WO2022168975A1 - 炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬 - Google Patents

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inflammatory
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悦男 大島
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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Definitions

  • the present invention relates to preventive or therapeutic agents for inflammatory diseases and/or painful diseases.
  • Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs inhibit cyclooxygenase (COX), a prostaglandin synthase, to exert anti-inflammatory, antipyretic, analgesic, and anticoagulant effects. It is a drug that exerts its effects and is widely used for medical treatment (for example, Patent Document 1).
  • GSSSG glutathione trisulfide
  • active sulfur molecular species such as oxidized glutathione (GSSH). It has been reported that active sulfur molecular species have a strong antioxidant effect and may have physiological functions such as anti-aging (for example, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • the purpose of the present invention is to provide prophylactic or therapeutic drugs for inflammatory diseases and/or painful diseases that have high prophylactic or therapeutic effects.
  • the present inventors have found that administration of a combination of a non-steroidal anti-inflammatory drug and glutathione trisulfide shows a high preventive or therapeutic effect on inflammatory diseases and/or painful diseases, and completed the present invention. let me
  • the present invention provides the following [1] to [46].
  • [3] glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered simultaneously or separately, [1] or [ 2], the prophylactic or therapeutic drug according to [4] Prevention of inflammatory diseases and/or painful diseases containing glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or remedy.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, amino acid salts of glutathione trisulfide and alkali metal salts of glutathione trisulfide, [ 1] to the preventive or therapeutic agent according to any one of [4].
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [1 ] to [4], the preventive or therapeutic agent according to any one of [7]
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof consists of a salicylate nonsteroidal antiinflammatory drug, a propionate nonsteroidal antiinflammatory drug, and an acetic acid nonsteroidal antiinflammatory drug
  • Inflammatory diseases including formulations containing glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and formulations containing a non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / Or a kit for the prevention or treatment of painful diseases.
  • a formulation containing glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a formulation containing a non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered simultaneously or separately.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [8 ] or the kit according to [9].
  • the non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof consists of a salicylate non-steroidal anti-inflammatory drug, a propionate non-steroidal anti-inflammatory drug and an acetic acid non-steroidal anti-inflammatory drug
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, amino acid salts of glutathione trisulfide and alkali metal salts of glutathione trisulfide, [ 13] or the method according to [14].
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [13 ] or the method according to [14].
  • the non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof consists of a salicylate non-steroidal anti-inflammatory drug, a propionate non-steroidal anti-inflammatory drug and an acetic acid non-steroidal anti-inflammatory drug The method according to any one of [13] to [16], including at least one selected from the group.
  • a non-steroidal anti-inflammatory drug for use in the prevention or treatment of inflammatory and/or painful diseases characterized by being administered in combination with glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof An inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered simultaneously or separately.
  • a non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in [20] glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, amino acid salts of glutathione trisulfide and alkali metal salts of glutathione trisulfide, [ 18] or a non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to [19].
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [18 ] or a non-steroidal anti-inflammatory drug for use according to [19] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof consists of a salicylate nonsteroidal antiinflammatory drug, a propionate nonsteroidal antiinflammatory drug, and an acetic acid nonsteroidal antiinflammatory drug
  • Glutathione for use in the prevention or treatment of inflammatory diseases and/or painful diseases characterized by being administered in combination with a non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof A trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in [25] glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, amino acid salts of glutathione trisulfide and alkali metal salts of glutathione trisulfide, [ 23] or glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to [24].
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [23 ] or glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to [24].
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof consists of a salicylate nonsteroidal antiinflammatory drug, a propionate nonsteroidal antiinflammatory drug, and an acetic acid nonsteroidal antiinflammatory drug Glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use according to any one of [23] to [26], including at least one selected from the group.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, an amino acid salt of glutathione trisulfide and an alkali metal salt of glutathione trisulfide, [ 28] or a combination for use according to [29].
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [28 ] or a combination for use according to [29].
