DE3044753C2

DE3044753C2 -

Info

Publication number: DE3044753C2
Application number: DE3044753A
Authority: DE
Inventors: Nandor Dr. Bacsfay; Geb. Huegyi Magdolna Halmosi; Zsuzsanna Szent-Kiralyi; Zoltan Budapest Hu Toth
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date: 1979-11-27
Filing date: 1980-11-27
Publication date: 1990-05-10
Also published as: IT1149268B; JPH0128005B2; FR2469924B1; JPS5687517A; FR2469924A1; DE3044753A1; AT371339B; GB2066068B; ATA577380A; DD154802A5; GB2066068A; HU180740B; IT8026227A0; BE886310A

Description

Die Erfindung betrifft injizierbare Arzneimittelpräparate mit verlängerter Wirkung, welche 3-(4′-Aminophenyl sulfonamido)-5-methylisoxazol [Sulfamethoxazol] und 2,4-Di amino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [Trimethoprim] in einem Gewichtsverhältnis von 5 : 1 enthalten.

Es ist bekannt, daß die Wirkung von verschiedenen Sulfonamiden, z. B. des 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)- 5-methylisoxazoles, durch das 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′- trimethoxybenzyl)-pyrimidin potenziert wird [britische Patentschrift 11 76 395]. In dieser sind injizierbare Lösungen, welche Salze des Sulfonamides mit Basen enthalten und so auch einen pH-Wert von 11 erreichen können, beschrieben. Die basische Reaktion kann aber zur Gewebebeschädigung an der Stelle des Injizierens führen, weswegen diese bekannten injizierbaren Lösungen nur begrenzt verwendet werden können.

Es wurde versucht, die mit der Anwendung der basischen Lösungen verbundenen Nachteile auf solche Weise zu beseitigen, daß der pH-Wert der Arzneimittelpräparate durch Zugabe von Säuren auf 4 bis 6 eingestellt wurde [britische Patentschrift 14 69 521]. Bei den intravenösen Injektionen ist aber auch die Anwendung von sauren pH-Werten ungünstig, weil die pH-Werte von 4 bis 6 ziemlich weit vom physiologischen pH-Wert des Blutes, d. h. 7,35 bis 7,45, entfernt liegen.

Eine gemeinsame Charakteristik der bekannten injizierbaren Sulfonamide und 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)- pyrimidin enthaltenden Arzneimittelpräparate besteht darin, daß die therapeutische Wirkung 6 bis 8 Stunden nach der Verabreichung aufhört. So kann das zur Heilung erforderliche therapeutische Konzentrationsniveau nur durch Verabreichung einer weiteren Injektion sichergestellt werden.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik injizierbare Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an 3-(4′-Aminophenyl sulfonamido)-5-methylisoxazol und 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′- trimethoxybenzyl)pyrimidin in einem Gewichtsverhältnis von 5 : 1, welche eine gegenüber der Wirkung der bekannten Arzneimittelpräparate verlängerte therapeutische Wirkung aufweisen und nicht weit vom pH-Wert des Blutes entfernte pH-Werte haben, zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind injizierbare Arzneimittelpräparate mit verlängerter Wirkung mit einem Gehalt an

a) 3-(4′Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol in einem Anteil von 1 bis 35 Gew.-/Vol.-% und
b) 24-Diamino-5-(3′,4′5′-trimethoxybenzyl)- pyrimidin in einem Anteil von 0,2 bis 7 Gew.-/Vol.-% bei einem Gewichtsverhältnis von a : b von 5 : 1,
c) 50 bis 97 Vol.-%N,N-Dimethyllacetamid,
d) 1 bis 48 Vol.-% von 1 oder mehr Polyäthylenglykol(en),

welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie zusätzlich 2 bis 4 Vol.-% Ölsäureäthylester enthalten.

Vorzugsweise beträgt der Anteil des

a) 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazoles 20 Gew.-/Vol.-% und des
b) 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)- pyrimidines 4 Gew.-/Vol.-%.

Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate zweckmäßig 20 g/100 cm³ 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)- 5-methylisoxazol und 4 g/100 cm³ 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′- trimethoxybenzyl)-pyrimidin.

