CS209473B2 - Method of stabilization of the aqueous single-phase preparation composed from the sulphadimidin,sulphathiazole and trimethoprim - Google Patents
Method of stabilization of the aqueous single-phase preparation composed from the sulphadimidin,sulphathiazole and trimethoprim Download PDFInfo
- Publication number
- CS209473B2 CS209473B2 CS746529A CS652974A CS209473B2 CS 209473 B2 CS209473 B2 CS 209473B2 CS 746529 A CS746529 A CS 746529A CS 652974 A CS652974 A CS 652974A CS 209473 B2 CS209473 B2 CS 209473B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- trimethoprim
- solution
- dimethylacetamide
- sulphathiazole
- sulfathiazole
- Prior art date
Links
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 19
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 abstract description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract 1
- 230000003167 anti-vitamin Effects 0.000 abstract 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 3
- -1 sulfonamide salt Chemical class 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940006995 sulfamethoxazole and trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003192 teratological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) Způsob stabilizace vodného injekčního jednorázového přípravku, skládajícího se ze sulfadimidinu, sulfathiazolu a trimethoprimu
Vynález se týká způsobu výroby injekčních léčebných směsí obsahujících sulftsnamidy a zesilovač jejich účinku.
Není -novinkou, že chemoterapeutické a zvláště antibakteriální působení - sulfonamidů - a určitých derivátů .2,4--daminopyriimidnu se vzájemně zvyšuje, -působí-li obě látky v lidském nebo zvířecím organismu -současně. Nyní se -potvrdilo, že jedním z nejlepších zesilovačů účinku sulfonamidů je v lidské -i veterinární medicíně trimetopri-m, který - našel široké použití v kombinaci se sulfameto-xaz-otein, sulfadiazinem a sulfadoxiaem.
Třebaže -se tyto preparáty často podávají per os, vyvstává potřeba vhodně -použitelných, dostatečně ko-nc-entrcvaných a proti uejrůzně'jším -infekcím značně účinných injekčních forem. - Problém - množství injekčního roztoku obsahujícího účinné množství potencované - směsi, je zvlášť důležitý ve veterinární praxi při léčbě velkých domácích zvířat
Není možné udržet ve vodném roztoku současně -sulfonamid i trimetoprim, protože sulfonamidy tvoří rozpustné soli pouze -s určitými -zásadami, -zatímco zásaditě reagující -zesilovače -poskytují vhodné rozpustné soli pouze s určitými kyselinami. Míšení vodních roztoků těchto komponent nevyhnu2 tělně vyúsťuje v precipitaci, která znemožní výrobu těchto injekčních roztoků takovým způsobem..
Činily se - mnohé pokusy překonat tyto- obtíže a dát těmto -lékům injekční formu. -Podle popisu vynálezu ' . k britskému patentu č. 1 176 3.9.5 (nebo DOS 1-617 521) '.se nejprve připraví vodní roztok sulfonamidové soli a zesilovač se rozpustí v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou, -načež -se oba roztoky smísí. - Použitím solí alkalických kovů vzniká silně zásaditá reakce, ale každá úprava ve smyslu méně zásadité pH má za následek vznik nerozpustných komplexů sulfonamidů, zvláště sulfametoxazolu a trimetoprimem. Navíc každé podstatné zvýšení koncentrace nad 20 % vyžaduje vzestup' podílu sunfoiuamidů -oproti podílu zesilovače, čímž vznikají z léčebného- hlediska méně výhodné formy.
Velmi koncentrované vodní systémy, v nichž by se přesto udržel častý optimální poměr těchto dvou složek 5:1, navrhuje popis vynálezu - k britskému patentu číslo 1 -347 472 nebo NSR patentu č. 2 112 409. K přípravě takových systémů se použije jemně rozptýlené suspenze zesilovače v alkalickém roztoku -sulfonamidů. Třebaže tento preparát v mnohých případech léčení uspokojivě obstál pro svůj - dvoufázový cha209473 rakter je přece jen ústupkem od ideálu čistého roztoku, kterému se v mnohých případech injekční léčby dává přednost a pro intravenosní podávání je nakonec nezbytný.
