DE2445400C3 - Injizierbare einphasige Zubereitung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Injizierbare einphasige Zubereitung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es ist bereits bekannt, daß sich die chemotherapeutischen, insbesondere die antibakteriellen Aktivitäten von
Sulfonamiden und von gewissen 2,4-Diaminopyrimidin- jo
Derivaten gegenseitig verstärken, wenn diese Mittel zusammen im menschlichen oder tierischen Organismus
wirken. Trimethoprim hat sich nun als einer der besten Potentiatoren von Sulfonamiden in der Human- und
Veterinärmedizin erwiesen, und es wird in erheblichem a Maße in Kombination mit Sulfamethoxazol, Sulfadiazin
und Sulfadoxin eingesetzt.
Obwohl derartige Zubereitungen häufig oral verabreicht werden, besteht jedoch auch ein Bedürfnis für
injizierbare Formulierungen, die für den geeigneten Verwendungszweck ausreichend konzentriert sind und
die sich gegen verschiedenartige Infektionen als in hohem Maße aktiv erweisen. Dieses Problem der
injizierbaren Lösungsmenge mit einem Gehalt einer wirksamen Dosis der potentiierten Kombination ist ·»»
besonders dann von Bedeutung, wenn in der Veterinärmedizin die Behandlung von großen Haustieren
durchgeführt wird.
Es ist nicht möglich, die Sulfonamid- und die Trimethoprim-Komponente in wäßriger Lösung gleich- vi
zeitig aufzubewahren, da die erstgenannte Komponente lediglich in gewissen Basen lösliche Salze liefert
während die basisch reagierenden Potentiatoren lediglich mit gewissen Säuren geeignete lösliche Salze bilden.
Das Mischen derartiger wäßriger Lösungen der r> Komponenten führt unweigerlich zu einer Ausfällung,
wodurch die Herstellung von injizierbaren Lösungen auf diese Weise unmöglich gemacht wird.
Es wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen, diese Schwierigkeiten zu überwinden und diese Mi
Medikamente injizierbar zu formulieren. Nach der DE-OS 16 17 521 wird das Sulfonamid in einer wäßrigen
Lösung als Alkalisal/. und der Potentiator in einem wassermischbaren, organischen Lösungsmittel angesetzt,
bevor man die heidun Lösungen vereinigt. Die h">
Verwendung der Alkalimctallsalzc ergibt stark basische Bedingungen. Wird diese Sulfonamidlösiing mit physiologisch
vertraglichen Sauren versetzt, um den pH-Wert auf verträgliche Werte einzustellen, kommt os zu einer
unerwünschten Komplexbildung des Sulfonamides, ζ. Β. des Sulfamethoxazols, mit dem Trimethoprim. Ein
weiterer Nachteil ist der, daß die bekannten Lösungen in der bevorzugten Wirkkombination des Sulfonamids
zu Trimethoprim von 5 :1 nur in Konzentrationen bis zu 20%, bezogen auf die medizinische Wirkkomponente,
eingestellt werden können. Die Herstellung höher konzentrierter Lösungen ist nur unter Verschiebung des
optimalen Wirkverhältnisses möglich, z. B. in Richtung eines Verhältnisses von 10:1 und höher. Die bekannten
Sulfonamid-Potentiator-Lösungen müssen daher immer in relativ großen Mengen, z. B. bei der Behandlung von
großen Haustieren in Dosen bis 40 ml injiziert werden.
In der DE-PS 21 12 049 (identisch mit der britischen Patentanmeldung 12 348/70) werden hochkonzentrierte,
wäßrige Systeme vorgeschlagen, die dennoch das oftmals optimale 5 :1-Verhältnis dieser zv.·: Komponenten-Typen
aufrecht erhalten können. Die Herstellung derartiger Systeme erfordert die Verwendung
einer feindispergierten Suspension des Potentiators in einer alkalischen Lösung des Sulfonamids. Obwohl auf
diesem Wege für viele Behandlungszwecke eine zufriedenstellende Zubereitung erha'ten wird, bedeutet
der zweiphasige Charakter der Formulierung ein Abweichen von dem Ideal einer klaren Lösung, die in
vielen Fällen für die Injizierung vorgezogen wird und die für eine intravenöse Verabreichung notwendig ist.
