SE457055B - Topisk straalskyddsgel foer mukosa innehaallande kaerlsammandragande substanser - Google Patents

Description

457 10 15 20 25 30 35 055 2 vol 205, sid 364-365 (1965)) för att skydda rektal mukosa.

Vid strålbehandling av tumörer varierar strålbe- handlingsschemat, men upp till 30 på varandra följande behandlingsdagar är inte ovanligt och strâlningsskador kan redan uppträda efter några dagar. Biverkningar från tarmen är ofta terapibegränsande vid strålbehand- ling av lilla bäckenet.

Nackdelar vid intraarteriell administrering av kärlsammandragande substanser för ástadkommande av hypoxi i mukosa är dels systemiska effekter, såsom blodtryckshöjning och hjärtpàverkan, dels att patienten måste få injektionen i direkt anslutning till strál- behandlingen, eftersom tidpunkten för själva behand- lingen är kritisk beroende på den kortvariga maximala hypoxiverkan av medlet. Intraarteriell administrering kräver dessutom extra-utbildad personal varför intra- arteriell administrering i det här sammanhanget inte torde bli en rutinmetod.

Det föreligger alltså ett behov av ett lätt admi- nistrerat, förhållandevis làngtidsverkande strålskydds- medel för mukosa, som dessutom saknar generella cir- kulatoriska effekter.

Beskrivning av uppfinningen Det har nu överraskande visat sig att kärlsam- mandragande substanser kan administreras topiskt på mukosa, och ge önskad hypoxieffekt, om de administreras i gelform.

Föreliggande uppfinning omfattar en topisk strål- skyddsgel för mukosa som undanröjer nackdelarna vid intraarteriell administrering av kärlsammandragande substanser.

Den topiska strålskyddsgelen enligt uppfinningen är den första topiskt applicerbara gelen för strálskydd av mukosa. 10 15 20 25 30 35 457 055 3 Den topiska strålskyddsgelen enligt uppfinningen omfattar en eller flera kärlsammandragande substanser, ett farmaceutiskt acceptabelt förtjockningsmedel och vatten. Den kärlsammandragande substansen skall ge önskad hypoxiverkan i mukosa och lämpliga substanser är en eller flera substanser valda bland triglycyl- -lysin-vasopressin, lysin-vasopressin, arginin-vaso- pressin, ornitin-vasopressin och fenylalanin-lysin- -vasopressin.

Det farmaceutiskt acceptabla förtjockningsmedleta skall vara inert och ha en lämplig stabilitet. Lämpliga förtjockningsmedel är exempelvis karboximetylcellulosa, hydroxietylcellulosa, hydroxipropylcellulosa och kar- boxipolymetylen. Det i gelen använda vattnet är före- trädesvis sterilt, avjoniserat vatten.

Strålskyddsgelen enligt uppfinningen kan natur- ligtvis även inbegripa inom farmacin vanliga inerta tillsatser, såsom stabiliseringsmedel och konserve- ringsmedel enligt US Pharmacopoeia eller Europeiska farmakopên.

Med uttrycket "gel" avses i föreliggande beskriv- ning och patentkrav en vätska som är mer trögflytande än vatten för att den skall kvarhållas på mukosa under strålbehandling.

Den topiska strålskyddsgelen enligt uppfinningen kan appliceras exempelvis rektalt ca 15 min före strål- behandling av lilla bäckenet. Den farmakologiska verkan behöver visserligen endast vara närvarande under nâgra sekunder, men tidpunkten för strálbehandlingen är ej längre kritisk, eftesom gelen enligt uppfinningen avger den kärlsammandragande substansen under en för- hållandevis lång tid.

