JP2001524087A

JP2001524087A - システイニル誘導体を含有する安定化された薬剤

Info

Publication number: JP2001524087A
Application number: JP54476798A
Authority: JP
Inventors: スタニスラウス，フリッツ
Original assignee: クリンゲファーマジーエムビーエイチ
Priority date: 1997-04-18
Filing date: 1997-04-18
Publication date: 2001-11-27
Also published as: WO1998047534A1; EP0971743B1; EP0971743A1; AU2387997A; DE59712694D1

Abstract

(57)【要約】この発明は、システイン基を含有する活性成分のある量とNSAID化合物を有する安定化された薬剤に関する。組み合わせの安定化は、特にシステイン基を含有する活性成分では、少なくとも３つの抗酸化性成分の混合物でなされうる。この方法で安定化されたこの薬剤の治療的および予防的使用は、炎症疾患の予防および治療の分野ならびに医療適応症の分野にある。

Description

【発明の詳細な説明】システイニル誘導体を含有する安定化された薬剤この発明は、改善された安定性を有する、システイン誘導体のある量を含有する薬剤に関する。システイン基を含有する医薬物質は、薬局方の重要な一部である。Ｎ−アセチルシステインは、肺および気管支のさまざまな疾患において粘液溶解性効果を有し、その結果これらの疾患、例えば感冒や気管支炎およびある喘息状態の気道粘液溶解剤としてしばしば処方され、それらの最も重要な化合物の一つである。この他に、他のシステイン誘導体、例えばＳ−（カルボキシメチル）−システインまたはＮ−アセチル−３−［２−ベンゾイルプロピル）］−チカラニン（ベンシステイン）は、上記適応症用の気道粘液溶解剤としてある種の重要性がある。治療的に使用されるシステイン誘導体のさらに重要な群は、とりわけ、生理学的解毒剤または肝臓防御剤としても使用される、いわゆる無毒化剤または解毒剤とされる。これらの中で、例えば、特に同化剤としても適用されるγ−Ｌ− グルタミル−Ｌ−システイニル−グリシン（グルタチオン）、またはタンパク質の欠乏のための損傷、肝臓柔組織の疾患、妊娠毒性、またはせつ腫症に対して特に処方され得るＬ−β−β'−ジチオジアラニン（ジチオビスアラニン、ジシステイン）がある。しかし、アセチル化システインはその出発物質システインと比べて薬物動態的安定性が増加していることにより、体内で区別されることが確かめられている。これは経口で摂取された活性成分が遊離物質として存在するだけでなく、これに加えて、可逆的にジスルフィド橋かけでタンパク質と結合したり、またはタンパク質にしっかりと取りこまれていたりするという事実で実証される。Ｎ−アセチルシステインとタンパク質の間に生じるジスルフィド橋かけは不安定なので、再放出可能な活性成分が生体内でその活性を示すことができるが、活性成分を保護する原因になる。しかし、これら活性成分は、薬剤中で生理学的に保護された形で存在しておらず、そのため、顆粒剤、圧縮錠剤、水剤等の形で活性成分を含有する薬剤が保管される間でさえも、例えば湿気、熱、酸素またはオゾンと関連した大気中の酸化力のある攻撃的な剤［例えば一重項酸素、酸素ラジカル、窒素酸化物および他の環境的毒性剤］のような負の影響にかなり暴露される。上述のジシステインは既に上述したジスルフィド橋かけを有しているが、これは周囲の影響に敏感であり、上で述べた貯蔵効果を害する。これは光もしくは照明、熱、または酸に関して特に事実であり、上記の適応症の治療に、このタイプの製剤を茶でまたは発泡製剤として一般的な摂取の場合に非常に不利である。発泡散剤および／または発泡顆粒剤および／または発泡錠または顆粒剤、錠剤または摂取用の他の即席製剤が薬剤の包装指示の示唆に従い、水、熱い茶または果汁に溶解されることになっているとき、これは特に真実である。従って、Ｎ−アセチルシステイン製剤が茶で摂取すると比較的不安定であり、そのため製剤の持続性を長くするのに活性成分を大量に分解することに注目されることが、欧州特許出願第EP-A-0349797号において確かめられた。この問題はアスコルビン酸および／またはアスコルビン酸塩の添加によりこの文献に従って解決された。そこではアスコルビン酸の活性成分に対する構成量は、100部に対して好ましくは5〜100部、より好ましくは10〜50部のアスコルビン酸である。この点に関連して、25、50および100mgの個々の用量は、比較グラフに従って達成された。実際問題としては、上記文献欧州特許出願第EP-A-0349797号において提案されている安定化手段は以下の理由のため多くの場合において不充分であることが知られている：アスコルビン酸の量が増大するに伴ってpH値が酸性領域に移り、そのため一定の酸化的影響がより頻繁に起こる；加えて、製剤の酸味は多くの患者にとって、特にフルーツティ、果汁等で摂取する間に不快な様子で許容できず、一方、それによって化合物の安定性例えば上記のジシステインは特に酸性環境において負に影響を受ける；加えて、より最近の研究によれば、日々のビタミン摂取が、頻繁に摂取される食物、例えば果汁、インスタント食品、フルーツティ等の部分的に制御されていない強化の結果、生理学上の観点から望ましくないことが明らかになった。人工添加物の結果、上述の食物中のアスコルビン酸の量が、病人の増大した１日あたりに必要な量をはなはだしく越え、換言すれば生理学的に意義のある供給量をはるかに超えていることが確かである。同じ意味で、これはビタミンまたはそれらの前駆体、例えば多様に制御されていない様式［それらは医者にビタミン不足を防ぐためか、治療もしくはビタミン製品としての大衆薬の目的でか、または果汁、野菜汁もしくはビタミン中に添加された他の食物の摂取により処方されている］で非常に広く分布しているカルチノイドまたはビタミンＥの場合にも事実である。薬剤、特に、ワクチンとは反対に、一連の冷却を必要としない薬剤が、より北の緯度における涼しい国においてさえ［地中海の国々または熱帯について言及してはいない］、運搬による比較的短期間の保管および／または暑い夏の月での保管の後、大量の活性成分の損失を受けうることも知られている。うまく工夫された箔コーティングが、高温多湿において薬剤を長い間保管可能にする完成した包装技術により開発されたが、これらは箔とその部分的に多層性なコーティング製造用、また完成した単位用量を密封する用の複雑な機械と高価な原材料を必要とする。ブリスター包装の容積の結果、空間的な必要性が無視できず、そのため包装容積が大きくなりその結果、運搬するのが非常に不経済になりうる。例えばPVCまたはフッ素含有ポリマー類の複雑な処理に伴う、より大きな問題がエコロジー的困難さを表しており、そのため保管安定性に関して改善されたこのタイプの包装の使用は望まれなくなる。その結果、この出願人は論じてきた問題に関してシステイニル基を含有する製剤の安定性を向上させることのみならず、同時にアスコルビン酸および／またはアルコルビン酸塩の望ましくない多量な安定化量を低下させることという問題に直面した。システイン誘導体が例えばジクロフェナクのような非ステロイド炎症阻害剤（NSAID）および鎮痛剤の投与において組み合わせて使用するのに適していることを出願人は見出したので、多様な点において安定性を向上させるという目的は、さらに重要となった。