DE2424496C3 - Zusammensetzung zur Herstellung eines Mittels zur scintigraphischen Knochenabtastung - Google Patents

Zusammensetzung zur Herstellung eines Mittels zur scintigraphischen Knochenabtastung

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Description

Vorliegende Erfindung betrifft die im Patentanspruch definierte Zusammensetzung zur Herstellung eines hochwirksamen Mittels auf Basis von Phosphonaten für die scintigraphische Abtastung der Knochen.
Vor einiger Zeit wurde erkannt, daß herkömmliche Röntgenstrahlen-Methoden zur Aufdeckung vieler Arten von Erkrankungen im Frühstadium, wodurch eine wirksame Behandlung ermöglicht wird, nicht völlig zufriedenstellend sind. Ein besonderer Mangel bei der Prüfung mit Röntgenstrahlen ist die Unfähigkeit dieses Verfahrens, Metastasen am Skelett in ihrem Anfangsstadium, wo noch eine bedeutungsvolle Behandlung möglich ist, zu entdecken. Neuere Arbeiten auf dem Gebiet der »Knochenabtastung« zur Entdeckung von Metastasen richteten sich auf die Verwendung von radioaktiven Isotopen, insbesondere des Isotops '8F, welches selektiv zum Skelett und insbesondere zu »aktiven« Stellen auf diesem, wie z. B. den Gelenken und Tumor-Stellen, wandert, wo sein Austausch mit den Hydroxylgruppen im Calciumhydroxylapatit stattfindet. Infolge seiner kurzen Halbwertszeit (110 Minuten), der eine sehr kurze Haltbarkeit und eine hohe Emission von Energie gegenüber steht, welche es zur Verwendung zusammen mit bestimmten Anzeigevorrichtungen, insbesondere der Anger-Scintillationskamera, ungeeignet macht, hat jedoch die Anwendung von 18F gewisse Grenzen. Ferner erfordert seine Herstellung sehr aufwendige und teuere Vorrichtungen, und es ist infolgedessen zur Herstellung am Ort seiner Anwendung völlig ungeeignet.
Zur Knochenabtastung wurde auch das Strontiumisotop 85Sr verwendet, welches das Skelett aufsucht, um insbesondere an aktiven Stellen sich gegen das Calcium im Calciumphosphat auszutauschen. 85Sr mit einer Halbwertzeit von 65 Tagen liegt am entgegengesetzten Ende von 18F des üblichen Halbwertszeitspektrums. Während diese (im Vergleich zu 18F) beträchtlich erhöhte Halbwertszeit eine wünschenswerte Lagerungsfähigkeit bedingt, ist es jedoch erforderlich, daß sehr iange Abtastzeiten eingehalten werden, um eine brauchbare Abtastung zu erreichen, und zwar aufgrund des geringen Strahlungsemissionsgrades.
Neuerdings und aufgrund der Nachteile, mit den j außerordentlich kurzen bzw. langen Halbwertszeiten von 18F bzw. 85Sr, richtete sich das Interesse auf Technetium-99m (99mTc), welches eine Halbwertzeit von 6 Stunden aufweist Das Interesse an 99mTc nahm auch aufgrund dessen zu, daß gut handhabbare kommerzielle
to Vorrichtungen zu seiner Erzeugung, wo es benötigt wird, zur Verfügung stehen. Eine Lösung von 99mTc in der oxidierten Form des Pertechnetats (""1TcOi") wird aus kommerziellen Generatoren durch Elution mit einer isotonischen Kochsalzlösung (0,9 Gew.-% Natriumchloj rid erhalten. Ein kommerzieller, derzeit zur Herstellung einer Pertechnetatlösung zur Verfügung stehender Generator ist der unter dem Namen »Technetope® HiCon« im Handel befindliche Generator der Firma E. R. Squibb Company. Auch hier ist ein extrahiertes ""1TcO^ in isotonischer Kochsalzlösung im Handel (Handelsprodukt »Instant Tech.« der Firma New England Nuclear of Boston, Massachusetts).
Technetium-99m unterscheidet sich sowohl von 18F als auch 85Sr darin, das es nicht spezifisch das SkeleU aufsucht oder mit diesem reagiert. Seine Verwendung hängt infolgedessen von seiner Verbindung oder Komplexbildung mit Stoffen ab, welche das Skelett aufsuchen. Bei den ersten Versuchen zur Abtastung des Skeletts mit 9limTc wurden Polyphosphate als Mi-
jo schungs-Komplexbildungsmittel verwendet, was zu recht guten Erfolgen führte.