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof consists of a salicylate nonsteroidal antiinflammatory drug, a propionate nonsteroidal antiinflammatory drug, and an acetic acid nonsteroidal antiinflammatory drug The combination for use according to any one of [28] to [31], comprising at least one selected from the group.
  • a non-steroidal compound for the production of a prophylactic or therapeutic drug for inflammatory diseases and/or painful diseases characterized by being administered in combination with glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof Use of an anti-inflammatory agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered simultaneously or separately. Use of.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, amino acid salts of glutathione trisulfide and alkali metal salts of glutathione trisulfide, [ 33] or use according to [34].
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [33 ] or use according to [34].
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof consists of a salicylate nonsteroidal antiinflammatory drug, a propionate nonsteroidal antiinflammatory drug, and an acetic acid nonsteroidal antiinflammatory drug
  • [38] For the production of a prophylactic or therapeutic drug for inflammatory diseases and/or painful diseases, characterized by being administered in combination with a non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof Use of glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, amino acid salts of glutathione trisulfide and alkali metal salts of glutathione trisulfide, [ 38] or use according to [39].
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [38 ] or use according to [39].
  • the non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof consists of a salicylate non-steroidal anti-inflammatory drug, a propionate non-steroidal anti-inflammatory drug and an acetate non-steroidal anti-inflammatory drug The use according to any one of [38] to [41], including at least one selected from the group.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, amino acid salts of glutathione trisulfide and alkali metal salts of glutathione trisulfide, [ 43].
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [43 ].
  • the non-steroidal anti-inflammatory drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof consists of a salicylate non-steroidal anti-inflammatory drug, a propionate non-steroidal anti-inflammatory drug and an acetic acid non-steroidal anti-inflammatory drug The use according to any one of [43] to [45], including at least one selected from the group.
  • prophylactic or therapeutic agents for inflammatory diseases and/or painful diseases that have high prophylactic or therapeutic effects.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in hind limb volume in adjuvant arthritis model rats when indomethacin and glutathione trisulfide were administered alone and in combination.
  • the prophylactic or therapeutic agent and prophylactic or therapeutic method of the present invention may be administered or applied to humans.
  • an inflammatory disease refers to a disease whose etiology is inflammation.
  • the prophylactic or therapeutic agent and the prophylactic or therapeutic method of the present invention can be used not only for inflammatory diseases, but also for pain diseases in which pain is one of the symptoms, and thrombotic diseases in which thrombus formation is one of the etiologies. is considered to have a high prophylactic or therapeutic effect.
  • inflammatory diseases include, for example, systemic lupus erythematosus, scleroderma, atopic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, interstitial pneumonia, bronchial asthma, Airway inflammation, tonsillitis, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, inflammatory bowel disease (IBD) such as ulcerative colitis and Crohn's disease, nerve injury, spinal cord injury, spinal canal stenosis, stroke (cerebral infarction and cerebral hemorrhage) sequelae), amyotrophic lateral sclerosis, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, multiple sclerosis, Parkinson's disease, dementia such as Alzheimer's disease and vascular dementia, schizophrenia, organ transplantation Rejection, acute kidney injury, diabetic renal failure, lupus nephritis, pyelonephritis, IgA ne
  • IBD
  • salts include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid , citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, salts with organic acids such as p-toluenesulfonic acid; salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkalis such as calcium and magnesium salts with earth metals; ammonium salts; salts with amino acids such as arginine;
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid
  • acetic acid succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid , citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methane
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, salicylates such as acetylsalicylic acid; propionic acids such as ibuprofen, loxoprofen, naproxen, ketoprofen and flurbiprofen; acetates such as indomethacin and diclofenac; celecoxib and rofecoxib.
  • aniline NSAIDs such as acetaminophen, mefenamic acid and tolfenamic acid;
  • Glutathione trisulfide can increase glutathione levels in the body, and since glutathione has a strong antioxidant effect, increased levels of glutathione in the body effectively remove peroxides and reactive oxygen species. It can protect cells.
