DE1095990B - Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Praeparaten und konzentrierten, bestaendigen waessrigen Loesungen von Digoxin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Praeparaten und konzentrierten, bestaendigen waessrigen Loesungen von Digoxin

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DE1095990B
DE1095990B DEC15358A DEC0015358A DE1095990B DE 1095990 B DE1095990 B DE 1095990B DE C15358 A DEC15358 A DE C15358A DE C0015358 A DEC0015358 A DE C0015358A DE 1095990 B DE1095990 B DE 1095990B
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Germany
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theophylline
digoxin
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English (en)
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Dr Erwin Kohlstaedt
Dipl-Chem Dr Wilhelm Schmidt
Dr Herbert Schneider
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CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER
Evonik Operations GmbH
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CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER
Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
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Description

Digoxin entsteht durch Abspaltung von je 1 Mol Glucose und Essigsäure aus dem in Digitalis lanata enthaltenen Glykosid Lanatosid C.
Bei der Herstellung therapeutisch anwendbarer Digoxinlösungen für die orale oder parenteral Applikation ist zu berücksichtigen, daß Digoxin in Wasser praktisch unlöslich ist. Für orale Lösungen kann zwar ein Gemisch aus Wasser und Alkohol bzw. anderen geeigneten organischen Lösungsmitteln angewendet werden, jedoch dürfen in Injektionslösungen organische Lösungsmittel nur in begrenztem Umfang und nur unter bestimmten Voraussetzungen Verwendung finden.
So schreibt die britische Pharmakopoe (1953) für Digoxinampullen 70°/0igen Äthylalkohol als Lösungsmittel vor. Zur Injektion sind diese Ampullen, die in 1 ecm Lösung 0,5 mg Digoxin enthalten, im Verhältnis 1+9 mit physiologischer Kochsalzlösung zu verdünnen, da anderenfalls durch die hohe Alkoholkonzentration Reizerscheinungen auftreten. Das Verdünnen ist unmittelbar vor der Anwendung vorzunehmen, da aus der verdünnten Lösung nach einiger Zeit Digoxin auskristallisiert. Die gebrauchsfertige Lösung ist nur intravenös injizierbar.
In der US-Pharmakopoe XV wird 10%iger Alkohol zusammen mit weiteren geeigneten Lösungsvermittlern für eine Digoxininjektion mit 0,25 mg Digoxin pro ecm vorgeschrieben. Die Lösung ist nur intravenös applizierbar, und es wird in den »New and Nonofficial Remedies 1952« empfohlen, den Inhalt der Ampulle wegen der gewebereizenden Eigenschaft der Digoxininjektion mit 10 ecm steriler isotonischer Lösung zu verdünnen und eine extravenöse Injektion sorgfältig zu vermeiden.
Als geeigneten Lösungsvermittler für Digoxin nennt die USA.-Patentschrift 2 765 256 Propylenglykol in Konzentrationen von 30 bis 40% neben 5 bis 10% Äthylalkohol.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Präparaten und konzentrierten beständigen wäßrigen Lösungen von Digoxin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Digoxin zusammen mit einem oder mehreren der folgenden Lösungsvermittler verarbeitet:
a) 7-oxyalkylierte, gegebenenfalls im Alkylrest substituierte Theophyllinverbindungen,
b) annähernd neutrale Salze von gegebenenfalls in der Aminogruppe substituierten 7-aminoalkylierten Theophyllinverbindungen,
c) annähernd neutrale 7-oxyaminoalkylierte Theophyllinverbindungen bzw. deren annähernd neutrale Salze,
d) annähernd neutrale Salze von niederen Theophyllin-7-carbonsäuren bzw. deren Derivate oder deren Salze,
e) die den Verbindungen a) bis d) entsprechenden 1 -substituierten Theobrominverbindungen.
Verfahren zur Herstellung
von "wasserlöslichen Präparaten
und konzentrierten, beständigen
wäßrigen Lösungen von Digoxin
Anmelder:
Chemiewerk Homburg
Zweigniederlassung der Deutschen
Gold- und Silber-Scheideanstalt
vormals Roessler,
Frankfurt/M., Daimlerstr. 25
Dr. Erwin Kohlstaedt, Frankfurt/M.,
Dipl.-Chem. Dr. Wilhelm Schmidt,
Buchschlag (Kr. Offenbach/M.),
und Dr. Herbert Schneider, Frankfurt/M.,
sind lal's Erfinder genannt worden
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist es möglich, in der Aminogruppe mit Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aminoalkyl und/oder Alkylaminoalkyl substituierte und/oder quartären Stickstoff enthaltende aminoalkylierte Theophyllin- und/oder Theobrominverbindungen zu verwenden. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird es bevorzugt, Theophyllinessigsäuresalze, gegebenenfalls in der Aminogruppe substituierte Theophyllinessigsäureamide bzw. die entsprechenden Theobrominverbindungen für die Lösungsvermittlung einzusetzen.