さらに、出願人はこのタイプのNSAID活性成分の炎症阻害効果が、例えば気管支の炎症疾患の治療のために、組み合わせ投与によりかつ／またはシステイン誘導体、特にグルタチオンまたはＮ−アセチルシステインと共に組み合わせた適当な薬剤により、付加（super-additive）、すなわち相乗的（synergistic）に拡大されうることを見出した。その結果、これらの医薬の有害な副作用を意外な方法で減少させるのみならず、それらの例えば炎症疾患における治療的効果を驚くほど増加させることができる。それゆえ、最大限可能な相乗効果を達成するために、適当にさらなる安定化の添加物および／またはアスコルビン酸のできるだけ少ない量での手段として唯一可能である。例えばγ−Ｌ −グルタミル−Ｌ−システイニルグリシンのようなシステイン誘導体の完全な効果をもたらすことが望まれる。この問題は、 a）アスコルビン酸（ビタミンＣ）またはその塩類またはそのエステル類、 b）１またはそれ以上のトコフェロール類（ビタミンＥ）、 c）１またはそれ以上のカロチノイド類および／またはビタミンＡ、 d）１またはそれ以上の天然もしくは合成フラボノイド類、バイオフラボノイド類、フラボノール類または、アントシアニン類およびグリコシド類のような誘導体を含むカテキン類の群の少なくとも３つの成分からなる安定剤混合物を含有し、単独の活性成分（成分類）として、ある量のシステイニルまたはジシステイニル化合物、特に気管支および肺の疾患に対してはＮ−アセチルシステイン、および／または臓器、特に肝臓の損傷および炎症損傷の抑制用のグルタチオンおよび／もしくはγ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニルグリシン、ならびに任意に非ステロイド抗炎症剤（NSAID）および／または非ステロイド鎮痛剤、特にジクロフェナクと組み合わせ、ならびに必要ならば非経口、経口、局所または直腸投与剤型のための医薬的に許容可能なアジュバント、添加剤および／または担体とからなる安定化された薬剤を提供することにより、完全に意外な方法で解決された。非ステロイド性炎症剤および／または鎮痛剤として、安定化された薬剤は、パラアミノフェノール類、特にパラセタモール、サリチレート、特にアセチルサリチル酸、ジフルニサルもしくはコリンサリチレート、インドメタシンもしくはアセメタシンのような酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、特にイブプロフェン、ケトプロフェンもしくはナプロキセン、インドール誘導体、特にスリンダク、プリロキシカムのようなオキカム誘導体、メフェナム酸のようなフェナメート誘導体またはピラゾール誘導体、特にフェニルブタゾン、フェナゾン、プロピルフェナゾンもしくはメタミゾール、同様に任意に存在する薬剤的に活性な鏡像異性体または他の光学異性体からなる群から選択された１またはそれ以上の化合物を含有してもよい。この発明の安定化された薬剤において、成分b）は、一連のα−、β−、 γ−、δ−およびε−トコフェロールおよびオール−rac−α−トコフェノロール、トコール（tocol）、α−トコフェロールヒドロキノン、α−トコフェロールキノン、それらの誘導体［アセテート、スクシネート、ニコチネートまたはポリ（オキシエチレン）スクシネート、ユビキノン、（ボビキノン（boviquinones ））、（プラストキノン）またはメナキノンのような］の化合物および天然または人工起源のそれらの誘導体の１またはそれ以上から選択されてもよい。この発明のさらなる具体例は、成分c）が、一連のカタキサンチン、ロドキサンチン、カプソルビン、ゼアキサンチン、α−、β−、γ−、δ−および／またはζ−カロチン、リコピン、カプサイシン、クリプトキサンチン、クロセチン、ルテイン、デカプレン−β−カロチン、ドデカプレン−β−カロチン、アスタキサンチン、ビオラキサンチンまたはビキシンからの化合物および天然または人工起源のそれらの誘導体の１またはそれ以上から選択されることである。この発明の薬剤の好ましい具体例において、成分d）は、クリシン、アピゲニン、フィセチン、ケンペロール、ルテオリン、ガランギン、ゴッシペチン(g ossypetin)、モリン、ミリセチン、ナリンギン(naringin)、クエルセチン、ロビンネチン（robinetin）、アントシアニン、ルチン、ヘスペリジン、タキフオリン(takifolin)、カテキン酸(catechinicacid)、エピカテコール、エピカテコールガレート（gallate）、ガロカテコール（gallocatechol）、エピガロカテコールガレート(epigallocatechol gallate)、タンゲレチン(tangeretin)、エリオジシトール(eriodicytol)、ナリンゲニン、ルチン、トロキルチン（troxerutin）、クエルセチンルチン（qu ercetinrutin）、エスクリン、エスクレチン、スキンミン、ウンベリフェロンのような一連のフラボン類および／またはバイオフラボン類、対応する他のグリコシド類［エスクロシドまたはアントシアニドのような］、ルトシド（rutoside）［トリ（ヒドロキシエチル）ルトシド、ルスコゲニン（ruscogenin）、Ｏ−（β −ヒドロキシエチル）−ルトシドのような］、ならびに柑橘類果物、Myrtillum 種、Melilotus種、Hypericum種からの天然の抽出物またはバイオフラボノイド類を供給する他の植物からの天然の抽出物からの化合物および天然または人工起源のそれらの誘導体の１またはそれ以上から選択される。この発明のさらなる具体例に従うと、薬剤は、カフェイン酸、カフェイン酸アミド、エトキシキン（ethoxyquin）、カロシニン酸（carosinic acid）、カーノゾール（camosol）およびこれら化合物の誘導体のような一連のポリフェノールならびに茶種、ローズマリー種またはこれらのタイプの天然のフェノール化合物を提供する他の植物からの抽出物からの化合物、ならびに天然または人工起源のそれらの誘導体の１またはそれ以上の形で、成分d）に従ったさらなる安定剤を含有する。好ましい方法においては、この発明に従った安定化された薬剤は、微量の元素、セレンより上の元素全て、例えば亜セレン酸ナトリウムまたはセレン酸ナトリウムを有してもよく、それら自体は薬に対してさらなる安定化効果を発揮するのみならず、上述の適用、例えば炎症またはフリーラジカルの毒性効果と関連した疾患において相乗的に拡大された治療的および予防的効果を発揮する。個々のmg用量は、例えば約0.01、0.02、0.05、0.1である；１日あたりのmg用量は例えば、約0.1、0.2、0.24、0.4、0.5、最大0.8または1.0mgまで、最後の用量は10 00.0 μgに相当する。さらに、安定化された薬剤の好ましい具体例は、水性液体または脂質含有製剤が、溶化剤として、任意の有機物で医薬的に受容な溶媒(エタノール、イソプロパノール、ブタノール形態のアルコール)のほかに、一連のリン脂質(例えば、レシチン)またはモノラウレート、モノステアレート、モノオレエート、トリリシノレートまたはトリヒドロキシステアレート（クレモホール(cremophor)）、テギン型の形態のポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル由来の溶解促進剤を、可含有してもよいことである。上記活性成分または幾つかの上記活性成分、特にN-アセチルシステインまたはNSAID薬剤は、リポソーム状に細かく分散した形態またはターゲット形態で存在することができる。