DE2445400A1

DE2445400A1 - Injizierbare therapeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2445400A1
Application number: DE19742445400
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: WELLCOME IMPFSTOFF
Current assignee: WELLCOME IMPFSTOFF
Priority date: 1973-09-24
Filing date: 1974-09-23
Publication date: 1975-04-03
Also published as: DE2445400B2; CA1026670A; HU168150B; GB1485382A; FI276374A; SE7411917L; DK137594B; FI53069C; IL45704A; IT1050665B; FR2244533A1; US4089949A; ES430307A1; AU7359674A; IL45704A0; BE820235A; FR2244533B1; CY1057A; ZA746023B; SE429817B

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPI.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 02 45

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Ihr Zeichen Your rcf.

Unser Zeichen 25 Our ref.

8MÜNCHEN8O .23. Sept. 1974

Mauerkircherstraße 45

Anwalt sakte-Hr. : 2 5¹JO3

IMPPSTOFFWERK WELLCOME GmbH,

Grossburgwedel / Hann.,

"Injizierbare therapeutische Zubereitungen"

Die vorliegende Erfindung betrifft injizierbare therapeutische Zubereitungen mit einem Gehalt, an Sulfonamiden und einera SuIfonamid-Potentiator.

Es ist bereits bekannt, daß sich die chemotherapeutischen ₃ insbesondere die antibakteriellen Aktivitäten von Sulfonamiden

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und von gewissen 2,4-Diaminopyrimidin-Derivaten gegenseitig verstärken, wenn diese Mittel zusammen im menschlichen oder tierischen Organismus wirken. Trimethoprim hat sich nun als eines der besten Potentiatoren von Sulfonamiden in der Human- und Veterinärmedizin erwiesen, und es wird in erheblichem Maße in Kombination mit Sulfamethoxazol, Sulfadiazin und Sulfadoxin eingesetzt.

Obwohl derartige Zubereitungen häufig oral verabreicht werden, besteht jedoch auch ein Bedürfnis für injizierbare Formulierungen, die für den geeigneten Verwendungszweck ausreichend konzentriert sind und sich gegen verschiedenartige Infektionen als in hohem Maße aktiv erweisen. Dieses Problem der Größe der injizierbaren Lösung mit einem Gehalt einer wirksamen Dosis der potentiierten Kombination ist besonders dann von Bedeutung, wenn in der Veterinärmedizin die Behandlung von großen Haustieren durchgeführt vrird.

Es ist nicht möglich, die Sulfonamid- und die Trimethoprim-Komponente in wässeriger Lösung gleichzeitig aufzubewahren, da die erst-genannte Komponente lösliche Salze lediglich mit gewissen Basen liefert, während die basisch reagierenden Botentiatoren geeignete lösliche Salze lediglich mit gewissen Säuren bilden. Das Mischen derartiger wässeriger Lösungen der Komponenten führt unweigerlich zu einer Ausfäl-

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lung, wodurch die Herstellung von injizierbaren Lösungen in dieser Weise unmöglich gemacht wird.

Es wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen, diese Schwierigkeiten zu überwinden und diese Medikamente injizierbar zu formulieren. Nach der britischen Patentschrift 1 395 (oder der.DOS 1 6I7 521) wird das Sulfonamid in einer wässerigen Lösung als Salz und der Potentiator in einem wassermischbaren, organischen Lösungsmittel angesetzt, bevor man die beiden Lösungen vereinigt. Die Verwendung der Alkalimetallsalze ergibt stark basische Bedingungen, jedoch werden, wenn der ρ -Wert zur Erreichung milderer Bedingungen eingestellt wird, unlösliche Komplexe des Sulfonami des, z.B. Sulfamethoxazol mit Trimethoprim, gebildet. Außerdem ist es bei der Herstellung von Konzentrationen, die wesentlich höher als 20 % liegen," erforderlich, daß Sulfonamid relativ zum Potentiator zu erhöhen, was zu einer Formulierung führt, die medizinisch weniger vorteilhaft ist.

In der britischen Patentanmeldung 123^8/70 oder der deutschen Patentschrift 2 112 049 werden hochkonzentrierte wässerige Systeme vorgeschlagen, die dennoch das oftmals optimale 5 : 1-Verhältnis dieser zwei Komponent-Typen aufrecht erhalten können. Die Herstellung derartiger Systeme erfordert die Verwendung einer feindispergierten Sus-

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pension des Potentiators in einer alkalischen Lösung des SuIfonamids. Obwohl auf diesem Wege eine zufriedenstellende Zubereitung für viele Behandlungszwecke erhalten wird, bedeutet der zweiphasige Charakter der Formulierung ein Abweichen von dem Ideal einer klaren Lösung, die in vielen Fällen für die Injizierung vorgezogen wird und die für eine intravenöse Verabreichung notwendig ist.

