoxy}-methyl]9,10-sekopregna-5(Z),7(E),10(19)trienu, jakož i jejich směsí;

VIII) kompozici podle kteréhokoliv z provedení I) až VII), ve které analog vitaminu D je účinný proti psoriáze a příbuzným onemocněním u člověka; ^IX)

IX) kompozici podle provedení VIII), ve které je analogem vitaminu D kalcipotriol nebo jeho hydrát;

-2CZ 305984 B6

X) kompozici podle provedení I), ve které jsou estery nebo acetonidy kortikosteroidu zvoleny ze souboru sestávajícího ze 17-valerátu, 17-propionátu, 17,21-dipropionátu, acetonidu, acetonid21-N-benzoyl-2-methyl-p-alaninátu, acetonid-21-(3,3-dimethylbutyrátu) a 17-butyrátu;

XI) kompozici podle kteréhokoliv z provedení I) až X), která obsahuje 0,001 až 0,25 mg/g nebo ml analogu vitaminu D a asi 0,05 až 2 mg/g nebo ml kortikosteroidu, přednostně 0,1 až 1,5 mg/g nebo ml kortikosteroidu;

XII) kompozici podle kteréhokoliv z provedení I) až XI), která v podstatě obsahuje následující složky, vztaženo na gram kompozice betametason (jako dipropionát: 0,643 mg) 0,5 mg kalcipotriol (jako hydrát: 52,2 pg) 50 pg polyoxypropylen-15-stearylether (Arlamol^(R)E) 170 mg hydrogenovaný ricinový olej 30 mg heptamethylnonan (Arlamol^(R)HD) do 1 g;

XIII) kompozici podle kteréhokoliv z provedení I) až XII), která dále obsahuje protiplísňovou látku přednostně vybranou ze souboru sestávajícího z mikonazolu, klotrimazolu, terbinafinu, ciklopiroxu, bifonazolu, nystatinu, ketokonazolu, ekonazolu a flukonazolu.

Předmětem vynálezu je dále také (provedení vynálezu XIV) kompozice podle kteréhokoliv z provedení I) až XIII) pro použití na aplikaci na vlasatou část hlavy.

V přednostním provedení XV) obsahuje kompozice podle provedení XIV) dále také surfaktant. Tento surfaktant je podle provedení vynálezu XVI) vybrán ze skupiny sestávající z oktoxynolu-n vzorce CgHpCifLi (OCH₂CH₂)_nOH, kde n je celé číslo od 1 do 70, nonoxynolu-n vzorce C9H19C6H4 (OCH₂CH₂)_POH, kde p je celé číslo od 4 do 40 a polyoxyethylenlauryletheru, polyoxyethylencetyletheru, polyoxyethylenstearyletheru nebo polyoxyethylenoleyletheru.

Předmětem vynálezu je dále také (provedení vynálezu XVII)) použití kompozice podle kteréhokoliv z provedení I) až XVI) pro výrobu léčiva pro topickou léčbu psoriázy a příbuzných onemocnění u člověka. Ve zvláště výhodném provedení XVIII) se použití podle provedení XVII) vztahuje k výrobě léčiva pro topickou léčbu psoriázy vlasaté části hlavy.

V dalším popisu je vynález příležitostně objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.

Předkládaný vynález se tedy týká farmaceutického gelového přípravku pro aplikaci na kůži, kde řečený přípravek obsahuje alespoň jeden vitamin D nebo analog vitaminu D, a alespoň jeden kortikosteroid, kde řečený preparát dále obsahuje excipientní látku zvyšující viskozitu v množství vedoucím k viskozitě, které je na jednu stranu dostatečná k významnému zabránění sedimentace kortikosteroidu během aplikace a uskladnění preparátu, a na druhé straně je dostatečná k usnadnění homogenní distribuce preparátu na postižené plochy kůže.

Bylo zjištěno, že gelový preparát, který je předmětem vynálezu je obzvláště příznivý pro aplikaci na vlasatou část hlavy kvůli jednoduchosti aplikace a významně menšímu olejovému vzhledu, kteiý činí preparát přijatelnější pro pacienty trpící psoriázou vlasaté části hlavy.

V dalším aspektu se vynález týká použití gelového preparátu, jak je definováno výše, pro výrobu léku pro topickou léčbu psoriázy a příbuzných onemocnění, například sebo-psoriázy vlasaté části hlavy u člověka.

