DE2731013A1 - Verfahren zur herstellung einer gut vertraeglichen, intravenoes zu verabreichenden, waessrigen loesung - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer gut vertraeglichen, intravenoes zu verabreichenden, waessrigen loesung

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Description

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Verfahren zur Herstellung einer gut verträglichen, intravenös eu verabreichenden, wäßrigen Lösung
Es ist bekannt, daß die Herstellung von parenteral verträglichen Lösungen von Sulfonamiden und Sulfonamidpotentiatoren, vie z.B. 2,4-Diamino-5-(3f ,4' ,S'-trimethoacybenzyl)-pyrimidin vegen der Löslichkeitseigenschaften Schwierigkeiten bereitet·
So ist es gemäß OE-PS 270 869 vorgeschlagen worden, Lösungen, insbesondere zum Zwecke der Injektion, dadurch he» zustellen, daß man ein wasserlösliches Salz eines Sulfonamide in Wasser löst, den SuIfonamidpotentiator in einem
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mit Wasser mischbaren, therapeutisch vervendbaren Lösungsmittel löst und die beiden erhaltenen Lösungen zu einer klaren Lösung vereinigt· Eine derartige Lösung hat den Nachteil, daß das nicht wäßrige Lösungsmittel in der Mischung Überwiegt. So werden ζ·Β· gemäß Beispiel 1 für 100 ml Lösung nur 20 ml Wasser verwendet, der Rest sind absoluter Alkohol, Dimethylacetamid und Polyglykol· m anderen Beispielen ist die Wassermenge sogar auf 10 ml reduziert· Ein derartiges Überwiegen der organischen Phase fuhrt aber zu Unverträglichkeitserscheinungen·
Gemäß dem Verfahren der OE-PS 304 147 vird dieser Nachteil dadurch umgangen, daß der in geringer Korngröße vorliegende Fotentiator in einer wäßrigen Lösung des Salzes des Sulfonamide suspendiert wird· Der pH-Wert dieser Lösungen soll hierbei auf mehr als 9,75, vorzugsweise 10 bis 10,5, eingestellt werden· Die Zubereitung ist daher nur für die Veterinärmedizin geeignet·
Gemäß DT-OS 2 400 218 ist es dagegen nur möglich, Lösungen im sauren pH-Bereich, nämlich mit einem pH-Wert von 2 bis 7, vorzugsweise von 4 bis 5, herzustellen· Hier wird das Sulfonamid in einem medizinisch verträglichen, wassermischbaren, organischen Lösungsmittel gelöst und mit einer Lösung eines Monoadditionssalzes einer Satire mit einem SuI-fonamidpotentiator vereinigt· Abgesehen von dem vor allem für Infusionszwecke nicht vertretbaren pH-Wert der Lösung ist auch hier ein nennenswerter Anteil an organischem Lösungsmittel erforderlich, der bei 50 % und mehr liegt·
Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, daß es möglich ist, auf rein wäßriger Basis im physiologischen pH-Bereich liegende Lösungen von Sulfonamid und 2,4-Diamino-5-(3',4't5'-trijnethoxybenzyl)-pyTimidln als Sulfon-
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amidpotentiator herzustellen, die für die intravenöse Verabreichung geeignet sind, wenn man von 3-Methoxy-4-(4*- aminobenzolsulfonamido)~1,2,5-thiadiazol als Sulfonamid ausgeht und den Sulfonamidpotentiator in Wasser oder in einer wäßrigen Lösimg des Sulfonamidsalzes löst, dem bzv· der vorher eine bestimmte Menge eines Zuckeralkohols und/ oder von Glukose und/oder Fructose zugesetzt vorden ist· Diese Lösung hat den Vorteil, daß sie sehr gut verträglich ist, da der pH-Wert innerhalb des physiologischen Bereiches von 6 bis 8 nach Belieben eingestellt verden kann· Es ist also möglich, bei diesen Lösungen den besonders günstigen pH-Wert von 7,4 ohne Schwierigkeit einzuhalten* Dies ist besonders bei der Vervendung dieser Lösungen für Infusionszvecke von Bedeutung· Bei Anwendung als Infusion besteht ferner der Vorteil, daß die zugesetzten Zuckeralkohole oder Zucker nicht nur gut verträglich, sondern meist sogar Nährstoffe sind·