Es wurde nun gefunden, daß man eine einphasige Formulierunp: einer Kombination von Trimethopiim mit zwei ausgewählten Sulfonamiden, nämlich Sulfadimidin und Sulfathiazol, in einer hohen Konzentration erhalten kann, ohne daß man zu irgendwelchen Mitteln greift, die anorganische Salze bilden. Das für diesen Zweck benötigte Lösungsmittel ist ein System, bestehend aus Ν,Ν-Dimethylacetamid und Wasser in einem spezifizierten Verhältnis, das von der Gesamtkonzentration der potentiierten Medikament-Kombination, die in die Formulierung inkorporiert wird, abhängt. Auf diese Weise kann man die oftmals zur Verhinderung einer Kristallisation oder Zersetzung der Bestandteile bei normalen oder niedrigen Temperaturen erforderlichen solubilisierenden, stabilisierenden und konservierenden Mittel vollständig weglassen. Unter den gemäß der vorliegenden Erfindung spezifizierten Bedingungen kann die Konzentration an aktiven Bestandteilen über 40 % oder sogar noch höher sein, ohne

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daß es notwendig ist, die optimalen Verhältnisse von Potentiator zum Sulfonamid in störender Weise zu verändern, oder die physikalischen Eigenschaften der Lösung für Injektionszwecke ungeeignet zu machen.

Durch die vorliegende Erfindung wird daher einmal eine injizierbare, einphasige Formulierung geschaffen, die eine potentiierte Zubereitung, bestehend aus Sulfadimidin, Sulfathiazol und Trimethoprim, gelöst in wässerigem N,N-Dimethylacetamid, umfaßt, worin die X$-Gew./Vol.-Konzentration der Zubereitung im Bereich von 10 bis 50 % Gew./Vol., das Verhältnis von Sulfadimidin zu Sulfathiazol im Bereich von 0,3 bis 3 j vorzugsweise etwa 1, das Verhältnis der 'Sulfonamide zusammen zu Trimethoprim im Bereich von 3_S5 bis 7 > vorzugsweise etwa 5» liegt und der Wassergehalt des Ν,Ν-Dimethylacetamids weniger als (50-X)$ Vol./Vol., vorzugsweise zumindest 0,3 (50-X)Z Vol./Vol., beträgt.

Im Hinblick auf die Tatsache, daß das so definierte Lösungsmittel ein spezifisches Gewicht in der r.einen Form von 0,934 bis 1,00 g/cm aufweist, ist das Gesamtverhältnis Gew./Vol.Z der aktiven Bestandteile zusammen mit einem Wassergehalt geringer als 50 % Gew./Vol. und kann einen. Minimalwert von etwa 44 % Gew./Vol. annehmen.

Da die erfindungsgemäße Formulierung die Komponenten in

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freien Form als schwache Säuren bzw. Basen verwendet, kann die Gesamtreaktion der Lösung gegenüber den Körperflüssigkeiten der durch Injektion behandelten Spezies als neutral angesehen werden. In Abwesenheit eines wesentlichen Überschusses an für Formulierungen nach dem Stande der Technik eigentümlichen Mitteln für die Bildung von alkalischen Salzen kann Trimethoprim viel leichter vom Ort der Injektion absorbiert werden als bisher. Es wurden keine unerwünschten oder abnormen Nebenwirkungen oder lokale Reaktionen bei der Anwendung beobachtet und die Formulierungen wurden als sicher und wirksam bei der Behandlung von Tieren befunden, die an einer Vielzahl von bakteriellen Infektionen litten. Die geringe Größe der Vakzine von etwa 20 ml für 400 bis 600 kg Körpergewicht ist besonders im Hinblick auf die bekannte Empfindlichkeit von Pferden gegenüber einer intramuskulären Behandlung bequem für eine intramuskuläre Injektion bei diesen Tieren.

Die Trimethoprim-Komponente kann vorteilhafterweise für die Inkorporierung in die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch Umsetzen von Guanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I

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erhalten werden.

Vienn die Reste X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, bedeutet der Rest Z entweder:

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(i) die-Gruppe NR R , die eine aliphatischen heterocyclische oder aromatische Aminogruppen vorzugsweise eine Anilino- oder Morpholinogruppe ist, worin die Substituenten R und R-³ nicht beide Wasserstoff sein können, wobei geeignete Verfahrensbedingungen für den Umsatz mit Guanidin in der belgischen Patentschrift 746 846 oder der US-Patentanmeldung 16606, eingereicht am 4. März 1970, beschrieben werden, oder

(ii) eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxy- oder Thioalkylgruppe, wobei geeignete Verfahrensbedingungen f^r den Umsatz mit Guanidin beispielsweise in der britischen Patentschrift 957 797 beschrieben werden.

