DE1617521A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-Potentiator-Loesungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-Potentiator-Loesungen

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DE1617521A1 DE1967H0062521 DEH0062521A DE1617521A1 DE 1617521 A1 DE1617521 A1 DE 1617521A1 DE 1967H0062521 DE1967H0062521 DE 1967H0062521 DE H0062521 A DEH0062521 A DE H0062521A DE 1617521 A1 DE1617521 A1 DE 1617521A1
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Description

1B17521
4440/103
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren ztu? Herst ellung; von Sul.f onamid-Potentiator-Lösungen
Die simultane Injektion eines Arzneimittels mii mehreren Wirkst off !component en, die nicht in einem Kombinationspräparat-; .vereinigt werden können, wirf t-beträchtliche Probleme auf. Abgesehen von der für den Patienten unangenehmen Situation, statt einer einzigen zwei oder mehrere Inj ektionen appliziert zu bekommen und dem damit verbundenen technischen Mehraufwand, ο besteht der schwerwiegende Nachteil,; dass das optimale Dosisverhältnis der einzelnen Komponenten häufig nicht genau genug eingehalten werden kann. Diese Ueberlegungen geloben nicht nur für Injektionen an sich, sondern auch für Infusionen, z.B. intravenöse Dauertropfinfusionen* . ■ ' .· -
1098at/178 4
• — 2 «■
Bei der Applikation von potenzierten Sulfonamide«! ist aus wirkungsmässig bedingten und auch aus toxikologischen. Gründen die Einhaltung eines definierten Verhältnisses von Sulfonamid zu Potentiator besonders wichtig, so dass die Möglichkeit der Applikation einer Sulfonamid-Sulfonamidpotentiator-Kombination in einer einzigen Injektion eine dringende Forderung der Praxis ist. Während die Applikation von Chemotherapeutika in der Humanmedizin sehr häufig oral durchgeführt wird und nur dort, wo es auf besonders schnelle Wirkung ankommt, eine Injektionsbehandlung erforderlich ist, zieht der Tierarzt für therapeutische Zwecke - wenigstens für die Initialbehandlung - die Injektion der oralen Applikation eines Arzneimittels vor. Das geschilderte Problem ist daher in der Veterinärmedizin besonders akut. ·
Die Herstellung von Injektionslösungen, welche in einem Präparat sowohl Sulfonamide als auch basisch reagierende SuIfonamidpotentiatoren enthalten, ist bisher an den besonderen I.öslichkeitseigenschaften der beiden Komponenten gescheitert. Während Sulfonamide nur mit Basen geeignete lösliche Salze bilden, geben basisch reagierende Sulfonamidpotentiatoren nur mit Säuren geeignete lösliche Salze. Ein Vermischen von Lösungen beider Komponenten hat Ausfällungen zur Folge, die die Herstellung von Injektionslösungen verhindern.
109887/1784
■- 5 - "■■■ ■■■.:■--/
Es: wurde nun gefunden, dass man geeignete injizierbare. Kombinationspräparate herstellen kann, wenn man ein •wasserlösliches Salz eines Sulfonamids in Wasser löst, einen basisch reagierenden Sulfpnamidpotentiator in einem medizinisch verwendbaren, organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und die beiden erhaltenen Lösungen zu einer klaren Lösung vereinigt. Es wurde dabei die überraschende Feststellung gemacht, dass sich wässrige SuIfonamidlösungen mit relativ grossen Mengen derartiger organischer Lösungsmittel verdünnen lassen, ohne dass eine Ausfällung des Sulfonamids eintritt. Auch dann, wenn dieses Lösungsmittel selbst noch in Wasser schwer oder unlösliche Wirkstoffe enthält, bleibt dieser Effekt in weiten Konzentrationsbereichen erhalten. Die Grenzkonzentrationen sind durch einfache Versuche leicht feststellbar.
