DE2558572C3 - Röntgenkontrastmittel und bestimmte Inhaltsstoffe derselben - Google Patents
Röntgenkontrastmittel und bestimmte Inhaltsstoffe derselbenInfo
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Description
COOlI
I J
COOl!
NH ( O X (O NII
worin
X cmc Alkylengruppe mit 1 10 C Atomen, die
durch Sauerstoffatome untei hrnchcn sein kann,
bedeutet,
in Form ihrer SLhwerlosliihen pulver lönnitrcn
( ak'iimi- oder Magnesiiimsal/e enthalt.
2. Röntgenkontrastmittel für Inhalaiioiisbiontlio
gupliic ohne Intubation, dadurch gckenn/.eichnel,
daß es als schattcngebende Suhstan/ das Calcium
SaI/ des !'!glycolsäure bis (j carboxy 2,4.6 trijod
anilids) enthalt.
5. Röntgenkontrastmittel /ur Inhalationsbronchographic
ohne Intubation, dadurch gekenii/eichnet,
daß es als schattengebende Substanz das Caleium-SaI/
des i.6,9-Trioxaundctan 1,11 ilioylbis (3-caiboxy
2,4,6-lrijod-anilids) enthält.
4. Calduni-Salz der Verbindungen der formel I.
ri. Calcium-Sal/ des 3,6,9 Trioxaundeean 1,11-dioyl
bis () carboxy 2.4,6 irtjod arnlids).
b. Calcium-Salz des Diglycolsäure-bis (3 carboxy 2.4,6-trijod anilids).
7. Calcium-Salz des 3.6 Dioxaoetari 1,8 dioyl-bis-(3-earboxy-2,4,6-trijodaniiids).
8. Calcium-Salz des 4,7,10,1 3-Tetraoxahcxadccan-1.l6-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6
trijod-anilids).
9. Magnesiumsalz des 4,7,10,1 i-Telraoxahexadccan
1,16 dioyl bis (3-carboxy-2,4,6-trijod-anilids).
Es ist bekannt, daß zur Darstellung des Bronchialsystems
geeignete Lösungen oder Suspensionen jodhaltiger schattengebender Substanzen verwendet werden
können Derartige Mittel belasten den Patienten sehr, da die Anwendung unter Durchleuchtungskontrolle in
Allgemeinnarkose oder Lokalanästhesie erfolgt. Weiterhin ist bekannt, daß pulverförmig^ Substanzen, wie
beispielsweise Tantal, ebenfalls unter Verwendung von Spezialkathetern in Vollnarkose oder Lokalanästhesie
zur Darstellung des Bronchialsysiems geeignet sind (Pneumonologie 146,241 -249fl972|).
Fs wurden daher viele Versuche unternommen, ein Mittel zu entwickeln, das ohne die iinangcnhmcn und
kreislaufbelastenden Nebenwirkungen der luiubationsnarkose
angewandt werden kann und gleichzeitig mindestens eine genauso gute Darstellung des Bion
hiiilhiUüiies hefert.
F.s wurde nun festgestellt, daß die rönlgenologisihe
Darstellung des Bronchialsystems erheblich vereinfacht und die Untersuchungsdauer erheblich verkürzt werden
kjnn, wenn man den Patienten jodhaltige schaltenge-•
beiule Diciirbonsäuredianiüde in Form ihrer schwerlöslichen
pulverförmiger! Calcium- oder Magnesiunisal/e
inhalieren läßt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein in den vorstehenden Ansprüchen 1 bis 3 angegebenes Rönt-
iii genkonirasimittel für die Inhalationsbronchcgraphie
ohne Intubation.
Es ist für den Fachmann überraschend, daß jodhaltige schatlengcbende Dicarbonsäuredianilide. die bisher in
Form ihrer leicht wasserlöslichen Salze in der
ι. parenteralen C holecystographie verwendet werden wie
beispielsweise Iodipaminsaure (Adipoyl bis (5 carboxy-2,4.6-trijodaniliil)
DF PS 9 36 928), loglycaiuiiisaure
(Diglycoloyl bis (3 carboxy 2,4.6 irijodanilid) DI- PS
9 b2 698), lodoxaminsäure (+.7,10,1 3 Telraoxahexade
λ ι can 1,1b dioyl bis (3 carboxy 2,4,b trijod .iiiilid) DF PS
19 37 211), Iotroxinsauie 3.6,9 rriox.umdei.iii 1,11
dioyl bis (J carboxy 2,4.6 tiijod anilid) Dl-. PS
24 05 b')2) und 1.7.10-Trioxatiidecan-l.l 3 dioyl bis (S-earboxy
2A,h trijod aiiilid (DF AS 19 22 r>78) in Form
ί ihrer schwcilöslkhen Salze für die Inhalationsbroncho
graphic geeignet sind, Δ.\ die in der DF OS Ib 18 001
besthriL-beiien in
> Stellung substituierten Dicatbonsäu-
1 edianilide nur in I orm ihrer Fsler und nur durch direkte
Injektion in die Körperhöhle zur Darstellung des
in Bronchialsysiems verwendet werden können.
