DE1089510B

DE1089510B - Verfahren zur Herstellung waessriger, injizierbarer Loesungen von 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsaeure-N, N-Diaethylamid

Info

Publication number: DE1089510B
Application number: DER25191A
Authority: DE
Inventors: Dr Dieter Schoene
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1959-03-23
Filing date: 1959-03-23
Publication date: 1960-09-22

Description

Verfahren zur Herstellung wäßriger, injizierbarer Lösungen von 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N-Diäthylamid Vor einiger Zeit wurde in Ider Literatur über die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften des 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N, N-diäthylamids berichtet. Diese Substanz ist ein gutes, vorwiegend intravenös injizierbares Kurznarkoticum, das gegenüber den gebräuchlichen Narkotica, insbesondere den Barhituraten, erhebliche Vorteile besitzt. Ihre Darstellung, für die im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz bewehrt wird, erfolgt entweder durch Umsetzung von Eugenol mit Chloressigsäure in alkalischer Lösung zu 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure, dietdann z. B. über das Säurechlorid in das Diäthylamid übergefiührt werden kann, oder Idurch Umsetzung von Chloressigsäurediäthylamid mit Eugenol unter Zusatz eines H Cl-bindenden Mittels bzw. mit Eugenol-Natrium in wasserfreien Lösungsmitteln. Das erhaltene Produkt ist in Wasser fast unlöslich.
Um wäßrige Injektionslösungen dieser Substanz herzustellen, wurden bisher Lösungsvermittler, wie z. B. 600/oige wäßrige Propylenglykollösung, 1501,ige wäßrige Natriumsalicylatlösung oder 250/oige wäßrige Natriumbenzoatlösung, verwendet. Diese Lösungsvermittler haben jedoch entscheidende Nachteile. Propylenglykol ist pharmakologisch nicht indifferent, so daß sich seine Anwendung beim Menschen dadurch verbietet. Die klinischen Untersuchungen der Natriumsalicylat- und Natriumbenzoatlösungen ergaben, daß es in vielen Fällen zu Venenirritationen kommt, die sich vom leicht ziehenden Injektionsschmerz bis zur Thrombosierung der zur Injektion benutzten Vene äußern können. Ein anderer Nachteil dieser Lösungsvermittler besteht darin, daß der mit ihnen in Lösung gebrachte Wirkstoff beim Verdünnen mit Wasser oder Serum sofort ausfällt. Dabei scheidet sich das Öl in Form kleiner Tröpfchen ab. D.ieser Umstand ist nicht ungefährlich, da er bei der Anwendung derartiger Lösungen beim Menschen leicht zu mehr oder weniger ausgeprägten Embolien führen kann. Die von mehreren Autoren beschriebene Beobachtung, Idaß es kurz nach der Injektion in einer ausgeprägten Hyperventilation und manchmal daran anschließend zu einem Sistieren der Atmung kommt, kann damit in Beziehung gebracht wenden. Die gleiche Erscheinung zeigt auch eine andere Gruppe von Lösungsvermittlern, nämlich die Pyrazolonderivate, wie z. B. Phenyldimethylpyrazolon und 4-Methylaminophenyldimethylpyrazolon. D erartige Lösungen sind zwar lokal bedeutend besser verträglich als die obenerwähnten Stoffe, jedoch scheiden auch sie beim Verdünnen mit Wasser oder Serum den Wirkstoff wieder aus.
D.ie Erfindung beruht nun auf der Feststellung, daß wäßrige Lösungen von 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N Idiäthylamid, die mit Hilfe von wasserlöslichen Salzen cder Gallensäuren als Lösungsvermitt- ler hergestellt sind, eine gute lokale Verträglichkeit aufweisen und überraschenderweise den Vorteil bieten, daß sie sich beim beliebigen Verdünnen mit Wasser nicht verändern.
Es ist zwar bekannt, daß Desoxycholsäure mit verschiedensten Stoffen, wie Fetten, Fettsäuren und Lipoiden, kristallisierende Doppelverbindungen bildet, die als Choleinsäuren bezeichnet werden und in Form ihrer Alkalisalze wasserlöslich sind, auch wenn die Kupplungskomponente nicht wasserlöslich ist. Bei den Choleinsäuren handelt es sich um definierte, einheitliche Verbindungen, in denen beide Komponenten in bestimmten Molverhältnissen vorliegen und die auch in kristallisierter Form gewonnen werden können.
Es ist jedoch nicht möglich, z. B. eine kristallisierende Doppelverbindung aus einer Gallensäure und 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid her'zustellen. Auch kann man kein geradeahliges Verhältnis der beiden Komponenten bestimmen. Die lösungsvermittelnde Wirkung von wasserlöslichen Salzen der Gallensäuren auf diese Amide der 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure war daher nicht zu erwarten.