Nyní bylo zjištěno, že lze připravit velmi koncentrovanou jednofázovou formu kombinace trimetoprimu se dvěma vybranými sulfonamidy, zejména sulfadimidinem ' a sulfathiazolem, aniž bychom se uchylovali k některému z anoganických solitvorných prostředků. K tomuto účelu požadovaným rozpouštědlem je systém obsahující N,N-dimethylacetamid a vodu v určeném poměru, jenž závisí na celkové koncentraci lékové kombinace, která se inkorporuje do· systému. Tímto způsobem se zcela vyhneme použití solubilizátorů, stabilizátorů a konzervačních činidel, která se často požadují k prevenci krystalizace nebo rozkladu složek při normálních nebo nízkých teplotách. V podmínkách, které vymezuje vynález, může být koncentrace aktivních složek přes 40 % i vyšší, aniž by bylo třeba měnit poměr potenciačního činidla (zesilovače účinku) k sulfonamidům nebo se obávat znehodnocení fyzikálních vlastností roztoku žádoucích pro injekční roztoky.
Vynálezem _ - je zdokonalený způsob stabilizace’ vodného jednorázového přípravku pro injekční použití, složeného ze dvou sulfonamidů (sulfadimidinu a sulfathiazolu) a potenciačního činidla (trimethoprimu). Podstata tohoto způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se 10 až 50 g směsi sulfadimidinu, sulfathiazolu a trimethoprimu rozpustí ve vodném roztoku N,N-dimethylacétamidu na· celkový objem 100 ml roztoku. K ’ přípravě tohoto roztoku se používá sulfadimidinu a sulfathiazolu - ve hmotnostním poměru 3:1 až 1:3, přitom zároveň hmotnostní poměr obou těchto sulfonamidů dohromady - k další složce zmíněné směsi, tj. ku trimethoprimu, má hodnotu 3,5:1 až 7 : 1. Obsah vody v N,N-dimethylacetamldovém roztoku podle vynálezu činí 1 až 40 -objemových procent.
Jako zvláště výhodných hodnot se používá vzájemného poměru hmotnostních obsahů sulfadimidinu k sulfathiazolu 1 : 1, a přitom vzájemného hmotnostního poměru této směsi obou sulfonamidů - dohromady ku trimethoprimu 5 : 1.
K rozpouštění se jako zvláště výhodné koncentrace N,N-dimethylacetamidového roztoku používá roztoku, v němž obsah vody činí 16 až - 40 -objemových procent.
S přihlédnutím k tomu, že takto· definované rozpouštědlo má specifickou váhu v čisté formě od 0,934 do 1,00 g/cm3, celkový obsah aktivních podílů včetně vlhkosti je menší než 50 , % váhy/objem s minimální hodnotou přibližně 44 Vol váhy/objem.
Pokud se při vynalezeném postupu výroby používá komponent v jejich volné formě, jakožto slabých kyselin a zásad, celkovou reakci roztoku lze vzhledem k tělesným - tekutinám - infikovaného- živočišného druhu považovat - za neutrální. V nepřítomnosti velkého nadbytku činidel tvořících alkalické soli, kterým se vyznačovaly -předchozí formy, se- nyní může trimetoprim z místa vpichu vstřebávat pohotověji než dříve. Během pokusného používání se neobjevily - žádné abnormální vedlejší účinky nebo· místní reakce a sledovala se bezpečnost a účinnost této formy při léčbě zvířat - . trpících různými bakteriálními infekcemi. - Vhodné je aplikovat současně malé - množství injekce, přibližně 20 ml na 400 až 600 kg tělenné váhy, zvláště koním, pro jejich obecně známou mimořádnou přecitlivělost na intramuskulární vpich.