本発明の特に好ましい具体例によれば、（i）システイニルおよび/またはジシステイニル誘導体、特にN-アセチルシステインおよび/または（ii）グルタチオン（γ-L-グルタミル-L-システイニルーグリシン）:(iii)１またはそれ以上の非ステロイド抗炎症剤/鎮痛剤（NSAID）：(iv)安定化混合物の定量関係は、０または0.05〜2.0重量％の（i）および/または０または0.05〜2.0重量％の(ii)： 0〜2.0または４もしくは５重量％の（iii）：0.02または0.05〜1.0重量％の(iii )である。欧州特許出願第EP-A-0 349 797号による必要量と比較すると、アスコルビン酸の安定化作用は、相乗的に増大されることが予期されなかった方法で見出されている。したがって、この文献に記載する図表によれば安定化作用を有する10 mgの量は、図表から明らかな最良の安定値に達するか、またはこれを超えるのに十分である。これは、アスコルビン酸量が所望の低いレベル、例えば2.3または5 mg/単位用量に低く調整され、それにより全体的な安定性がさらに増すことができるような仕方で、他の安定化成分が選択されることにより安定化作用が調整されうることを意味している。化合物(i)、（ii）および（iii）に対する上記の量的な関係の範囲内で、 50mg、100mg、125mg、150mg、200mg、50mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800m gまたは1000mgを実施例のための各場合に考慮する。これは、上記システイニルならびにNSAID化合物（特にN-アセチルシステインおよびジクロフェナク）のみならず、類似構造および/または生物等価的に有効な医薬物質に一般的な方法において適用される。患者一人および個々の活性成分ならびに/または上記活性成分群あたりの一日当たりの用量は、それぞれ300mg、500mg、1000mg、1500mg、20 00mg、2500mgおよび3000mgまで、極端な場合には4000mgまたは5000mgまでであってもよい。対応して、薬剤中の安定化混合物（iv）の構成量は、500mg/単位用量まで、および/または活性成分について上記するような個々の用量であってもよいが、50mgより少ない量であってもよく、例えば（iv）の量は、わずか5mg、10m g、20mg、25mgまたは30mgであってもよい。個々のアスコルビン酸量/単位用量は、50mgを超える必要はない。他の安定化剤b）および/またはc）および/またはd ）の構成量は、所望の目的により所定の範囲内から選択され、例えば10mgおよび /または重量％のa)＋30mgおよび／または重量％のb）＋60mgおよび／または重量％のd）または5mgおよび／または重量％のa)＋20mgおよび／または重量％のc）＋75mgおよび／または重量％のd）または5mgおよび／または重量％のa)＋15mgおよび／または重量％のa)＋25mgおよび／または重量％のb)＋60mgおよび／または重量％のc)である。安定化混合物ならびに活性成分内での定量関係は自由に変えることができ、安定化成分と活性成分用量の上記の量は単に例として理解されるにすぎない。安定化剤の量は、活性成分用量に応じて減らすことができ、つまり二等分、三分割、四分割でき、または二倍もしくは三倍(treblin g)等させて増すこともできる。４成分の安定化混合物は、単位用量当たり12mgおよび/または重量％のa)＋24mgおよび／または重量％のb)＋24mgおよび／または重量％のc)＋40mgおよび／または重量％のd）からなることができる。重量部として示される所定の定量関係において、安定化混合物成分の個々の用量はmg、例えば1、2、3、4、5、6、10、12、15、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80 、100または120mgであってもよい。しかし、それらはせいぜい150または200mgであることが好ましい。これに関係して、これらの重量部は、重量部間に見出される全ての偶数または奇数値でとることもできる。成分（例えば、フラボノイド、カロチノイド、トコフェロールおよび／またはポリフェノールおよび／または相当する上記抽出物に対するアスコルビン酸化合物）のうち、成分に関する個々に適切な定量関係は、従来の安定剤実験［任意に組み合わせて用いられる活性成分に左右される比較的単純で公知な方法で、強烈な条件（例えば、増大した湿度と温度で）下の試験のような］により調節されてもよい。システイニル化合物群の活性成分は、薬剤とは別の安定化された薬剤および／またはある量のNSAID薬剤を有する単位用量に加工でき、つまりより正確に言えば経口の固形薬剤、例えば、１またはそれ以上のシステイニル化合物を有する錠剤および１またはそれ以上のNSAID抗炎症剤の量を有するバイアルを、互いに隣り合う薬包装に別々に配置できる。言い換えれば、２つの活性成分の群を組み合わせる場合、一方でシステイニル化合物を含む剤および他方で非ステロイド抗炎症剤を含む薬剤を互いに独立させて用いることができる、例えば同時にまたは時間をずらして：例えばN-アセチルシステインは一日当たり3〜4回、ジクロフェナクのようなNSAIDは一日当たり1〜2回で。治療および治療に付随する服用方法は、個々の患者、その病像および生理状態および一般に公知の投与方法の範囲内または個々の処理範囲内での変動および医者の実際の処方に左右されて医者により決定され得る。１またはそれ以上のシステイニル含有化合物をNSAID抗炎症剤/鎮痛剤と組み合わせる場合、適切な薬剤は、２つの活性成分群の化合物のある量でおよび/ または別々の包装で、または上記安定化混合物を特定のやり方で含まない組合で投与される薬包装が考えられる。これに考えられう活性成分の用量は、上記に挙げたものに対応する。活性成分の組合せが安定剤混合物がない場合には、以下に挙げる様々な医薬的適応症に、特にフリーラジカルの形成の抑制またはフリーラジカルの中和および/または解毒/除去に関連した適応症においての安定性の減少と活性の低下は許容されるべきである。上記用量、単位用量および定量関係は、同様に化合物群(i)に加えて任意に（ii）、および任意に（iii）の活性成分の組み合わせに適用できる。このようにして安定化した薬剤は、任意に被覆された、胃液抵抗性および /または遅延性のカプセル、圧縮錠剤、舌下もしくはチュアブル錠、チュウインガム、トローチ錠、発泡性製剤、錠剤、顆粒剤、ペレット、マイクロカプセル、ドライジュース、散剤、注射剤および注入製剤、座薬、直腸または膣用カプセル、滴剤、懸濁剤、水剤、用量エアロゾル剤、ネブライザ剤、アトマイザ剤、スプレー剤、リポソーム製剤、経皮製剤、硬膏、パスタ剤、乳剤、クリーム剤またはゲル剤、耳科剤、眼科剤、または点眼溶液の形で存在することができる。本発明に従う医薬は、特に顆粒剤、ドライジュース、ペレットまたはリポソーム製剤、発泡錠剤、発泡顆粒剤もしくは錠剤の形態であってもよい。