  • administration in combination means the use of active ingredients in combination, and (1) mode of administration as a single formulation containing NSAIDs and GSSSG and (2) NSAIDs and GSSSG are administered simultaneously or separately with a time lag as separate formulations.
  • NSAIDs may be administered first, or GSSSG may be administered first.
  • GSSSG may be administered first.
  • NSAIDs and GSSSG are separately formulated and administered simultaneously via the same administration route, (ii) NSAIDs and GSSSG are formulated separately and are administered at different times via the same administration route.
  • NSAIDs and GSSSG are formulated separately and administered simultaneously by different routes of administration (administered from different sites in the same patient),
  • NSAIDs and GSSSG are formulated separately Alternatively, they may be administered separately with different administration routes at different times. In the case of (i), both drugs may be mixed immediately before administration.
  • administered in combination means that the action/effect (anti-inflammatory action, analgesic action, anticoagulant action, etc.) of one of the drugs is manifested in the body of the patient. It can also be said to be a mode of use in which the other drug is administered in a state where the other drug is administered. That is, in the present invention, it is preferable to administer NSAIDs and GSSSG so that they are present simultaneously in the patient's body, for example, in the blood. A mode of administering a drug is preferred.
  • the dose of NSAIDs is preferably 0.1 to 50 mg (0.1 to 50 mg/kg/day), more preferably 0.5 to 20 mg/kg/day, and 1 to 10 mg/kg/day per 1 kg of body weight. day is more preferred.
  • the dosage of GSSSG is preferably 0.5 to 1000 mg (0.5 to 1000 mg/kg/day), more preferably 1 to 400 mg/kg/day, and 2 to 200 mg/kg/day per 1 kg of body weight. More preferred.
  • the dose of NSAIDs is 0.1 to 50 mg/kg/day and the dose of GSSSG is 0.5 to 1000 mg/kg/day, and the dose of NSAIDs is 0.5 to 20 mg/kg/day and More preferably, the dose of GSSSG is 1-400 mg/kg/day, and even more preferably, the dose of NSAIDs is 1-10 mg/kg/day and the dose of GSSSG is 2-200 mg/kg/day. .
  • the doses of NSAIDs and GSSSG are in this range, it is believed that a higher preventive effect against inflammatory diseases and/or pain diseases is exhibited, and a higher therapeutic effect is exhibited. In addition, an effect of further reducing side effects is also expected.
  • the administration frequency of NSAIDs and GSSSG can be 1-6 times a day or 1-4 times a day. Such an administration frequency is considered to reduce the patient's burden of taking medication and improve compliance with taking medication. As a result, it is expected that the effects such as anti-inflammatory effects and the effect of reducing side effects achieved by the prophylactic or therapeutic drug of the present invention will be further improved.
  • drug administration is discontinued, the dose of the drug may be reduced in stages. For example, there is a method of administering one drug during a drug withdrawal period of the other drug.
  • the prophylactic or therapeutic agent for inflammatory diseases and/or painful diseases of the present invention can be administered orally in the form of solid formulations such as tablets, granules, fine granules, powders, capsules, liquid formulations, jelly formulations, syrup formulations, etc. can be administered.
  • the prophylactic or therapeutic agent for inflammatory diseases and/or painful diseases of the present invention may be administered parenterally in the form of injections, suppositories, ointments, poultices, sprays, and the like. These dosage forms can be formulated according to known methods.
  • the prophylactic or therapeutic drug for inflammatory diseases and/or painful diseases of the present invention is obtained by mixing either or both of the first component and the second component with water, ethanol, physiological saline, liquid paraffin, or the like. you can
  • ⁇ Synergistic effect of combined use in rat adjuvant arthritis model Necessary amounts of GSSSG and indomethacin were weighed with an electronic balance, thoroughly ground with a mortar, and suspended in a solvent (0.5% methylcellulose (MC) suspension). The administration solution of GSSSG alone was prepared to have a concentration of 21.2 mg/mL (20 mg/mL on an anhydrous basis), and the administration solution of indomethacin alone was prepared to have a concentration of 0.06 mg/ml or 0.6 mg/mL.