Als si-ruttengcberaJc Substanzen kommen Röntgen
kontrastmiltel der allgemeinen Formel 1 in Form ihrer
schwerlöslichen Calcium oder Magnesiunisalze in Betracht, beispielsweise seien genannt die schwerlosli-
ii chen Calcium- oder Magnesiuinsalze der |odipaininsäu
re, loglycaniinsäiire. lodoxaminsäure und Jotroxinsäure.
Bevorzugt sind die sclnverlöslichen Salze von Dicarbonsäuredianiliden.
deren Alkylenkette durch Sauerstoff atome, insbesoiidete durch I 4 Sauerstoffatome,
Ui unterbrochen ist, wie beispielsweise die schwerlöslichen
Calcium oder Magnesiumsalze der Joglyeaminsäure und Introxinsäiirc. Als besonders bevorzugt sind die
schwerlöslichen Calcium- oder Magnesiuinsalze der Joglycaminsaiire zu betrachten.
r> Unter den vorgenannten st hwerlösliehen Salzen sind
alle Salze zu verstellen, die bei 37 C zu nicht mehr als
2 g/100 ml Wasser loslith sind. Als besonders bevorzugt
sind die Ca-Salze anzusehen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die in
ίο Anspruch 4 bis 8 angegebenen C'a-Sabe sowie das
Magnesiumsalz gemäß Anspruch 9. Als Calciumsalze sind solche bevorzugt, in denen die Alkylengruppe X
durch 1 -4 Sauerstoffatome unterbrochen ist, wie insbesondere mit
X in der Bedeutung einer (CH >-() -CH..) !-Gruppe
oder einer - CTh-O - CH_» Gruppe.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze erfolgt nach den dein Fachmann bekannten Methoden durch
w) doppelte Umsetzung zweier Salze oder durch Neutralisation.
Beispielsweise wird pulverisiertes Ca oder Mg-Hydroxyd, das in Wasser suspendiert ist, mit einer
äquimölaren Menge der entsprechenden Säure versetzt. Die Reaktion kann bei Temperaturen von 20°C bis zu
1.1 100"C durchgeführt werden, gegebenenfalls unter
Messung des pH-Wertes. Anschließend wird der
Niederschi,ig abgesaugt und getroi knel oder in einer
hi'V(>r/ii|;ii'u AusTuhriniiisforin dunIi Spiiihtnx kniing
gewonnen. Der Niederschlug kann danach mikronisiert und gegebenenfalls durch Windsichtung fraktioniert
werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren puiverförmigen
Verbindungen haben eine Teilchengröße von ca. 2 -50μπι. Die geeignetste Siaubteilchengröße liegt bei
ca. 3 — 20 μηι. Selbstverständlich besteht hinsichtlich der
Teilchengröße eine gewisse Streuung um die genannten Werte. Durch die Verwendung einer zur Inhalationsbronchographie
geeigneten Apparatur werden von den eifindungbgemäßen Substanzen jedoch nur die Staubteilchen
mit der gewünschten Größe aufgewirbelt und eingeatmet.
Die erfindungsgemäßen Rönigenkontraslmittel können
ohne Intubation und ohne zusätzliche Trägerstoffe upplizicrt werden. Sie rufen keine Unvcrträglichkeitsreuktioncn
im Bronchialsystem hervor.
Die nach der Inhalation des Pulvers erhaltenen Darstellungen der Uronchien sind sehr gut, da die
schwenvasserlöslichen Salze einen gleichmäßigen Kon Irastmittelbeschlag auf dem Bronchialsystem bilden und
nicht in die Alveolen abfließen. Die schattengebenden Substanzen werden teils durch das Iliinmerepithel in
den Rachen zuiücktranportiert teils auf Grund ihrer
Wasserlöslichkeit im Gegensatz, zum Funlalpulver
vollständig resorbiert und sehr schnell ausgeschieden. Nach ca. 24 Stunden sind die schattengehenden
Substanzen aus den Bronchien eliminiert
Um zu einer guten Darstellung der Bronchien zu gelangen, müssen beim Menschen Dosen von 2 5 g in
die Lunge gelangen. Um das zu erreichen, ist es erforderlich, größere schatteugebende Substanzniengen
bereitzustellen.