Trimetoprimovou složku lze výhodně připravit pro přidávání do léčebné směsi způsobem, který je předmětem tohoto vynálezu: reakci guanidinu se sloučeninou obecného vzorce I
(I)
Pokud X a Y dohromady znamenají další vazbu, Z znamená buď (i) skupinu NR4R5, což je alifatická, heterocyklická nebo -aromatická aminoskupina, s výhodou zbytek anilinu nebo morfolinu, kdy tedy R4 a R5 nemohou být v -obou případech vodíky (podmínky, vhodné pro reakci s guanidinem popisuje belgický patent č. 746 846 nebo britský patent číslo 1 261 455); nebo (ii) alkoxylovou, s výhodou methoxylovou nebo thioalkylovou skupinu. Podmínky, vhodné pro postup při reakci s guanidinem popisuje britský patent č. 957 797.
Pokud X znamená atom vodíku, Y a Z znamenají bud vzájemně nezávisle -alkoxylovou, s výhodou methoxylovou skupinu, nebo obě dohromady znamenají alkylendioxyskupinu. Takže když X představuje atom- vodíku, fragment —CHYZ znamená dialkylovou nebo alkylenacetalovou skupinu, s výhodou dimethylacetylovou skupinu. Je jasné, že dialkylacetalová skupina má acyklickou strukturu, zatímco alkylenacetalová skupina má strukturu cyklickou. Podmínky, vhodné pro reakci s guanidinem, popisují např. britské -patenty č. 1 142 654 nebo 1 102 142.
Reakce s guanidinem se může vhodně provést v nižším alkanolu jako rozpouštědle, např. v methanolu, ethanolu nebo 2-propanolu, při vyšších teplotách. Je velmi výhodné, probíhá-li reakce za varu reakční směsi pod zpětným chladičem, ale i při teplotách nižších až do teploty místnosti se do209473 sáhují použitelné · reakční rychlosti. Bylo rovněž zjištěno, že reakce guanidinu se sloučeninami obecného vzorce II, kde X a Y dohromady představují další vazbu, a Z představuje skupinu NR4R5, ne dá provést i za použití guanidinkarbonátu v polárním aprotickém rozpouštědle, např. dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamldu kyseliny fosforečné. Guanidin se ovšem běžně používá ve formě soli silné kyseliny, jako je hydrochlorid, a to za přítomnosti nejméně ekvivalentního množství zásady, schopné uvolnit guanidin.
Trimetoprim, připravený · tímto- způsobem, lze izolovat a . · pokud je zapotřebí čistit, než se přidává do injekční směsi.
Použití kombinace dvou sulfonamidů přispívá k fyzikáliní stabilitě roztoku a má výhody i z klinického hlediska. Anti bakteriální účinek ekvimolární směsi sulfamiidinu a sulfathiazolu v mnohém převládá nad účinkem sulfadiazinu, a rozpustnost těchto látek jak v kyselém, tak v alkalickém prostředí je vyšší než rozpustnost sulfadiazinu. To je důležité z hlediska snášenlivosti ledvinami. Lék se může výhodně podávat novorozeným selatům a pacientům · s ledvinným poškozením.
Jak jsme se už zmínili, relativní poměr sulfadimidinu a sulfathiazolu může kolísat, ale je výhodné používat obě látky v přibližně stejném množství. Poměr sulfonamidových složek k trimetoprimu lze také upravovat v navrženém rozmezí, podle požadavků léčeného druhu zvířat a povahy nemoci. Ukazuje se, že v mnoha směrech je výhodné klinické optimum 5 : 1.
Vynález přináší snadný postup výroby těchto lékových forem. Např. lze nejprve rozpustit sulfonamldové složky ve směsi rozpouštědel mísitelných s vodou, která je přítomna v přiměřeném množství, načež se přidá trimetoprim. Pro· jisté účely lze požadovaný osvědčený Ν,Ν-dimetylacetamid částečně nebo zcela nahradit N,N-dietylacetamidem bez významného rozdílu. Výsledný objem produktu lze pak doplnit přídavkem acetamidu nebo menších množství jiných bezvodých rozpouštědel.
Obsah potencované směsi může vhodně kolísat v mezích od 10 do 50 %, přednostně od 20 do 40 % váhy na objem. Pro· větší zvířata lze koncentraci upravit na přibližně 48 % a zvířatům střední velikosti nebo mláďatům injikujeme přednostně 24% roztoky. Směsi mohou obsahovat i jiné složky jako· antihistaminika, vitamíny nebo kortikosteroidy.