Det som kännetecknar stràlskyddsgelen enligt uppfinningen framgår av de efterföljande patentkraven. 457 055 10 15 20 25 30 35 4 De för närvarande föredragna kärlsammandragande substanserna är vasopressinderivat och de kan anges med följande vedertagna strukturformler: Triglycy1-lysin-vasopressin (TGLVP) H-Gly-Gly-Gly-Cys-Tyr-Phe-G1n-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2 I l s------_-s Lysin-vasopressin (LVP) H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2 I I s-í-í-i-s Arginin-vasopressin (AVP) H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH I s---_---:-s 2 Ornitin-vasopressin H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro~0rn-Gly-NH2 I I s---_--_-s Fenylalanin-lysin-vasopressin H-Cys-Phe-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2 I I s-:-_---s De i den topiska strâlskyddsgelen ingående mäng- derna av de olika ingredienserna är ej kritiska, och en fackman kan med lätthet utpröva lämpliga mängder som ger de avsedda egenskaperna, nämligen tillräcklig hypoxiverkan, stabilitet och sterilitet samt lämplig viskositet för att gelen skall kvarhållas i kontakt 10 15 20 25 30 35 457 055 5 med mukosa under lämplig tidsperiod. Mängden kärl- sammandragande substans beror naturligtvis på vilken substans som i ett specifikt fall användes för att ge lämplig hypoxiverkan. Motsvarande gäller för det använda förtjockningsmedlet för att åstadkomma en vattenlösning därav med lämpliga viskositetsegenskaper och lämplig frisättning av den kärlsammandragande substansen, eller i förekommande fall blandning av substanser.

Koncentrationen av kärlsammandragande substans " i stràlskyddsgeler enligt uppfinningen har bestämts i enlighet med önskan att ha en lokal kärlsammandra- gande verkan (med åtföljande hypoxi) i mukosa, men med inga generella biverkningar, såsom blodtrycksökning och hjärtpáverkan. För åstadkommande av detta utfördes dostitreringsstudier med de olika kärlsammandragande substanserna, dvs för att få fram dosen just under tröskeln för generell cirkulationspåverkan. Till följd av interaktion (elektrostatisk bindning) mellan den aktiva substansen och de olika förtjockningsmedlen, varierade denna dos för en viss kärlsammandragande substans beroende på det använda förtjockningsmedlet.

Exempel på topiska strâlskyddsgeler, som har visat sig fungera på avsett sätt, är 1600-6400 pg TGLVP per gram 1 vikt% karboximetylcellulosa i sterilt, avjoniserat vatten och 10 pg AVP per gram 0,2 víkt% karboxipolymetylen i sterilt, avjoniserat vatten.

För att visa effekten av strålskyddsgeler för mukosa vid topisk applicering utfördes ett antal för- sök.

För studier av systemisk cirkulation användes 25 Wistar-råttor (177-296 g kroppsvikt). TGLVP gavs rektalt med hjälp av en Nelaton-Foley-kateter införd via anus tills ballongen var 5 cm från anus. Ballongen 457 055 10 15 20 25 30 6 fylldes sedan för att säkerställa att katetern förblev på plats och för att förhindra TGLVP frán att ná tarmens övre delar. TGLVP var löst i 1 vikt% vattenlösning av natriumkarboximetylcellulosa (CMC). Detta gav en lämplig viskositet för att TGLVP skulle stanna i rektum i kontakt med alla delar av mukosan. Den applicerade volymen var en halv milliliter. Tre dosniváer TGLVP prövades, nämligen 800 pg, 1600 pg och 3200 pg. För varje dosnivâ användes fem råttor och motsvarande antal kontroller som erhöll endast CMC-lösning. För anestesi användes nembutal intraperitonealt. Medel- värden för arteriellt tryck och pulshastighet registre- rades medelst en kateter i aorta via femoral-artä- ren.

Resultaten från dessa försök visar att doserna 800 pg och 1600 pg inte gav systemisk cirkulations- pâverkan i form av blodtrycksstegring eller pulssänk- ning. Däremot gav 3200 pg blodtrycksstegring hos flera av djuren.

För studier av strålskyddseffekten av TGLVP an- vändes Wistar-råttor (187-394 g kroppsvikt). De be- handlades parvis samtidigt. I varje par erhöll den ena ràttan TGLVP-behandling rektalt och den andra ràttan, som tjänstgjorde som kontroll, erhöll inert CMC-lösning rektalt. Appliceringen av gelerna utfördes på samma sätt som ovan beskrivits. För anestesi användes nembutal intraperitonealt. Strálbehandling gavs med 240 kV röntgenstrálar (0,2 Cu-filtrering) med användning av AP och PA fält av 4 x 3 cm storlek. Detta gav lik- formig dos i bukens nedre del som motsvarade rektums läge. 10 Gy gavs på dag l och 10 Gy gavs på dag 4.