Die überraschende Überlegenheit der beanspruchten Verbindungen besteht darin, daß das Kontrastmittel
ohne Intubation inhaliert und anschließend vollständig ausgeschieden wird.
Vergleichende Untersuchungen wurden gegenüber i,5-Dijod-4-pyridon-Nesi>igsäui e-1 ',2'propylen-glykolester
(DE-PS 10fa3 7 59) durchgeführt. Diese Verbindung
ist als viskoses Bronchographicuni. das in die Bronchien insiilliert wird, im Handel.
Die Untersuchungen wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen Ca-Iotroxinat.Ca-loglyeamid und
Mg-Iodipamid an Pavianen durchgeführt. Die von den Tieren inhalierte Kontrastmittelmenge betrug
200 - 1800 mg. Für eine ausreichende Darstellung des
Brochialsystems sind jedoch Kontrastmittelmengen von 400-600 mg/Tier völlig ausreichend. Als ausreichender
Kontrast wird bezeichnet, wenn Trachea, Bifurkation und Hauptbronchien dargestellt sind und auch Segmentbronchien,
Subsequenlbronchien und Oberlappenbronchien deutlich zu erkennen sind. Akute Unverträglichkeisreaktionen
konnten bei den untersuchten Tieren nach Inhalation keiner Substanz beobachtet werden.
Deutliche Unterschiede zeigen sich jedoch bei der Darstellung des Bronchialsysiems und in der anschließenden
Kliminierung der Kontrastmittel. So konnte nach Inhalation von 400. 700 und 1000 mg des
vorgenannten Vergleichsproduktes kein Kontrast bzw. nur ein sehr geringer Kontrast gefunden werden. Eine
Darstellung des Bronchialsystems durch Inhalation ohne Intubation ist daher mit S.S-Dijod^-pyridon-N-essigsäure-r,2'-propylenglykolester
nicht möglich. Wird das Magncsiumsalz der lodipaminsäurc in Mengen von
200 mg und 1800 mg inhaliert, so können bei geringem Kontrast teilweise die Bronchien II. Ordnung sichtbar
Kcmachl werden. Die Verteilung der Substanz, im Tracheabronchialbeieich ist jedoch unregelmaliig Im
Gegensatz dazu gelingt mit dem C'alciumsalz der Ioglycaminsäuie eine gleichmäßige Verteilung der
Substanz im Tracheabronchialbereich. Uei iiili.ilicrten
"· Substar.zmengen von 600 - 800 mg gelingt eine ausreichende
Darstellung des Bronchialsystetns. Hine gleich
gute und gleichmäßige Kontrastdarstellung zeigt das Calciumsalz der lotroxinsüure schon bei inhalierten
Mengen von 400-600 mg. Die für die Darstellung
Hi erforderliche Zeit der Inhalation beträgt maximal 30
Minuten. Etwa 2 bis 4 Stunden p. appl. bleibt der Konirast fast unverändert vorhanden.
<i:n danach deutlich abzuklingen. Somit ist nach Inhalation der
Calciumsalze der loglycaminsäure und lotroxinsaure
ι, ausreichend Zeit für Röntgenaufnahmen und deren
diagnostische Beurteilung gewährleistet, lnueih.ilb von
24 Stunden sind in der P-egei kaum noch Koiitrasinultel
resle erkennbar. Die Ausscheidiuigsfahigkcit der Ron!
genkontrastmiltel ist durch ihre physikoihenusiheu
.'ο Eigenschaften einerseits (Löslichkeit) lind ihr hinreichend
bekanntes phannakokinetisches Vei halten andererseits
(Kontraslmiltelsäure ist Bestandteil bekannter i. v. Cholegraphica) gewälii leistet.
Die Verweildauer im Körper wurde r.idiologisch
j. bestimmt.