Wenn der Rest X ein Wasserstoffatom darstellt, sind die Reste Y und Z jeder eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe, oder bilden zusammengenommen eine Alkylendioxygruppe. Das heißt, wenn der Rest X ein Wasserstoffatom bedeutet, daß der -CHYZ-Anteil eine Dialkyl- oder eine Alkylenacetalgruppe, vorzugsweise eine Dimethylacetalgruppe darstellt. Es ist ohne weiteres zu ersehen, daß die Dialkylacetalgruppe eine acyclische Struktur besitzt, während die Alkylenacetalgruppe eine cyclische Struk-

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tür aufweist. Geeignete Verfahrensbedingungen für den Umsatz mit Guanidin werden beispielsweise in den britischen Patentschriften 1 142 654 oder 1 102 142 beschrieben.

Die Reaktion mit Guanidin kann in bequemer Weise in einem Niederen Alkanol als Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.

Es wird insbesondere bevorzugt, daß man die Reaktion bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchführt, jedoch wurden brauchbare Reaktionsgeschwindigkeiten auch bei Temperaturen bis herab zu Raumtemperatur erzielt. Es wurde gefunden, daß man die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin die Reste X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen und der Rest Z die Gruppe

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NR R^ bedeutet, mit Guanidin auch dann durchführen kann, wenn das Guanidin in Form des Carbonates in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, vorliegt. Das Guanidin wird jedoch normalerweise in Form des Salzes einer starken Säure, wie beispielsweise als Hydrochlorid, in Anwesenheit von zumindest einem Äquivalent einer Base, ausreichend, das Guanidin in Freiheit zu setzen, angewandt. Das auf diese Weise hergestellte Trimethoprim kann dann isoliert und, falls erforder-

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lieh, zur Inkorporierung in die injizierbare Formulierung gereinigt werden.

■Φ Die Anwendung einer Kombination der zwei Sulfonamide trägt zur Stabilität der Lösung bei und ist ferner auch vom klinischen Standpunkt aus vorteilhaft. Die antibakterielle Wirksamkeit der äquimolaren Mischungen von Sulfadimidin und Sulfathiazol ist derjenigen von Sulfadiazin in vielen Fällen überlegen, und die Löslichkeiten dieser Mittel sind höher als die von Sulfadiazin, sowohl in sauren als auch in alkalischen Medien. Dies ist aus dem Gesichtspunkt der Nierenverträglichkeit heraus wichtig und ist vorteilhaft, wenn das Produkt an frisch geworfene Ferkel oder an Patienten mit Nierenschaden verabreicht wird.

Die relativen Verhältnisse von Sulfadimidin und Sulfathiazol können wie oben vorgeschlagen, variiert werden, obwohl es bevorzugt wird, sie in etwa gleichen Mengen einzusetzen. Das Verhältnis der Sulfa-Komponenten zu Trimethoprim kann ebenso innerhalb der vorgeschlagenen Grenzen eingestellt werden, um der Natur der Krankheit und den Gegebenheiten der behandelten Tiere zu entsprechen. Es hat den Anscheinj daß ein 5 : 1-Verhältnis klinisch optimal und in vielen Fällen bequem ist.

Die erfxndungsgemäßen Formulierungen können leicht durch

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Auflösen von beispielsweise zuerst der Sulfa-Komponenten in dem wässerigen Lösungsmittel-Gemisch mit dem geeigneten Wassergehalt und nachfolgender Zugabe von Trimethoprim hergestellt werden. Für gewisse Zwecke kann Ν,Ν-Diäthylacetamid zum Teil oder vollständig das erforderlich eingestellte Ν,Ν-Dimethylacetamid ohne irgendeinen merklichen Unterschied ersetzen. Das Volumen der Formulierung kann schließlich durch Zugabe weiterer Mengen von Acetamid oder kleinerer Mengen anderer, nicht-wässeriger Lösungsmittel eingestellt werden. Die Mengen der potentiierten Zubereitung können bequemerweise innerhalb der Formulierung von 10 bis 50 %,

Für vorzugsweise von 20 bis 48 % Gew./Vol. variieren./größere Tiere kann die Konzentration auf 48 % eingestellt werden, wohingegen mittelgroße Tiere oder Kälber vorzugsweise mit 24 ^-Lösungen injiziert werden. Die Zubereitung kann ferner noch andere Bestandteile, wie beispielsweise Antihistamine Vitamine oder Corticosteroide enthalten.

Wirksame Dosen zur Behandlung von Rindvieh oder Pferden können bequemerweise 1,6 g Trimethoprim und 8,0 g äquimolares Sulfadimidin und Sulfathiazol in einer 20 ml-Lösung enthalten. Verdünntere Versionen, enthaltend 2,4 g an Gesamtbestandteilen in 10 ml werden für Tiere von mittlerer Größe, .wie beispielsweise Schweine oder Kälber, empfohlen, und kleinere Dosen der gleichen Formulierung von 1 ml, können

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für kleine Haustiere hervorragend geeignet sein.