それにより、活性成分（類）は、（i）10mg、20mg、25mg、50mg、100mgまたは200mgの個々の用量および/またはその各々２、３、４または５倍量でのシステイニル化合物（特にN-アセチルシステイン）および2.0mg、2.5mg、5.0mg、10mgまたは20mgの個々の用量および/または各々２、３、４、５または10倍量中の一連のアスコルビン酸化合物、ビタミンＡ（カロチノイド）、ビタミンＥ（トコフェロール）および/または１またはそれ以上のフラボノイド［ルチン、エスクリン、カテキン酸のような］、カフェイン酸のような植物ポリフェノールおよび/またはバイオフラボノイドを含有する柑橘果実からの抽出物からの成分a)、b)、c）およびd）の少なくとも３つまたは４つの成分の安定化混合物と共に、任意に25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgの個々の用量および/または個々にそれらの２、３または４倍量のグルタチオン（ii）と組合わせて、さらに任意に25mg、50mg、100mgまたは200mgの個々の用量および/または個々にそれらの２、３、４、５または10倍量のNSAID化合物(iii)、特にジクロフェナクと組合わせて、必要であれば、従来の錠剤化および顆粒剤化アジュバント、ならびにクエン酸または酒石酸のような発泡性製剤で二酸化炭素を生じる有機酸および炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩、顆粒剤化アジュバント、着香剤、サッカリンのような甘味剤および/またはマンニトール、ソルビトールのような糖、および従来の担体と共に加工される。本発明に従った特に安定化された薬剤の投与のあいだ、これらの薬剤が、多くの生理的に重要で価値ある特性と作用、例えば、生理的な酸化ストレスのあいだの筋肉損傷の縮小、糖尿病性血管の損傷の阻止、喫煙者における酸化ストレスの低下、細胞増殖抑制剤の投与における（遅延）損傷、特に長期的な使用で誘発されるものの低下、過剰なUV照射または他の損傷を与える照射または気候の影響、特に大気汚染の酸化作用（例えばオゾン、窒素酸化物、酸素ラジカル、一重項酸素および他の攻撃的ラジカル）で引き起こされる皮膚損傷に対する防御効果を示すことが見出された。 ω-3脂肪酸(ω-3-PUFA)の供給に関して、トロンボキサンならびに細胞増殖促進因子PDGF(血小板由来成長因子)のような炎症メディエーターの合成と生成が減少することは、これに関連して生体の酸化状態が増加しているとき、本発明によるシステイニル化合物を含有する特に安定化した薬剤を、食物または医療用補助剤の型で摂取すると、さらに望ましい効果を示す。これは、NSAIDの作用が、本発明に従った組合わせによって予期されない方法で、特にグルタチオンまたはその生理的前駆体および/またはシステイニル化合物としてのそのエステルを用いて促進されるような場合において、生じる増大したフィブリノーゲン濃度の低下にも当てはまる。最後に記載したシステイン誘導体およびシステイニル化合物は、これらに匹敵して、肺および気管性疾患、過剰な喫煙、大気中に存在するオゾン容量ならびに毒性ラジカルおよび有害刺激(noxin)［増強した炎症媒介因子、炎症細胞にも関連している］および遊離のラジカル生産で引き起こされる炎症過程において、抗酸化保護メカニズムで役割を果たす。本発明によれば、抗酸化剤混合物と合わせた上記システイニル化合物を１回投与するだけで、さらなる別の活性成分なしに、つまりNSAIDなしに炎症阻害作用が生じ、炎症で引き起こされる生理的損傷が各場合において相乗的に減少することが見出された。これに関連して、これらの有利な作用は、肺、腎臓、肝臓または心臓のような異なる器官で特に見出される。これらの器官は、対応する不都合な環境の影響（例えば、大気、水および食物の汚染）を通して特に強い負荷を受けており、生体は、しばしば自身の力で克服できず、そのため非常に多くのタイプの部分的に修復不能な器官の損傷および慢性疾患が日ごとに生じている。これは、例えば非常に多くの食物（例えば、野菜や果物）に天然に存在するグルタチオン含量が、処理または貯蔵を通してかなり低下するためでもある。したがって、薬剤、本発明のシステイニル含有薬剤は、システイニル含有物質の相乗的な代用物として適切であるのみならず、ストレスに関連した、好ましくは炎症性の、上記器官の疾患（例えば、肺炎、肝炎、腎炎、動脈硬化、静脈疾患、異なって発生する関節炎または免疫および/または自己免疫疾患、特に炎症型の移植拒否、血管、腎臓および網膜等での最終的な遅延性糖尿病、照射損傷、灌流または再灌流損傷）の予防と治療、特に、例えば抗生物質剤、鎮痛剤または細胞増殖抑制剤の投与等の後に薬剤により引き起こされる二次的な損傷の補填にも非常に適切である。本発明による安定化された、システイニル含有薬剤は、非常に種々の有害刺激（noxins）、例えば、特に細胞障害性脂質過酸化産物の毒性作用後の解毒にも適当である。したがって、本発明の安定化された製剤は、上述した作用がとくに有効であるようなSHおよびジスルフィド基が在する結果、細胞の酸化還元のための優れた緩衝システムを示す。好ましくは、本発明による特に安定化されたシステイニル化合物を含有する薬剤は、アポプトシスの阻害および防止、例えば、以下の冠動脈血流の医療的な正常化に関する有利な方法で用いられ得、それによって、血流の増加の結果として、梗塞領域の周縁の組織は徐々に、有害なフリーラジカルで充満される。この毒性作用は、本発明の薬剤によって、治療的および予防的に有利な方法において影響し得る。アポプトシス過程の細胞および組織のメカニズムは、例えば、” Apoptosis and Programmed Cell Death in Immunity”、J.J．Cohen，R.C.Duke ，V.A.Fadok and K.S.Sellins,Annual Review of Immunology,vol．10， (1992)，p267-293または”Apoptosis:A Basic Biological Phenomenon with Wid e-Ranging Implications”、British Journal of Cancer,vol.26,(1972)p239-35 7に詳細に記載されている。本発明の抗酸化剤混合物を有する安定化された薬剤の作用は、システイニル化合物および／またはNSAID活性成分の微粒子が、常法により膜で被覆されるリポソーム製剤の製造によってさらに増加され得る。本発明のシステイニル含有薬剤は、液状製剤の形態、例えば、上述したような溶液とある量の抗酸化剤との混合物が、心臓、肝臓、腎臓、肺、静脈のような管、膵臓または膵島細胞の自己原性または異質遺伝子型の移植用の器官の長期保存またはかん流のために、適当であると決定されうる。発癌性製剤に対する解毒作用の結果として、本発明による特に安定化された薬剤のさらなる医薬的適応は、気管支癌の防止および他の癌腫への適用である。上述したように、本発明による薬剤は、これら特定の腫瘍性増殖の治療において、細胞増殖抑制剤との組み合わせで適用し得る。よって、これは、すでに存在する発癌物質の形成または作用を抑制するのみならず、同時に、強力な副作用を伴って部分的に悩まされた癌増殖抑制剤、免疫抑制剤および細胞増殖抑制剤の有利な解毒作用を起こす。本発明の薬剤の特別な目的の結果として、これは、例えば、関節または静脈疾患のようなリュウマチ疾患、痔症状、血小板障害または血栓症のような炎症疾患においてNSAIDの追加量なしに、予防免疫および治療効果を発揮し、そのため習慣的な抗リュウマチ剤に感受性の強い患者に対して使用すると疾患の経過が予期せずに短縮化される。例えば、N−アセリルシステイニルリポソームのようなリポソーム製剤の技術水準に関して、米国特許第４８９５７１９号（欧州特許出願第EP-A-０２２３８３１号と同じ）および国際特許出願第WO−A−９１１６８８２号公報をここに引用し、それらの製造方法を組み込む。治療上の投与形態ある量の上述した化合物を有する薬剤の製造は、通常の製薬の生産技術の方法によって、常法で行われる。このため、活性成分それ自体またはそれらの塩の形態で、種々の適応症および適用のタイプに適当な医薬形態に対する医薬的に受容なアジュバントおよび担体とともに、加工処理される。