-3CZ 305984 B6

Detailní popis vynálezu

V předkládaném kontextu je termín „dostatečný“, je-li použit ve spojení s viskozitou, rozuměn jako indikující viskozitu, která je na jednu stranu dostatečně vysoká k zajištění, aby kortikosteroid (který je přítomný v preparátu ve formě dispergovaných částic) nesedimentoval z preparátu, což by samozřejmě vedlo k nehomogenní aplikaci kortikosteroidu nad postiženou oblastí. Na druhou stranu by měla být viskozita aplikace dostatečně nízká, aby umožnila pacientovi snadno odstranit požadovanou dávku preparátu ze zásobníku, v kterém je k dispozici (například tuba, apod.) a aplikovat ji homogenně nad postiženou oblast k zajištění homogenního dávkování aktivních složek.

Pro aplikaci předkládaného preparátu na vlasatou část hlavy je obzvláště důležité zajistit, aby viskozita byla dostatečně vysoká k významnému zabránění „odtékání“ preparátu z oblasti, kde je aplikována na jiné oblasti, obzvláště obličej. Je stejně důležité, aby byl preparát snadno aplikován na oblast kůže pokrytou vlasy k zajištění správného dávkování aktivních složek.

V praktických termínech toto znamená, že viskozita by měla být přednostně v rozmezí od zhruba 5 do zhruba 500 mPa.s, obzvláště od zhruba 10 do zhruba 250 mPa.s, jako například od zhruba 20 do zhruba 100 mPa.s. Viskozita může být vhodně určena metodou pohárku/rotoru zahrnující zařízení NV1 na viskozimetru VT 550 při 700 s ^{1 (ii) (iii)} a teplotě 20 °C.

V současné preferované formě vynálezu může být viskozita preparátu získána zahrnutím thixotropní gelifikující látky jako excipientní látky zvyšující viskozitu, takže preparát při stání je ve formě gelu. Thixotropní látka má výhodu snadné aplikace při stání, takže po aplikaci se viskozita zvyšuje a preparát typicky neodtéká z postižených oblastí kůže, na které byl aplikován, do oblastí nepostižených. Příkladem vhodné thixotropní gelifikující látky je hydrogenovaný ricinový olej.

V alternativní formě může být excipientní látka zvyšující viskozitu vybrána z vosku, například Cera Alba (bílý vosk), nebo Cera Flava (žlutý vosk), polyetylénu nebo mikrokrystalického vosku, jako je například Esma-P^(R).

Je-li preparát emulze, může být emulzí vody v oleji nebo oleje ve vodě obsahující vhodnou emulzifikující látku, která může například být vybrána z polyoxyetylen cetyl éteru, polyoxyetylen stearyl éteru a polyoxyetylen oleyl éteru nebo polyetylenglykol dipolyhydroxystearátu.

Aby se obešel problém nestability určitých analogů vitaminů D v kyselém prostředí (mají maximální stabilitu při hodnotách pH nad zhruba 8) a nestability kortikosteroidu v alkalickém prostředí (mají maximální stabilitu při hodnotách pH okolo 4-6), je dále preferováno, že preparát je významně nevodný. Termín „významně nevodný“ je zamýšlen, aby indikoval, že preparát má obsah vody pod zhruba 5 %, přednostně pod zhruba 2 %, jako například pod zhruba 1,5 %.

V důsledku toho preparát přednostně obsahuje alespoň jedno významně nevodné rozpouštědlo zvolené pro svou schopnost rozpouštět nebo solubilizovat analog vitaminu D. Rozpouštědlo může být vhodně vybráno ze skupiny obsahující:

(i) sloučeniny definované obecným vzorcem R³ (OCH2C(R¹)H)XOR² (I), kde x je v rozmezí 2 až 60, R¹ v každé z x jednotek je nezávisle H nebo CH3, R² je nevětvený řetězec nebo větvený Ci 2o alkyl nebo benzoyl a R³ je H nebo fenylkarbonyloxy;

(ii) di-(nevětvené nebo větvené)- C₄_i₀ alkyl estery C₄_₈ dikarboxylových kyselin;

(iii) nevětvené nebo větvené Ci₂_₁₈ alkyl benzoáty;

-4CZ 305984 B6 (iv) nevětvené nebo větvené- C₂_4 alkyl estery větvených nebo nevětvených Cio-is alkanových nebo alkenových kyselin;

(v) diestery propylenglykolu s Ce-u alkanovými kyselinami;

(vi) větvené primární Ci₈_₂₄ alkanoly.