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung einer gut verträglichen, intravenös zu verabreichenden, väßrigen Lösung von Sulfonamid und 2,4-Diamino-3-( 3* ,4* ,5'~triinethoxybenzyl)-pyrimidin als Sulfonamidpotentiator, die einen pH-Wert im physiologischen Bereich besitzt, dad dadurch gekennzeichnet ist, daß der Sulfonamidpotentiator in einer mindestens 5 Gew.Ji eines Zuckeralkohols und/oder Glukose und/oder Fructose enthaltenden, väßrigen Lösung gelöst und als Sulfonamid 3±Methoxy- -4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol eingesetzt vird, das in Form eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Salzes entweder in der der Bereitung der Sulfonamidpotentiatorlösung dienenden Wassermenge vor Zugabe der an leren Bestandteile gelöst oder der Sulfonamidpotentiatorlösung in Form einer wäßrigen Lösung zugefügt vird, wobei
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in der Endlösung ein Gehalt an Zuckeralkohol und/oder Glukose und/oder Fructose von 5-40 Oev.ji und daraufhin nötigenfalls der pH-Wert der Lösung auf einen innerhalb des Bereiches von 6 bis 8 liegenden Wert, vorzugsweise auf 7 »4 eingestellt wird·
Als Zuckeralkohole verden bevorzugt Sorbit, Xylit oder Mannit eingesetzt, vobei die beiden ersteren gleichzeitig auch Nährstoffe sind· Die Zucker Glukose und Fructose können allein oder als Gemisch eingesetzt «erden· Ebenfalls brauchbar ist das als Xnvertose bezeichnete Gemisch dieser beiden Zucker, das bei der Spaltung von Rohrzucker erhalten vird.
Die Menge der Zuckeralkohole und/oder Zucker innerhalb der erfindungsgemäß gegebenen Grenzen richtet sich nach der gewünschten Konzentration an Sulfonamidpotentiator und damit auch an Sulfonamid in der herzustellenden Lösung· Allgemein kann gesagt verden, daß mit höherer Konzentration an Zuckeralkohol oder Zucker die Menge an Sulfonamidpotentiator, die in Lösung gehalten verden kann, anwächst· Es bestehen aber auch Unterschiede im Lösungsvermögen bei Vervendung der erfindungsgemäß einzusetzenden Zuckeralkohole oder Zucker. So kann ζ·Β· bei Verwendung von Xylit mehr Wirkstoff in einem gegebenen Volumen von Wasser aufgelöst werden als bei Verwendung von der gleichen Menge von Mannit oder Sorbit·
Im Falle von Infusionen wird in der Regel für die Erzielung der nötigen Wirkstoffkonzentration ein Gehalt der erfindungsgemäßen Zusätze in der Lösung von etwa 10 % ausreichen. Da jedoch die meisten der erfindungsgemäßen Zusätze auch Hai'Tstoffe sind, wird sich deren Bemessung auch danach richten, wie viel Nährstoff in der Lösung enthalten sein soll. Das bedeutet, daß unter Umständen der Gehalt der Lö-
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sung an Zuckeralkoholen und/oder Zuckern höher gewählt vird, als es zur Erzielung einer klaren Lösung notwendig wäre· Die Einstellung eines bestimmten Mährstoffpegels unterhalb der zur Lösung nötigen Menge ist z.B. durch Kombination des Zuckeralkohols Mannit, der kein Nährstoff ist, mit den Nährstoffen Xylit, Sorbit, Glukose oder Fructose möglich·
Die Lösungen können nach üblichen Methoden zu Infusionen oder Injektionsampullen weiterverarbeitet werden· Werden als erfindungsgemäße Zusätze Zuckeralkohole verwendet, ist jede übliche Sterilisationstechnik anwendbar· Bei Vervendung von Glukose oder Fructose als erfindungsgemäßer Zusatz ist hingegen zu beachten, daß bei Sterilisation bei Temperaturen über 90° C Dunkelfärbung durch Auftreten der Maillard*sehen Reaktion eintritt· Für solche Lösungen stehen aber alle üblichen, bei niedrigeren Temperaturen arbeitenden Techniken, vie z.B. Sterilfiltration oder Tyndallisieren zur Verfügung·