よって、薬剤は、それぞれの所望の放出率、例えば、迅速かつ大量の放出および／または持続または蓄積作用が得られるような方法で製造され得る。これに関係して、長期または短期にわたり、胃および種々の腸の部位ような腸管の異なる位置で、制御された放出の調整が、異なる放出性ペレットタイプ、高分子の皮膜、pH依存性物質、核／皮膜錠、多層錠、高分子および／または脂質マトリックス、および／またはビルダー物質または組み合わせられた抑制手段によって起こり得る。一方で安定化剤を有する活性成分（ｉ）および／または（ii）ならびに、他方で１またはそれ以上の組み合わされた活性成分（iii）の別々な加工は、活性成分の組み合わせの場合において好ましい。これは、活性成分（ｉ）および（ ii）の安定性が、例えば、一方で、（ｉ）および／または（ii）、システイニル化合物を含有する顆粒剤、ペレット、被覆散剤、リポソーム等、他方で、（iii ）、NSAIDを含有する第２の顆粒の分離した加工によって、さらに増加し得る。経口投与用薬剤のほかに、注射剤でも投与し得る。これらは、バイアルまたは例えば、多回取り出し用のせん孔瓶に加えて、用時調製シリンジまたは単一使用シリンジとして、いわゆる用時調製注射製剤としての形態のいずれかにおいて調製される。注射製剤または注入溶液の投与は、皮下（ｓ．ｃ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）または皮内（ｉ．ｃ．）適用の形態で行える。それぞれの適当な注射剤の形態は、特に、水剤、結晶懸濁剤、ナノ粒子または、例えば、ハイドロゾル等のコロイド分散系として製造し得る。注射可能な製剤は、所望の活性成分用量に、水性等張性希釈剤で調製することができる濃縮物として製造することができる。さらに、それらは、例えば、凍結乾燥品のような粉末として製造することもできる。それらは、次いで、好ましくは、適当な希釈剤で、適用の直前に溶解または分散される。注入液は、等張性溶液、油エマルジョン、リポソーム製剤、マイクロエマルジョンおよび、例えば、リン脂質をベースにした、混合ミセルに基づく液体の形態に製剤化され得る。注射製剤、注入製剤は、また、希釈するための濃縮物の形態として調製され得る。注射可能な製剤は、また、静止におけるように連続的な注入の形態、ならびに、例えば、ミニポンプの形態におけるような外来患者において適用することができる。アルブミン、プラズマエキスパンダー、界面活性化合物、有機溶媒、pH調整化合物、複合体形成化合物または高分子化合物を、特に、蛋白や高分子に対して活性成分の吸収に影響を与える物質として、または、例えば、プラスチックやガラスのような注入器材または包装材のような材料に対して活性成分の吸収を減少させるねらいを有する物質として、非経口薬剤の形態に加えることができる。活性成分は、非経口的使用のための製剤において、ナノ粒子、例えば、ポリ（メタ）アクリレート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸またはポリエーテルウレタンをベースにした微細に分散した粒子上に結合し得る。非経口製剤は、また、例えば、活性成分が、非常に微細に分布および／または分散、懸濁した形態または結晶懸濁液中に含まれる多単位系をベースとした、あるいは活性成分が、例えば、錠剤、または続いてインプラントされる種の医薬形態に含まれた単一単位系をベースとした蓄積製剤に変更できる。しばしば、単一単位および多単位医薬形態におけるこれらのインプランテーションまたは蓄積医薬は、例えば、乳酸およびグリコール酸のポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アリレートまたはポリサッカライドのようないわゆる生体内分解ポリマーからなる。滅菌水、pH値作用物質［例えば、有機または無機の酸または塩基、ならびにそれらの塩］、pH値を設定するための緩衝物質、等張化剤［例えば、塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコース、フルクトース］、テンサイドおよび／または界面活性物質および乳化剤［例えまたは例えば、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル（クレモフォール油］、合成脂肪酸エステル［例えば、エチルオレアート、イソプロピルに、高分子アジュバント［例えば、セラチン、デキストラン、ポリビニルピロリドン］、溶解度を増加させる有機溶媒添加物［例えば、プロピレングリコール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール］、または、複合体形成化合物［例えば、クエン酸塩および尿素］、保存剤［例えばヒドロキシプロピルベンゾエートおよびヒドロキシメチルベンゾエート、ベンジルアルコール］、抗酸化剤［例えば、亜硫酸ナトリウム］、安定化剤［例えばEDTA］等が、非経口的使用のための製剤の製造において、アジュバントおよび担体として適当である。懸濁剤においては、例えば、振盪される沈殿の能力を確保するために、テンサイドおよびペプタイザー、またはEDTAのような複合体形成剤からの活性成分の沈殿を防止するための粘ちょう剤の添加を結果として生じる。これは、種々の高分子剤複合体、例えば、ポリエチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニッ成することができる。活性成分は、また、例えば、シクロデキストリンとともに、包含化合物の形態における液体製剤に組み込み得る。さらにアジュバントとして、分散剤も適当である。凍結乾燥品を製造するために、例えば、マニトール、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、PVPまたはゼラチンのようなビルダーも使用される。活性成分は塩基の形態で液体医薬製剤に含まれていない限り、非経口的に使用される製剤中にそれらの酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態で使用される。さらに重要な全身投与の形態は、錠剤、硬質または軟質のゼラチンカプセル、コーティング錠剤、散剤、ペレット、マイクロカプセル、長円形圧縮錠剤、顆粒剤、咀嚼可能な錠剤、トローチ剤、ガムまたはサシェのような経口投与である。これら固体の経口投与形態は持続作用および／または蓄積システムとして使用してもよい。これらのうち、１またはそれ以上の微粉活性成分を含む薬剤は、例えば脂肪、ワックス状および／またはポリマー化合物、またはいわゆる貯蔵システムを用いることによるマトリクスをベースにした拡散形態または侵食形態である。抑制剤および／または制御された放出を行う剤として、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリレート誘導タレートのような、フィルムまたはマトリクスを形成する物質が有機溶液および水性懸濁液の形態において適当である。この点においては、体内停留時間が体内粘膜と強固に接触することにより増加するいわゆる生体癒着性製剤も挙げられる。生体癒着性ポリマーの例としてカルボマー舌下投与においては、例えば活性成分を緩慢に放出する適当な大きさの非分解性長円形圧縮錠剤が特に適している。胃腸管内のさまざまの箇所において目的とする活性成分の放出を行うために、例えば胃液溶解性かつ小腸溶解性および／または胃液耐性かつ大腸溶解のペレット混合物のようなさまざまの箇所で放出するペレット混合物が使用できる。