Bylo zjištěno, že v takových kombinačních preparátech obsahujících rozpouštědlo vybrané z jedné ze skupin uvedených výše a ve významně nevodném prostředí mohou aktivní sloučeniny koexistovat bez degradace navzdory jejich různým profilům pH/stability. Tendence aktivních sloučenin ovlivňovat se navzájem s ohledem na pH je minimalizováno nebo eliminováno.

V obecném vzorci I definovaném výše je preferováno, že faktor x (který označuje počet jednotek v závorkách) je v rozmezí 4 až 50, přednostněji 4 až 40, obzvláště 4 až 30, obzvláště 5 až 25, obzvláštněji 10 až 20, jako například okolo 15. Dále je preferováno, že R¹ je CH₃.

Je preferováno, že rozpouštědlo je vybrané ze sloučenin definovaných obecným vzorcem H (OCH₂C(R') H_xOR² II, kde R¹, x a R² jsou definovány výše a jejich směsi.

Jako neomezující specifické příklady typů (i)-(vi) rozpouštědla definovaného výše mohou být zmíněny následující, zahrnující obchodní jména:

Arlamol E (polyoxyetylen (15) stearyl ether);

Arlamol DoA (diizooktyl ester adipové kyseliny);

Arlasolve 200 (polyoxyetylen-20-izohexadecyl ether);

Eutanol G (2-oktyldodekanol);

Finsolv (Izostearyl benzoát);

Finsolv P (Polyoxypropylen-15-stearyl ether benzoát);

Izopropylestery nevětvených nebo větvených C|₀-C|₈ alkanových nebo alkenových kyselin, jako jsou například izopropyl myristát, izopropyl palmitát, izopropyl izostearát, izopropyl linolát a izopropyl monooleát;

Miglyol 84 0 (Propylen glykol diester kaprylové nebo kaprinové kyseliny);

DPPG (Propylen glykol dipelagonát);

Procetyl AWS (CH₃(CH₂),₄CH₂(OCH(CH₃)CH₂)₅-(OCH₂)₂₀OH).

V předkládaném kontextu je termín „analog vitaminu D“ zamýšlen, aby indikoval syntetickou sloučeninu obsahující kostru vitaminu D s modifikacemi postranního řetězce a/nebo modifikace kostry vitaminu D jako takové. Termín není zamýšlen, aby zahrnoval přirozeně se vyskytující deriváty vitaminu D, jako jsou například metabolity.

Analog vitaminu D zahrnutý v předkládaném vynálezu je přednostně sloučenina vybraná ze skupiny obsahující seokalcitol, kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maxakalcitol, parikalcitol, falekalcitriol, la,24S-dihydroxy-vitamin D2 a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2propyl)-fenyl)-metoxy)-metyl]-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trien, stejně tak jako jejich směsi.

Přednostnější jsou analoga vitaminu D vybraná ze skupiny obsahující kalcipotriol, kalcitriol, takalcitol, maxakalcitol, a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-fenyl)metoxy)-metyl]-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)Htrien, stejně tak jako jejich směsi. Syntetická analoga vitaminu D jsou přednostnější v preparátech podle vynálezu, než přirozeně se vyskytující vitaminy D nebo deriváty vitaminu D, protože terapeutický účinek druhých jmenovaných látek může být méně selektivní pro léčbu kožních onemocnění, jako je například psoriáza.

-5CZ 305984 B6

Další nelimitující příklady analog vitaminu D jsou:

alfakalcidol;

Ια-hydroxy-vitamin D2;

α-hydroxy-vitamin D5;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-etyl-5-hydroxy-l-heptyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6-hydroxy-6-metyl-l-heptyl)-, 10-secopregna-5(2),7(E)-l 0( 19)trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6-hydroxy-6-mety Ihept-1 (E)-en- 1-y 1-9,10)-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6-etyl-6-hydroxy-l-oktyl)-9,10)-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(7-hydroxy-7-metyl-l-oktyl)-9,10)-secopregna5(2),7(E)/10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(7-hydroxy-7-metylokt-1 (E)-en-l-yl-9/10)-seeopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6'-metyl-lheptyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(5'-hydroxy-5'-metyl-1 '-hexyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4'-hydroxy-4'etyl-l -hexyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6'-hydroxy-l '-hexyloxy-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5'-hydroxy-5'-ethy I-1 '-heptyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10,19-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5'-hydroxy-5'-metyl-r-hexyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E), 10( 19)—trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5'-methyl-l '-hexyloxy)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4'-hydroxy-4'-(l -propyl)-l ’-heptyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4'-hydroxy-4-metyl-1 '-pentyloxy)-9,10-secopregna5(Z),l(E),10,19-trien;