  • the combined administration solution was prepared by mixing an equal volume of 0.12 mg/ml and 1.2 mg/mL indomethacin suspensions with a suspension prepared with GSSSG at 42.4 mg/mL (40 mg/mL on an anhydrous basis). .
  • the dosing solution was prepared for 2 weeks at a time and stored under refrigeration and light-shielding conditions until administration.
  • mice On the day of the end of the acclimation period, the rats were subcutaneously sensitized with 50 ⁇ l of the prepared adjuvant under isoflurane inhalation anesthesia in the right hind leg plantar.
  • the administration solution of indomethacin alone, the administration solution of GSSSG alone, and the administration solution of GSSSG alone were administered by forced oral administration at a volume of 5 mL/kg for 14 days from the day of grouping.
  • the dose was calculated based on the most recent body weight.
  • the volume of the left hindlimb (non-sensitized paw) was measured using a rat hindlimb paw edema volume measuring device (TK-101P; Natsume Seisakusho Co., Ltd.). did.
  • the measurement was performed 5 times/animal/day, and the volume was taken as the average value for 3 times excluding the highest and lowest values.

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Abstract

グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とを組み合わせて投与することで、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患に対して高い予防効果及又は治療効果を発揮する。

Description

炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬
　本発明は、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬に関する。
　非ステロイド性抗炎症薬（Ｎｏｎ－Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｄｒｕｇｓ：ＮＳＡＩＤｓ）は、プロスタグランジン合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することによって、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、抗凝固作用を発揮する薬剤であり、広く医療に供されている（例えば特許文献１）。
　グルタチオントリスルフィド（ＧＳＳＳＧ）のようなポリスルフィド類は、生体内で酸化型グルタチオン（ＧＳＳＨ）のような活性イオウ分子種に転換される。活性イオウ分子種は、強力な抗酸化作用を有し、老化防止などの生理機能を有する可能性が報告されている（例えば非特許文献１，２）。
特表２０２１－５００３８４号公報
Ｔ．Ｉｄａ，ｅｔ　ａｌ，．ＰＮＡＳ，Ｍａｙ２７，２０１４，１１１（２１）７６０６－７６１１ Ｔ．Ａｋａｉｋｅ，ｅｔ　ａｌ，，Ｎａｔｕｒｅ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１７，Ｏｃｔ２７；８（１）：１１７７
　本発明は、高い予防効果又は治療効果を有する、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは、非ステロイド性抗炎症薬とグルタチオントリスルフィドとを組み合わせて投与すると、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患に対して高い予防又は治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は以下の［１］～［４６］を提供する。
［１］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩を含有する炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬。
［２］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩を含有する炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬。
［３］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とが、同時に又は別々に投与される、［１］又は［２］に記載の予防又は治療薬。
［４］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とを含有する炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬。
［５］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１］～［４］のいずれかに記載の予防又は治療薬。
［６］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１］～［４］のいずれかに記載の予防又は治療薬。
［７］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩が、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬及び酢酸系非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１］～［６］のいずれかに記載の予防又は治療薬。
［８］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩を含有する製剤と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩を含有する製剤とを含む、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療用キット。
［９］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩を含有する製剤と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩を含有する製剤とが、同時に又は別々に投与される、［８］に記載のキット。