適宜製造した有核積層錠剤により、胃腸管のさまざまの箇所で放出するという同様の目標が考えられる。それにより、薬剤のコーティングが胃液中で迅速に放出され、薬剤の核が小腸環境内で緩慢に放出される。胃腸管のさまざまの箇所における制御された放出といった目標は、多層錠剤によっても達成することができる。別々に放出される薬剤を含むペレット混合物は硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。例えば錠剤、あるいは硬質または軟質ゼラチンカプセルならびにコーティング錠剤および顆粒剤のような圧縮錠剤を製造するためのさらなるアジュバントとして、非付着剤、潤滑剤、分離剤、分散剤［例えばフレームディスパースド二酸化ケイ素のような］、崩壊剤［種々のでんぷん型などのような］、PVP、顆粒形成剤または抑制剤としてのセルロが使用される。抗酸化剤、甘味料［例えばサッカロース、キシリトールまたはマンニトールのような］、マスキング香料、香料、保存料、着色料、緩衝物質、直接錠剤を形成するもの［例えば微晶質セルロース、でんぷんおリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびジカルシウムホスフェートのような］、潤滑剤、増量剤［例えばラクトースまたはでんぷんのような］、でんぷん品種形態の結着剤［ラクトース、例えば小麦またはとうもろこしおよび／または米でんぷんのような］、セルロース誘導体［例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはシリカのような］、タルカムパウダー、ステアリン酸塩［例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート、カルシウムステアレートのような］、タルク、シリコン化タルク、ステアリン酸、アセチルアルコールおよび水和脂肪が使用される。この点について、例えばGIT（胃腸治療システム）またはOROS（経口的浸透システム）のような特に浸透原理に基づいた経口的治療システムを説明する。どちらも水にすばやく溶解または懸濁する直接服用可能な既成医薬品形態の発泡錠剤、発泡顆粒剤および錠剤は、経口投与可能な圧縮錠剤に含まれる。クエン酸のような有機酸および炭酸塩などの水性環境内で形成された気体CO₂の発生システムは、上記発泡形態を製造する際の顆粒剤形成アジュバントとして使用される。経口投与処方としては、例えば点滴薬、ジュースおよび懸濁剤のような水剤も挙げられる。それは上記方法により製造することができ、安定性を高めるための保存料、摂取を容易にするための任意の香料、より区別するための着色料ならびに抗酸化剤および／またはビタミンおよび砂糖または人口甘味料のような甘味料を含むことができる。注入前に水と処方する乾燥ジュースもこれに含まれる。１またはそれ以上の活性成分と組み合わせたイオン交換樹脂もまた液体摂取可能な形態の製造のために言及される。特別な放出形態は、例えば体液と接触したのち気体を発生し、ゆえに胃液表面で遊離する錠剤またはペレットをベースとするいわゆる遊離医薬品形態の製品にある。また、いわゆる電気的に制御された放出システムは活性成分の放出が選択的に個人の必要に応じて調節されるように処方されうる。全身投与性のさらなるグループであり、任意に局所的に効果的な医薬品形態は、直腸投与医薬品である。坐薬および浣腸剤がこれに含まれる。この投与形態を生産するために浣腸剤は錠剤と水性溶媒をベースとして製造される。直腸用カプセルをゼラチンまたは他の担体をベースとして製造することできる。練薬、グリセロール−石鹸−ゲルおよびポリエチレングリコールのような硬化脂肪が坐薬の主薬として適当である。局所的または局部的投与医薬品としては、膣または性器に塗布可能な乳剤、クリーム剤、泡状錠剤、蓄積インプラント、卵子または尿道投与注入水剤などが特定な製剤として適当である。眼科用投与には、高滅菌眼用軟膏、水剤および／または点眼薬またはクリーム剤ならびに乳液が適当である。同様に、対応する耳への点滴薬、軟膏剤またはクリーム剤を耳または鼻への塗布に使用してもよい。上記のどちらの投与方法においても、ルロース誘導体のようなその他のポリマー化合物をベースとするゲルのような半固形製剤の投与が可能である。皮膚または粘膜への通常の投与方法としては、通常の乳剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤または混合相および／または両親媒性乳液系（油／水−水／油混合相）ならびにリポソームおよびトランスフェルソームがあげられる。適当な基剤または例えばグアールまたはキサンテンガムのようなセルロース誘導体を作るためのゲルビルダーとしてのアルギン酸ナトリウム、例えば水酸化アルミニウムまたはベントナイトのような無機ゲルビルダー（いわゆるチキソトロピーのゲルビルダー）、カーボチルセルロースのようなポリアクリル酸誘導体がアジュバントおよび／または担体として適当である。さらに、両親媒性の低分子および高分子量化合物ならびにリン脂質が適当である。ゲルは水をベースとするヒドロゲルまたは例えば低分子または高分子量炭化水素パラフィンとワセリンの混合物をベースとするような疎水オルガノゲルのどちらの形態で存在してもよい。この種の医薬的および／または皮膚科的製剤は上記したような医薬品として特に適しているだけでなく、周囲の攻撃的な影響に対する優れた皮膚または粘膜保護層または保護スクリーンとしても適している。アニオン性、カチオン性または中性テンサイドは、アルカリ化石鹸、金属石鹸、アミン石鹸、スルファネート（sulfanated）またはスルホン化化合物、カチオン性石鹸、高級脂肪アルコール、ソルビタンおよびポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル乳化剤［例えばLanette type］，羊毛脂、ラノリンまたはその他の合成物［油／水および／または水／油乳剤を製造するためのもの］として使用することができる。疎水オルガノゲルは例えば高分子ポリエチレングリコールをベースとして処方することができる。これらゲル状形態は洗浄可能である。ワセリン、天然または合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル［例えばモノ−、ジ−またはトリグリセライド、パラフィン油または植物油のような］、硬化ひまし油または椰子油、豚脂、合成油脂リン酸、ラウリン酸およびステアリン酸をベースとする］、またはトリたは乳剤を製造するための脂肪および／または油および／またはワックス状成分の形態での脂質として使用される。例えば塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸水素ナトリウムならびに例えばクエン酸塩、リン酸塩、トリス-バッファーのようなさらなる緩衝システム、またはトリエタノールアミンのような浸透性で効果的な酸および塩基が、pH値を調節するために使用される。例えばメチル−またはプロピル安息香酸エステル（パラベン）あるいはソルビン酸のような保存料を安定性を高めるために加えることができる。ペースト剤、散剤または水剤を局部的に投与可能な形態としてさらに説明する。ペースト剤は脂肪物質を多量に含む脂肪親和性および親水性の相補剤を整合性を与える基剤として含むことが多い。散剤または局部塗布可能な散剤は、例えば小麦または米でんぷんのようなでんぷん品種、フレームディスパースド二酸化ケイ素またはシリカなどを含むことができる。これらは流動性および潤滑性を高め、凝塊を防止するための希釈剤としても作用する。