In den erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten können als

d) Polyäthylenglykole (PEG) solche mit verschiedenen Molekulargewichten enthalten sein. Beispiele hierfür sind Polyäthylenglykole mit 200, 300, 400 oder 600 Äthylenglykoleinheiten und Gemische derselben. Vorteilhaft liegt ein Polyäthylenglykol mit 300 Äthylenglykoleinheiten, vorzugsweise in einem Anteil von etwa 20 Vol.-%, vor.

Vorzugsweise beträgt der Anteil des e) Ölsäureäthylesters 3 Vol.-Teile.

Der beziehungsweise die f) Zusatz beziehungsweise Zusätze können übliche sein. So können z. B. 1 oder mehr Antioxydationsmittel, wie Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriumpyrosulfit, Kaliumsulfit, Kaliumbisulfit und/oder Kaliumpyrosulfit, oberflächenaktive und das Lösen fördernde Mittel, wie Dioctylnatriumsulfosuccinat und/oder Polyvinylpyrrolidon, sowie Wasser vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in der Tierheilkunde zur Behandlung von Infektionen des Magen/Darm-Kanales, der Atmungsorgane, derUrogenitalien und von Wunden verwendet werden.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß eine verlängerte therapeutische Wirkung der Kombination von 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol und 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)- pyrimidin in einem Gewichtsverhältnis von 5 : 1 durch die Gegenwart von 2 bis 4 Vol.-% Ölsäureäthylester sichergestellt wird.

Die verlängerte Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate wurde an Ferkeln untersucht. Die Zusammensetzung der verwendeten Arzneimittelpräparate war wie folgt:

I Arzneimittelpräparat mit Ölsäureäthylester (erfindungsgemäßes Arzneimittelpräparat)
2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)]\|4,0 g
3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol [a)]	20 g
N,N-Dimethylacetamid [c)]	60,6 cm³
Polyäthylenglykol mit 300 Äthylenglykoleinheiten [d)]	19,1 cm³
Ölsäureäthylester [e)]	3,0 cm³
in	100,0 cm³

II Arzneimittelpräparat ohne Ölsäureäthylester (Vergleichsarzneimittelpräparat)
2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)]\|4,0 g
3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol [a)]	20,0 g
N,N-Dimethylacetamid [c)]	63,6 cm³
Polyäthylenglykol mit 300 Äthylenglykoleinheiten [d)]	19,1 cm³
in	100,0 cm³

Die beiden Arzneimittelpräparate wurden in einer Dosis von je 30 mg/kg je 1 Gruppe der Tiere intramuskulär eingespritzt und nach 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 bzw. 24 Stunden wurde die Konzentration von 2,4-Diamino-5 -3(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)] {TMP} und 3-(4′Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol [a)] {SMX} im Blut bestimmt. Die Bestimmung der Konzentration erfolgte beim 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)] nach der Verfahrungsweise von W. F. Rehm und Mitarbeitern (Berl. Münch. Tierärztl. Wschr., 85 [1972], 228) und beim 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol [a)] nach der Verfahrensweise von C. A. Bratton und Mitarbeitern (J. Biol. Chem., 128 [1939], 537). Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die Konzentration des 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazoles [a)], welches die eigentliche therapeutische Wirkung sichergestellt, im Falle des Vergleichsarzneimittelpräparates ohne Ölsäureäthylester schon in der 8-ten Stunde nach der Verabreichung so niedrig war, daß sie zur therapeutischen Wirkung nicht mehr ausreichte. (Zur therapeutischen Wirkung ist eine 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol konzentration von mindestens 2,0µ g/cm³ erforderlich). Im Falle des erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparates mit einem Gehalt an Ölsäureäthylester [e)] bestand die therapeutische Wirkung auch 24 Stunden nach der Verabreichung noch fort. So reichte es aus, den kranken Ferkeln nur 1 Injektion täglich zu verabreichen.

Es wurde auch untersucht, wie das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat von den Ferkeln vertragen wird. Es wurde in Dosen von 30 mg/kg, 90 mg/kg, 150 mg/kg bzw. 300 mg/kg intramuskulär verabreicht und die etwaige Ausbildung einer lokalen oder systemischen Reaktion wurde am 1sten, 2ten und 3ten Tag nach der Verabreichung untersucht.