Nachfolgende Versuche, 99mTc zu verwenden, umfaßten ein Vermischen einer wäßrigen Lösung von Dizinn(Il)-äthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonat mit einer Lösung eines nichtzinnhaltigen Phosphonates. Die erhaltene Lösung wurde sodann mit einem Pertechnetat vermischt, wobei sich ein Komplex bildete, welcher das Skelett aufsucht (vgl. Journal of Nuclear Medicine, Bd. 14, Nr. 2, S. 73-78, und a.a.O., Bd. 13, Nr. 12, S.
947-949). Während dieses Verfahren zu einer Skelettabtastung führte, welche sich den zuvor zur Verfugung stehenden Verfahren überlegen erwies, zeigte es dennoch zu große Mängel, insbesondere eine begrenzte Stabilität der Lösung des Dizinn-äthan-l-hydroxy-1,1-diphosphonats.
Es erwies sich, daß die Herstellung eines löslichen,
. stabilen, trockenen Systems zur Verwendung mit einer Pertechnetatlösung zwecks Bildung eines Mittels zur Knochenabtastung außerordentlich schwierig ist. Beispielsweise erwies sich die Anwendung der Lyophilisierung (Gefriertrocknung) als herkömmliches Verfahren zur Bildung eines geeigneten löslichen, stabilen Feststoffes aus einer unstabilen Lösung nur im begrenzten Ausmaß erfolgreich, offensichtlich aufgrund von hydrolytischen Problemen mit dem Zinn(II)-Ion.
Aus der US-PS 37 35 001 ist eine Zusammensetzung zur scintigraphischen Knochenabtastung bekannt, die aus einer injizierbaren wäßrigen Lösung mit einem Gehalt an Zinn(II)-chlorid-dihydrat und äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat im Molverhältnis von etwa 30 :1 bis etwa 70 :1 sowie ""Tc besteht.
Diese wäßrige Lösung weist den gravierenden Nachteil auf, daß sie nur wenige Stunden beständig ist. Zur Lösung dieses Stabilitätsproblems wurde vorgeschlagen, die Lösung mit praktisch sauerstofffreiem Stickstoff zu sättigen und im Vakuum oder in einer sauerstofffreien Atmosphäre in Ampullen abzufüllen, die abgeschmolzen werden.
Aufgrund vorgenannter Nachteile vermochte sich diese Zusammensetzung in der Praxis nicht durchzusetzen. Hinzu kommt, daß die Aufnahme und Anreicherung dieses Reagens einerseits im Blut, in der Leber und Niere, und andererseits im Knochen, d.h. sein Verteilungsgrad zwischen diesen in vivo, von der Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Komponenten bei seiner Herstellung stark abhängig ist (vgl. Sp. 3, Z. 41-51).
In der US-PS 34 71552 ist, unter einer überaus großen Anzahl von anderen Phosphonaten, unter die z. B. Lithium-, Beryllium- und Molybdänsalze fallen (welche zur Verabreichung an ein Lebewesen ungeeignet sind), die Verbindung Zinn(U)-dichlormethan-diphosphonat offenbart Diese Phosphonate werden zur Verwendung als Weichmacher, Stabilisatoren gegen Verfärbung von Alkylphenolen, Mittel zum Flammfestmachen von Polyurethanen, Katalysatoren zur Formaldehydpolymerisation sowie Härter für Melamin-Formaldehyd- und Harnstoff-Formaldehyd-Harze, Waschmitteladditive, wie z. B. Gerüststoffe, Extraktions- und Sequestrierungsmittel, Metallkomplexbildungsmittel, Korrosionsinhibitoren, chelatbildende Mittel und Stabilisatoren für Polymere, wie z. B. halogenhaltige Polymere, vorgeschlagen.
Abgesehen davon, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung demgegenüber aus einem speziellen Gemisch von Zinn(l I)-ch]orid oder sulfat und der jeweiligen Diphosphonsäure bzw. dem Diphosphonat besteht, ist eine Verwendung von Zinn(II)-dichlormethan-diphosphonat zu einem anderen als einem der vorgenannten Zwecke in dieser Druckschrift nicht offenbart.