Účinné dávky při léčení hovězího dobytka nebo koní obsahují obvykle 1,6 g trimetoprimu a po 8,0 g ekvimolárního· sulfadimidinu a sulfathiazolu ve 20 ml roztoku. Zředěnější verze obsahující 2,4 g všech podílů rozpuštěných v 10 ml se doporučují pro zvířata střední velikosti, jako jsou vepři nebo telata, a menší dávky 1 ml stejně koncen trovaného roztoku, jsou nejvhodnější pro malá domácí zvířata.
Velká množství vyrobeného roztoku lze snadno sterilizovat protlačením Seitzovými filtry (např. typ 10-2 s vrstvami K 7). Výsledný roztok se distribuuje do požadovaných sterilních ampulí.
Léčba zvířat · i lidí spočívá v intramuskulárním nebo intravenózním podávání roztoku, jehož výroba je předmětem tohoto· · ' vynálezu, v dávkách od 16 mg/kg do· 24 mg/kg, přednostně kolem · 20 mg/kg · tělesné váhy.
P řřk kaa l
7,5 litru vodního roztoku N.N-dímetylacetamidu, obsahujícího · 20 objemových · % vody, se nalije do desetilitrové láhve a na 10 minut vystaví působení proudu plynného dusíku. Do< rozpouštědla se při pokojové teplotě přidá 1 kg · sulfadimidinu a rozpouští se za neustávajícího přivádění plynného dusíku. Jakmile se · roztok projasní, přidá · se za stejných podmínek při pokojové teplotě 1 kg sulfathiazolu a nakonec se týmž způsobem přidá a rozpustí 400 g trimetoprimu.
Hotový roztok obsahující všechny tři aktivní podíly, se doplní na požadovaný výsledný objem (10 litrů) Ν,Ν-dimety tacetami du obsahující 20 ^objemových ·% · vody.
Sterilní lOlitrový Seitzův filtr se zaplynu je dusíkem a promyje 200 ml vodního roztoku N,N-dimetylacetamidu. Rozpouštědlo· se odstraní a připravený roztok v koncentraci 24 % váhy na · objem se filtruje pod tlakem dusíku (106,6 Pa) do sterilních, malých lahví obsahujících plyn.
Takto získaný roztok se distribuuje do sterilních lahviček objemu 100 ml a je připraven k použití. Při všech těchto· postupech se pracuje za vyloučení světla se zřetelem k citlivosti produktu na světlo. Přípravek se testuje intramuskulárním a intravenosním· injikováním telatům a vepřům v dávkách 10 ml (na 100 až 150 kg váhy těla) s uspokojivými výsledky.
Podrobná zpráva o farmakologických zkouškách základního sulfonamidového přípravku skládajícího se z výše uvedených tří sulfonamidů (sulfadimidinu, sulfathiazolu a trimethopyrinu), tj. přípravku ještě nestabilizovaného způsobu podle tohoto vynálezu, byla podána K. Kaemmererem a sp. v článku „Die subchronische Toxizitát von Vetoprim“ v časopise Tierárztliche Umsehau, 28, 10, 471 až 489 (1973). Zkoušky na subchronickou toxicitu prováděné v trvání 99, popřípadě 104 dní na krysách a prasatech prokázaly neškodnost přípravku · přidávaného1 v koncentraci 200 až 1000 ppm (u krys) a 50 až 300 ppm (u prasat) do základního krmivá. Růst krys i prasat, kterým byl podáván přípravek, byl lepší než u kontrolní skupiny zvířat. Rovněž hematologická vyšetření (u prasat) neprokázala žádné škodlivé ú203473 činky. Pitevní nálezy a hmotnosti orgánů se škozena; teratologícká poškození se nevyneodchylují od hodnot zjištěných u kontrol- skytla.
ní skupiny zvířat. Plodnost krys nebyla po-
Claims (3)
- řÍÉOMŽT VYNÁLEZU1. Způsob stabilizace vodného injekčního jedno fázového přípravku, složeného ze su lfadimidintn, suJfathiazolu a trimethoprimu, vyznačující se tím, že 10 až 50 g směsi sulfadimidmu, sulfathiazoiu a trimethoprimu se rozpustí ve vodném roztoku N,N-dimethylacetamídu na 100 ml roztoku, přičemž hmotnostní poměr sulfadimidinu к suifathiazolu se upraví na hodnotu 3:1 .až 1:3, hmotnostní poměr obou těchto sulfonamldů dohromady ku trimethoprimu se upraví na hodnotu 3,5:1 až 7:1 a obsah vody v N,N-di methylacetaniidovém roztoku se upraví na 1 až 40 objem. %.
