AT410895B

AT410895B - Stabile infusionslösung von diclofenac-salzen, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: AT410895B
Application number: AT0006301A
Authority: AT
Original assignee: Fresenius Kabi Austria Gmbh
Priority date: 2001-01-16
Filing date: 2001-01-16
Publication date: 2003-08-25
Also published as: ATA632001A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine lagerstabile Infusionslösung von Diclofenac-Salzen in therapieoptimierter Konzentration in wässriger Lösung ohne jeglichen Zusatz an Lösungsvermittlern oder organischen Lösungsmitteln, die zur Behandlung von insbesondere akuten Schmerzzuständen vorgesehen ist und sich durch sehr gute Verträglichkeit auszeichnet.

Diclofenac-Salze, insbesondere Diclofenac-Natrium (2- (2', 6'- Dichloranilino) -phenyl-essigsäure- Na-Salz)
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sind bekannte und gut eingeführte, nicht steroidale Antirheumatika, die sowohl oral als auch parenteral, nämlich in Form von Präparaten zur i. m. Injektion, breite Anwendung gefunden haben.

Ein Nachteil dieses Wirkstoffes ist allerdings, dass geringe Mengen in wässriger Lösung bei erhöhter Temperatur unter den Bedingungen der Hitzesterilisation zu 1- (2, 6-Dichlorphenyl) -indolin- 2-on unter Abspaltung von Hydroxidionen cyclisieren können. Durch Oxidation mit in der Lösung vorhandenem Sauerstoff können sich dann weitere unerwünschte Folgeprodukte bilden (EP 0595 766 A, Ciba Geigy).

Vor allem für die parenterale Verabreichung wurden daher Präparate entwickelt, die eine relativ hohe Konzentration an Wirkstoff (75mg Diclofenac-Na auf ein Volumen von 2-3ml) besitzen, die dann intramuskulär verabreicht werden. Diese Präparate für die i. m. Gabe benötigen dabei Wasser als Verdünnungsmittel, dem jedoch eine hohe Konzentration an Lösungsvermittlern, nämlich gemäss EP 0595 766 A zum Beispiel 5-50%, vorzugsweise 20 bis 35% Gew. Nol. zugesetzt werden muss.

Als solche Lösungsvermittler werden gemäss EP 0595 766 A 1, 2-Propylenglykol oder Polyethylenglykol mit einer Molmasse von ca. 300 bis 400 eingesetzt.

Weiters werden gemäss dieser Druckschrift ausserdem Stabilisatoren hinzugefügt, die pHStabilität herbeiführen und dadurch unerwünschte Cyclisierung verhindern sollen. Als solche Stabilisatoren sind u. a. Glutathion oder N-Acetylcystein empfohlen, die aber beide in Kombination mit anderen Substanzen verwendet werden. So soll z. B. N-Acetyl-cystein entweder zusammen mit Glutathion oder mit Alkancarbonsäurealkylester oder Hydroxyalkancarbonsäurealkylester eingesetzt werden, wobei die Säuren 2 bis 3 C-Atome bzw. 2 bis 4 C-Atome im Alkylrest aufweisen und bei Säuren mit oder ohne Hydroxygruppe der Alkylrest der Estergruppierung 2 bis 3 C-Atome besitzt.

Bevorzugt ist dabei eine Kombination von Milchsäureäthylester mit Glutathion oder N-Acetylcystein.

Wenn in dieser Patentanmeldung neben einer intramuskulären Anwendung der beschriebenen
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Präparate nicht durchgesetzt hat.

Für besonders akute Fälle wurde es jedoch als wünschenswert empfunden, das Diclofenac-Na in wesentlich verdünnterer Lösung als Infusion verabreichen zu können. Aus diesem Grunde wurden für Infusionen die für die i. m.-Verabreichung hergestellten Ampullen mit 2 bis 3ml Volumen und einem Wirkstoffgehalt von 75mg pro Ampulle für eine Infusion mit 100,125 oder 250ml physiologischer Kochsalzlösung, 5%-iger Glucoselösung oder Laevuloselösung versetzt. Diese Infusionslösungen wurden dann unmittelbar nach der Verdünnung verabreicht. Dabei haben sich Infusionslösungen, die durch Zusatz von 250ml physiologischer Kochsalzlösung auf eine Ampulle erhalten wurden, am besten bewährt, da bei dieser Verdünnung am wenigsten unerwünschte Reaktionen beobachtet worden sind. (R.

Eberl und H. Bröll, Therapiewoche Österreich 4 (1989) 429-436).

Da die Verdünnung an Ort und Stelle Risken mit sich bringt, wurde bald der Wunsch nach einer Fertiginfusion geäussert, die trotz der hohen Verdünnung eine ausreichende Stabilität bei Umgebungstemperatur über eine Lagerdauer von mindestens 12 Monaten besitzen sollte.