-6CZ 305984 B6 (S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3'-hydroxy-3 '-metyl-1 '-butyloxy )-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(4-hydroxy-4-metyl-l-pentyl)-9,10-secopregna(5Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(5-etyl-5-hydroxy-l-hept-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(5-etyl-5-hydroxy-hept-l (E)-en-l-yl),9,10-secopregna5(2),7(E),10(19)trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5-hydroxy-5'-metyl-hexa-r(E),3'(E)-dien-l '-yl)-9,10-secopregna-5(2),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5'-etyl-5'-hydroxy-hepta-r(E)-dien-l -yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

l(S),3(R)-Dihydroxy-20-(6'-hydroxy-hexa-r(E),3'(E)-dien-r-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5'-cyklopropyl-5-hydroxy-penta-1 '(E),3'(E)-dien-r-yl)-9,10secopregna-5(Z)-7(E),10,19-triene (5'(R) a 5' (S) izomery);

(S),3(R)-Dihydroxy-20-(6'-hydroxy-6 -metyl-hepta-1 '(E),3 (E)-dien-l -yl)-9,10secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-(2-hydroxy-2-pentyl)-fenylmetoxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-(3-hydroxy-3-propy l)-fenylmetoxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy^4-metyl-l-pentyloxymetyl)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy—4-metyl-l-pent-2-ynyloxymethyl}-9,10-secopregna5(Z), 7(E),10(19)-trien;

l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-hydroxy—4-trifluoromety 1-5,5,5-trifluoro-l-pent-2-ynyloxymetyl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[3-(2-hydroxy-2-propyl)-fenoxymetyl]-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-fenyl)-metoxy)-metyl]-9,10secopregna-5 (Z), 7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-5-metylfenyl)-metoxy]-9,10secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2-propyl)-5-metoxyfenyl)-metoxy)-metyl]9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;

-7CZ 305984 B6 (S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-etyl-l-penty lthiometyl)-9,10-secopregna5(Z),7(E)/10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-hydroxy-3-etyl-l-pentylsulfonylmetyl)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-(( l-hydroxy-l-metyl)etyl)fenylthiometyl)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3,3-difluoro-4-hydroxy-4-metyl-l -pentyloxymetyl)-9,10secopregna-5(Z)-7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(6'-etyl-6'-hydroxy-oct-l '-yn-1 -y 1)-9,10-secopregna5(Z),7(E)-10(19)-trien;

l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(7'-etyl-7'-hydroxy-non-r-yn-r-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E)-10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-( 1,5-dihydroxy-5-etyl-2-heptyn-1 -y 1)-9,10-secopregna5(Z),7(E)-10(19)-trien; izomer A;

l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-etyl-5-hydroxy-l-metoxy-2-heptyn-l-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E)-10(19)-trien; izomer A;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R}-( 1 -etoxy-5-ety l-5-hydroxy-2-heptyn-l-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E)-10(19)-trien; izomer A;

l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(l-metoxy-4-hydroxy-4-etyl-2-hexyn-l-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E)-10(19)-trien; izomer A;

l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(l-etoxy-4-hydroxy-4-etyl-2-hexyn-l-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E)-10(19)-trien; izomer A;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-(4-ethyl^l—hydroxy-l-hexyn-l-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E)10( 19), 17(20)(Z)-tetraen;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-(5-ethyl-5-hydroxy-l-heptyn-l-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E)10(19),17(20) (Z)-tetraen;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-(6-etyl-6-hydroxy-l-oktyn-l-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19), 17(20) (Z)-tetraen;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-etyl-4,4-difluoro-5-hydroxy-heptyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7 (E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4,4-dichloro-5-hydroxy-5-metyl-hexyloxy)-9,10-secopregna5(Z), l(E)-10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4,4-difluoro-5-hydroxy-5-metyl-hexyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E)-10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-fluoro-4-metyl-pentyl-oxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

-8CZ 305984 B6 (S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-etyl-4-fluoro-hexyl-oxy)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-fluoro-5-metyl-hexy l-oxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R),20(S)-Trihydroxy-20-(4-etyl^-hydroxy-l-hexyl)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-metoxy-20-(4-etyl—4-hydroxy-l-hexyl)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-etoxy-20-(4-etyl-4-hydroxy-l-hexyl)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-[3-(2-hydroxy-2-metyl-l-propoxy)-prop-l E-en-l-yl]-9,10secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4-ethyW—hydroxy-l-hexylthio)-9/10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[5-metyl-5-hydroxy-l-hexylthio]-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

l(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-[3-(l-metyl-l-hydroxyetyl)benzylthio]-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-metyl-3-hydroxy-l-butylthio)-9,10-secopregna-5(Z)7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-etyl-5-hydroxy-hept-l (E)-en-3-yn-l -yl)-9,1O-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