Bei der therapeutischen Dosis konnten weder lokale, noch systemische Reaktionen beobachtet werden. Bei der 3fachen therapeutischen Dosis, d. h. 90 mg/kg, bildete sich an der Einspritzstelle am folgenden Tag eine kleine Schwellung aus. Am 2ten Tag war die Schwellung verschwunden. Bei der 5fachen therapeutischen Dosis, d. h. 150 mg/kg, wurde eine massive Schwellung an der Einspritzstelle beobachtet, auch sie ist aber am 2ten Tag verschwunden. Schließlich trat bei der 10fachen therapeutischen Dosis, d. h. 300 mg/kg, eine augenfällige Schwellung auf, die erst am 3ten Tag verschwunden ist. Auch bei dieser extrem hohen Dosis bildete sich keine systemische Reaktion aus.

Aus dem Obigen geht hervor, daß das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat von den Tieren gut vertragen wurde.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in der Weise hergestellt werden, daß

a) 1 bis 35 Gew.-/Vol.-Teile 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)- 5-methylisoxazol und
b) 0,2 bis 7 Gew.-Teile 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′- trimethoxybenzyl)-pyrimidin in einem Gewichtsverhältnis von 5 : 1 mit
c) 50 bis 97 Vol.-Teilen N,N-Dimethylacetamid,
d) 1 bis 48 Vol.-Teilen von 1 oder mehr Polyäthylenglykol(en) und
e) 2 bis 4 Vol.-Teilen Ölsäureäthylester sowie gegebenenfalls
f) bis zu 10 Gew.-Teilen von 1 oder mehr Zusätzen

vermischt werden und das Gemisch in bekannter Weise in ein injizierbares Arzneimittelpräparat überführt wird.

Zweckmäßig wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate wie folgt durchgeführt:

Die Wirkstoffe, d. h. das 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′- trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)] und das 3-(4′-Amino phenylsulfonamido)-5-methylisoxazol [a)], werden in 3/4 der ganzen Menge des N,N-Dimethylacetamides [c)] unter gelindem Erhitzen gelöst und der erhaltenen Lösung werden der Ölsäureäthylester [e)] und das Polyäthylenglykol [d)] zugesetzt. Die Lösung wird unter Durchblasen von Stickstoff durch sie auf Raumtemperatur gekühlt. Nach dem Zumischen des restlichen N,N-Dimethylacetamides wird die Lösung in einer Stickstoffatmosphäre filtriert und in Flaschen, die zuvor mit Stickstoff durchgespült worden sind, gefüllt. Dann werden die Flaschen versiegelt und 20 Minuten lang bei einer Temperatur von 120°C sterilisiert. Selbstverständlich kann das Gemisch auf irgendwelche andere bekannte Weisen sterilisiert und in Ampullen gefüllt werden.

Wenn auch Zusätze verwendet werden, kann zweckmäßig wie folgt verfahren werden:

Das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) und das Lösen fördernde(n) Mittel [f)], das 3-(4′-Aminophenyl sulfonamido)-5-methylisoxazol [a)] und 2,4-Diamino-5- (3′,4′,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)] werden in N,N-Dimethylacetamid [c)] gelöst und der erhaltenen gekühlten Flüssigkeit wird ein Gemisch von 1 oder mehr Polyäthylenglykol(en) [d)], Ölsäureäthylester [e)] Wasser [f)] und 1 oder mehr Antioxydationsmittel(n) [f)] zugesetzt. Danach wird die erhaltene Lösung sterilisiert und in Flaschen gefüllt.