点鼻薬または鼻スプレーは鼻への塗布形態として使用される。この点について、ネブライザ、鼻クリーム剤または軟膏を使用することも可能である。さらに、鼻スプレーまたは乾燥粉末製剤および制御された用量の噴霧剤も活性成分の全身投与に適している。これら圧力および／または制御された用量の噴霧剤ならびに乾燥粉末製剤は、吸入および／または通気することができる。この種の投与形態は肺、気管および咽頭部での直接的局所投与における重要性を有する。したがって、乾燥粉末組成物は例えば活性成分−軟質ペレット、例えば適当な担体を有するラクトースおよび／またはグルコースのような活性成分−ペレット混合物として処方することができる。吸入または通気の際には、鼻、口腔および／または咽頭部の治療に適した公知のアプリケータが適当である。活性成分は超音波ネブライザ装置によって投与することも可能である。噴霧スプレー製剤および／または制御された用量の噴霧剤用の高圧ガスとしては、テトラフルオロエタンまたはHFC134aおよび／またはヘプタフルオロプロパンまたはHFC 227が適当であり、フッ素化されていない炭化水素、または例えばプロパン、ブタンまたはジメチルエーテルのような常圧常温で気体状のその他の高圧ガスが好ましい。制御された用量の噴霧剤のかわりに高圧ガスを用いない手動ポンプシステムも使用可能である。高圧ガス噴霧剤は例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレート、レシチンまたは大豆レシチンのような表面活性アジュバントを適宜含むことができる。その場への局所的投与には、例えば膀胱腫瘍または生殖器腫瘍への尿道経路投与のための注入水剤、あるいは肝腫瘍または他の癌組織へのプロフィージョン水剤が適当である。個々の適当な医薬品形態は、例えば以下のハンドブックに記載されるように医薬的−物理的原理に基づく処方規則および手順にそって製造することができ、個々の適当な医薬製剤の製造に関する本発明の主題に含まれる。製造例発泡製剤の製造のために、単位用量あたり50、100、300、400、500または 600mgのＮ−アセチルシステインまたはグルタチオンの対応する量；2、5、10、2 0、25、30または50〜60mgの（a）アスコルビン酸化合物；(b)１またはそれ以上のカロチノイド；(c)１またはそれ以上のトコフェロールおよび／または（d）１またはそれ以上のルチンもしくはエスクリン（esculine）のようなフラボノイド、および任意にカフェイン酸（アミド）のようなポリフェノール類または柑橘類果汁もしくは緑茶からの適当な抽出物を、医薬的に許容なアジュバントと共に挙げられた個々の用量での顆粒剤または粉末剤に従来の方法で加工した。ここで、炭酸塩［好ましくは炭酸水素ナトリウムのような］のほかに有機酸［酒石酸および／またはクエン酸のような］を二酸化炭素発生物質として使用するのが好ましく、必要なら腸管滑沢剤、抗粘着剤および滑沢剤、ならびにもし必要ならばさらに従来の錠剤アジュバントを任意に添加して最終的混合物が成形された。NSAID 、特にジクロフェナクとの組み合わせの場合、単位用量あたり10、25、50、100 、200、300、400、500または600、またはより多くのmgを、所望の強さの活性、活性当量ならびに活性および／または薬物力学的種類に応じて、上述のように製造した顆粒剤に添加して、所望ならば従来の方法で錠剤に圧縮して、分離顆粒剤または散剤に好ましくは加工した。所定量の活性成分と安定剤の混合物はそれぞれ、用量に応じて所望ならば均等に分割したり、または２倍や３倍にしてもよい。この方法で得られた薬剤は湿気から従来の方法で保護されて製造される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 47/10 47/10 47/22 47/22 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１. a）アスコルビン酸（ビタミンＣ）またはその塩類またはそのエステル類、 b）１またはそれ以上のトコフェロール類（ビタミンＥ）、 c）１またはそれ以上のカロチノイド類および／またはビタミンＡ、 d）１またはそれ以上の天然もしくは合成フラボノイド類、バイオフラボノイド類、フラボノール類または、アントシアニン類およびそれらのグリコシド類を含むカテキン類の群の少なくとも３つの成分からなる安定剤混合物を含有し、単独の活性成分（成分類）として、ある量のシステイニルまたはジシステイニル化合物、特に気管支および肺の疾患に対してはＮ−アセチルシステイン、および／または臓器、特に肝臓の損傷および炎症損傷の抑制用のグルタチオン、ならびに任意に非ステロイド性抗炎症剤／鎮痛剤（NSAID）、特にジクロフェナクと組み合わせ、ならびに必要ならば経口、局所、非経口または直腸投与剤型のための医薬的に許容可能な添加剤および／または担体とからなる安定化された薬剤。２. 非ステロイド性炎症剤が、パラアミノフェノール類、特にパラセタモール、サリチレート、特にアセチルサリチル酸、ジフルニサルもしくはコリンサリチレート、インドメタシンもしくはアセメタシンのような酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、特にイブプロフェン、ケトプロフェンもしくはナプロキセン、インドール誘導体、特にスリンダク、プリロキカムのようなオキカム誘導体、メフェナム酸のようなフェナメート誘導体またはピラゾール誘導体、特にフェニルブタゾン、フェナゾン、プロピルフェナゾンもしくはメタミゾール、同様に任意に存在する薬剤的に活性な鏡像異性体または他の光学異性体からなる群から選択されることを特徴とする請求項１の安定化された薬剤。３. 安定化された混合物の成分b）が、一連のα−、β−、γ−、δ−および ε−トコフェロールならびにオール−rac−α−トコフェノロール、トコール、 α−トコフェロールヒドロキノン、α−トコフェロールキノンまたはそれらの誘導体［アセテート、スクシネート、ユビキノン、ボビキノン、プラストキノンまたはメナキノンのような］からの天然または人工起源の化合物の１またはそれ以上から選択されることを特徴とする請求項１または２の安定化された薬剤。４. 安定化された混合物の成分c）が、一連のカタキサンチン、ロドキサンチン、カプソルビン、ゼアキサンチン、α−、β−、γ−、δ−および／またはζ −カロチン、リコピン、カプサイシン、クリプトキサンチン、クロセチン、ルテイン、デカプレン−β−カロチン、ドデカプレン−β−カロチン、アスタキサンチン、ビオラキサンチンまたはビキシンからの化合物および天然または人工起源のそれらの誘導体の１またはそれ以上から選択されることを特徴とする請求項１〜３の安定化された薬剤。５. 成分d）が、クリシン、アピゲニン、フィセチン、ケンペロール、ルテオリン、ガランギン、ゴッシペチン、モリン、ミリセチン、ナリンギン、クエルセチン、ロビンネチン、アントシアニン、ルチン、ヘスペリジン、タキフォリン、カテキン酸、エピカテコール、エピカテコールガレート、ガロカテコール、エピガロカテコールガレート、タンゲレチン、エリオジシトール、ナリンゲニン、ルチン、トロキルチン、クエルセチンルチン、エスクリン、エスクレチン、スキンミン、ウンベリフェロンのようなフラボノイド類および／またはバイオフラボノイド類もしくはフラボノール類、対応する他のグリコシド類［エスクロシドまたはアントシアニドのような］、ルトシド［トリ（ヒドロキシエチル）ルトシド、ルスコゲニン、Ｏ−（β−ヒドロキシエチル）−ルトシドのような］、ならびに柑橘類果物、Myrtillum種、Melilotus種、 Hypericum種からの天然の抽出物、またはバイオフラボノイド類を供給する他の植物抽出物からの化合物およびグルコシド類のような天然または人工起源のそれらの誘導体の１またはそれ以上から選択されることを特徴とする請求項１〜４の安定化された薬剤。