24-oxo-l(S),3(R),25-Trihydroxy-20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E), 10,19-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-oxo-4-hydroxy^l-etyl-1 -hexyloxy )-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-metyl-l 8-(5-metyl-5-hydroxy-hexyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-metyl-18-(4-etyl^l-hydroxy-hexyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-metyl-18-(4-ety l-4-hydroxy-hex-2-ynyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-metyl-18-(4-hydroxy—4-metylpentyloxy)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-mety 1-18-(4-hydroxy-4-metylpent)-2-yn-l-y loxy)-9,10secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

(S),3(R)-Dihydroxy-20-metyl-l 8-(3,1 -hydroxy- l-metyletyl)fenylmetyloxy )-9,10secopregna-5(Z),7(E), 10( 19)-trien;

-9CZ 305984 B6 (S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(l-metoxy-4-hydroxy^l-metyl-l-penty 1)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien; izomer A;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(l-etoxy^l-hydroxy-4-mety 1—1—pentyl)—9,1O-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trienů; izomer A;

(S),3(R),25-Trihydroxy-(20(S)-9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23(E)-tetraen;

(S),3(R)-Dihydroxy-(20(S)-(6'-hydroxy-6'-mety W(E)-hepten-r-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E),10(19)-trien;

(S),3(R),22(S),25-Tetrahydroxy-20(R),9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E), 10( 19),23(E)-tetraen;

22(S)-Etoxy-1 (S)-3(R),25-trihydroxy-l 0(R)-,9,10-seco-cholesta-5(Z),7(E), 10( 1,23(E)tetraen;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(3-( 1 -hydroxy-l-metyletyl)fenoxymetyl)-9,1O-secopregna5(Z),7(E),10(19), 16-tetraen nebo odpovídající 20(R) izomer;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(3-( l-hydroxy-l-metyletyl)fenylthiometyl)-9,10-secopregna5(Z),7(E), 10( 19), 16-tetraen nebo odpovídající 20(R) izomer;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(S)-(4-hydroxy-4-metylpent-l-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7(E), 10( 19), 16-tetraen;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-etyl-5-hydroxyhept-l-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E), 10( 19), 16-tetraen nebo odpovídající 20(S) izomer;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5-etyl-5-hydroxyhepta-l (E),3(E)-dien-l-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E), 10( 19), 16-tetraen nebo odpovídající 20(S) izomer;

(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(3-cyklopropyl-3-hydroxyprop-l (E)—en—l—y 1)-9,10-secopregna5(Z),7(E), 10( 19), 16-tetraen (24 (S) izomer) nebo odpovídající 24(R) izomer;

a 1 (S),3(R)-Dihydroxy-20( 1,5-dihydroxy-5-ethyl-2-heptyn-l-yl)-9,10-secopregna5(Z),7(E), 10( 19), 17(20)Z-tetraen, oba 22-izomery.

Kortikosteroidy mohou být topické steroidy ze skupiny I, Π, III nebo IV. Kortikosteroid je přednostně vybrán ze skupiny obsahující Betametason (9—fluoro—1,1,17,21-trihydroxy—16—metylpregna-l,4-dien-3,20-dion) a jejich estery, jako jsou například 21-acetát, 17-adamantoát, 17benzoát, 17-valerát, a 17,21-dipropionát; Alclometason ajeho estery, jako je například dipropionát; Clobetasol ajeho estery, jako je například dipropionát; Clobetason a estery, jako je například 17-butyrát; Desoximetason; Diflucortolon ajeho estery, Diflorason ajeho estery, jako je například diacetát; Fluocinonid; Flumetason a jeho estery, jako je například pivalát; Fluocinolon a étery a estery, jako je například acetonid; Fluticason ajeho estery, jako je například propionát; Flupredniden a jeho estery, jako je například acetát; Halcinonid; Hydrokortison a jeho estery, jako je například 17-butyrát; Mometason ajeho estery, jako je například furoát; a Triamcinolon a étery a estery, jako je například acetonide; stejně tak jako jejich směsi. Přednostnější příklady kortikosteroidu jsou Betametason ajeho estery, jako je například 17-valerát nebo 17,21-dipropionát, Clobetasol nebo jeho estery, jako je například propionát, Triamcinolon nebo étery a/nebo estery, jako jsou například acetonid nebo acetonid-21-N-benzoyl-2-metyl-3-alaninát nebo acetonid-21-(3,3-dimetylbutyrát), nebo Hydrokortison nebo jeho estery, jako je například 17butyrát.