Aus der US-PS 37 87 565 bzw. DE-OS 21 24 751 ist ein diagnostisches Präparat auf Grundlage eines mit "'"'Tc markierten Eisenkomplexes bekannt, das zu scintigraphischen Analyse des Gehirns und der Nieren dient. Die durch seine hohe Affinität zu Weichgeweben bedingte Bestimmung dieses Komplexes zur Abtastung derartiger Gewebe ist zu derjenigen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung konträr. Der bekannte Komplex wird demgemäß durch Versetzen von pulverisiertem, vorzugsweise gefriergetrocknetem, Eisen(II)-ascorbat mit einer Technetiumververbindung, vorzugsweise Natriumpertechnetat, erhalten, wobei das Eisen(II)-ascorbat unmittelbar vor seiner Verwendung in einem wäßrigen Medium, wie z. B. physiologischer Kochsalzlösung, gelöst werden kann.
Aus der US-PS 34 66 361, ist ein '"'"Te enthaltender Calcium-Chelatkomplex von Diethylen-triamin-pentaessigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure oder Zitronensäure bekannt, der Messungen der Nierenfunktion und die Sichtbarmachung der Niere bei Abtastmethoden, die Lokalisierung von Gehirntumoren und dynamische Gefäßuntersuchungen ermöglicht. Bei der Herstellung dieses Komplexes werden alle in Kochsalzlösung vorliegenden Technetiumionen mit Eisen(II)-sulfat-Heptahydrat (in großem Überschuß) reduziert.
Schließlich ist aus der US-PS 37 49 556 u.a. ein einfaches Verfahren zur Herstellung von bekannten und neuen, mit ""'Tc markierten Radiopharmazeutika bekannt, die für nuclear-medizinischer Diagnoseverfahren brauchbar sind und sich im Kortex der Niere, der Leber und Lunge oder Placenta in solchem Ausmaß anreichern, daß diese Organe scintigraphisch erfaßbar sind, wie z. B. der mit 99mTc markierte Ascorbinsäure-Eisenkomplex sowie andere Eisenkomplexe sowie ein kolloider Komplex von 99mTcund Zinn (vgl. Beispiel HI).
Auch diese Komplexe sind von denjenigen, die sich
unter Verwendung der im vorliegenden beanspruchten Zusammensetzung einer "111Tc-Verbindung, wie z. B. des Pertechnetats, bilden, völlig verschieden und zur Ecintigraphischen Erfassung von Knochen ungeeignet. Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ist, ein lösliches, stabiles Produkt zur Verfugung zu stellen, welches nach Zugabe einer Pertechnetatlösung ein wirksames Mittel zur Abtastung der Knochen bildet, und welches ein möglichst hohe Skelettselektivität (d. h„
ίο ein hohes Verhältnis der Aufnahme am Skelett zur Aufnahme in den weichen Geweben) zeigt
Diese Aufgaben werden durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung gelöst Zur Herstellung eines Mittels zur Knochenabtastung wird die erfindungsgemäße wasserfreie Zusammensetzung in einer Pertechnetallösung aufgelöst, wobei sich ein stabiler 99mTc-Komp!ex bildet, was die einfache Herstellung eines hochstabilen Produktes ermöglicht, welches zum Verkauf in Form einer Ausrüstung geeignet ist Der Inhalt einer Ampulle mit dem Produkt bildet nach Zugabe einer Pertechnetatlösung ein sehr wirksames Mittel zur Knochenabtastung, das sich nach Injektion der Lösung in einen Patienten am Skelett anreichert
Geeignete Phosphonate sind:
(1) Dinatrium-äthan-l-hydroxy-l.l-diphosphonat,
(2) Gemisch von Dinatrium- und Trinatrium-äthan-1-hydre.(y-l,l-diphosphonat im Molverhältnis von etwa 4 :1 bis 1 :1,
(3) Dichlormethan-diphosphonsäure oder einem pharmazeutisch brauchbaren Salz derselben, oder
(4) Methandiphosphonsäure oder einem pharmazeutisch brauchbaren Salz derselben.