Es wurde nun gefunden, daß man eine einphasige Formulierung einer Kombination von Trimethoprim mit
zv/ei ausgewählten Sulfonamiden, nämlich Sulfadimidin und Sulfathiazol, in einer hohen Konzentration erhalten
kann, ohne daß man zu irgendwelchen Mitteln greift, die anorganische Salze bilden.
Das für diesen Zweck benötigte Lösungsmittel ist ein System, bestehend aus Ν,Ν-Dimethylacetamid und
Wasser in einem spezifizierten Verhältnis, das von der Gesamtkonzentration der potentiierten Medikament-Kombination,
die in die Zubereitung inkorporiert wird, abhängt. Auf diese Weise kann man die oftmals zur
Verhinderung einer Kristallisation oder Zersetzung der Bestandteile bei normalen oder niedrigen Temperaturen
erforderlichen, solubilisierenden, stabilisierenden und konservierenden Mittel vollständig weglassen.
Unter den gemäß der vorliegenden Erfindung spezifizierten Bedingungen kann die Konzentration an aktiven
Bestandteilen über 40%, oder sogar noch höher sein, ohne daß es notwendig ist. die optimalen Verhältnisse
von Potentiator zum Suifonamid in störender Weise zu
verändern, oder die physikalischen Eigenschaften der Lösung für Injektionszwecke ungeeignet zu machen.
Durch die vorliegende Erfindung wird nun eine injizierbare, einphasige Zubereitung, enthaltend Sulfonamid
und Trimethoprim gelöst in wäßrigem, N,N-Dimethylacetamid,
geschaffen, die durch den Anspruch 1 näher gekennzeichnet ist.
Im Hinblick auf die Tatsache, daß das so definierte
Lösungsmittel ein spezifisches Gewicht in der reinen Form von 0,93* bis 1,00 g/cm1 aufweist, ist das
Gesamtverhältnis Gew./Vol.-% der aktiven Bestandteile zusammen mit einem Wassergehalt kleiner als 50%
Gew./Vol. und kann einen Minimalwert von etwa 44% GewVVol. annehmen.
Da die erfindungsgeinäüe Zubereitung die Komponenten
in freier Form als schwache Säuren bzw. Basen verwendet, kann die (iesamtreaktion der Lösung
gegenüber den Körpcrfliissigkeiten der durch Injektion
behandelten Spezies als neutral angesehen werden. In
Abwesenheit eines wesentlichen Überschusses an für Zubereitungen nach dem Stande der Technik eigentümlichen
Mitteln für die Bildung von alkalischen Salzen kann Trimethoprim viel leichter vom Ort der Injektion
absorbiert werden als bisher. Es wurden keine unerwünschten oder abnormen Nebenwirkungen oder
lokale Reaktionen bei der Anwendung beobachtet und die Zubereitungen wurden als sicher und wirksam bei
der Behandlung von Tieren befunden, die an einer Vielzahl von bakteriellen Infektionen litten. Die geringe
Größe der Vakzine von etwa 20 ml für 400 bis 600 kg Körpergewicht ist besonders im Hinblick auf die
bekannte Empfindlichkeit von Pferden gegenüber einer intramuskulären Behandlung bequem für eine intramuskuläre
Injektion bei diesen Tieren.
