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"Präparate zur Herstellung von 99mTechnetiumRadiodiagnostika"
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Die vorliegende Erfindung betrifft Präparate zur Herstellung von 99mTechnetium-Radiodiagnostika
zur Scintigraphie von Knochen sowie kalkeinlagernden Tumoren, die Cyclohexanhexacarbonsäuren
enthalten.
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Seit einiger Zeit ist bekannt, daß Röntgenuntersuchungen zur Erkennung
von Skeletterkrankungen und Tumoren, insbesondere im Frühstadium, wenn noch eine
wirksame Behandlung möglich ist, nicht völlig zufriedenstellend sind. Daher sind
neuere Methoden entwickelt worden, in denen die radioaktiven Isotope Fluor-18 sowie
Strontium-85 verwendet werden, die selektiv im Skelett und insbesondere an krankhaften
Stellen im Skelett adsorbiert werden. Auch in kalkhaltigen Tumoren findet eine Anreicherung
dieser radioaktiven Isotope statt. Durch Radiographie lassen sich dann diese Knochen-
Dzw, Geebeerkrankungen
erkennen und lokalisieren. Jedoch erfordert
die erstellung von 18F komplizierte Vorrichtungen, die in Krankenhäusern nicht zur
Verfügung stehen, und 18F hat zudem eine äuBerst kurze Halbwertszeit von nur 110
Minuten. Das Isotop 85Sr dagegen hat eine sehr lange Halbwertszeit von 65 Tagen
und erfordert aufgrund der geringen Zerfallshäufigkeit sehr lange Abtastzeiten.
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Aufgrund dieser Nachteile hat sich in letzter Zeit das Interesse auf
das Isotop Technetium 99 m gerichtet, das eine Halbwertszeit von 6 Stunden aufweist.
Zu seiner Herstellung stehen gut handbare Vorrichtungen zur Verfügung, aus denen
durch Eluierung mit isotonischer Kochsalz lösung das radioaktive Isotop in Form
von 99mPertechnetat erhalten werden kann.
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Pertechnetat-99 m unterscheidet sich von F sowie auch vom 85Sr2+ darin,
daß es irn Körper nicht spezifiscn im Skelett oder an kalkhaltigen Tumoren gebunden
wird. Zu seiner Anwendung muß es daher zu einer niedrigeren Oxidationsstufe reduziert
werden und dann irt einem geeigneten Komp1ebildner in dieser Oxidationsstufe stabilisiert
werden. Der Komplexbildner muß weiterhin eine hohe Selektivität zur bevorzugten
Adsorption am Skelett bzw. an kalkhaltigen Tumoren aufweisen. Erste Erfolge sind
mit gewissen Polyphosphaten erzielt worden, deren Komplexe mit niederwertigem Technetium
jedoch nur mäßige Stabilität haben.
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Weiter wurde ein brauchbares Mittel durch Mischen von 99m-Pertechnetat-Lösung
mit einer wäßrigen Lösung von Dizil.n(II) äthan-l-'iiydroxy-l ,7-diphosphonat hergestellt
und beschrieben (J.Nucl. Med. 14, 73; J. Nucl. Med. 13, 947). Die Stabilität dieser
Dizinn(II)äthan-1-hstdro=.y-1,1-diphosphonat-Lösung war jedoch auch mit einem Überschuß
des iithan-1-hydroxy-1,1-diphosphonats begrenzt, insbesondere infolge einer Tendenz
zur Rydrolyse des Zinn(II)-Ions.
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Eine Zusammensetzung zur Herstellung eines Mittels zur scintigraphischen
Abtastung der Knochen auf dieser Basis wurde auch in der DOS 2 424 496 der Procter
& Gamble beschrieben.
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Überraschend wurde nun gefunden, daß sich Cyclohexanhexacarbonsäuren
infolge der hohen Stabilität ihrer Komplexe mit niederwertigen Technetium-Ionen
und der hohen Selektivität der Ablagerung von 99etc im Knochengewebe sowie in kalkhaltigen
Tumoren eignen.