［１０］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［８］又は［９］に記載のキット。
［１１］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［８］又は［９］に記載のキット。
［１２］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩が、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬及び酢酸系非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［８］～［１１］のいずれかに記載のキット。
［１３］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とを、それらを必要とする患者に投与する、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療方法。
［１４］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とが、同時に又は別々に投与される、［１３］に記載の方法。
［１５］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１３］又は［１４］に記載の方法。
［１６］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１３］又は［１４］に記載の方法。
［１７］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩が、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬及び酢酸系非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１３］～［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療に使用するための非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩。
［１９］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とが、同時に又は別々に投与される、［１８］に記載の使用するための非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩。
［２０］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１８］又は［１９］に記載の使用するための非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩。
［２１］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１８］又は［１９］に記載の使用するための非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩。
［２２］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩が、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬及び酢酸系非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１８］～［２１］のいずれかに記載の使用するための非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩。
［２３］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療に使用するためのグルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩。
［２４］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とが、同時に又は別々に投与される、［２３］に記載の使用するためのグルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩。
［２５］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［２３］又は［２４］に記載の使用するためのグルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩。
［２６］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［２３］又は［２４］に記載の使用するためのグルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩。
［２７］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩が、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬及び酢酸系非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［２３］～［２６］のいずれかに記載の使用するためのグルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩。
［２８］炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療に使用するためのグルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩との組み合わせ。
［２９］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とが、同時に又は別々に投与される、［２８］に記載の使用するための組み合わせ。
［３０］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［２８］又は［２９］に記載の使用するための組み合わせ。
［３１］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［２８］又は［２９］に記載の使用するための組み合わせ。
［３２］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩が、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬及び酢酸系非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［２８］～［３１］のいずれかに記載の使用するための組み合わせ。
［３３］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬の製造のための非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩の使用。
［３４］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とが、同時に又は別々に投与される、［３３］に記載の使用。
［３５］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［３３］又は［３４］に記載の使用。
［３６］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［３３］又は［３４］に記載の使用。