Die erfindungsgemäßen Sulfonamidgemisch-Trimethoprim-Lösungen
weisen einen pH-Wert auf, der in der Nähe des pH-Wertes von physiologisch verträglichen
Lösungen liegt. Sie sind auch bei Einhaltung des optimalen Wirkverhältnisses von Sulfonamid zu Trimethoprim
von 5 -.! in höherer Konzentration und auf einfache Weise herstellbar. Die erfindungsgemäßen
Lösungen sind insbesondere für empfindlich reagierende Jungtiere und neugeborene Tiere geeignet, da sie
hinsichtlich der Konzentration und der zu verabreichenden Dosis genau auf das zu behandelnde Tier eingestellt
werden können. Sie sind daher den aus der DE-OS 16 17 521 bekannten Lösungen schon aus diesem
Grunde eindeutig überlegen.
Die erfindungsgemäße Zubereitung ist auch anders als die bekannte Zubereitung aufgebaut und wird nach
einem völlig anderen Prinzip hergestellt
Der DE-OS 16 17 521 ist WüJer das spezielle Sulfonamidgemisch, noch des Verhältnis der freien
Sulfonamide zueinander zu entnc' men, noch das erfindungsgemäß verwendete Verhältnis des Gemisches
der freien Sulfonamide zu Trimethoprim. Von entscheidender Bedeutung ist insbesondere die Tatsache, daß
lange Zeit angenommen wurde, daß die Sulfonamide und das Trimethoprim, wie der DE-OS 16 17 521 zu
entnehmen ist, nur dadurch in eine einphasige Lösung überführt werden können, daß man das Sulfonamid in
ein wasserlösliches Salz umwandelt. Die sich aus der Überführung der Sulfonamide in die entsprechenden
Alkalisalze ergebenden Nachteile für die entsprechenden Lösungen mußten bisher in Kauf genommen
werden. Obwohl das Gebiet der Sulfonamid-Potentiator-Lösungen seit langer Zeit intensiv untersucht
worden ist, hat bis zum Prioritätszeitpunkt der vorliegenden Anmeldung niemand einen Weg dafür
gefunden, wie man freie Sulfonamide zusammen mit Trimethoprim in hoher Konzentration in Lösung
bringen kann, ohne daß man die Sulfonamide vorher in die entsprechenden Alkalisalze überführt. Dies wurde
erst durch die vorliegende Anmeldung ermöglicht.
Ein weiterer Vorteil der Zubereitungen gemäß Erfindung besteht ferner darin, daß sie sich auf Grund
der geringen Viskosität besser herstellen, handhaben und verabreichen lassen als die bekannten Injektionslösungen
mit höherer Viskosität. Außerdem haben die erfindungsgemhßen Zubereitungen den Vorteil, daß sie
vor allem schmerzloser verabreicht werden können. Es wurden zum Beleg dafür folgende Vcrgleichsversuche
durchgeführt:
Zunächst wurden gesattigte Lösungen des I : ">
(g/g)-Gemischcs Trimeihoprim/Sulfathia/ol-Sulfadimidin
(Verhältnis 1 : 1) in wäßrigem N.N-Üimethylacctamid
hergestellt. Die gesättigten Lösungen wurden durch
Lösen einer überschüssigen Menge Trimethoprim/Sulfathiazol-Sulfadimidin
in wäßrigem Ν,Ν-Dimethylacetamid bei Raumtemperatur erhalten. Die Lösung wurde
filtriert und der Sulfonamidgehalt des Filtrats durch Titration mit 0,1 n-Natriumnitriilösung bestimmt.
Die Konzentration der verschiedenen Lösungen und die Viskosität der Lösungen sind in der folgenden
Tabelle zusammengefaßt. Die Viskosität wurde mit einem Haake-Viskosimeter bei 20° C gemessen.
