AT205668B

AT205668B -

Info

Publication number: AT205668B
Application number: AT584358A
Authority: AT
Original assignee: Chemiewerk Homburg Aktiengesellschaft
Priority date: 1957-08-22
Filing date: 1958-08-20
Publication date: 1959-10-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Präparaten und konzentrierten und beständigen wässerigen Lösungen von herzwirksamen Substanzen 
Bei der Herstellung therapeutisch anwendbarer Digoxinlösungen für die orale oder parenterale Applikation ist zu   berücksichtigen,   dass Digoxin in Wasser praKtisch unlöslich ist. Für orale Lösungen kann zwar ein Gemisch aus Wasser und Alkohol bzw. anderen geeigneten   organischen Lösungsmitteln angewendet wer-   den, jedoch dürfen in Injektionslösungen organische Lösungsmittel nur in begrenztem Umfang und nur unter bestimmten Voraussetzungen Verwendung finden. 



   So schreibt die britische Pharmakopoe (1953) für   Digoxin-Ampuilen     zuigen   Äthylalkohol als Lösungsmittel vor. Zur Injektion sind diese Ampullen, die in 1 cm   Lösung 0, 5   mg Digoxin enthalten, im Verhältnis 1+9 mit physiologischer Kochsalzlösung zu verdünnen, da andernfalls durch die hohe Alko holkonzentration Reizerscheinungen auftreten. Das Verdünnen ist unmittelbar vor der Anwendung vorzunehmen, da aus der verdünnten Lösung nach einiger Zeit Digoxin auskristallisiert. Die gebrauchsfertige Lösung ist nur intravenös injizierbar. 



   In der U. S.-Pharmakopoe XV wird   10%iger   Alkohol zusammen mit weiteren geeigneten LösungsvermittiemfüreineDigoxininjektionmit0,25mgDigoxinprocm3vorgeschrieben. DieLösungistnurintra-   venös applizierbar und es wird in den"New and Nonofficial Remedies 1952"empfohlen, den Inhalt der Ampulle wegen der gewebereizenden Eigenschaft der Digoxin-Injektion mit 10 cm steriler isotonischer   Lösung zu verdünnen und eine   extra venöse   Injektion sorgfältig zu vermeiden. 



   Als geeigneten Lösungsvermittler für Digoxin nennt die USA-Patentschrift Nr.2, 765,256 Propylenglykol in Konzentrationen von   30-40% neben 5-10%   Äthylalkohol. 



   Es wurde nun gefunden, dass wasserlösliche Präparate und konzentrierte und   beständige wässerige Lö-   sungen mit erhöhten Digoxingehalten dadurch hergestellt werden können, dass man Digoxin zusammen mit 7-substituierten Theophyllinverbindungen und/oder 1-substituierten Theobrominverbindungen, wie   oxyalkylierten     Theophyllin-und/oder   Theobrominverbindungen, die gegebenenfalls im Alkylrest substituiert sind, annähernd neutralen oxyaminoalkylierten   Theophyllin-und/oder Theobrominverbindungen   und/oder annähernd neutralen Salzen von   oxyaminoalkylierten Theophyllin--und/oder Theobrominverbin-   dungen, annähernd neutralen Salzen von gegebenenfalls in der Aminogruppe mit Resten wie Alkyl,   Cyc-   loalkyl, Aralkyl,

   Aminoalkyl und/oder Alkylaminoalkyl substituierten und/oder   quartären   Stickstoff enthaltenden   aminoalkylierten     Theophyllin- und/oder   Theobrominverbindungen   und/oder   Salzen von Carbonsäurereste und/oder Carbonsäurederivatreste enthaltenden Theophyllin-und/oder Theobrominverbindungen in festem oder gelöstem Zustand innig vermischt und gegebenenfalls weiterverarbeitet. 



   Werden bei den   erfindungsgemässen     Präparaten   Salze von   Theophyllin-und/oder Theobrominderiva-   ten verwendet, so können diese Salze entweder schon zur Herstellung der erfindungsgemässen Mischungen verwendet werden oder aber es können auch zunächst die freien   Theophyllin- und/oder   Theobrominderivate zur Herstellung der Lösung verwendet werden, worauf erst anschliessend durch den Zusatz der salzbildenden Komponenten zur Lösung die entsprechenden Salze gebildet werden. 



   Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird das Digoxin gemeinsam mit Gemischen verschiedener substituierter   Theophyllin-und/oder Theobrominverbindungen   verarbeitet. 

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   Hiedurch kann man erreichen, dass durch das Auftreten von   zusätzlichen     losungsverrrittelnden   Effek- ten weitere Mengen an Digoxin und gegebenenfalls auch weitere Mengen an substituierten Theobro-   min-und/oder Theophyllinverbindungen   in Lösung gehalten werden können, ohne dass sich aus diesen Lö- sungen beim längeren Steher feste Stoffe abscheiden. 



  Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können den erfindungsgemässen Mischungen zu- sätzlich natürliche Purine,wie Theophyllin, Theobromin, Coffein, Adenin und/oder Adenosin, zugesetzt werden. Durch geeignete Wahl verschiedener substituierter   Theophyllin-und/oder Theobrominverbindlln-   gen kann auch hier die Löslichkeit dieser natürlichen Purine beeinflusst und in erheblichem Masse erhöht werden. 



  Wird eine noch weitere   Löslichkeitsverbesserung   für das Digoxin in den   erfinduagsgemassen   Mischun- gen gewünscht, können diesen physiologisch verträgliche ein-oder mehrwertige Alkohole, wie Äthanol,
Propylenglykol, Glycerin, zugesetzt werden. 



   Die erfindungsgemässen Digoxinlösungen enthalten die therapeutisch notwendige Digoxinmenge in
Ampullen von   1 - 2 cerf.   Es wird hiebei erstmals erreicht, dass die Ampullen bei einwandfreier Veträg- lichkeit unverdünnt injizierbar sind, und zwar nicht nur intravenös, sondern in gleicher Weise auch intra- muskulär. Vom pharmakologischen Standpunkt aus ist von besonderer Bedeutung, dass mit den Puriaver- bindungen in Gegensatz zu bekannten Lösungsvermittlern Stoffe gefunden wurden, welche die Digoxin-
Wirkung in äusserst sinnvoller Weise unterstützen. Infolge ihrer Coronarwirksamkeit bewirken die Purin- verbindungen eine Erhöhung der Coronardurchblutung ; hiedurch wird Digoxin schneller und vollständiger an den Herzmuskel herangeführt. 



   Im Tierversuch (Meerschweinchen) äussert sich diese Tatsache durch Absinken der nach Knaffl-Lenz bei langsamer Infusion ermittelten Toddosis von 0, 9 mg/kg für Digoxin auf   0, 463 mg/kg   für Digoxin + 1- (B-Oxypropyl)-theobromin ; d. h. durch die Purinverbindung wird   die Wirkungsstärke   von Digoxin auf etwa das Doppelte gesteigert. 



   Zur Bestimmung der lösungsvermittelnoen Wirksamkeit der verschiedenen   Mischungen,   wurde bei der
Ermittlung der Digoxinlöslichkeitswerte in der   folgendeiitabelle   so vorgegangen, dass einer wässerigen
Lösung des jeweils angegebenen Lösungsvermittlers so viel   Digoxin,   zugesetzt wurde, dass ein ungelöster Überschuss verblieb. Nach 24stündigem Stehen bei   Zimmertemperatu.   unter gelegentlichem Umschütteln wurde festgestellt, wieviel Digoxin in den jeweiligen Mischungen in Lösung gegangen war. 



   Beim Herstellen einer Digoxinlösung gemäss der Erfindung kann man jedoch auch so vorgehen, dass das Digoxin unter Erwärmen in Lösung gebracht wird. Hiebei kommt man dann meistens schon mit gerin- geren Mengen an   Lösungsvermittlern   für die Herstellung von beständigen Lösungen aus. Die in der Tabelle angegebenen Werte bezeichnen also nicht die maximal lösliche Digoxinmenge,   sondern   sie geben nur   Verhältniswerte   für die lösungsvermittelnde Wirkung der verschiedenen Präparate an. 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Nr. <SEP> Lösungvermittler <SEP> mg <SEP> Digoxin
<tb> prö <SEP> cm3
<tb> Purinverbindung <SEP> % <SEP> Äthanol
<tb> %
<tb> 1 <SEP> Keine <SEP> Zusätze--0, <SEP> 035 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> le <SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 05
<tb> 3 <SEP> 7- <SEP> (ss-Oxypropyl)-thophyllin <SEP> 30 <SEP> -- <SEP> 0,40
<tb> 4 <SEP> 7- <SEP> (ss-Oxyäthyl)-theophyllin <SEP> 5--0, <SEP> 085 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 7- <SEP> (ss-Oxyäthyl)-theophyllin <SEP> 8 <SEP> -- <SEP> 0,12
<tb> Theophyllin <SEP> 2
<tb> 6 <SEP> 7-(ss,&gamma;-Dioxypropyl)-theophyllin <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 0. <SEP> 275 <SEP> 
<tb> Coffein <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 7- <SEP> (ss-Oxyäthyl)-theophyllin <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 223 <SEP> 
<tb> 7-(ss,&gamma;

  -Dioxypropyl)-theophyllin <SEP> 20
<tb> 8 <SEP> l- <SEP> -Oxypropyl)-theobromin <SEP> 35 <SEP> 0,17 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> l- <SEP> (ss-Oxypropyl)-theobromin <SEP> 35 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 1- <SEP> (ss-Oxypropyl)-theobromin <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 155
<tb> 11 <SEP> l- <SEP> (ss-Oxypropyl)-theobromin <SEP> 30
<tb> Theobromin <SEP> 0, <SEP> 6--0, <SEP> 27 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 7- <SEP> (ss-Oxyäthyl)-theophyllin <SEP> 8
<tb> l- <SEP> (ss-Oxypropyl)-theobromin <SEP> 25 <SEP> -- <SEP> 0,315
<tb> 13 <SEP> 7- <SEP> (ss-Oxyäthyl)-theophyllin <SEP> 8
<tb> 1- <SEP> (ss-Oxypropyl)-thecbromin <SEP> 25 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 635 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Nr.