６. カフェイン酸、カフェイン酸アミド、エトキシキン、カロシニン酸、カーノゾールおよびこれら化合物の誘導体のような一連のポリフェノールならびに茶種、ローズマリー種またはこれらのタイプの天然のフェノール化合物を提供する他の植物からの抽出物からの天然または人工起源の１またはそれ以上の化合物が、成分d）に関してさらなる安定剤として含有されることを特徴とする請求項１〜５の安定化された薬剤。７. １またはそれ以上の活性成分が存在し得、個々にまたはそれぞれ組み合わさって、特にＮ−アセチルシステインまたは１もしくはそれ以上の非ステロイド抗炎症剤（抗炎症剤／鎮痛剤）と、リポソーム状に細かく分散した形態またはターゲット形態または微細化されて存在してもよいところの、水性液体または脂質含有製剤が、可溶化剤として、任意の有機物で医薬的に許容な溶媒(エタノール、イソプロパノール、ブタノール形態のアルコール)のほかに、モノラウレート、モノステアレート、モノオレエート、トリリシノレートまたはトリヒドロキシステアレート（クレモホール型、テギン型）の形態で一連のポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、またはレシチンのようなリン脂質由来の溶解促進剤を、含有することを特徴とする請求項１〜６の安定化された薬剤。８. （i）システイニルおよび/またはジシステイニル誘導体、特にＮ-アセチルシステイン、および/または（ii）グルタチオン:（iii）１またはそれ以上の非ステロイド抗炎症剤（NSAID）：(iv)安定化混合物の定量関係が、0〜2.0重量％の（i）および/または0〜2.0重量％の(ii)：0〜2.0重量％の(iii)：0.05〜1 .0重量％の（iv）であることを特徴とする請求項１〜７の安定化された薬剤。９. 任意に被覆された、胃液抵抗性および/または遅延性のカプセル、圧縮錠剤、舌下もしくはチュアブル錠、チュウインガム、トローチ錠、発泡性製剤、錠剤、顆粒剤、ペレット、マイクロカプセル、ドライジュース、散剤、注射剤および注入製剤、座薬、滴剤、懸濁剤、水剤、用量エアロゾル剤、ネブライザ剤、アトマイザ剤、スプレー剤、リポソーム製剤、経皮製剤、硬膏、パスタ剤、乳剤、クリーム剤またはゲル剤の形で存在することを特徴とする請求項１〜８の安定化された薬剤。 10. 各場合において、それぞれ安定化されたシステイニル含有化合物、および任意にグルタチオン、ならびにNSAID化合物の群からの１またはそれ以上の活性成分が、薬剤処方中の薬剤包装内に別々におよび／または別々な薬剤として、例えば経口用固形薬剤として、特に一方が圧縮錠剤またはカプセル剤の形態で他方がバイアルの形態で、近接して存在することを特徴とする請求項１〜８の安定化された薬剤。 11. 活性成分（類）が、（i）10mg、20mg、25mg、50mg、100mgまたは200mgの個々の用量またはその各々２、３、４または５倍量でのシステイニル化合物、特にN-アセチルシステイン、および2.0mg、2.5mg、5.0mg、10mgまたは20mgの個々の用量および/または各々２、３、４または５倍量中の一連のアスコルビン酸化合物、ビタミンＡ（カロチノイド）、ビタミンＥ（トコフェロール）および/または１またはそれ以上のフラボノイド［ルチン、エスクリン、カテキン酸のような］、カフェイン酸のような植物ポリフェノールおよび/またはバイオフラボノイドを含有する柑橘果実からの抽出物からの成分a)、b)、c）およびd）の少なくとも３つまたは４つの成分の安定化混合物と共に、任意に25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgの個々の用量および/または個々にそれらの２、３または４倍量のグルタチオン(ii)と組合わせ、さらに任意に25mg、50mg、100mgまたは200mgの個々の用量および/または個々にそれらの２、３、４、５または10倍量のNSAID化合物(iii)、特にジクロフェナクと組合わせ、必要であれば、従来の錠剤化および顆粒剤化アジュバント、ならびにクエン酸または酒石酸のような発泡性製剤で二酸化炭素を生じる有機酸および炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩、顆粒剤化アジュバント、着香剤、サッカリンのような甘味剤および/またはマンニトール、ソルビトールのような糖、および従来の担体と共に存在するところの、発泡性錠剤、発泡性顆粒剤もしくは錠剤の形態で存在することを特徴とする請求項１〜９の安定化された薬剤。 12. 亜セレン酸塩またはセレン酸塩、例えばナトリウム塩として例えば各場合において0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.24、0.4、0.5、最大0.8まで、または1.0mgの個々または１日あたりの用量で、さらに微量元素、特にセレンを含有することを特徴とする請求項１〜11の安定化された薬剤。 13. 安定剤混合物a)、b)、c）および／もしくはd）を完全に有さないこと、かつ／またはこれら安定剤成分の１、２もしくは３つをほとんど含有しないことを特徴とする請求項１〜12の薬剤。 14. もし必要ならば、経口、局所、非経口または直腸投与剤型のための医薬的に許容可能な添加剤および／または担体ならびに、呼吸器管の炎症疾患の治療または予防の処置用ならびに臓器特に肝臓の、および炎症の損傷抑制用の薬剤製造のための唯一の活性成分として任意に非ステロイド抗炎症剤／鎮痛剤（NSAID）、特にジクロフェナクと組み合わせ、 a）アスコルビン酸（ビタミンＣ）またはその塩類またはそのエステル類、 b）１またはそれ以上のトコフェロール類（ビタミンＥ）、 c）１またはそれ以上のカロチノイド類および／またはビタミンＡ、 d）１またはそれ以上の天然もしくは合成フラボノイド類、バイオフラボノイド類、フラボノール類または、アントシアニン類およびそれらのグリコシド類を含むカテキン類の群の少なくとも３つの成分からなる安定剤混合物を共に含有するシステイニルまたはジシステイニル化合物、特にＮ−アセチルシステインおよび／またはグルタチオンの使用。 15. 耳炎、副鼻腔炎、喉頭炎、膵臓線維症、リュウマチ性疾患および／または炎症、痛みの状態、照射損傷のような気管支および肺の炎症疾患の治療用、特に薬剤損傷の、解毒用、任意に細胞増殖抑制剤と組み合わせての癌類の予防および治療用、臓器潅流または移植拒絶の防止用の薬剤の製造のための請求項14の使用。 16. ある量の１またはそれ以上のシステイニル化合物、特にＮ−アセチルシステイン、ならびにもし必要ならば経口、局所、非経口または直腸投与のための医薬的に許容な添加剤および／または担体、ならびに任意に１またはそれ以上の NSAID化合物、特にジクロフェナクと組み合わせた薬剤の安定化のための、 a）アスコルビン酸（ビタミンＣ）またはその塩類またはそのエステル類、 b）１またはそれ以上のトコフェロール類（ビタミンＥ）、 c）１またはそれ以上のカロチノイド類および／またはビタミンＡ、 d）１またはそれ以上の天然もしくは合成フラボノイド類、バイオフラボノイド類、フラボノール類または、アントシアニン類およびそれらのグリコシド類を含むカテキン類の群の少なくとも３つの成分からなる混合物の使用。