Viskosität der gesättigten Lösungen der I : 5 (g/g)-Trimethoprim/Sulfathiazol-Sulfadirnidingemische
in wässerigem N.N-Dimethylacetamid
% 'ml/ml)
Ν,Ν-Dimethylacetamid in der Lösung
Ν,Ν-Dimethylacetamid in der Lösung
%(g/100mI)
Gesamtsulfon-
amidgehult
Viskosität (cP)
Viskosität der Lösung Trimethoprim/Sulfadimidin in wässerigem N,N-Dim^thy!acetamid
% (ml/ml)
Ν,Ν-Dimcthylacetamid in der Lösung
Ν,Ν-Dimcthylacetamid in der Lösung
"/»(g/100 ml)
Gesanilsulfon-
amidgehall
Viskosität (cP)
63-64
Der Vergleichsversuch zeigt, daß die Viskosität (63—64 cP) der bekannten 22%igen Zubereitung um
fast den Faktor 6 größer ist als die Viskosität (11 cP) der
erfindungsgemäßen 20%igen Zubereitung.
Die Anwendung einer Kombination der zwei Sulfonamide trägt zur Stabilität der Lösung bei und ist
ferner auch vom klinischen Standpunkt aus vorteilhaft. Die antibakterielle Wirksamkeit der äquimolaren
Mischungen von Sulfadimidin und Sulfathiazol ist
4j derjenigen von Sulfadiazin in vielen Fällen überlegen,
und die Löslichkeiten dieser Mittel sind höher als die von Sulfadiazin, sowohl in sauren als auch in alkalischen
Medien. Dies ist aus dem Gesichtspunkt der Nierenverträglichkeit heraus wichtig und ist vorteilhaft, wenn das
Produkt an frisch geworfene Ferkel oder an Patienten mit Nierenschaden verabreicht wird.
Die relativen Verhältnisse von Sulfadimidin und Sullathiazo! können, wie oben vorgeschlagen, variiert
werden, obwohl es bevorzugt wird, sie in etwa gleichen
υ Mengen einzusetzen. Das Verhältnis der Sulfa-Komponenten
zu Trimethoprim kann ebenso innerhalb der vorgeschlagenen Grenzen eingestellt werden, um der
Natur der Krankheit und den Gegebenheiten der behandelten Tiere zu entsprechen. Es hat den Anschein.
ho daß ein 5 : !-Verhältnis klinisch optimal und in vielen
Fällen bequem ist. F.s ist ferner manchmal Vorteilhaft,
daß der Wassergehalt der crfindungsgcmiißen /.ubereitungen
zumindest O.3(5O-X/>/n Vol./Vol. betragt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können leicht
h". durch Auflösen von beispielsweise zuerst der SuIFa-Komponcnten
in dem wäOrigen I.ösungsmittcl-Ge· misch mit dem geeigneten Wassergehalt und nachfolgender
Zugabe von Trimethoprim hergestellt werden.
Für gewisse Zwecke kann Ν,Ν-Diäthylacetamid zum
Teil oder vollständig das erforderlich eingestellte Ν,Ν-Dimethylacetamid ohne irgendeinen merklichen
Unterschied ersetzen. Das Volumen der Zubereitung kann schließlich durch Zugabe weiterer Mengen von
Acetamid oder kleinerer Mengen anderer, nichtwäßriger Lösungsmittel eingestellt werden. Die Mengen der
potentiierten Zubereitung können bequemerweise innerhalb der Zubereitung von 10 bis 50%, vorzugsweise
von 20 bis 48% Gew/Vol. variieren. Für größere Tiere
kann die Konzentration auf 48% eingestellt werden, wohingegen mittelgroße Tiere oder Kälber vorzugsweise
mit 24%-Lösungen injiziert werden. Die Zubereitung kann ferner noch andere Bestandteile, wie beispielsweise
Antihistamine, Vitamine oder Corticosteroide enthalten.
Wirksame Dosen zur Behandlung von Rindvieh oder Pferden können bequemerweise 1,6 g Trimethoprim
und 8,0 g äquimolares Sulfadimidin und Sulfathiazol in einer 20-ml-Lösung enthalten. Verdünntere Versionen,
enthaltend 2,4 g an Gesamtbestandteilen in 10 ml werden für Tiere von mittlerer Größe, wie beispielsweise
Schweine oder Kälber, empfohlen, und kleinere Dosen der gleichen Zubereitung von 1 mi, können für
kleine Haustiere hervorragend geeignet sein.