Dies gelang mit der Schaffung der Fertiginfusion Neodolpasse @, deren Anwendung von Uitz
E., Aglas F., Wurm A., Rainer F., in Wiener Medizinische Wochenschrift 1998,148, 179-182 be- schrieben ist. Diese Infusion enthält jedoch neben dem Diclofenac-Na einen weiteren Wirkstoff, nämlich Orphenadrin-citrat, das muskelrelaxierend wirkt. Die genaue Zusammensetzung dieser
Lösung, die sich gemäss Uitz et al. sehr bewährt hat, lautet 0, 3 g/l Diclofenac-Na, 0, 120 g/i Orphe- nadrin-citrat, 1, 00 g/l N-Acetylcystein, 0, 10 g/l Na-EDTA. 2 H2O, 12, 7 g/l L-Apfelsäure, 1n NaOH bis pH 7, 5-7, 7 und Wasser ad inj. ad 1000 ml.

Diese Infusionslösung, die sich durch gute Langzeitsta- bilität auszeichnet, enthält also kein organisches Lösungsmittel als Lösungsvermittler und N-Acetyl- cystein als alleinigen Stabilisator. Die Stabilität der Lösung wird u. a. auch durch die Gegenwart der Apfelsäure beeinflusst, die nicht nur eine Pufferwirkung entfaltet, sondern, was wichtig ist, als Natri- umreserve für das Diclofenacsalz dient, da sonst das Diclofenac durch das saure Orphenadrincitrat zum Teil in freies Diclofenac umgewandelt werden könnte. Darüber hinaus wird mit der Äpfelsäure auch die Osmolarität eingestellt.

Im Rahmen der Anwendung dieser Infusionslösung zeigte es sich allerdings, dass der Orphe- nadringehalt nicht immer erwünscht ist, und sich daher ein Bedarf nach einer Infusionlösung mit einem Diclofenac-Na-Gehalt als alleinigen Wirkstoff ergab, wobei die Konzentration des Diclofe- nac-Na etwa im gleichen Bereich liegen sollte, wie beim Neodolpasse @. Die Erfindung stellt sich nun die Aufgabe, eine solche Infusionslösung bereitzustellen.

Bei den Versuchen zur Herstellung einer solchen Infusionslösung zeigte es sich überraschen- derweise, dass es möglich ist, eine Infusionslösung mit einem Gehalt an Diclofenac-Na in etwa der
Menge entsprechend dem Gesamtwirkstoffgehalt der oben geschilderten Infusionslösung, nämlich einem solchen von etwa 400 mgil zu schaffen, die neben N-Acetylcystein und Na-EDTA nur Koch- salz oder andere physiologische Substanzen zur Einstellung der Osmolarität und Wasser enthält.

Das bedeutet, dass auf eine Pufferung zur Erzielung einer pH-Stabilität verzichtet werden konnte.

Nach Einstellung des pH-Wertes von über 7, 5 und einer thermischen Behandlung vorzugswei- se von 30 Minuten bei 80 C, die keine wesentliche pH-Änderung mit sich bringt, bleibt bei der erfindungsgemässen Lösung der pH-Wert bei Lagerung zunächst in diesem Bereich. Bei Lagerung über mehrere Monate macht sich ein Anstieg des pH-Wertes der Lösung bemerkbar, der auf eine beginnende Cyclisierung zurückzuführen ist. Überraschenderweise ist dieser Anstieg jedoch trotz der hohen Verdünnung sehr langsam, sodass dieser Anstieg des pH-Wertes erst nach Monaten pH-Werte erreicht, die das Ende der Lagerzeit markieren. In der Regel und unter Einhaltung be- stimmter Bedingungen handelt es sich um 1 Y2 Jahre, bis dieser Punkt erreicht ist, was erstaunlich ist, da nur N-Acetyl-L-cystein als Stabilisator eingesetzt wird.

Wie überraschend das ist, zeigt die
EP 0595. 766 für konzentrierte Lösungen von Diclofenac-Na, die mit Acetyl-cystein in Kombination mit Milchsäureäthylester stabilisiert wurden, bei denen eine Stabilität über "mehrere Monate" und nicht, wie erfindungsgemäss über 1 Jahr, als wesentlicher Erfolg dargestellt wurde.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach eine lagerstabile wässrige Infusionslösung von Diclofenac-Salzen in therapieoptimierter Konzentration, bestehend aus einem i. v. verträglichen Diclofenac-Salz in einer Menge entsprechend 200-600mg/l Diclofenac-Natrium, 100-
1000 mgtl N-Acetyl-cystein als Stabilisator, 50-100 mg/l Natrium-EDTA. 2H20, sowie eine physiologische Substanz zur Einstellung der Osmolarität auf physiologische Werte, deren pH-Wert 7, 6-9, 0 beträgt.

Bevorzugtes Diclofenac-Salz ist Diclofenac-Na. Es können aber auch das K-Salz des Diclofenacs oder i. v. verträgliche Salze von physiologisch unbedenklichen Aminen wie z. B. Mono-, Dioder Tri-C (1-4) -alkylamine in entsprechender Menge eingesetzt werden.

Die Menge an Diclofenac-Natrium beträgt vorzugsweise 400 mg/l.

Ferner ist es empfehlenswert, die Infusionslösung mit 1000 mg/l N-Acetyl-L-cystein zu stabilisieren und die Menge an Natrium-EDTA. 2H20 mit 100 mgiml zu bemessen.

Als Mittel zur Isotonisierung sind vor allem Natriumchlorid und Glycerin zu nennen, es können aber auch Zuckeralkohole, wie Mannit, eingesetzt werden.

Bei einer derart verdünnten wässrigen Lösung, wie es die erfindungsgemässe Lösung ist, wäre es zu erwarten gewesen, dass relativ schnell Hydrolyseerscheinungen verbunden mit einem Absinken des pH-Wertes eintreten, was einen negativen Einfluss auf die Stabilität der Lösung mit sich bringen würde. Wie schon oben erwähnt, ist das Gegenteil der Fall. Dabei kann es toleriert werden, dass der pH-Wert den für die Herstellung definierten oberen Grenzwert von 8, 1 bei der Lagerung

überschreitet. Es hat sich gezeigt, dass ein Anstieg des pH-Wertes bis auf 9 als unbedenklich einzustufen ist, da die erfindungsgemässe Lösung in Abwesenheit eines Puffersystems keine
Pufferkapazität besitzt. Beim Verabreichen der Lösung wird diese vom Blut sofort "neutralisiert".

Das Ende der Lagerstabilität der Lösung wird durch das Überschreiten eines pH-Wertes von 9 definiert. Diese Stabilitätsphase der Lösung überschreitet üblicherweise 1 Jahr und erreicht häufig
18 Monate. Die Verunreinigung mit dem dabei entstandenen Laktam bleibt gering. Sie beträgt bezogen auf die Gesamtlösung Werte im einstelligen ppm-Bereich.

Die erfindungsgemässe Lösung wird folgendermassen hergestellt :
Für die Herstellung der erfindungsgemässen Infusionslösung ist es wesentlich, dass der Ansatz auf einen pH-Wert von 7, 6-8, 1 ; vorzugsweise auf 7, 8, eingestellt wird. Ein Unterschreiten der pH-
Grenze von 7, 6 führt zu einer Beeinträchtigung der Stabilität bereits in der Anfangsphase der
Lagerung. Die besten Ergebnisse werden bei einem Ausgangs-pH von 7, 8 erreicht. Die Obergren- ze von pH 8, 1 Ist zu wählen, um die Lagerzeit der Lösung nicht unnötig zu verkürzen.

Zur Bereitung der erfindungsgemässen Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre leicht ange- wärmtes Wasser (ca. 25-40 C) ad inj. vorgelegt, dem in der Folge zunächst das N-Acetyl-cystein, dann das Natrium-EDTA. 2H20 und weiter die zur Einstellung der Osmolarität nötige Menge an physiologischer Substanz jeweils eingetragen und aufgelöst wird.

Die resultierende Lösung wird daraufhin durch Zusatz einer physiologisch verträglichen Base, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH-Wert im Bereich von 7, 6-8, 1 eingestellt, worauf dann das Diclofenac-Salz eingetragen und aufgelöst wird und die Lösung nach gegebenenfalls nötiger Feineinstellung des pH-Werts, Auffüllen auf das entsprechende Endvolumen und aseptischer Abfüllung einer abschliessenden thermischen Behandlung bei einer Temperatur von höchstens 90 C, vorzugsweise 30 Minuten bel 80 C, unterzogen wird.

Die erfindungsgemässe Infusionslösung ist vor allem zur Verwendung als Fertiginfusion bei akuten Schmerzzuständen vorgesehen. Dabei handelt es sich sowohl um rheumatische, als auch nichtrheumatische Krankheitsgeschehen verbunden mit starken Schmerzen und/oder Entzündungen, wie rheumatische Arthritis, Osteoarthritis, sowie Fällen von Spondylitis. Es können aber auch andere Schmerzzustände wie Nierenkoliken, posttraumatische oder postoperative Zustände sowie Schmerzen nach zahnärztlichen Eingriffen behandelt werden. Die Konzentration von 200-600 mg/l Diclofenac-Natrium, insbesondere jene von 400 mg/i, ist therapieoptimiert. Die besonders bewährte Dosis ist 100 mg Wirkstoff in 250 ml Einheiten, die in der Regel als tägliche Dosis eingesetzt werden.