［３７］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩が、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬及び酢酸系非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［３３］～［３６］のいずれかに記載の使用。
［３８］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬の製造のためのグルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩の使用。
［３９］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とが、同時に又は別々に投与される、［３８］に記載の使用。
［４０］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［３８］又は［３９］に記載の使用。
［４１］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［３８］又は［３９］に記載の使用。
［４２］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩が、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬及び酢酸系非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［３８］～［４１］のいずれかに記載の使用。
［４３］炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬の製造のための、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩と、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩との組み合わせの使用。
［４４］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［４３］に記載の使用。
［４５］グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［４３］に記載の使用。
［４６］非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩が、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬及び酢酸系非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［４３］～［４５］のいずれかに記載の使用。
　本発明によれば、高い予防又は治療効果を有する、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬を提供することができる。
図１は、インドメタシン及びグルタチオントリスルフィドをそれぞれ単独投与した場合及び併用投与した場合の、アジュバント関節炎モデルラットの後肢容積の推移を示すグラフである。
　本発明の予防又は治療薬、及び、予防又は治療方法は、ヒトに対して投与又は適用されるものであってよい。
　本発明において炎症性疾患とは、炎症を病因の一つとする疾患をいう。本発明の予防又は治療薬、及び、予防又は治療方法は、炎症性疾患以外にも、疼痛を症状の一つとする疼痛性疾患、及び、血栓の形成を病因の一つとする血栓性疾患に対しても高い予防又は治療効果を有すると考えられる。炎症性疾患を含むこれらの疾患としては、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、間質性肺炎、気管支喘息、上気道炎、扁桃炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、神経損傷、脊髄損傷、脊柱管狭窄症、脳卒中（脳梗塞や脳出血後後遺症）、筋萎縮性側索硬化症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病や血管性認知症などの認知症、統合失調症、臓器移植時の拒絶反応、急性腎障害、糖尿病性腎不全、ループス腎炎、腎盂腎炎、ＩｇＡ腎症、慢性腎臓病、神経因性疼痛、骨そそうしょう症による疼痛、がんによる疼痛、外科手術後および外傷による痛み、抗がん剤投与による疼痛、帯状疱疹による疼痛、歯痛、片頭痛、筋肉痛、腰痛、関節痛、生理痛、月経困難症、熱傷、一過性虚血発作、心筋梗塞、心房細動、線維筋痛症、血管内皮炎、川崎病、ウイルス感染後遺症、人工心臓弁装着による血栓症、手術後の血栓症、結腸癌、直腸癌、食道癌などプロスタグラジンが関与する癌等が挙げられる。
　本発明において、製剤学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；アルギニンなどのアミノ酸との塩等を挙げることができる。
　非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としては、例えば、アセチルサリチル酸などのサリチル酸系；イブプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェンなどのプロピオン酸系；インドメタシン、ジクロフェナクなどの酢酸系；セレコキシブ、ロフェコキシブなどのコキシブ系；アセトアミノフェン、メフェナム酸、トルフェナム酸などのアニリン系等のＮＳＡＩＤｓが挙げられる。
　グルタチオントリスルフィド（ＧＳＳＳＧ）は、生体内でグルタチオンレベルを上昇させることができ、グルタチオンは強力な抗酸化作用を有するため、生体内グルタチオンレベルが上昇すると、過酸化物や活性酸素種から効率的に細胞を保護することができる。
　本発明において、「組み合わせて投与」又は「併用」とは、有効成分を組み合せて用いることであり、（１）ＮＳＡＩＤｓ及びＧＳＳＳＧを含む単一の製剤として投与する態様及び（２）ＮＳＡＩＤｓとＧＳＳＳＧとがそれぞれ別個の製剤として同時に又は時間差をつけて別々に投与される態様を含む。（２）の場合、ＮＳＡＩＤｓを先に投与してもよいし、ＧＳＳＳＧを先に投与してもよい。また、（２）の場合、（ｉ）ＮＳＡＩＤｓ及びＧＳＳＳＧを別々に製剤化して、同一投与経路で同時に投与する態様、（ｉｉ）ＮＳＡＩＤｓ及びＧＳＳＳＧを別々に製剤化して、同一投与経路で時間差をつけて別々に投与する態様、（ｉｉｉ）ＮＳＡＩＤｓ及びＧＳＳＳＧを別々に製剤化して、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で同時に投与する態様、（ｉｖ）ＮＳＡＩＤｓ及びＧＳＳＳＧを別々に製剤化して、異なる投与経路で時間差をつけて別々に投与する態様のいずれかとしてよい。なお、（ｉ）の場合、投与直前に両薬剤を混合してもよい。
　別の言い方をすれば、本発明における「組み合わせて投与」又は「併用」とは、いずれか一方の薬剤の作用・効果（抗炎症作用、鎮痛作用、抗凝固作用等）が患者の体内に発現している状態で他方の薬剤を投与する使用態様ともいえる。すなわち、本発明においては、患者の体内、例えば血中においてＮＳＡＩＤｓ及びＧＳＳＳＧが同時に存在するように投与される態様が好ましく、患者に対して、一方の薬剤を投与してから２４時間以内に他方の薬剤を投与する態様が好ましい。
　ＮＳＡＩＤｓの投与量は、体重１ｋｇ当たり、１日０．１～５０ｍｇ（０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）が好ましく、０．５～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、１～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。