Råttorna avlivades 14 dygn efter behandlingen och rektum uttogs för histologisk undersökning. Ràttorna vägdes före behandlingen och när de avlivades. 10 15 20 25 457 D55 7 10 råttor behandlades med 1600 pg TGLVP 15 min före strålbehandling (Tabell IV och V) 5 råttor behandlades med 800 pg TGLVP 15 min före strålbehandling (Tabell V) 10 rätter erhöll 1600 pg TGLVP 30 min före be- handling (Tabell III) 5 råttor erhöll 3200 pg TGLVP 15 min före be- ' handling (Tabell I) 5 råttor erhöll 3200 pg TGLVP 30 min före be- handling (Tabell II) Histologísk gradering (summa av parametrar) ut- fördes i enlighet med ett värderingssystem där 0 anger normalstruktur och 6 anger maximal förändring. Strål- ningsinducerade lesioner i mukosa bestämdes godtyckligt med följande parametrar: 1: Graden av fibros i mukosa och submukosa. 2: Förändring av körtelstruktur i mukosa. 3: Förekomst av ulcerationer i mukosa eller abscesser på mukosa-kryptor.

De erhållna resultaten framgår av Tabell I-V.

Tabell VI avser motsvarande strálskyddsförsök med AVP, där endast histologisk gradering utförts. m q NH a 2 n ß i q m A3 “Eïncmåïšännøux NH wfi q ma N afl N QH m :A Hmgumsmuma >m mEE:m q w Q q o q c q N Q Spå? H mcïvfizšu: :wmwumnw | cofimwmufi: Q w N w O w o w N w aauxnuum åßäv. ä mcïucwumm 457 055 e q N w N Q N « m Q wounfim gå - 83 - S? - Eän - äfi - 33 25 3 m. m ß w n q n N H É 331 cwvum> w mmo~:~fiuuH>umE«xonumx xux«> fi U\ua ooew 1>4oh cfis mfi A 44mm 457 055 .R NN 2 m N' Q 2 ww ß .ä 23 mcfiåcwuwßwvzšaflowx .w 3 w wfl w i w 3 2 3 .Sfiwsfimn å “Eeam o w N w o .w N w _» w 2522 fl mcïšïfi. :mmmumnm | coflamuwufi: o w N w ~ w Q w q w 322? åfiäw. å mšfiëmhï w w .w w .w w .w w q w 352 08» - nå» - 82 - 03» I Rån - 33 må ow 3 2 2 3 2 i 2 2 S E. .B23 5.39, fi mmoïïwufiwfiuwsfixonwmx 5š> fl nä; Eäw “_33 cflE on H H |_._mm<._. 457 055 10 NN D n N- N N- mä N M N- Amy @=NNv=mHmN~xH>muu°N¥ w wfi ON NN w NH W OH w NH HNNNNENNNQ >~ mE@=m Q N N w Q w N N Q w ~°uQ>Hx N @=NNxu@>»= vwwmuwnm | cofiamumofia N w = w N w N Q N w H=@x=-m -fiußumx >@ mcfiwucmumu N w < w . N w N N Q w moußfim Qowfi 1 oowfi - oowfi - oowfl - Qøwd 1 AN1. man om NN NN »N wN “N =N NN NN HN Hc NNNNN cw»~m> N wmofi:HHmufi>»ms«xunnmx aux«> H o\ua oown cfie mä HHH J4mm<» m>4u» 457 055 ll mm N NQ Nm om Nw ww Nm H NH Amy @cNHn=WN@NQ1N>wQQQQx Q NH NN QN Q QH w wfi Q NH QQHQQENNNQ >« mEe=m Q w Q Q N Q N Q 0 W NQQQ>Nx N @=HQxUQ>~= nwwmomnm 1 cowwmuwufla N Q N w N Q N w N w H=~x=N»m lflmßhwx >m @=NNn=mN@Q N w Q Q N Q N Q Q w mohnflm oowfi | anwa - GQQQ - øowfl - øowfl 1 ^m=Q man OQ Nm mn N» wn nn Qn nn Nm Hm N: NNNNN Amuuouv www 44wm 457 055 N N N Q N H ON N- QN N ANQ @cN~u=mHnQQxH>wQQ=~x Q QQ Q NH Q NH Q QN Q wfi HNNUNEQHQN >~ wesam N Q Q Q D Q 0 Q N Q QQQQNHQ N N=QHx°@>Q= .ómmuwnm v coflmumufl: N Q N Q N Q N Q N Q H=Qx=HQw -QNQNQQ >~ Ncfihucwkwm n N W N Q N Q Q Q N Q wounflm QQQN - QQQN - QQQH « NQQH - NQQH 1 ^@=Q woß om NQ QQ NQ QQ “Q QQ NQ NQ QQ Hc QQQQQ cmuum> H mwofiafifimufi>umsfixonhmx xašš H .h m>._ø._.