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Beispiel 1t
Durch Zugabe von 320 mg 3~Methoxy-4-(4t-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol und 44,72 mg NaOH zu 90 ml Wasser einer Temperatur von 80° C vird eine väßrige Lösung des Na-Salzes des Sulfonamids bereitet· Nach Zusatz von 7 000 mg Sorbit verden dieser Lösung 64 mg 2,4-Diamino-5-(3' ,4· ,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin zugesetzt, wobei eine klare Lösung entsteht· Durch Zugabe von 0,55 ml 0,1n Salzsäure vird in der Lösung ein pH-Wert von 7,4 eingestellt, vorauf die Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml aufgefüllt vird·
Die so erhaltene Lösung kann nach Sterilisation zu Infusionszwecken eingesetzt verden·
FUr eine Infusionslösung gleicher Konzentration, aber mit einem Volumen von 250 ml verden 800 mg des Sulfonamids, 111,8 mg NaOH, 17 500 mg Sorbit und 160 mg 2,4-Diamino-5-(3·,4·,5f-trimethoxybenzyl)-pyrimidin eingesetzt, die vie oben angegeben verarbeitet verden·
Beispiel 2t
1 600 mg 3-Methoxy-4-(4l-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol verden gemeinsam mit 223, 6 mg NaOH in 200 ml Wasser einer Temperatur von 80° C gelöst· Nach Zugabe von 25 000 mg Xylit verden darin 320 mg Trimethqprim aufgelöst· Nach Zugabe von 1,375 ml 0,1 η HCl zur Einstellung eines pH-Wertes von 7»4 vird die Lösung auf 250 ml aufgefüllt· Sie kann nach üblicher Sterilisation als Infusionslösung eingesetzt verden.
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Claims (4)

  1. ik..
    ••^7 ·· It-fin·»
    Patentansprüche t
    1· Verfahren zur Herstellung einer gut vertraglichen, intravenös zu verabreichenden, wäßrigen Lösung von Sulfonamid und 2,4-t>iamino-5-(3',4l,5l-triinethoxybenzyl)· pyrimidin als Sulfonamidpotentiator, die einen pH-Wert im physiologischen Bereich besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß der Sulfonamidpotentiator in einer minder stens 5 Gew.% eines Zuckeralkohols und/oder Glukose und/oder Fructose enthaltenden wäßrigen Lösung gelöst und als Sulfonamid 3-44ethoxy-4-(4*-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol eingesetzt wird, das in Form eines vasserlöslichen, pharmazeutisch vertraglichen Salzes entweder in der der Bereitung der Sulfonamidpotentiatorlösung dienenden Wassermenge vor Zugabe der anderen Bestandteile gelöst oder der SuIf onamidpotentiatorlösung in Form einer väßrigen Lösung zugefügt wird, wobei in der Etadlösung ein Gehalt an Zuckeralkohol und/oder Glukose und/oder Fructose von 5-40 Gev,% und daraufhin nötigenfalls der pH-Wert der Lösung auf einen innerhalb des Bereiches von 6 bis 8 liegenden Wert, vorzugsweise auf 7,4 eingestellt vird·
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Zuckeralkohol Sorbit, Xylit oder Mannit eingesetzt werden·
  3. 3· Gut verträgliche, intravenös zu verabreichende, wäßrige Lösung von Sulfonamid und 2,4-Diamino-5-(3l^•,S'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin als Sulfonamidpotentiator, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,4~Diamino-5-(3',4l,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und ein wasserlösliches, pharmazeutisch verträgliches Salz von 3-Methoxy-4-(4'-
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    aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol sowie 5 bis 40 Gew. Jt eines Zuckeralkohols und/oder Glukose und/ oder Fructose enthält und die Lösung einen pH-Wert zwischen 6 und 8, vorzugsweise von 7»4 besitzt.
  4. 4. WÄßrige Lösung gemäß Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet» daß die Zuckeralkohole Sorbit» Xylit oder Mannit sind.
    0.Z.634
    6,7.1977
    309882/0552
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