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Die Aufgabe, ein lösliches, stabiles Produkt herzustellen, das nach
Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein wirksames und selektives Mittel zur Radiographie
von Knochen und kalkhaltigen Tumoren darstellt, wird durch Präparate gelöst, die
ein Gemisch aus a) Cyclohexanhexacarbonsäuren und/oder deren pharmazeutisch brauchbaren
wasserlöslichen Salze sowie b) ein pharmazeutisch brauchbares Zinn(II)-, Chrom(II)-
oder Eisen(II)-Salz in stöchiometrisch untergeordneten Mengen, bezogen auf die Komponente
a), enthalten.
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Auf diese Weise wird die einfache Herstellung eines hochstabilen Produktes
ermöglicht, welches zum Verkauf in fester Form als Tablette oder als Lyophilisat
enthalten in einer Ampulle geeignet ist. Die Tablette oder der Inhalt einer Ampulle
bilden nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein sehr wirksames Mittel zur Diagnostik
von Knochentumoren, lokalen Störungen des Knochenstoffwechsels sowie kalkeinlagernden
Gewebetumoren.
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Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle oder in Kombination
mit den Cyclohexanhexacarbonsäuren auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze
wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Zink-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze
wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze in Frage. Sowohl die partiellen Salze;
in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als
auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch
sind partielle Salze,
die in w§ßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5-9), bevorzugt. Mischungen
der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
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Diese bevorzugten Cyclohexanhexacarbonsäure-Partialsalze ergeben eine
hervorragende Aufnahme durch das Skelett und eine sehr geringe Aufnahme in den weichen
Geweben außer in verkalkten Tumoren. Sie eignen sich hervorragend zur Identifizierung
von Knochenmetastasen von Mamma- oder Prostata-Karzinomen.
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Cyclohexan-l,2,3,4,5,6-hexacarbonsäure kann im übrigen hergestellt
werden durch partielle Hydrierung von Phthalsäure zur 3,5-Cyclohexadien-l,2-dicarbonsäure,
weitere Umsetzung mit-Maleinsäureanhydrid zu Bicyclo-2,2,2-7-okten-2,3,5,6-tetracarbonsSIlre
und katalytische Oxidation dieser Zwischenstufe.
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Ein derartiges Verfahren ist im französischen Patent 1 563 486 beschrieben.
Die Säure kann in bekannter Weise durch vollständige oder partielle Neutralisation
in die gewünschten Salze Gbergeführt werden.
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Als reduzierendes Agens werden Zinn(II)-, Eisen(II)- und Chrom(II)
Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Anionen zugesetzt. Infolge ihrer allgemein
anerkannten Sicherheit sind die Chloride und Sulfate bevorzugt, und wegen des hohen
Reduktionspotentials und auch wegen der Abwesenheit von Kristallwasser wird besonders
wasserfreies Zinn(II)-chlorid bevorzugt.
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Dieser Zusatz dient dazu, das aus einem kommerziellen 99mPertechnetat-Generator
eluierte 99mPertechnetat zu reduzieren.
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Das resultierende niederwertige 99m,Ion kann sodann von dem Cyclohexanhexacarboxylat-Komplexbildner
komplexiert und im Organismus zum Skelett bzw. zu kalkhaltigen Tumoren transportiert
werden.
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Bei Zugabe eines Gemisches des Trinatriumsalzes der Cyclohexan-1,2,3,4,5,6-hexacarbonsSure
mit Zinn(II)chlorid zu einer 99mPertechnetat-Ldsung entsteht ein besonders stabiler
Komplex, der das 99etc als Ion in niederwertiger Oxidationsstufe komplex gebunden
enthält.