-10CZ 305984 B6

Preparát podle předkládaného vynálezu může být připraven ve shodě s metodami dobře známými osobě znalé oboru přípravy farmaceutických přípravků. Takto tedy mohou být připraveny nevodné preparáty pomocí inkorporace složek do dobře známých základních excipientních látek mastí a roztoků, jako jsou například tekutý parafin neboli Plastibase® (báze připravená z polyetylénu (průměrná molekulová váha okolo 21000) a tekutý parafin) nebo ESMA'^P™ (mikrokrystalický vosk). Je však obecně preferováno volit základní excipientní látky mastí a roztoků, které se po aplikaci dávají kůži, vlasům a vlasaté části hlavy méně olejový vzhled než je tomu u tekutého parafinu, jako je například heptametylnonan.

Jako příklad je příprava preparátu podle vynálezu typicky provedena rozpuštěním základní excipientní látky (např. heptametylnonan a/nebo hydrogenovaný ricinový olej), přidáním roztoku (typicky v koncentraci v rozmezí 0,0005 až 2,5% w/w) analoga vitaminu D v požadovaném množství rozpouštědla, jako je například Arlamol®E, s následným přidáním disperze kortikosteroidu v bázi excipientní látky, typicky s velikostí částic od 0,1 do 20 pm a posléze ochlazením směsi. Typická rozmezí obsahu různých složek v dokončeném preparátu podle vynálezu jsou od 0,005 do zhruba 0,3% w/w, přednostně 0,01 až 0,2% w/w kortikosteroidu, od zhruba 0,0001 do zhruba 0,035% w/w analoga vitaminu D, od zhruba 0,1 do zhruba 25% w/w, přednostně zhruba 0,5 až 10% w/w látky zvyšující viskozitu, volitelně od zhruba 0,5 do zhruba 10% w/w surfaktantu a od zhruba 1 do zhruba 30% w/w rozpouštědla, kde zbylou část tvoří typicky primárně základní excipientní látka, jako je například výše zmíněný heptametylnonan. Preparát může také obsahovat další běžně používané aditivní látky, jako jsou například antioxidační látky (například a-tokoferol).

V konkrétní formě zamýšlené pro aplikaci na vlasatou část hlavy může předkládaný vynález navíc obsahovat surfaktant. Toto může být výhodou v případech, kde je zamýšleno aplikovat preparát a ponechat ho na vlasaté části hlavy po dobu dostatečnou k zajištění, že aktivní složky jsou absorbovány do kůže vlasaté části hlavy, přičemž po této době může být zbytek preparátu smyt tak, aby vlasy byly „čisté“ (nebyly mastné). Surfaktant může být vybrán z esterů mastných kyselin obecně považovaných za vhodné pro aplikaci na vlasatou část hlavy, jako jsou například sorbitan monolaurát, sorbitan monopalmitát, sorbitan monostearát, sorbitan monooleát, polyoxyetylen sorbitan monolaurát, polyoxyetylen sorbitan monopalmitát, polyoxyetylen sorbitan monostearát nebo polyoxyetylen sorbitan monooleát. Některá analoga vitaminu D však mají tendenci být degradována v přítomnosti dokonce malých množství volných mastných kyselin nacházených jako nečistoty v esterech. Přednostní surfaktanty pro použití v preparátech obsahujících analoga vitaminu D jsou proto étery, například étery vybrané ze skupiny obsahující oktoxynol-n definovaný vzorcem CgHi7C6H4(OCH2CH2)_nOH, kde n je celé číslo od 1 do 70, nonoxynol-n definovaný vzorcem C9H|9C₆H4(OCH2CH2)_POH, kde p je celé číslo od 4 do 40, a polyoxyetylen Ci 2-22 alkyl éter, například polyoxyetylen lauryl éter, polyoxyetylen cetyl éter, polyoxyetylen stearyl éter nebo polyoxyetylen oleyl éter.

Výsledný preparát může být pohodlně plněn do příslušné nádobky, například kovové nebo plastové trubičky, lahvičky, nebo zásobníku s vhodným prostředkem k měření správné dávky preparátu.

Preparát, který je předmětem vynálezu může dále obsahovat protiplísňovou látku, která je například vybraná ze skupiny obsahující mikonazol, klotrimazol, terbinafin, ciklopirox, bifonazol, nystatin, ketokonazol, ekonazol a flukonazol.