Die Erfindung ist nicht auf die Verwendung bestimmter Sulfonamide beschränkt. Es ist jedoch wesentlich, dass sie mit Basen bei einem noch physiologisch zulässigen pH-Wert in genügender Konzentration lösliche Salze bilden. Uebllcherweise liegt der pH-Wert im Bereich zwischen 8 und 11. Als Salzbildner eignen sich z.B* alle Alkalien, vorzugsweise Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd und organische Amine, zweekmässigerweise Alkanolamine, wie Aethanolamin, Tri-(hydroxymethyl)-methylamin und insbesondere Diethanolamin.
109887/17 84
1Ϊ17521
Als Sulfonamide selbst eignen sich vor allem 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin, 3,4-Dimeth.yl-5-sulfanilamidoisoxazol, S-Methyl^-sulfanilamido-isoxazol, 2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-pyrimiäin und/oder 4,6-Dimethyl-2-sulfanilamidopyriinidin. .. ·
Das Gebiet der Potentiatoren für Sulfonamide hat in den letzten Jahren1 sehr an Bedeutung gewonnen, und die Entwicklung scheint noch nicht abgeschlossen. Im Vordergrund des Interesses stehen derzeit basische Potentiatoren, welche der Gruppe von Pyrimidinderlvaten derallgemeinen Formel f
zuzurechnen sind, worin PL ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alky!gruppe (insbesondere Methyl und Aethyl) und R2 eine Arylgruppe, insbesondere einen durch eine oder mehrere niedere Alkoxy-, (insbesondere Methoxy-'und Isobutoxy-,) Amino-, Nitro-, niedere Alkyl-, (insbespndere Methyl-,) Trifluormethyl- und liydroxygruppen und/oder Halogen-, (insbesondere Chlor-)atorae substituierten PhenyIre'st bedeuten.
Unter einer niederen Alkyl- bzw. Alkoxygruppe sind solche Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die geradkettig oder verzweigt sein können. ?
1098S7/17B4
Bevorzugte Potentiatoren sind 2,4-Diamino-5-(3,4-"dimethoxy-benzyl·)-pyrimidin,2,4-Diamino-5-(3,45-trimethoxy-benzyl) pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3»4,6-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin, '2,4-Diamino-5-(3»4-dimetb.oxy-6-meth.yl-benzylr)-pyrimidin und/ oder 2,4-Diamino-5-(4-chlor-benzyl)-6-äthyl-pyrimidin.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens löst man das Salz des SuIfonamids zweckmässigerweise in möglichst . wenig Wasser. Selbstverständlich ist es möglich, den Salzbil-■dungsvorgang mit dem Lösungsvorgang zu.kombinieren. Die SuIf0-namidkonzentration liegt bezogen auf das Kombinationspräpärat· üblicherweise zwischen etwa 1 und 40^ (alle Proζentangaben in dieser Beschreibung bedeuten Grew./Vol«#), vorteilhaft zwischen etwa 10 und ^
Der Sulfonamidpotentiator wird zweckmässigerweise unter Erwärmen in einem medizinisch verwendbaren, organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittei gelöst. Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Polyäthylenglykoläther des Tetrahydrofurfurylalkohole-mit etwa drei Mol Aethylenoxyd pro Mol Alkohol·,. Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxyd, Dimeti^acetamidg Diäthylacetamid,
·l·,2-Propyl·englykol, Di-(l,2-propylenglykoi) l·,3 Als besonders gut geeignete Lösungsmittel erwiesen sich cerinformal (25^ 4-Hydroxymethyl-l,3-dioxolan und 75?δ 5rHydroxy-1,3-dioxan) und Polyäthyl·englykole enthaltend 2-15 Aethylenoxydgruppen, insbesondere Diäthylenglykol*
. 109887/17 84 .-■
Die Potentiatorkonzentration liegt bezogen auf das Kombinätionspräparat üblicherweise zwischen etwa 1 und lOjS, vorteilhaft zwischen etwa 1 und 5f°.