Werden bei den erfindungsgemäßen Präparaten Salze von Theophyllin- und/oder Theobrominderivaten verwendet, so können diese Salze entweder schon zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mischungen verwendet werden, oder aber es können auch zunächst die freien Theophyllin- und/oder Theobrominderivate zur Herstellung der Lösungen verwendet werden, worauf erst anschließend durch den Zusatz der Salz bildenden Komponenten zu den Lösungen die entsprechenden Salze gebildet werden.
Gemäß der Erfindung kann das Digoxin mit Gemischen verschiedener substituierter Theophyllin- und/oder Theobrominverbindungen verarbeitet werden.
Hierdurch kann man erreichen, daß durch das Auftreten von zusätzlichen lösungsvermittelnden Effekten weitere Mengen an Digoxin und gegebenenfalls auch
009 680/467
weitere Mengen an substituierten Theobromin- und/oder Theophyllinverbindungen in Lösung gehalten werden können, ohne daß sich aus diesen Lösungen beim längeren Stehen feste Stoffe abscheiden.
Aus der deutschen Patentschrift 944 816 ist die gemeinsame Anwendung natürlicher Purine mit Theophyllin- bzw. Theobrominabkömmlingen bekannt. Digoxin wird in dieser Patentschrift nicht erwähnt. In analoger Weise können nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung den erfindungsgemäßen Mischungen zusätzlich natürliche Purine, wie Theophyllin, Theobromin, Coffein, Adenin und/oder Adenosin, zugegeben werden. Durch geeignete Wahl dieser natürlichen Purine und der substituierten Theophyllin- und/oder Theobrominverbindungen kann die Löslichkeit dieser Verbindungen gegenseitig günstig beeinflußt und in erheblichem Maße erhöht oder sonstige günstige Wirkungen erzielt werden.
Wird eine noch weitere Löslichkeitsverbesserung für das Digoxin in den erfindungsgemäßen Mischungen gewünscht, können diesen physiologisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin, zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Digoxinlösungen enthalten die therapeutisch notwendige Digoxinmenge in Ampullen von 1 bis 2 ecm. Es wird hierbei erstmals erreicht, daß die Ampullen bei einwandfreier Verträglichkeit unverdünnt injizierbar sind, und zwar nicht nur intravenös, sondern in gleicher Weise auch intramuskulär. Vom pharmakologischen Standpunkt aus ist von besonderer Bedeutung, daß mit den Purinverbindungen im Gegensatz zu bekannten Lösungsvermittlern Stoffe gefunden wurden, welche die Digoxinwirkung in äußerst sinnvoller Weise unterstützen. Infolge ihrer Coronarwirkung bewirken die Purinverbindungen eine Erhöhung der Coronardurchblutung; hierdurch wird Digoxin schneller und vollständiger an den Herzmuskel herangeführt.
Im Tierversuch (Meerschweinchen) äußerst sich diese Tatsache durch Absinken der nach Knaffl—Lenz bei langsamer Infusion ermittelten Toddosis von 0,9mg/kg für Digoxin auf 0,463 mg/kg für Digoxin +l-(/?-Oxypropyl)-theobromin; d. h., durch die Purinverbindung wird die Wirkungsstärke von Digoxin auf etwa das Doppelte gesteigert.
Zur Bestimmung der lösungsvermittelnden Wirksamkeit der verschiedenen Mischungen wurde bei der Ermittlung der Digoxinlöslichkeitswerte in der folgenden Tabelle so vorgegangen, daß einer wäßrigen Lösung der jeweils angegebenen Lösungsvermittler so viel Digoxin zugesetzt wurde, daß ein ungelöster Überschuß verblieb. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur unter
ao gelegentlichem Umschütteln wurde festgestellt, wieviel Digoxin in den jeweiligen Mischungen in Lösung gegangen war.
Beim Herstellen einer Digoxinlösung gemäß der Erfindung kann man jedoch auch so vorgehen, daß das Digoxin unter Erwärmen in Lösung gebracht wird. Hierbei kommt man dann meistens schon mit geringeren Mengen an Lösungsvermittlern für die Herstellung von beständigen Lösungen aus. Die in der Tabelle angegebenen Werte bezeichnen also nicht die maximal lösliche Digoxinmenge, sondern sie geben nur Verhältniswerte für die lösungsvermittelnde Wirkung der verschiedenen Präparate an.
Nr. Lösungsvermittler
Purinverbindungen		 keine Zusätze Äthanol % Digoxin
mg/ccm
1 keine Zusätze — 0,035
2 7-(/5-Oxypropyl)-theophyllin 30 10 0,05
3 7-(£-Oxyäthyl)-theophyllin 5 — 0,40
4 7-(jö-Oxyäthyl)-theophyllin
Theophyllin		 OO CM — 0,085
5 7-(/?,y-Dioxypropyl)-theophyllin
Coffein		 20
6		 — 0,12
6 7-(jö,y-Dioxypropyl)-theophyllin 20 10 0,335
6a 7-(/9-Oxyäthyl)-theophyllin
7- (/S.y-Dioxypropyl) -theophyllin		 10
20		 10 0,27
7 l-(/?-Oxypropyl)-theobromin 35 — 0,225
8 1 -(jS-Oxypropyl)-theobromin 35 — 0,17
9 1 -(/3-Oxypropyl) -theobromin 20 10 0,40
10 1 - (jö-Oxypropyl) -theobromin
Theobromin		 30
0,6		 10 0,155
11 1 -(jS-Oxypropyl)-theobromin
7-(jS-Oxyäthyl)-theophy]lin		 25
8		 — 0,27
12 7-(/J-Oxypropyl)-theobromin
7-(|S-Oxyäthyl)-theophyllin
Adenosin		 25
8
5		 — 0,33
12a 1 -(|8-Oxypropyl)-theobromin
7-(iS-Oxyäthyl)-theophyllin		 25
8		 — 0,345
13 1 -(jff-Oxypropyl)-theobromin
7-(je-Oxyäthyl)-theophyllin
Adenosin		 20
10
10		 10 0,635
14 0,30
5 Lösungsvermittler
Purinverbindungen		 6 Digoxin
mg/ccm
Nr. 7-(^,y-Dioxypropyl)-theophyllin % I Äthanol % — 0,17
14a 7-(/?,y-Dioxypropyl)-theophyllin
Adenosin		 18 — 0,19
14b 7-(/?,y-Dioxypropyl)-theophyllin 18
5		 — 0,165
14c 7- (/3,y-Dioxypropyl) -theophyllin
Adenin		 15 10 0,18
14d l-(/3-Diäthylaminoäthyl)-theobromin · HCl 15
2		 — 0,305
15 7-(/e-Oxyäthyl)-theophyllm
l-(/3-Äthylaminoäthyl)-theobromin + HCl		 30 — 0,125
16 l-(/3-Oxyäthyl)-theobromin
l-(/S-Diäthylaminoäthyl)-theobromin · HCl		 10
10		 — 0,115
17 l-(/5-Diäthylaminoäthyl)-theobromin · HCl 10
10		 15%
Propylen-
glykol		 0,10
18 !-(jS-CyclohexylaminoäthylJ-theobromin · HCl 30 12 0,13
19 l-(/?-Benzylaminoäthyl)-theobromin · HCl 20 — 0,155
20 7-(jS-Phenyläthylaminoäthyl)-theophyllin · HCl 10 — 0,17
21 l-Phenyl-2-(7-theophyllinäthylaminopropanol-(l) · HCl 20 10 0,14
22 N-(7-Theophyllinoäthyl)-nicotinsäurediäthylamidchlorid 15 — 0,10
23 Theophyllin-7-essigsäure-diäthanolaminsalz 25 5 0,115
24 Theophyllin-7-essigsäurediäthylamid
1 - (ß-Oxypropyl) -theobromin		 25 0,33
25 7,5
20
Beispiel 1
35
0,025 g Digoxin werden unter Erwärmen in · einem Gemisch von 10 ecm Äthanol und 5 ecm Wasser gelöst. Die Lösung wird sodann mit einer Auflösung von 20 g l-(/?-Oxypropyl)-theobromin in 70 ecm Wasser vereinigt und schließlich mit Wasser zu 100 ecm aufgefüllt. Es entsteht eine stabile Lösung mit 0,25 mg Digoxin pro ecm.
Beispiel 2
45
0,035 g Digoxin werden zusammen mit 8,0 g 7-(/?-Oxyäthyl) -theophyllin und25,0 g l-(/?-Oxypropyl) -theobromin unter Erwärmen in Wasser gelöst und sodann mit Wasser zu 100 ecm aufgefüllt. Es entsteht eine stabile Lösung mit 0,35 mg Digoxin pro ecm.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Präparaten und konzentrierten beständigen wäßrigen Lösungen von Digoxin, dadurch gekennzeichnet, daß man Digoxin zusammen mit einem oder mehreren der folgenden Lösungsvermittler verarbeitet:
a) 7-oxyalkylierte, gegebenenfalls im Alkylrest substituierte Theophyllinverbindungen,
b) annähernd neutrale Salze von gegebenenfalls in der Aminogruppe substituierten 7-aminoalkylierten Theophyllinverbindungen,
c) annähernd neutrale 7-oxyaminoalkylierte Theophyllinverbindungen bzw. deren annähernd neutrale Salze,
d) annähernd neutrale Salze von niederen Theophyllin-7-carbonsäuren bzw. deren Derivate oder deren Salze,
e) die den Verbindungen a) bis d) entsprechenden 1 -substituierten Theobromin verbindungen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Aminogruppe mit Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aminoalkyl und/oder Alkylaminoalkyl substituierte und/oder quartären Stickstoff enthaltende aminoalkylierte Theophyllin- und/oder Theobrominverbindungen verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Theophyllinessigsäuresalze, gegebenenfalls in der Aminogruppe substituierte Theophyllinessigsäureamide bzw. die entsprechenden Theobrominverbindungen verwendet werden.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als weitere Lösungsvermittler natürliche Purine, wie Theophyllin, Theobromin, Coffein, Adenin und/oder Adenosin, zusetzt.
© 005 680/467 12.60
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