   <SEP> Lösungsvermittler <SEP> mg <SEP> Digoxin
<tb> prö <SEP> cm3
<tb> Purinverbindung <SEP> % <SEP> Äthanol
<tb> %
<tb> 14 <SEP> 7-(ss-Oxyäthyl)-theophyllin <SEP> 10
<tb> 1- <SEP> (ss-Oxypropyl)-theobromin <SEP> 20 <SEP> -- <SEP> 0,30
<tb> Adenosin <SEP> 10
<tb> 15 <SEP> 1-(ss-Diäthylaminoäthyl)theobromin. <SEP> HCl <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 305 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 7- <SEP> (ss-Oxyäthyl)-theophyllin <SEP> 10 <SEP> -- <SEP> 0,125
<tb> 1- <SEP> (B <SEP> - <SEP> Äthylaminoäthyl) <SEP> - <SEP> 
<tb> theobromin <SEP> + <SEP> HCl <SEP> 10
<tb> 17 <SEP> 1-(ss-Oxyäthyl)-theobromin <SEP> 10
<tb> l- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl)theobromin. <SEP> HCl <SEP> 10-0, <SEP> 115 <SEP> 
<tb> 18 <SEP> l- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl)theobromin. <SEP> HCl <SEP> 30-0, <SEP> 10 <SEP> 
<tb> 19 <SEP> l- <SEP> (B-Cyclohexylaminoathyl)theobromin.

   <SEP> HCl <SEP> 20 <SEP> 5rIjD <SEP> propylen-0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> glykol
<tb> 20 <SEP> l- <SEP> (ss-Benzylammoäthyl)theobromin. <SEP> HCI <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 155 <SEP> 
<tb> 21 <SEP> 7- <SEP> (ss-Phenyläthylaminoäthyl)theophyllin. <SEP> HCI <SEP> 20-0, <SEP> 17 <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 1-Phenyl-2- <SEP> (7-theophyllinäthylaminopropanol- <SEP> (l). <SEP> HCl <SEP> 15--0, <SEP> 14 <SEP> 
<tb> 23 <SEP> N- <SEP> (7-Theophyllinoäthyl)-nicotin
<tb> säurdiäth <SEP> ylamidchlorid <SEP> 25 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> 
<tb> 24 <SEP> Theophyllin-7-essigsäureDiäthanolaminsalz <SEP> 25 <SEP> -- <SEP> 0,115
<tb> 25 <SEP> Theophyllin-7-essigsäurediäthylamid <SEP> 7,5 <SEP> 5 <SEP> 0,33
<tb> 1- <SEP> (ss-Oxypropyl)-theobromin <SEP> 20
<tb> 
 
 EMI3.2 
 



    0, 025 g Digoxin werdenPATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren   zur Herstellung von wasserlöslichen   Präparaten und konzentrierten und beständigen wässerigen Lösungen von herzwirksamen Substanzen, dadurch gekennzeichnet, dass Digoxin zusammen mit 1- und/oder 7-substituierten Dimethylxanthinen, wie oxyalkylierten   Theophyllin-und/oder   Theobrominverbindungen, annähernd neutralen Salzen von aminoalkylierten Theophyllin-und/oder Theobromverbindungen,

   annähernd neutralen oxyaminoalkylierten Theophyllin- und/oder Theobrominverbindungen und/ oder deren annähernd neutralen Salzen und/oder annähernd neutralen Salzen von   Theophyllin- und/oder   Theobromincarbonsäuren   und/oder-carbonsäurederivaten   in festem oder gelöstem Zustand innig vermischt und gegebenenfalls weiterverarbeitet werden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Alkylrest substituierte oxyalkylierte Theophyllin- und/oder Theobrominverbindungen und/oder in der Aminogruppe mit Resten wie Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aminoalkyl und/oder Alkylaminoalkyl substituierte und/oder quartären Stickstoff enthaltende aminoalkylierte Theophyllin- und/oder Theobrominverbindungen verwendet werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Digoxin gemeinsam mit Gemischen verschiedener substituierterTheophyllin-und/oder Theobrominverbindungen verarbeitet wird. <Desc/Clms Page number 4>

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass den Präparaten oder den konzentrierten und beständigen wässerigen Lösungen zusätzlich natürliche Purine, wie Theophyllin, Theobromin, Coffein, Adenin und/oder Adenosin zugesetzt werden.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass den Mischungen physiologisch verträgliche ein-oder mehrwertige Alkohole, wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin, zugesetzt werden.