Die zuvor genannten Phosphonate bzw. die nicht-toxischen Salze derselben, welche als pharmazeutisch brauchbare Salze bezeichnet werden, setzen sich in einer im wesentlichen neutralen wäßrigen Lösung mit dem Zinn(II)-chlorid oder -sulfat unter Bildung der entsprechenden Zinn(H)-Phosphonatsalze um. Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Phosphonatsalze sind die Natrium-, Kalium, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze niederen Molekulargewichts (z. B. das Mono-, Di- und Triäthanolamin- sowie quartäre Ammoniumsalz) der obigen Diphosphonsäuren.
ν-, Methandiphosphonsäure ist eingehend in der US-PS 32 13 030 beschrieben. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung ist in der US-PS 32 51 907 offenbart.
Gemische von Dinatrium- und Trinatrium-äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonatsalzen mit einem Molverhältnis von Dinatrium zu Trinatriumsalz von etwa 4 :1 bis 1 : 1, insbesondere 3 :1 bis 1 : 1 sind bevorzugt, da sie besonders gute graphische Abtastungen (hervorragende Aufnahme durch das Skelett und geringe Aufnahme durch die weichen Gewebe) ergeben.
Aus nachfolgend erwähnten Gründen ist es vorzuziehen, die Menge an Zinn(II)-salzen der Polyphosphonate auf nicht mehr als etwa 5% der Gesamtmenge zu begrenzen.
Um die Pertechnetatlösung (z. B. eine aus dem zuvor genannten Generator stammende) zu reduzieren und das erhaltene Technetium-99m in einen Komplex zu überführen, wird in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Sn(II)-chlorid oder -sulfat verwendet Die
bi Verwendung einer wäßrigen Lösung von Dizinn-äthanl-hydroxy-l,l-diphosphonat als Reduktions- und Komplexbildungsmittel ist hingegen, wie bereits erwähnt, aus der US-PS 37 35 001 bekannt; eine derartige Lösung ist
jedoch über längere Zeit hinweg instabil (d.h. sie hydrolysiert und/oder oxidiert). Bei einem teilweise erfolgreichen Versuch, dieses Problem zu lösen, wurden gemäß dem Stand der Technik d°n Sauerstoffzutritt verhindernde Verpackungen (z. B. Glasampullen, womit jedoch die Möglichkeit von Glassplittern im Produkt verbunden war) vorgesehen, oder es wurden auch große Überschüsse an reduzierenden Metallionen (z. B. Zinn(Il)-Ionen) verwendet, um sicher zu gehen, daß genügend Reduktionskapazität zurückbleibt, wenn auch im gewissen Ausmaß Oxidation auftritt Letzteres kann aber zur Einführung unerwünscht hoher Mengen derartiger Metalle in den Patienten führen. Ein anderer, jedoch nicht vollständig zufriedenstellender Versuch war die Verwendung hoch sauerer Lösungen, um die Hydrolyse des Zinn(II)-lons auf ein Minimum herabzusetzen zu versuchen.
Der Erfindung liegt die Entdeckung zugrunde, daß Zinn(II)-chlorid oder -sulfat zusammen mit den zuvor genannten Phosphonaten (insbesondere den bevorzugten Gemischen von Dinatrium- und Trinatrium-äthan-1-hydroxy-l,l-diphosphonat in dem zuvor definierten Molverhältnis in wasserfreier Form zur Zugabe zu einer Pertechnelatlösung geeignet sind, wobei ein Mittel zur Knochenabtastung mit hervorragender Skelettselektivität und geringer Aufnahme von Metallen erhallen wird. (Im folgenden wird unter dem Begriff »Mittel« das Produkt, welches in den Menschen oder das Tier, bei denen die Abtastung des Skeletts durchzuführen ist, injiziert wird, verstanden, während unter den Begriffen »Ausrüstung« und »Gemisch« die Bestandteile für dieses Mittel, mit Ausnahme der Technetiumlösung, welche zur Bildung des Mittels nachfolgend zugegeben wird, verstanden wird.)
Ein derartiges Gemisch in trockener Form ist ferner praktisch vollständig stabil, wodurch ein Hauptproblem des Standes der Technik ausgeschaltet wird. Die Wirksamkeit des aus den Ausrüstungen hergestellten Mittels hi im Hinblick auf die Schwierigkeiten überraschend, welche bei den Versuchen zur Herstellung einer geeigneten Ausrüstung durch Lyophylisierung der Lösungen gemäß dem Stand der Technik auftraten, welche ein herkömmliches pharmazeutisches Verfahren zur Bildung eines stabilen trockenen Produktes ist.