Der pH-Wert der erfindungsgemäßen injizierbaren Arzneimittelpräparate liegt im allgemeinen zwischen 7,5 bis 8, d. h. in der Nähe des physiologischen pH-Wertes des Blutes. Neben der verlängerten therapeutischen Wirkung haben die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate auch den Vorteil, daß sie verhältnismäßig konzentriert sein können und so auch ziemlich schwere Tiere durch die Injektion einer nicht zu großen Lösungsmenge mit ihnen behandelt werden können.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden 4,0 g 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)- pyrimidin [b)] und 20,0 g 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)- 5-methylisoxazol [a)] in 45,0 cm³ N,N-Dimethyl acetamid [c)] gelöst. Der erhaltenen Lösung wurden 3,0 cm³ Ölsäureäthylester [e)] und 19,1 cm³ Polyäthylenglykol mit 300 Äthylenglykoleinheiten [d)] zugesetzt und das Volumen der Lösung wurde durch Zumischen von noch 15,6 cm³ N,N-Dimethylacetamid [c)] auf 100 cm³ eingestellt. Die Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre filtriert und in Ampullen gefüllt und die Ampullen wurden versiegelt und sterilisiert. So wurde eine injizierbare Arzneimittellösung erhalten.

Beispiel 2

Es wurde eine injizierbare Arzneimittellösung aus den folgenden Bestandteilen in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt:

2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)]\|4,0 g
3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol [a)]	20 g
Ölsäureäthylester [e)]	2,5 cm³
Polyäthylenglykol mit 200 Äthylenglykoleinheiten [d)]	19,1 cm³
N,N-Dimethylacetamid [c)]	61,1 cm³
	100,0 cm³

Beispiel 3

2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)]\|4,0 g
3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol [a)]	20,0 g
Ölsäureäthylester [e)]	3,5 cm³
Polyäthylenglykol mit 600 Äthylenglykoleinheiten [d)]	19,1 cm³
N,N-Dimethylacetamid [c)]	60,1 cm³
	100,0 cm³

Beispiel 4

2,4-Diamino-5-[3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)]\|4,0 g
3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol [a)]	20,0 g
Ölsäureäthylester [e)]	3,0 cm³
Polyäthylenglykol mit 400 Äthylenglykoleinheiten [d)]	17,7 cm³
N,N-Dimethylacetamid [c)]	62,0 cm³
	100,0 cm³

Beispiel 5

2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)]\|4,0 g
3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol [a)]	20,0 g
Ölsäureäthylester [e)]	3,0 cm³
Gemisch von Polyäthylenglykolen mit 300 Äthylenglykoleinheiten und 400 Äthylenglykoleinheiten [d)]	20,5 cm³
N,N-Dimethylacetamid [c)]	59,2 cm³
	100,0 cm³

Beispiel 6

Es wurden 4 g Polyvinylpyrrolidon [f)], 0,2 g dioctyl bernsteinsaures Natrium [f)], 20,0 g 3-(4′-Aminophenyl sulfonamido)-5-methylisoxazol [a)] und 4,0 g 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)-pyrimidin [b)] in 63,0 cm³ N,N-Dimethylacetamid [c)] bei etwa 40°C gelöst. Der erhaltenen Flüssigkeit wurden 10 cm³ Polyäthylenglykol mit 300 Äthylenglykoleinheiten [d)], eine Lösung von 0,1 g Natriumsbisulfit [f)] in 1,0 g destilliertem Wasser [f)] und dann 2,3 cm³ Ölsäureäthylester [e)] unter Rühren zugesetzt. Das Volumen der erhaltenen Lösung wurde durch Zugabe von weiterem N,N-Dimethylacetamid [c)] auf 100,0 cm³ aufgefüllt. Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre filtriert und in Ampullen gefüllt und die Ampullen wurden versiegelt und 30 Minuten lang bei 100°C sterilisiert.

Claims

Injizierbare Arzneimittelpräparate mit verlängerter Wirkung mit einem Gehalt an
- a) 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazol in einem Anteil von 1 bis 35 Gew.-/Vol.-% und
- b) 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)- pyrimidin in einem Anteil von 0,2 bis 7 Gew.-/Vol.-% bei einem Gewichtsverhältnis a : b von 5 : 1,
- c) 50 bis 97 Vol.-% N,N-Dimethylacetamid,
- d) 1 bis 48 Vol.-% von 1 oder mehr Polyäthylenglykol(en),
dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich 2 bis 4 Vol.-% Ölsäureäthylester enthalten.
2. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des
- a) 3-(4′-Aminophenylsulfonamido)-5-methylisoxazoles 20 Gew.-/Vol.-% und des
- b) 2,4-Diamino-5-(3′,4′,5′-trimethoxybenzyl)- pyrimidines 4 Gew.-/Vol.-%
beträgt.