Preparáty podle vynálezu přednostně neobsahuji terapeuticky účinné sloučeniny vybrané ze skupiny obsahující derivátů xantinů pentoxifilinu, propentofylinu a torbafylinu, nebo jakýkoli jiný xantin nebo derivát xantinu.

Vynález se také týká způsobu léčby psoriázy a příbuzných onemocnění kůže, například sebo— psoriázy vlasaté části kůže, zahrnující topické podání účinného množství preparátu podle vynálezu pacientovi potřebujícímu takovou léčbu. Řečená léčba přednostně zahrnuje topické podání

-11 CZ 305984 B6 jednou nebo dvakrát denně terapeuticky dostatečné dávky řečeného preparátu. Preparát podle vynálezu přednostně obsahuje okolo 0,001 až 0,5 mg/g nebo ml, přednostně zhruba 0,001 až 0,25 mg/g nebo ml vitaminu D nebo analoga vitaminu D a zhruba 0,05 až 2 mg/g nebo ml, přednostně zhruba 0,1 až 1,5 mg/g nebo ml kortikosteroidu.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady provedení vynálezu, které nejsou nijak zamýšleny jako omezující rozsah nárokovaného vynálezu.

Příklady uskutečnění vynálezu

Příklad 1

Gelový přípravek obsahující kalcipotriol a betametason

K vytvoření 1 kg gelového přípravku bylo rozpuštěno 30 g hydrogenovaného ricinového oleje spolu se 749 g heptametylnonanu při teplotě 85 až 90° a ochlazeno homogenizací za zhruba 60 °C. Směs byla poté ochlazena mícháním na teplotu 25-30 °C. 643 mg betametason dipropionátu bylo suspendováno do 50 g heptametylnonanu a přidáno k homogenizované gelové bázi. 52,2 mg kalcipotriol hydrátu nebo 50 mg kalcipotriolu bylo rozpuštěno ve 170 g polyoxypropylen-15-stearyl éteru a přidáno do směsi dalších složek a přípravek byl homogenizován, aby se zajistilo homogenní rozptýlení aktivních složek. Výsledný gelový přípravek byl stabilní, byl-li skladován při teplotě 40 °C po dobu 3 měsíců, což ukazuje na běžnou trvanlivost alespoň 2 roky při pokojové teplotě. Stabilitní data jsou uvedena v tabulkách 1 a 2 níže.

Tabulka 1

Začátek 5 °C/1 měsíc	___40°C/l měsíc________	40°C/3 měsíce
BDP % FOS	Kalcipotriol % FOS	BDP % FOS	Kalcipotriol % FOS	BDP % FOS	Kalcipotriol % FOS
0,23	1,59	0,91	1,52	1,02	1,33

BDP kvant.	Kalcipotriol kvant.	BDP kvant.	Kalcipotriol kvant.	BDP kvant.	Kalcipotriol kvant.
		0, 634	50,16	0,642	50,0

Tabulka 2

Začátek 5 °C/1 měsíc	40°C/l měsíc	40°C/3 měsíce
BDP % FOS	Kalcipotriol % Epi	BDP % FOS	Kalcipotriol % Epi	BDP % FOS	Kalcipotriol % Epi
0,23	0,62	0,91	0,66	1,02	0,8

g roztoku obsahuje:

betametason (jako dipropionát: 0,643 mg) 0,5 mg kalcipotriol (jako hydrát: 52,2 pg) 50 pg polyoxypropylen-15-stearyl ether (Arlamol^(R) E) 170 mg hydrogenovaný ricinový olej 30 mg heptanetylnonan (Arlamol^(R) HD) do 1 g

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. V podstatě nevodná farmaceutická gelová kompozice pro aplikaci na kůži, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden vitamin D nebo analog vitaminu D zvolený ze souboru sestávajícího ze seokalcitolu, kalcipotriolu, kalcitriolu, takalcitolu, maxakalcitolu, parikalcitolu, falekalcitriolu, 1 a,24S-dihydroxyvitaminu D2 a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy2-propyl)fenyl)metoxy)methyl]-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trienu, jakož i jejich směsí;

alespoň jeden kortikosteroid zvolený ze souboru sestávajícího z betametasonu, klobetasolu, klobetasonu, desoximetasonu, diflukortolonu, diflorasonu, fluocinonidu, flumethasonu, fluocinolonu, flutikasonu, fluprednidenu, halcinonidu, hydrokortisonu, momethasonu, triamcinolonu, a jejich farmaceuticky přijatelných esterů a acetonidů, jakož i jejich směsí; a alespoň jedno rozpouštědlo zvolené ze souboru sestávajícího z (i) sloučenin obecného vzorce R³(OCH2C(R')H)XOR² (I), kde x je v rozmezí od 2 do 60, R¹v každé z x jednotek je nezávisle H nebo CH3, R² je přímý řetězec nebo rozvětvený C]_₂oalkyl nebo benzoyl a R³ je H nebo fenylkarbonyloxy;