- 2. Způsob padle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá cisulfadimidinu a sulíathiazolu ve hmotnostním pmasěru 1:1 a obou těchto sulfonamidů dohromady a trinsethoprimu ve hmotnostním poměru 5:1.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo.2, -vyznačující se tím, že se používá W,W-dtmetiiylacetamidového roztoku o obsahu Idež 40 objem, proč. vody.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB44679/73A GB1485382A (en) | 1973-09-24 | 1973-09-24 | Injectable therapeutic compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209473B2 true CS209473B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=10434320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS746529A CS209473B2 (en) | 1973-09-24 | 1974-09-23 | Method of stabilization of the aqueous single-phase preparation composed from the sulphadimidin,sulphathiazole and trimethoprim |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4089949A (cs) |
| JP (1) | JPS5411363B2 (cs) |
| BE (1) | BE820235A (cs) |
| CA (1) | CA1026670A (cs) |
| CS (1) | CS209473B2 (cs) |
| CY (1) | CY1057A (cs) |
| DE (1) | DE2445400C3 (cs) |
| DK (1) | DK137594B (cs) |
| ES (1) | ES430307A1 (cs) |
| FI (1) | FI53069C (cs) |
| FR (1) | FR2244533B1 (cs) |
| GB (1) | GB1485382A (cs) |
| HU (1) | HU168150B (cs) |
| IL (1) | IL45704A (cs) |
| IT (1) | IT1050665B (cs) |
| NL (1) | NL170368C (cs) |
| SE (1) | SE429817B (cs) |
| ZA (1) | ZA746023B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU212498B (en) | 1992-11-06 | 1996-07-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions, containing sulfachlorpyridazin-sodium and trimethoprim |
| US6211185B1 (en) | 1999-05-05 | 2001-04-03 | Veterinary Pharmacy Corporation | Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2895874A (en) * | 1953-03-27 | 1959-07-21 | Whitmoyer Lab Inc | Diamino-pyrimidine compositions for chemotherapy of coccidiosis |
| CH544053A (de) * | 1966-05-09 | 1973-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidderivaten |
| US3507952A (en) * | 1968-12-20 | 1970-04-21 | Smithkline Corp | Sustained release bolus for animal husbandry |
| US3985876A (en) * | 1973-01-05 | 1976-10-12 | Burroughs Wellcome Co. | Chemotherapeutic solutions containing a sulphur and a salt of a 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine |
| US3985873A (en) * | 1973-12-27 | 1976-10-12 | Burroughs Wellcome Co. | Solution containing trimethoprim, sulfacetamide and polymyxin |
-
1973
- 1973-09-24 GB GB44679/73A patent/GB1485382A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-20 JP JP10942274A patent/JPS5411363B2/ja not_active Expired
- 1974-09-23 ZA ZA00746023A patent/ZA746023B/xx unknown
- 1974-09-23 FR FR7431963A patent/FR2244533B1/fr not_active Expired
- 1974-09-23 HU HUWE512A patent/HU168150B/hu unknown
- 1974-09-23 CY CY1057A patent/CY1057A/xx unknown
- 1974-09-23 DE DE2445400A patent/DE2445400C3/de not_active Expired
- 1974-09-23 CA CA209,971A patent/CA1026670A/en not_active Expired
- 1974-09-23 DK DK499074AA patent/DK137594B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 IT IT53152/74A patent/IT1050665B/it active
- 1974-09-23 FI FI2763/74A patent/FI53069C/fi active
- 1974-09-23 NL NLAANVRAGE7412511,A patent/NL170368C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 ES ES430307A patent/ES430307A1/es not_active Expired