Das Mittel zur Knochenabtastung gemäß der Erfindung ist hochwirksam und spezifisch; es wird durch Zugabe einer in herkömmlicher Weise hergestellten Pertechnetatlösung zu einem Gemiscn von wasserfreiem Zinn(II)-chlorid oder -sulfat mit einem zuvor genannten Phosphonat bzw. Phosphonatgemisch erhalten. Wasserfreies Zinn(II)-sulfat oder Zinn(ll)-chlorid (das bevorzugt wird, zeichnen sich durch das ideale Reduktionspotential des Zinn(II)-Ions, ein Fehlen von Toxizität und die Abwesenheit von adsorbiertem Wasser aus.
Es wurde ferner gefunden, daß die Verhältnisse des
Ausrüstung
Sn(ll)-chlorids oder -sulfats zum Phosphonal im Gemisch die Wirksamkeit des hieraus hergestellten Mittels beeinflußt Wenn beispielsweise ein Gemisch von Zinn(II)-chlorid und Dinatrium-äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat verwendet wird, ist der hieraus resultierende »Aktive« Komplex in dem Mittel ein solcher, welcher Technetium (welches aus Reduktion des Pertechnetats mit dem Zinnfll)-Ion entsteht) und Dizinn-äthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonat umfaßt. Ein Mittel zur Abtastung einen Menschen mit einem Gewicht von etwa 50 bis 100 kg erfordert lediglich 10 bis 15 Millicurie (mCi) an 99mTc-Aktivität, was winzigen Mengen an "mTc entspricht. Bei vorliegender Erfindung werden wesentlich geringere Mengen an Reduktions- und Komplexbildungsmittel (Sn+ +) als bei den bislang bekannten Mitteln verwendet. Die bevorzugte Menge liegt jedoch wesentlich oberhalb der stöchiometrischen Menge und erlaubt infolgedessen eine gewisse Oxidation des Reduktionsmittels vor dessen Gebrauch. Zur Reduktion des Pertechnetats zu "mTc ist lediglich ein sehr geringer Prozentsatz, (z.B. 0,01%) der Zinn(II)-Ionen, welche anfänglich bei Zugabe des Gemisches zu der Pertechnetatlösung vorhanden sind, erforderlich der Rest bildet Zinnsalze mit dem benutzten Phosphonal. Es wird angenommen, daß das so gebildete Zinn(II)-phosphonat mit dem 99mTc einen Komplex bildet. Es scheint jedoch, daß die Bildung und Stabilisierung des Komplexes durch wesentliche Mengen an überschüssigem Phosphonat gesichert werden muß, sonst tritt ein Verlust an Stabilität des ""Tc-Komplexes und somit ein Verlust an Spezifität für den Knochen ein.
Das Molverhältnis von reduzierendem Ion Sn4+ zum Phosphonal beträgt etwa 1 :15 bis 1 :80, wobei 1 : 30 bis 1 : 60 bevorzugt ist.
j-, Obgleich es für die Durchführung der Erfindung nicht erforderlich ist, wird es bevorzugt, ein pharmazeutisch verträgliches Streckmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Füllstoff zur Verdünnung des reduzierenden und komplexbildenden Salzes zu verwenden, um das Abmessen der geringen Mengen derartiger Salze, welche benötigt werden, zu vereinfachen. Es werden Natriumchlorid und Glucose bevorzugt; Natriumchlorid wird insbesondere bevorzugt, weil seine Zugabe gewährleistet, daß das erhaltene Mittel zumindest isotonisch ist, auch wenn die Perlechnecatlösung hypotonisch ist, wie es der Fall ist, wenn sie mit sterilem Wasser zur Herabsetzung ihrer Aktivität verdünnt werden muß.
Die zuvor genannten Komponenten werden sorgfältig (ζ. B. in die nachfolgend beschriebenen Zusammensetzungen) vermischt und unter einer Stickstoffatmosphäre in Standardglasampullen von etwa 5 ml abgepackt.