:NE 2. >~ 1_._wm<._. 457 055 13 3 fi- o oo n w 3 T m- .oo ofiåooäwooxïmoooov. m ß Nfi N m ß .H n ha umHvmEmHmn >m mEEDw o N _. o o N o H m 23.23. W ošïäšo ummmomnm u cofiumuoufia o N .N o H n o H m .zsšfiw sfiupumx >m mcwuucmumu n n o ~ N N M N m 333 ooï ooo - ooÉ ooo - oofi ooo - 33 moo R om ä.. om mm ä R Nm 3 É Show cmuum> Q mwofi:fiHuoH>umEfixonHmx xuxw> a H m>4uw :we ma > J4wm 457 055 14 I .w q m T ß 23 mcïuåfiußuxïwmflohv. m ß OH n n m ...muumemumn >m mseam fl n n o fl N Hopaäv. m. mcfixumfi: . Lwmwumnm 1 coflmumuä..

H w n H H m .ïfixahuw -flmuhmx >m m=HHu:m~@u n N a w H w mona: Qowfi som | Qowfi Dow » ^@1v man nw .G nw ww .G om u: mig ^mpuomv > 1_|_mm<.~ 457 055 l5 ~ @ N < m « N n mcfluwuwkm xwfimofioflmfiz mfl fimc mfi nwc mn mm: mn wmc ^m: mv m>< nß NN H» Qß mw ww ßw ww ~= mu»«m fle H .cm»»m> fl cmH>ums>Hon«xonumx æ»xfl> N~o .m>< ml ofi :ME md H> njmmš.. 457 055 10 15 16 Av ovanstående Tabeller I-V framgår att en dos av 3200, 1600 eller 800 pg TGLVP vid bestrålning 15 eller 30 min efter administrering gav strålskydd för mukosa jämfört med kontroller. Av de fyra första Tabel- lerna framgår det dessutom att ökning av dosen från 1600 pg till 3200 pg eller tiden från 15 till 30 min inte synes ge något bättre resultat än 1600 pg vid 15 min.

En ökning av dosen 800 pg till 1600 pg gav ett förbättrat skydd, vilket framgår av kroppsviktvärdena ' i Tabell V.

Vid en dos av 1600 pg TGLVP uppnås således en maximal strålskyddseffekt för råttor, utan generella cirkulatoriska effekter.

Av Tabellen VI framgår att även en dos av 5 pg AVP vid bestrålning 15 min efter administrering gav ett strålskydd för mukosa jämfört med kontroller.

Claims (3)

10 457 055 17 PATENTKRAV

1. Topisk strålskyddsgel för mukosa k ä n n e - t e c k n a d därav, att den omfattar en eller flera kärlsammandragande substanser, ett farmaceufiskt accep- tabelt förtjockningsmedel och vatten.

2. Topisk strálskyddsgel enligt kravet 1, k ä n - n e t e c k n a d därav, att den kärlsammandragande substansen är vald bland triglycyl-lysin-vasopressin,- lysin-vasopressin, arginin-vasopressin, ornitin-vaso- pressin och fenylalanin-lysin-vasopressin.

3. Topisk strålskyddsgel enligt kravet 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att det farmaceu- tiskt acceptabla förtjockningsmedlet är valt bland karboximetylcellulosa, hydroxietylcellulosa, hydroxi- propylcellulosa och karboxipolymetylen.