- 1974-09-23 SE SE7411917A patent/SE429817B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-23 CS CS746529A patent/CS209473B2/cs unknown
- 1974-09-23 IL IL45704A patent/IL45704A/en unknown
- 1974-09-23 BE BE148805A patent/BE820235A/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-04-16 US US05/677,801 patent/US4089949A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1050665B (it) | 1981-03-20 |
| IL45704A (en) | 1977-10-31 |
| DE2445400A1 (de) | 1975-04-03 |
| HU168150B (cs) | 1976-02-28 |
| AU7359674A (en) | 1976-03-25 |
| DK499074A (cs) | 1975-05-26 |
| US4089949A (en) | 1978-05-16 |
| ES430307A1 (es) | 1977-02-16 |
| DE2445400B2 (de) | 1980-12-04 |
| IL45704A0 (en) | 1974-11-29 |
| DE2445400C3 (de) | 1982-01-07 |
| SE7411917L (cs) | 1975-03-25 |
| FI53069C (cs) | 1978-02-10 |
| FR2244533A1 (cs) | 1975-04-18 |
| DK137594B (da) | 1978-04-03 |
| ZA746023B (en) | 1976-04-28 |
| GB1485382A (en) | 1977-09-08 |
| JPS5088217A (cs) | 1975-07-15 |
| NL170368C (nl) | 1982-11-01 |
| JPS5411363B2 (cs) | 1979-05-15 |
| DK137594C (cs) | 1978-09-25 |
| CA1026670A (en) | 1978-02-21 |
| FI53069B (cs) | 1977-10-31 |
| FI276374A7 (cs) | 1975-03-24 |
| NL7412511A (nl) | 1975-03-26 |
| FR2244533B1 (cs) | 1978-06-30 |
| CY1057A (en) | 1980-08-01 |
| NL170368B (nl) | 1982-06-01 |
| SE429817B (sv) | 1983-10-03 |
| BE820235A (fr) | 1975-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0546018B1 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| EP0139535A2 (en) | Compositions for combatting toxaemia | |
| EP0139534A2 (en) | Compositions for the prophylactic treatment of osteitis and osteomyelitis | |
| US6410543B1 (en) | Method of producing a concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution | |
| KR20130080422A (ko) | 엔로플록사신의 주사제 및 그의 제조방법 | |
| US20030092707A1 (en) | Treatment of breast cancer | |
| US4360523A (en) | Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide | |
| KR0143410B1 (ko) | B형 비루스성 간염치료용 제약학적 조성물 | |
| CS209473B2 (en) | Method of stabilization of the aqueous single-phase preparation composed from the sulphadimidin,sulphathiazole and trimethoprim | |
| US20080171738A1 (en) | Treatment of Breast Cancer | |
| US4151188A (en) | Arsenamide compound | |
| CS209474B2 (en) | Method of stabilization of the single-phase injection preparation containing the sulphadimidin and sulphathiazole strengthened by the trimethoprime | |
| US3155587A (en) | Stable liquid preparations of 7-chlorotetracycline | |
| KR100514009B1 (ko) | 1,2,4-벤조트리아진옥사이드제제 | |
| EP0238207B1 (en) | Bactericidal mixtures | |
| US4425348A (en) | Antitumor compositions | |
| RU2059408C1 (ru) | Инъецируемая ветеринарная композиция, свободная от токсичных побочных эффектов | |
| US3856971A (en) | Method of combating filariasis in dogs | |
| RU2276983C2 (ru) | Цестодоцидная композиция для животных | |
| US7645765B2 (en) | Use of moxaverin for treating erectile dysfunction, forms of dementia or diseases associated to an arteriosclerotic occlusion | |
| KR100187603B1 (ko) | 파모티딘의 주사용 액제 및 이의 동결건조 제제 | |
| RU1801002C (ru) | Способ лечени респираторных болезней тел т | |
| BUSH et al. | Stable anesthetic solutions of barbituric acids | |
| EP0384722A1 (en) | Chemical compositions | |
| CS273931B1 (en) | Therapeutical preparation for veterinary application with erythromycin or tylosine content |