12 g 3',C Dioxakoiksäiire bis (2,4,6-tiijod 3 carboxy
anilid) werden in 100 ml Wasser unter /.usatz der
in berechneten Menge Natronlauge als Salz gelöst und
dann mit 1,15 g Calciumchloiid in wäßriger Losung
versetzt. Nach mehrstündigem Rühren wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet.
r> Ausbeute an (alciumsal/ des 3',6'-Dioxakorksäurebis-(2,4,e>-trijod-3-carboxyani!ids)
10g = 8l% der Theo rie. Zersetzung ab 300"C; Löslichkeit in Wasser bei
37" C ca. 0,8%.
|(1 Beispiel 2
65,7 g pulverisiertes C'alciuinhydroxyd werden in 5 1
Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb von ca. 15 Minuten mit 1 kg
pulverisierter Joglycaminsäure versetzt. Dabei entsteht
•Γι eine sehr feine Suspension. Der mit der Glaselektrode
gemessene pH-Wert sinkt langsam innerhalb von 4 Stunden von 12,7 auf 5,35. Nach Zugabe von weiteren
400 mg Calciumhydroxyd und Rühren über Nacht wird ein pFI-Wert von 6,9 erreicht. Die Suspension wird einer
ίο Sprühtrocknung unterworfen.
Ausbeute: l,04kg = 93% der Theorie Calciumsalz-Pentahydrat
der Joglycaminsäure; Löslichkeit in Wasser bei 37°C ca. 0,3%. Die Hauptmenge der Substanz fällt
bei diesem Isolierungsverfahren unmittelbar in dem
π gewünschten Kerngrößenbereich zwischen 3 und 20 μηι
6,06 g pulverisiertes Calciumhydroxyd werden in 500 ml Wasser suspendiert (pH 12,5) und bei 90°C unter
Rühren innerhalb von ca. 15 Minuten mit 100 g pulverisierter lotroxinsäure versetzt. Dabei steigt die
Temperatur an, und es entsteht eine sehr feine Suspension. Der mit der Glaselektrode gemessene
pH-Wert sinkt innerhalb I Stunde 15 Minuten von 12,5 auf 4,7. Nach Zugabe von weiteren 3 mg (aleiumhydroxyd
und Rühren über Nacht wird ein pll Wert von 7.0
erreicht. Die Suspension wird im Rotationsverdampfer
5 6
zur Trockne eingeengt.
Die Ausbeute an Calciumsaiz-Penlahydrat der (oiro- Beispiel 5
xinsäure ist nahezu quantitativ. Die Löslichkeit in 25,8 Jodoxaminsäure werden in 100 ml Wasser
Wasser beträgt bei 37°Cca.0,2%. suspendiert und mit 1,08 g Magnesiumhydroxyd nr-ulra-
ß · ■ , i üsicrt. Nach vorübergehender Lösung fällt das Magnesi·
1 s P'c' umsalz als feiner Niederschlag aus und wird am
Analog Beispiel 3 erhält man aus 105 g Jodoxamin- Rotationsverdampfer zurTrockne gebracht,
säure nahezu quantitativ das Ca-SaIz der Jodoxaminsäu- Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. Die Löslichkeit
re. Die Löslichkeit in Wasser beträgt bei 37 C knapp des Magnesiumiodoxamats in Wasser beträgl bei 37°C
°,|0/°- in ca. 1,1%.
Claims (1)
1. Röntgenkonlrastiriltel für die iiihakilion.'bnjn
chogniphic ohne Intubation, d a d u r c h g ι: k e η η
zeichnet, daß es pro Dosiseinheii i - ί ι:
schattengebende Substanz eines Diearboiisäiin-di
anilids der allgemeinen Formel 1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752558572 DE2558572C3 (de) | 1975-12-24 | 1975-12-24 | Röntgenkontrastmittel und bestimmte Inhaltsstoffe derselben |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752558572 DE2558572C3 (de) | 1975-12-24 | 1975-12-24 | Röntgenkontrastmittel und bestimmte Inhaltsstoffe derselben |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2558572A1 DE2558572A1 (de) | 1977-10-06 |
| DE2558572B2 DE2558572B2 (de) | 1978-06-15 |
| DE2558572C3 true DE2558572C3 (de) | 1979-02-08 |
Family
ID=5965542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752558572 Expired DE2558572C3 (de) | 1975-12-24 | 1975-12-24 | Röntgenkontrastmittel und bestimmte Inhaltsstoffe derselben |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2558572C3 (de) |
-
1975
- 1975-12-24 DE DE19752558572 patent/DE2558572C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2558572A1 (de) | 1977-10-06 |
| DE2558572B2 (de) | 1978-06-15 |
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