Die Hauptmenge der .in großem Maßstab hergestellten Lösung kann leicht durch Filtration, beispielsweise durch Seitz-Filter (z.B. 10-2-Typ in K 7-Schiehten) unter Druck sterilisiert werden. Die so erhaltene Lösung kann nach Bedarf auf sterile Ampullen verteilt werden.

Durch die vorliegende Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Behandlung von Tieren und menschlichen Patienten geschaffen, das die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Formulierung, wie vorstehend definiert, umfaßt. Insbesondere können Mengen von 16 mg/kg bis 2k mg/kg, vorzugsweise etwa 20 mg/kg auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht werden.

Beispiel 1

Wässeriges Ν,Ν-Dimethylacetamid (7»5 Liter), enthaltend 20 % Vol./Vol. Wasser, wurde in einem 10 Liter-Kolben eingebracht und 10 Minuten lang unter einem Strom von Stickstoffgas stehengelassen. Sulfadimidin (1 kg) wurde bei Raumtemperatur (20 C) in das Lösungsmittel zugegeben und unter weiterem Durchleiten von Stickstoffgas aufgelöst. Sobald eine klare Lösung erhalten worden war, wurde SuIfathiazol (1 kg) zugegeben und unter ähnlichen Bedingungen

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bei Raumtemperatur in Lösung gebracht, bevor Trimethoprim (400 g) in gleicher Weise zugesetzt wurden.

Die fertiggestellte Lösung, welche alle drei aktiven Bestandteile enthielt, wurde auf das gewünschte Endvolumen (10 Liter) mit Ν,Ν-Dimethylacetamid, das 20 % Vol./Vol. Wasser enthielt, eingestellt.

Ein steriles 10-Liter-Seitz-Filter wurde mit Stickstoff begast und mit 200 ml wässerigem Ν,Ν-Dimethylacetamid gespült. Das Lösungsmittel wurde verworfen und die oben hergestellte 24 % Gew./Vol-Lösung unter Stickstoffdruck (0,8 ata) in einen sterilen, trockenen begasten Kolben filtriert.

Die so erhaltene Lösung wurde dann auf sterile 100 ml-Kolben verteilt und war gebrauchsfertig. Im Hinblick auf die Empfindlichkeit des Produktes wurden alle Arbeiten unter Lichtausschloß durchgeführt, pie Formulierung wurde durch intramuskuläre und intravenöse Injektion bei Kälbern und Schweinen i.n Dosen zu 10 ml (pro 100 bis 150 kg Körpergewicht) mit zufriedenstellenden Ergebnissen getestet.

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Claims

Patentansprüche

(j)l Injizierbare einphasige Zubereitung, enthaltend eine potentiierte Zubereitung, bestehend aus Sulfadimidin, Sulfathiazol und Trimethoprim, gelöst in wässerigem N,N-Dimethylacetamid, worin die X%-Gew./Vol.-Konzentration im Bereich von 10 bis 50 % Gew.-/Vol., das Verhältnis von Sulfadimidin zu Sulfathiazol im Bereich von 0,3 bis 3, das Verhältnis der Sulfonamide zusammengenommen zu Trimethoprim im Bereich von 3,5 bis 7 liegt und der Wassergehalt des N,N-Dimethylacetamids kleiner als (5Ο-Χ)5ί Vol. /Vol. ist.
2. Zubereitung nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Sulfadimidin zu Sulfathiazol etwa 1 ist.
3. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 und 2, d adurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Sulfonamide zusammengenommen zu Trimethoprim etwa 5 beträgt.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, d adurch gekennzeichnet, daß der Wassergehalt zumindest O,3(5O-X)# Vol./Vol. beträgt.
5. Zubereitung nach "einem &r Ansprüche 1 bis 4, d a-

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durch gekennzeichnet, daß die Gesamtkonzentration an therapeutisch aktiven Bestandteilen 24 % Gew./ Vol. ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis ,dadurch gekennzeichnet, daß es die Stufen des Auflösens der Sulfonamid-Komponenten und des Trimethoprims in wässerigem N,N-Dimethylacetamid zur Schaffung der Bestandteile in der gewünschten Konzentration umfaßt.
7. Verfahren nach Anspruch 6,dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Sulfadimidin zu Sulfathiazol etwa 1 beträgt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und 7, d adurch gekennzeichnet, daß der Wassergehalt zumindest 0,3(50-X)JS Vol./Vol. ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtkonzentration an therapeutisch aktivem Bestandteilen 24 % Gew./Vol. beträgt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung gemäß Anspruch 6, im wesentlichen wie im Beispiel beschrieben.

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