Die Hauptmenge der in großem Maßstab hergestellten Lösung kann leicht durch Filtration, beispielsweise
durch Seitz-Filter (z. B. 10-2-Typ in K7-Schichten) unter Druck sterilisiert werden. Die so erhaltene Lösung kann
nach Bedarf auf sterile Ampullen verteilt werden.
Durch die vorliegende Erfindung ist es nun möglich. Tieren und menschlichen Patienten eine wirksame Dc'is
einer Zubereitung, wie vorstehend definiert, zu verabreichen. Insbesondere können Mengen von 16 mg/kg
bis 24 mg/kg, vorzugsweise etwa 20 mg/kg, auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht
werden.
Wäßriges Ν,Ν-Dimethylacetamid (7,5 Liter) mit
einem Gehalt von 20% Vol./VoI. Wasser wurde in einen
10-Liter-Kolben 10 Minuten lang unter einem Stickstoffstrom
stehengelassen. In das Lösungsmittel wurde
ίο bei Raumtemperatur (20cC) Sulfadimidin (1 kg) eingetragen
und unter weiterem Durchleiten von Stickstoff aufgelöst. Sobald eine klare Lösung erhalten worden
war, wurde Sulfathiazol (1 kg) zugegeben und unter ähnlichen Bedingungen bei Raumtemperatur in Lösung
gebracht, bevor Trimethoprim (400 g) in gleicher Weise zugesetzt wurde.
Die fertiggestellte Lösung, welche alle drei aktiven Bestandteile enthielt, wurde mit N,N-Dimethylacetamid,
das 20% VoL/Vol. Wasser enthielt, auf das gewünschte
Endvoliimen (10 Liter) eingestellt.
Ein steriles 10-Lher-Seitz-FiItt, wurde mit Stickstoff
begast und mit 200 ml wäßrigem N.N-Dimethylacetamid gespült. Das Lösungsmittel wurde verworfen und
die oben hergestellte 24% GewyVol.-Lösu~g unter Stickstoffdruck (0,8 ata) in einen sterilen, trockenen,
beg^sten Kolben filtriert.
Die so erhaltene Lösung wurde dann auf sterile 100-ml-Kolben verteilt und war gebrauchsfertig. Im
Hinblick auf die Empfindlichkeit des Produktes wurden alle Arbeiten unter Lichtausschiuß durchgeführt. Die
Zubereitung wurde durch intramuskuläre und intravenöse Injektion bei Kälbern und Schweinen in Dosen zu
10 ml (pro 100 bis 150 kg Körpergewicht) mit zufriedenstellenden Ergebnissen getestet.
Claims (2)
1. Injizierbare, einphasige Zubereitung, enthaltend Sulfonamid und Trimethoprim gelöst in wäßrigem
Ν,Ν-Dimethylacetamid, dadurch gekennzeichnet,
daß das Sulfonamidgemisch aus SuIfadimidin
und Sulfathiazo! im Verhältnis von 0,3 bis 3 :1 besteht, das Verhältnis von Sulfadimidin und
Sulfathiazol zum Trimethoprim im Bereich von 3,5 bis 7 :1 liegt, die X-°/o-Gew7Vol.-Konzentration bei
10 bis 50% Gew/Vol. liegt und der Wassergehalt des
Ν,Ν-Dimethylacetamids kleiner als (50—XJfVa WoU
Vol. beträgt.
2. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Gemisch aus Sulfadimidin und Sulfathiazol im Verhältnis von 03 bis 3:1 und Trimethoprim im
Verhältnis von 3,5 bis 7 : 1 in wäßrigem Ν,Ν-Dimethylacetamid
löst, bis sich eine 10- bis 50%ige Gew/Vol.-Lösung gebildet hat.
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Legal Events
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |