DE967530C

DE967530C - Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Khellinloesungen

Info

Publication number: DE967530C
Application number: DEB26938A
Authority: DE
Inventors: Dr Willi Benend
Original assignee: WILLI BENEND K G DR
Current assignee: WILLI BENEND K G DR
Priority date: 1953-08-09
Filing date: 1953-08-09
Publication date: 1957-11-21

Description

AUSGEGEBEN AM 21. NOVEMBER 1957

B 26938 IVa 130 h

Zur Behandlung von Herzkrankheiten, insbesondere von Angina pectoris, hat in den letzten Jahren das Khellin in steigendem Maße Eingang in die Therapie gefunden. Es ist bekannt, daß man durch parenterale Verabreichung bereits mit sehr kleinen Dosen Khellin schnell und sicher eine gute therapeutische Wirkung erreichen kann. Die orale Verabreichung von Khellin ist dagegen in einem erheblichen Teil der Fälle mit Unverträglichkeitserscheinungen seitens der Verdauungswege belastet (Uhlenbroock, Deutsche Medizinische Wochenschrift Nr. i, 1953, S. 12). Die außerordentlich geringe Wasserlöslichkeit des Khellin macht jedoch die Herstellung reiner injizierbarer Lösungen praktisch unmöglich. Zur Herstellung von injizierbaren Lösungen suspendierte man daher anfangs das Khellin in Öl. Diese Ölsuspensionen waren aber instabil und haben sich nicht bewährt. Später gelang es dann durch eine Kombination mit Natrium-Salicylat, stabile Khellinlösungen herzustellen, wobei jedoch auf 2 cm³ Wasser nur 20 mg Khellin durch 300 bis 400 mg Natrium-Salicylat zur Lösung gebracht werden konnten.

Ferner ist es bekannt, Theophyllin als Lösungsvermittler für Khellin zu verwenden. Auf diesem Wege lassen sich aber nur Khellinlösungen erzielen, welche auf 2 cm³ Wasser bei 20° C und bei einem optimalen, wegen der Schwerlöslichkeit des Theophylline nicht mehr zu steigernden Theophyllinzusatz von 20 mg maximal nur 4 mg Khellin enthalten können, wobei mit sinkender Temperatur, z.B. bei 10 bis 15⁰C,

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auch diese geringen Mengen schon wieder auszukristallisieren beginnen.

Es wurde nun gefunden, daß man hochkonzentrierte und gleichzeitig auch gut verträgliche injizierbare Lösungen von Khellin herstellen kann, wenn als Lösungsvermittler wasserlösliche, in 7-Stellung substituierte Theophyllinderivate mit gesättigten Ketten von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in der Kette eine unverzweigte Mono- oder Dioxy- bzw. eine endständige Aminogruppe, die ihrerseits durch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert sein kann, enthalten, allein oder in Mischung verwendet werden, wie z. B.

ι. 7-(/S-y-Dihydroxypropyl) -theophyllin,
2. 7-(ß-Oxyäthyl)-theophyllin,
3. 7-(j8-Aminoäthyl)-theophyllin,

4. 7-(^-Diäthylamino-äthyl)-theophyllin.

Die Kombination mit diesen Verbindungen bringt gleichzeitig auch noch eine wesentliche Steigerung des

ao therapeutischen Effektes, da die genannten Theophyllinderivate einen sehr günstigen Einfluß bei Coronar-Durchblutungsstörungen und Ödemen haben; Die hervorragende Wirkung der erfindungsgemäßen Lösungsvermittler ist beispielsweise daraus zu ersehen, daß es ohne weiteres möglich ist, in 2 cm³ Wasser 50 mg Khellin und mehr mit Hilfe von 300 mg 7-(/3-y-Dihydroxypropyl) -Theophyllin in Lösung zu bringen.

Ausführungsbeispiele

i. 3 g Dioxypropyl-theophyllin werden in 20 cm³ Wasser gelöst. Anschließend werden 0,5 g Khellin zugefügt und unter Erwärmen gelöst.

2. 2 g Oxyäthyl-theophyllin werden in 30 cm³ Wasser gelöst. Anschließend werden 0,2 g Khellin zugefügt und unter Erwärmen gelöst.

3. 1,25 g Oxyäthyl-theophyllin und 0,75 g Dioxypropyl-theophyllin werden in 20 cm³ Wasser gelöst.

Anschließend werden 0,3 g Khellin zugefügt und unter Erwärmen gelöst.

Aus einer Arbeit von G. Gialdroni und C. Grassi in »Bollettino della Societä Italiana Di Biologia Sperimentaletf, Vol. XXVIII (1952), S. 1583 bis 1586, ist zwar zu entnehmen, daß man schon Khellinlösungen zusammen mit einer Lösung eines wasserlöslichen Theophyllinderivates z. B. des 7-(beta-gamma-dihydroxypropyl)-theophyllin gemeinsam injiziert hat. Ganz abgesehen davon, daß die jeweiligen Konzentrationen der beiden Lösungen völlig anders sind (in der genannten Arbeit beträgt die Konzentration der Khellinlösung == 1:100 000, der Theophyllinlösung = ι: 50 000, vgl. S. 1584, Zeile 16 von unten) enthält die genannte Arbeit aber keinen Hinweis und legte es auch dem Fachmann nicht nahe, daß die Theophyllinderivat-Komponente ein Lösungsvermittler für Khellin ist. Die beiden Autoren haben lediglich festgestellt, daß bei einer gemeinsamen Injektion einer handelsüblichen Khellinlösung mit einer Lösung eines wasserlöslichen Theophyllinderivates ein erhöhter therapeutischer Effekt eintritt. Aus dieser Beobachtung konnte aber der Fachmann eine Arbeitsweise, wie sie der vorliegenden Erfindung entspricht, nicht ohne erfinderisches Zutun ableiten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von injizierbaren Khellinlösungen unter Verwendung von Lösungsvermittlern, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler wasserlösliche, in 7-Stellung substituierte Theophyllinderivate mit gesättigten Ketten von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in der Kette eine unverzweigte Mono- oder Dioxy- bzw. eine endständige Aminogruppe, die ihrerseits durch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert sein kann, enthalten, allein oder in Mischung verwendet werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Pharmazeutische Zentralhalle, 1953, 7, S. 235;
Bollettino della Societä Italiana di Biologia Sperimentale, Vol. XXVIII, 1952, S. 1583 bis 1586.

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