Im Kombinationspräparat beträgt der Gehalt an wasser . ' üblicherweise etwa 5-50$ und der Gehalt an organischem Lösungs- * mittel etwa 30-80?£. ■ ■ ·
Um gewisse besondere Eigenschaften zu erzielen (z.B. Erhöhung der konservierenden Wirkung, Erniedrigung der Viscosität, Verbesserung der Stabilität, Verbesserung der. Verträglichkeit durch Zusatz lokalanästetischer Komponenten), ist es manchmal angezeigt, ergänzende Hilfsstoffe zuzusetzen, z.B. Aethanol, Benzylalkohol, butyliertes Hydroxyanisol, Sulfite, etc.
Selbstverständlich kann man die erfindungsgemäss erhältlichen ICombinationspräparate auch oral verwenden, z.B. als Zusatz zu Trinkwasser.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
109887/178/»
Beispiel 1
Man stellt folgende Lösungen her: .
a) 10 g 2f4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-pyrimidin, 0,3g Piäthanolamin und 1,3g Natriumhydroxyd werden unter Er-
: wärmen auf 750C in 20 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 2g 2f4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-6-methyl-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 750C in einer Mischung von 10g absolutem Alkohol, 10g Dimethylacetamid und 45g Polyglycol "(40O) gelöst.
Die "beiden Lösungen a) und Td) werden vermischt ..und hierauf wird mit Polyglycol(400). [Polyäthylengly.kol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 400] auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert. · . .
Beispiel 2
Man stellt folgende Lösungen her:
a) 10g 5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol und 4,2g Diäthanolamin werden unter Erwärmen auf 600G in 20ml destilliertem Wasser gelöst.
Td ) 2g 2,4-Diamino-5- (3,4-dimethoxyr-5-methylbenzyl) -pyrimidin werden unter Erwärmen auf 75°G in einer Mischung von 10g absolutem Alkohol, 10g Dimethylacetamid und 45g Polyglycol (400) gelöst.
Die beiden Lösungen a) und b) werden vermischt und hierauf wird mit Polyglycol (400) auf 100 ml aufgefüllt und filtriert.
109887/1784
Beispiel 5
Man stellt folgende Lösungen heri
a) 20,4g 5»6-Dimethoxy—4-sulfanilamido-pyrimidin, 2,7g Uatriumhydroxyd und Ö,3g Diäthanolamin werden unter Erwärmen auf 6O0C in 12g destilliertem Wasser gelöst.
b) 2g 2,4-DiaininQ-5-(3»4»5-trimethoxy-benzyl)-pyri:aiäin :* werden unter Erwärmen auf 8O0C in etwa 50g 1,2-Propy-
• . lenglycol gelöst.
Die "beiden Lösungen a) und b) werden vermischt und mit 1,2-Propylenglycol auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
Beispiel 4
Man stellt folgende Lösungen her:
a) 30,6g Sfö-Dimethoxy^-sulfanilamido-pyrimidin, 4,0g Natriumhydroxyd und 0,3g Diäthanolamin werden unter Erwärmen auf 600C in 20 ml destilliertem Wasser gelöst.
"b) 3g 2,4-Diamino-5-(3»4»5-trimethoxy:—benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 850C in 45g Polyglycol'(400) gelöst.
Die beiden Lösungen·a) und b) werden vermischt und mit Polyglycol (400) auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
109887/1784
Beispiel 5
Man stellt folgende lösungen her: ■_ ■"*--■
a) 20,4g 5,6-Dimethoxy—4-sulfanilamido-pyrimidin, 2,7g Natriumhydroxyd und 0,3g Diäthanolamin werden unter Erwärmen auf 7O0C in 10 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 4,08g 2,4-Biamino-5-(3,4,5-trimethoxy—-"benzyl) -pyrimidin
werden unter Erwärmen auf 750O in einer Mischung -von 10g absolutem Alkohol, 10g Dimethylacetainid und 45g Polyglycol -(400) gelöst. Die beiden Lösungen a) und b) werden vermischt und mit Polyglycol (400) auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
Beispiel 6 ' ■ ■ '
Man stellt folgende lösungen her:
a) 21,8g Natriumsalz des 4,6-Dimethyl-2-sulfanilamido-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 6O0C in 20g destilliertem Wasser gelöst. · .