　ＧＳＳＳＧの投与量は、体重１ｋｇ当たり、１日０．５～１０００ｍｇ（０．５～１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）が好ましく、１～４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。
　ＮＳＡＩＤｓの投与量が０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙかつＧＳＳＳＧの投与量が０．５～１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであるのが好ましく、ＮＳＡＩＤｓの投与量が０．５～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙかつＧＳＳＳＧの投与量が１～４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであるのがより好ましく、ＮＳＡＩＤｓの投与量が１～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙかつＧＳＳＳＧの投与量が２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであるのが更に好ましい。ＮＳＡＩＤｓ及びＧＳＳＳＧの投与量がこの範囲にあると、炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患に対するより高い予防効果が奏されると考えられ、また、より高い治療効果が示される。加えて、副作用をより低減する効果も期待される。
　ＮＳＡＩＤｓ及びＧＳＳＳＧの投与回数は、１日１～６回又は１日１～４回とすることができる。このような投与回数とすれば、患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスが向上すると考えられる。その結果、本発明の予防又は治療薬が奏する抗炎症等の効果及び副作用軽減効果がより向上することが期待される。薬剤の投薬を中止する場合には、段階的に薬剤の用量を減量してもよい。例えば、一方の薬剤の休薬期間に他方の薬剤を投与する方法が挙げられる。
　本発明の炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤等の固形製剤又は液剤、ゼリー剤、シロップ剤等の形態で、経口投与することができる。また、本発明の炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤、スプレー剤等の形態で、非経口的に投与してもよい。これらの剤型には、公知の方法に従って製剤化することができる。
　本発明の炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬は、第１成分及び第２成分のいずれか又は両方を、水、エタノール、生理食塩水、流動パラフィン等と混合したものであってよい。
　以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
＜ラットアジュバント関節炎モデルにおける併用による相乗効果＞
　必要量のＧＳＳＳＧ及びインドメタシンを電子天秤で秤量し、乳鉢を用いてそれぞれをよくすり潰し、溶媒（０．５％のメチルセルロース（ＭＣ）懸濁液）を加えそれぞれ懸濁した。ＧＳＳＳＧ単独の投与液は２１．２ｍｇ／ｍＬ（無水換算２０ｍｇ／ｍＬ）、インドメタシン単独の投与液は０．０６ｍｇ／ｍｌ又は０．６ｍｇ／ｍＬの濃度になるように作製した。併用投与液は、ＧＳＳＳＧを４２．４ｍｇ／ｍＬ（無水換算４０ｍｇ／ｍＬ）で調製した懸濁液に等量の０．１２ｍｇ／ｍｌ、１．２ｍｇ／ｍＬインドメタシン懸濁液を混和して作製した。投与液は２週間分を一括で調製し、投与まで冷蔵、遮光条件で保存した。
　アジュバントとして用いる結核死菌（Ｍ．Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　Ｈ３７Ｒａ；ＢＤ）の適量を乳鉢ですり潰し流動パラフィンを加えて５ｍｇ／ｍＬになるように調製した。実験動物は、６週齢の雄性ＬＥＷ系ラットを用いた。入荷時に一般状態観察及び体重測定を実施し、異常の有無を確認した。馴化飼育期間は７日間とし、毎日１回一般状態を観察した。馴化期間終了日に左後肢容積及び体重を測定して、体重及び一般状態に異常が無いことを確認して試験に供した。
　馴化期間終了日に、イソフルラン吸入麻酔下で、調製したアジュバント５０μｌをラットの右後肢蹠皮下に感作させた。アジュバントを感作させてから９日目に下記表１のとおり群分けした。群分けでは、左後肢容積及び体重が均等になるように６群（ｎ＝５）に振り分けた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　インドメタシン単独の投与液、ＧＳＳＳＧ単独の投与液及び併用投与液の投与は、強制経口投与とし、群分け日より１４日間にわたり５ｍＬ／ｋｇの容量で実施した。なお、投与量の算出は直近の体重を基に算出した。馴化期間終了日、群分け日及び群分け日以降週２回、ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置（ＴＫ－１０１Ｐ；株式会社夏目製作所）を用いて左後肢（非感作足）の容積を測定した。測定は５回／匹／日実施し、容積は最高値及び最低値を除外した３回分の平均値とした。結果を表２及び図１に示す。
　表２及び図１に示したように、ＧＳＳＳＧ単独投与群では抗炎症効果が認められなかったが、ＧＳＳＳＧとインドメタシン（０．３ｍｇ／ｋｇ）との併用投与群では、抗炎症効果の相乗効果が認められた。また、このように高い抗炎症作用が発現されるのに伴い、炎症により引き起こされる疼痛の程度も改善されると考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002

Claims (7)

  1. 　グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩を含有する炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬。
  2. 　非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩を含有する炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬。
  3. 　グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とが、同時に又は別々に投与される、請求項１又は２に記載の予防又は治療薬。
  4. 　グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩と、非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩とを含有する炎症性疾患及び／又は疼痛性疾患の予防又は治療薬。
  5. 　グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の予防又は治療薬。
  6. 　グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の予防又は治療薬。
  7. 　非ステロイド性抗炎症薬又はその製剤学的に許容される塩が、サリチル酸系非ステロイド性抗炎症薬、プロピオン酸系非ステロイド性抗炎症薬及び酢酸系非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の予防又は治療薬。
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