(ii) di(přímých nebo rozvětvených) C-noalkylesterů C4-C₈dikarboxylových kyselin;

(iii) přímých nebo rozvětvených Ci₂-_I8alkylbenzoátů;

(iv) přímých nebo rozvětvených C₂^alkylesterů přímých nebo rozvětvených Ci₀-Ci₈alkanových nebo-alkenových kyselin;

(v) diesterů propylenglykolu s C₈.₂4alkanovými kyselinami;

a (vi) rozvětvených primárních C|₈_₂₄alkanolů;

a dále thixotropní želatinační činidlo, jakožto excipient zvyšující viskozitu, v množství poskytujícím viskozitu v rozmezí od asi 5 do asi 500 mPa.s.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že má viskozitu v rozmezí od asi 10 do asi 250 mPa.s, jako od asi 20 do asi 100 mPa.s.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že thixotropním želatinačním činidlem je hydrogenovaný ricinový olej.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze sloučenin obecného vzorce H(OCH₂C(R')H)_xOR² (II), kde R¹, x a R² jsou definovány v nároku 1, a jejich směsí.
5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, žeR'je CH₃.
6. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je polyoxypropylen-15-stearylether.
7. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž6, vyznačující se tím, že analog vitaminu D je zvolen ze souboru sestávajícího z kalcipotriolu, kalcitriolu, takalcitolu, maxakalci

- 13 CZ 305984 B6 tolu a la,24S-dihydroxyvitaminu D2 a l(S),3(R)-dihydroxy-20(R)-[((3-(2-hydroxy-2propyl)fenyl)metoxy)-methyl]-9,10-sekopregna-5(Z),7(E), 10( 19)trienu, jakož i jej ich směsí.
8. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že analog vitaminu D je účinný proti psoriáze a příbuzným onemocněním u člověka.
9. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že analogem vitaminu D je kalcipotriol nebo jeho hydrát.
10. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že estery nebo acetonidy kortikosteroidu jsou zvoleny ze souboru sestávajícího ze 17-valerátu, 17-propionátu, 17,21-dipropionátu, acetonidu, acetonid-2l-N-benzoyl-2-methyl-p-alaninátu, acetonid-21-(3,3-dimethy 1butyrátu) a 17-butyrátu.
11. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, vy z n ač u j í c í se t í m , že obsahuje 0,001 až 0,25 mg/g nebo ml analogu vitaminu D a asi 0,05 až 2 mg/g nebo ml kortikosteroidu, přednostně 0,1 až 1,5 mg/g nebo ml kortikosteroidu.
12. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že v podstatě obsahuje následující složky, vztaženo na gram kompozice betametason (jako dipropionát: 0,643 mg) 0,5 mg kalcipotriol (jako hydrát: 52,2 pg) 50 pg polyoxypropylen-15-stearylether (Arlamol^wE) 170 mg hydrogenovaný ricinový olej 30 mg heptamethylnonan (Arlamol^(R)HD) do 1 g.
13. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků lažl2, vyznačující se tím, že dále obsahuje protiplísňovou látku přednostně vybranou ze souboru sestávajícího z mikonazolu, klotrimazolu, terbinafínu, ciklopiroxu, bifonazolu, nystatinu, ketokonazolu, ekonazolu a flukonazolu.
14. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro použití na aplikaci na vlasatou část hlavy.
15. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že dále obsahuje surfaktant.
16. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že surfaktant je vybrán ze skupiny sestávající z oktoxynolu-n vzorce C8H]7C6H4(OCH2CH2)_nOH, kde n je celé číslo od 1 do 70, nonoxynolu-n vzorce CsHuC^íOC^C^jpOH, kde p je celé číslo od 4 do 40 a polyoxyethylenlauryletheru, polyoxyethylencetyletheru, polyoxyethylenstearyletheru nebo polyoxyethylenoleyletheru.
17. Použití kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 pro výrobu léčiva pro topickou léčbu psoriázy a příbuzných onemocnění u člověka.
18. Použití podle nároku 17 pro výrobu léčiva pro topickou léčbu psoriázy vlasaté části hlavy.