"b) 2,04g 2,4-Diamino-5-(3,45-trimethoxy—:benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 750C in einer Mischung, von 10g absolutem Alkohol,10g Diäthylacetamid und 40g Polyglycol (400) gelöst. ·
Die beiden Lösungen a) und b) werden vermischt und mit Polyglycol (400) auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
Beispiel 7 .
Man stellt folgende Lösungen her:
a) 10g 5f6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin, 0,3g Dia- ·
thanolamin und 1,3g Hatriumhydroxyd werden unter Erwärmen ' auf 500C in 40 ml destilliertem V/asser gelbste
109887/17 84
b) 2 g 2,4-Disunino-5-(5,4,5-triraethoxy-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 50°C in 50 g Olyoerinformal gelöst.
109887/17 84 ΊΗ:
AA
Die "beiden lösungen a) und b) werden vermischt und mit GrIycerinformal auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert«
Beispiel 8
Man stellt folgende Lösungen her:
a) 20,4g 2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamidQ~pyrimidin, 0,3g Diäthanolamin und 2,7g Natriumhydroxyd werden unter Erwärmen auf 650C in 10g destilliertem Wasser gelöst. . "b) 4»08g 2,4-Diamino-5-(3»4,5-trimethoxy'—benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 7O0G in einer Mischung von 10g absolutem Alkohol-, 10g Dirnethylacetamid und 45g Diäthylenglycol gelöst.
Die "beiden lösungen a) und b) werden vermischt und mit Diäthylenglycol auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
Beispiel 9
Man stellt folgende Lösungen her:
a) 20,4g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin und 2,8g EFatriumhydroxyd werden unter Erwärmen auf 7O0C. in 10 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 4»08g 2,4-Diamino-5-(3»4i5-trimethoxy—benzyl)-pyrimidin werden unter· Erwärmen auf 700C in einer Mischung von 10g absolutem Alkohol und 50g Polyäthylenglykoläther des
• Tetrahydrofurfurylalkohols (ca.3 Mol Aethylenoxyd pro Mol Alkohol) gelöst.
10 9 8 8 7/178
-EC-
Die beiden lösungen a) "und b) werden vermischt und mit dem genannten Aether auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
Beispiel 10
Man stellt folgende Lösungen her:
a) 10g 5,6-Dimethoxy—4-sulfanilämido-pyrimidin und 1,4g •Natriumhydroxyd werden unter Erwärmen auf 550O in 10 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) Ig 2,4-Mamino-5-(3,4-dimethoxy'-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 850C in 65g Dimethylformamid gelöst.
Die beiden Lösungen a) und b) werden vermischt und mit Dimethylformamid auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
Beispiel 11
Man stellt folgende Lösungen her:
a) 20,4g 5,6~Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin und 2,8g Natriumhydroxyd werden unter Erwärmen auf 700C in 10 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 2,0g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 700G in 60g Di-(1,2-propylenglycol) gelöst.
Die beiden Lösungen a) und b) werden vermischt und mit Di (-1,2-propylenglycol) auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
Beispiel 12
Man stellt folgende Lösungen her:
a) 10g 5,6-Diraethöxy-4-sulfanilamido-pyrimidin, 0,2g Diethanolamin und 1,35g Uatriumhydroxyd werden unter Erwärmen auf 750C in 5g destilliertem Wasser gelöst.
b) Ig 2,4-Diamino-5-{3,4-dimethoxy-benzyl}-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 75°C in 70g Glycerinforuial gelöst.