Das erfinEdungsgemäße Verfahren zur Herstellung wäßriger Injektionslösungen von 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid ist daher dadurch gekeimzeichnet, daß man als Lösungsvermittler wasserlösliche Salze von Gallensäuren verwendet.
Da die Gallensäuren jedoch selbst nicht pharmakologisch indifferent sind, ist es wünschenswert, daß ein derartiger Lösungsvermittler möglichst geringe Mengen an gallensauren Salzen enthält. Diese Eigenwirkungen der Gallensäuren sind in erster Linie ihre hämolytischen Eigenschaften sowie ihre fördernde Wirkung auf die Gallenproduktion. In Iden als Lösungsvermittler angewandten geringen Konzentrationen kommen diese Wirkungen jedoch nicht zur Geltung.
Grundsätzlich zeigen wäßrige Lösungen von Salzen der Gallensäuren mit anorganischen oder organischen Basen diesen lösungsvermittelnden Effekt in mehr oder weniger ausgeprägter Weise. Die Verwendung der Salze mit organischen Basen, wie z. B. Monoäthanolamin, bietet jedoch bedeutende Vorteile.
Die wichtigste toxische Wirkung Ider Gallensäuren ist, wie bereits erwähnt, ihre hämolytische Eigenschaft. Dabei muß unterschieden werden zwischen der Konzentration, die am Orte der Injektion besteht, und der Konzentration, die nach Verteilung des Lösungsvermittlers im Organismus vorhanden ist. So besteht z. B. bei der Injektion einer 100/obigen Cholsäurelösung am Orte der Injektion eine maximale Konzentration von 10 O/o, während die Konzentration nach Verteilung im Organismus 0,02o beträgt. Hämolyseversuche in vitro zeigten, daß bei einer Konzentration von 100/o die Hämolyse nach 2 Minuten beginnt und nach 3 Minuten vollständig ist. Bei einer Konzentration von 0,3e/o, d. h. der etwa 20fachen Konzentration, wie sie bei Verwendung der beschriebenen Lösungsvermittler theoretisch maximal entstehen könnte, beginnt beim Natriumcholat die Hämolyse nach 8 Stunden und ist nach 22 Stunden vollständig, während sie beim Monoäthanolaminsalz erst nach 25 Stunden beginnt. Nach dieser Zeit ist jedoch die Ausscheidung der Cholsäure schon wieder so weit vorgeschritten, daß die anfängliche Konzentration von 0,3 0,3e/o überhaupt nicht mehr vorhanden ist. Diese Versuche zeigen also, daß die Monoäthanolamincholatlösungen weniger toxisch wirken als die Natriumcholatlösungen.
Besonders geeilgnet sind die Salze der Cholsäure und der Desoxycholsäure; ebenfalls, wenn auch etwas weniger gut geeignet, die Salze der Dehydrocholsäure.
Die wäßrigen Injektionslösungen werden also erfindungsgemäß hergestellt, indem man das 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen gallensauren Salze, insbesondere tdes cholsauren Monoäthanolamins, löst.
Beispiel 1 2,5 g 2- Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-N, N-diäthylamid werden in 36 ccm 200/oiger wäßriger Monoäthanolamincholatlösung gelöst und mit Wasser auf 100 ccm aufgefüllt.
Beispiel 2 4g 2-Methoxy - 4 - allylphenoxyessigsäure- N,N - diätihylamid werden in 100 ccm 100/oigen wäßrigen Lösung von Morpholindesoxycholat gelöst.
Beispiel 3 4 g 2-Methoxy - 4 - allylphenoxyessigsäure- N,N - diäthylamid werden in 100 ccm 200/obiger wäßriger Natriumdehydrocholatlösung gelöst.
PATENTANSPR8CHE 1. Verfahren zur Herstellung wäßriger Injektionslösungen von 2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure- N,N-diäthy.lamild, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsvermittler wasserlösliche Salze von Gallensäuren verwendet.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsvermittler wasserlösliche Salze organischer Basen mit Gallensäuren verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,gekennzeichnet durch die Verwendung von Salzen der Cholsäure.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Verwendung von Salzen der Desoxycholsäure.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Verwendung von Salzen der D ehydrocholsäure.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch die Verwendung des Monoäthanolaminsalzes der Cholsäure.

In Betracht gezogene Druckschriften: Hotel, »Die Hydrotropie und ihre Bedeutung für Medizin« in »Deutsche Apotheker Zeitung«, 1937, S. 787.