Beispiel 1 : 800 ml Wasser ad inj. werden in einem Rührgefäss auf 250C erwärmt und 15 Minuten mit Stickstoff begast. In dieses vorgelegte Wasser werden 1 g N-Acetyl-L-cystein eingetragen und aufgelöst, ferner 0, 1 g Natrium-EDTA. 2H20 und schliesslich 8, 4 g Natriumchlorid hinzugefügt und aufgelöst, worauf die Lösung durch Zugabe von 0, 3 g Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7, 6-8, 1 eingestellt und anschliessend mit 0, 4 g Diclofenac-Natrium versetzt wird.

Nach erfolgter Auflösung unter Stickstoffbegasung wird mit 1M NaOH/1MHCI der pH-Wert falls nötig auf 7, 8 korrigiert, das Volumen mit Wasser ad inj. auf 1 i aufgefüllt wird, worauf die Lösung unter konstanter Stickstoffbegasung über ein Sterilfilter (0, 2,.... m Porenweite) unter Laminar Air Flow in vier 250 ml Flaschen abgefüllt wird. Sie werden dann 30 Minuten bei 80 C im Autoklaven thermisch behandelt.

Der pH-Wert nach Autoklavierung betrug 7, 85-7, 9. Das Präparat erreichte nach 18 Monaten die Haltbarkeitsgrenze von pH 9, 0.

Beispiel 2 : 800 ml Wasser ad inj. werden wie in Beispiel 1 beschrieben nach Stickstoffbegasung auf 350C erwärmt und aufeinanderfolgend mit 0, 1 g N-Acetyl-L-cystein und 0, 1 g NatriumEDTA. 2H20 versetzt und zur Lösung gebracht. Zur Isotonisierung werden 27 g Glycerin hinzugefügt und eingemischt, worauf der pH-Wert durch Zufügen von 1m Natronlauge auf pH 7, 75 eingestellt wurde. In dieser Lösung wurden dann wie in Beispiel 1 beschrieben 0, 4 g Diclofenac-Natrium aufgelöst und das Volumen mit Wasser ad inj. auf 1000 ml aufgefüllt.

Die resultierende Lösung wurde wie in Beispiel 1 in 4 Portionen abgefüllt und autoklaviert, und ist damit als Infusionslösung für die Anwendung zur Schmerzbekämpfung bereit.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Lagerstabile Infusionslösung von Diclofenac-Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass in wässriger Lösung ein Diclofenac-Salz aus der Gruppe Na-Salz, K-Salz und Salze mit Mono-, Di-oder Tri-C ( )-Alkylaminen in einer Menge entsprechend 200-600 mg/ ! Dido- fenac-Natrium, 100-1000 mg/l N-Acetyl-L-cystein als Stabilisator, 50-100 mg/i Na- EDTA. 2H20, sowie Isotonisierungsmittel zur Einstellung der Osmolarität auf physiologi- sche Werte enthalten sind.
2. Stabile Infusionslösung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Diclofe- nac-Salz Diclofenac-Na ist.
3. Stabile Infusionslösung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Diclofenac-Natrium 400 mg/l beträgt.
4. Stabile Infusionslösung gemäss Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung 7, 6-9, 0 beträgt.
5. Stabile Infusionslösung gemäss den Ansprüchen 1-4, enthaltend 400 mg/l Diclofenac- Natrium, 1000 mg/l N-Acetyl-L-cystein, 100 mg/l Natrium-EDTA. 2H20, und als Mittel zur Isotonisierung Natriumchlorid, Glycerin und/oder Mannit.
6. Verfahren zur Herstellung der lagerstabilen Infusionslösung gemäss den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass in vorgelegtes, leicht angewärmtes Wasser unter Stick- stoffatmosphäre N-Acetyl-L-cystein, Natrium-EDTA. 2H20 sowie eine physiologisch gut verträgliche Substanz zur Isotonisierung eingetragen und aufgelöst werden, die resultie- rende Lösung, nach gegebenenfalls nötiger Feineinstellung des pH-Wertes, auf das End- volumen mit Wasser ad inj. aufgefüllt und nach aseptischer Abfüllung einer abschliessen- den thermischen Behandlung bei höchstens 900C unterworfen wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Feineinstellung des pH- Wertes die physiologisch gut verträgliche, wasserlösliche Base Natriumhydroxid eingesetzt wird.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung nach Zusatz des Diclofenacsalzes auf pH 7, 8 eingestellt wird.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass die thermische Be- handlung 30 Minuten bei 800C durchgeführt wird.
10. Lagerstabile Infusionslösung von Diclofenac-Salzen gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, zur Verwendung als Fertiginfusion bei der Behandlung von insbesonders akuten Schmerz- zuständen.