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Die "beiden Lösungen a) und b) werden vermischt und mit GIycerinformal auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert,
Beispiel 13
Man stellt folgende Lösungen her:.
a) 40g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin und 5»6g. Natriumhydroxyd werden unter Erwärmen auf 800C in 20 ml destilliertem Wasser gelöst.
b) 2g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 700G in einer Mischung von 2g Benzylalkohol und 40g Glycerinformal gelöst.
Die beiden Lösungen a) und b) werden vermischt und mit Glycerinformal auf 100 ml aufgefüllt und filtriert.
Beispiel 14 ·
Man st eilt folgende. Lösungen her:
a) 25,5g 5,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin, 3,35g Matriumhydroxyd und 0,3g Diäthanolamin werden unter Erwärmen auf 750C in 13g destilliertem V/asser gelöst.-
b) 5,1g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimeth.oxy-benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen · 600C in einer Mischung von 8g absolutem Alkohol, 2g Benzylalkohol und 50g Glycerinformal gelöst*
Die beiden Lösungen a) und b) werden vermischt und mit Glycerinformal auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
109887/17
Beispiel 15
Man stellt folgende Lösungen her:
a) 10g 3»4-Dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazol und 4g Mathanolamin werden unter Erwärmen auf 600C in 40 ml destilliertem Wasser gelöst. .
b) 2g 2,4-Diamino-5-{ 3,4»5-trimethoxy-"benzyl)-pyrimidin werden unter Erwärmen auf 6O0O in 50g Glycerinformal gelöst.
Die beiden Lösungen a) und b) werden dann vermischt und mit G-lycerinformal auf 100 ml aufgefüllt und steril filtriert.
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Claims (8)

Patentansprüche
1) Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung von Sulfonamiden und Sulfonamidpotentiatoren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein wasserlösliches Salz eines Sulfonamide in Wasser löst, einen basisch reagierenden Sulfonamidpotentiator in einem medizinisch verwendbaren, organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel löst und die beiden erhaltenen Lösungen- zu einer klaren Lösung vereinigt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Salz des Sulfonamids in einer Konzentration von etwa 1-40$, insbesondere von etwa 10-30$, und den Sulfonamidpotentiator in einer Konzentration von etwa 1-10$, insbesondere von etwa 1-5$, verwendet»
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man, bezogen auf das Endprodukt, etwa 5-5ö# Wasser und etwa 3O-8o$ organisches Lösungsmittel verwendet.
4) Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycerinformel oder Polyäthylenglykole, die 2-15$ Aethylenoxydgruppen enthalten, als organisches Lösungsmittel verwendet»
51 Vorfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfonatnid
5,S-Bimethoxy-4-sulfaniiamido-
109887/17*4
Av
pyrimidin, Ji^-Dimethyl-S-sulfanilamido-isoxazol, 5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol; 2,4-Dimethoxy-6-sulfanilamido-pyrimidin und/oder 4,6-Dimethyl-2-sulfanilamido-pyrimidin verwendet.
6) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfonamidpotentiator ein Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R2 eine Arylgruppe bedeuten,
verwendet.
7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel in Anspruch 6 verwendet, worin der Rest R„ ein durch eine oder mehrere niedere Alkoxy-, (insbesondere Methoxy- und Isobutoxy-,) Amino-, Nitro-, niedere Alkyl-, (insbesondere Methyl-,) Trifluormethyl- und Hydroxygruppen oder Halogen- (insbesondere Chlor-)atome substituierter Phenylrest ist.
8) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfonamidpotentiator 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-benzyl)· pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin, 2,M-Diamino-5-(3,4,6-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-
109887/1784
- iör -
5-(3i^-dimethoxy-6-methyl-benzyl)-pyrimidin und/oder 2,4-Diamino-5-{Λ-chior-benzyl}-6-äthyl-pyrimidin verwendet.
ORIGINAL INSPECTED 109887/1784
DE1617521A 1966-05-09 1967-04-24 Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-Potentiator-Lösungen Expired DE1617521C3 (de)

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