Beispiele für geeignete Ausrüstungen sind Glasampullen mit einem Gehalt an den folgenden Bestandteilen, wobei die Mengen ein jeder Komponente in mg angegeben sind:
Komponenten
A B
Dinalrium-älhan-l-hydroxy-lJ-diphosphonat
Trinatrium-äthan-1 -hydroxy-!, 1-diphosphonat
Dichlormcthandiphosphonsäurc
Fortsetzung
Komponenten A B
Sn(II)-chlorid
NaCl
Glucose
, 0,16 27
Aus jeder dieser Ausrüstungen wird nach Zugabe von etwa 5 ml Pertechnetat-Qiim-Lösung mit einer Aktivität von etwa 50 bis 75 mCi/ml und sorgfältigem Schütteln ein Mittel erhalten, welches z. B. durch intravenöse injektion an Menschen verabreicht werden kann. Bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 50 bis 100 kg wird vorzugsweise etwa 1 ml der Lösung angewandt, welche langsam, z. B. über einen Zeitraum von 30 Sekunden, injiziert wird. Gegebenenfalls können bei Kindern und anderen kleineren Patienten geringere Mengen angewandt werden. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise innerhalb etwa 3 Stunden nach der Herstellung. Um die Herstellung von ausreichendem Mittel aus einer einzigen Ausrüstung zu ermöglichen, um eine beliebige Anzahl von Abtastungen durchzuführen, können Ausrüstungen selbstverständlich ein Vielfaches oder einen Bruchteil der zuvor genannten Mengen enthalten.
Mittel, welche aus dem Gemisch A hergestellt wurden, führten bei Menschen zu hervorragenden Ergebnissen. Ferner wurden verschiedene Gemische bei Laboruntersuchungen an Ratten verwendet, welche ein gutes Modell des Menschen in derartigen Untersuchungen sind. Bei Ratten wurde die Hälfte der Dosierung der Gemische für Menschen verwendet, und zu Verteilungs-0,16
27
0,16
27
0,16
27
0,16 27
Studien wurden 0,01 bis 1 mCi an "mTC verwendet Die Verteilungsuntersuchungen beim Menschen zeigen, daß das aus der Ausrüstung A hergestellte Mittel mit einer Aktivität von 15 mCi etwa 3 Stunden nach Injektion bei einem Menscher, %'cn ?0kg typischerweise wie folgt verteilt wurde: 40 bis 50% der Dosierung geht an das Skelett, 6% ist im Blut und der Rest wird mit dem Urin ausgeschieden. Dies ist eine hochbefriedigende Verteilung für sichere und wirksame Abtastungen.
Die optimale Abtastungszeit zur Abtastung von Knochen beträgt etwa 3 Stunden nach der Verabreichung. Wenn die Aufdeckung von verkalkten Bereichen, die sich von den Knochen unterscheiden, gewünscht wird, sind unterschiedliche Zeiten anzuwenden. Beispielsweise können die fortgeschrittene Verkalkungsatherosclerose und Myocardinfarkte bei verschiedenen Zellen nach der Injektion, in Abhängigkeit von der regionalen Blutzufuhr, entdeckt werden. Die Phosphonate besitzen auch eine gewisse Affinität zu bestimmten wuchernden Zellen, z. B. zu solchen, die bei Magengeschwüren auftreten. Die Verteilung der oben beschriebenen Abtastungsmittel an derartige Stellen verläuft typischerweise in etwa einer Stunde; jedoch schwanken optimale Abtastungszeiten je nach der abzutastenden Stelle.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Zusammensetzung auf Basis von Phosphonaten zur Herstellung ehes Mittels zur scintigraphischen Knochenabtastung, dadurch gekennzeichnet, daß es ein trockenes Gemisch von
    A) einem der folgenden Phosphonate bzw. Phosphonatgemische:
    (1) Dinatrium-äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat,
    (2) Gemisch von Dinatrium- und Trinatriumäthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat im Molverhältnis von etwa 4:1 bis 1 : 1,
    (3) Dichlormethan-diphosphonsäure oder einem pharmazeutisch brauchbarem Salz derselben, oder
    (4) Methandiphosphonsäure oder einem pharmazeutisch brauchbaren Salz derselben, und
    B) wasserfreiem Zinn(II)-chlorid oder wasserfreiem Zinn(II)-üulfat als Reduktionsmittel in einer solchen Menge, die ein Molverhältnis von Zinn(ll) zu Phosphonat von etwa 1 :15 bis 1 :80 ergibt, enthält.
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