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Wäßrige Lösungen von Cyclohexanhexacarboxylaten und Zinn(II)-, Eisen(II)-
oder Chrom(II)-salzen in Gegenwart von Luft haben die unerwünschte Eigenschaft,
über einen längeren Zeitraum zu oxidieren oder zu hydrolisieren. Diese Schwierigkeiten
können umgangen werden, indem man entweder die Lösung unter Stickstoff in Ampullen
verschließt, ein unter Stickstoff oder unter Vakuum abgeschlossenes Lyophilisat
herstellt oder indem man die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Tablette
oder eines Dragees verwendet. Die erfindungsgemäßen Präparate können damit in stabiler
Form gehandelt und aufbewahrt werden und werden der 99mPertechnetat-Lösung erst
kurz vor der beabsichtigten Anwendung zugefügt. Dabei wird ein hervorragendes Mittel
zur Knochen- und Tumorradiographie erhalten, das bei minimaler Aufnahme von Metallionen
hervorragende Scintillationsbilder liefert.
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Die erforderliche 99mTc-Aktivität ist mit etwa 10 bis 15 Millicurie
(mCi) äußerst gering, und die bei Anwendung von Cyclohexanhexacarbonsäure erforderliche
Zinn(II)-P4enge ist ebenfalls äußerst gering. Die bevorzugte Menge liegt Jedoch
oberhalb der stöchiometrisch zur Reduktion des 99mPertechnetats erforderlichen Menge,
und zusammen mit der wiederum wesentlich größeren Menge Cyclohexanhexacarboxylat
bildet sich ein durch überschüssiges Cyclohexanhexacarboxylat stabilisierter 99mTc-Sn-Cyclohexanhexacarboxylat-Komplex,
dessen genaue Struktur nicht bekannt ist.
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Vorzugsweise wird das reduzierende Agens den erfindungsgemäßen Präparaten
in Mengen von l bis 5 Gew.%, bezogen auf die Komposition, zugesetzt.
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Für die Handhabung und Abmessung der geringen Mengen der benötigten
reduzierenden komplexbildenden Zusammensetzung kann es von Vorteil sein, wenn pharmazeutisch
verträgliche Füllstoffe wie Glucose oder Natriumchlorid verwendet werden. Dabei
wird Natriumchlorid besonders bevorzugt, da es auch bei mitunter erforderlichem
Verdünnen der Pertechnetat-Lösung mit sterilem Wasser zur Erhaltung der Isotonie
beiträgt.
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Die wirksamen Komponenten der Zusammensetzungen werden homogen vermischt
und in fester Form in Standardglasampullen gefüllt oder unter Verwendung von Glucose
und/oder Natriumchlorid als Füllstoff zu Tabletten verpreßt. Bevorzugt wird jedoch
die Herstellung einer Lösung der Komponenten, die unter Stickstoff In Standardampullen
abgefüllt und lyophilisiert wird. Das Lyophilisat kann unter Stickstoff oder unter
Vakuum aufbewahrt werden.
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Gegebenenfalls kann auch eine wäßrige isotonische Lösung der Komponenten
unter Stickstoff aufbewahrt werden.
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Beispiele A. Zusammensetzung der Komponenten: 1. In eine Standard-Glasampulle
(10 - 20 ml) wird eine wäßrige Lösung, enthaltend 8 mg des CyclohexanhexacarbonsSuretrinatriumsalzes
und 0,15 mg SnCl2 eingefüllt. Die Lösung wird lyophilisiert und die Ampulle unter
Vakuum oder geffIlt mit Stickstoff verschlossen. Zur Anwendung wird das Substanz
gemisch mit isotonischer 99mPertechnetat-Lösung aufgelöst und intravenös injiziert.
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2. In eine 20 ml-Standardampulle werden 8 mg des CyclohexanhexacarbonsSure-trinatriumsalzes
und 0,10 mg Chrom(iT)chlorid, gelöst in 5 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung,
einefüllt.
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3. 8 mg Cyclohexanhexacarbonsäure-trinatriumsalz, 0,2 mg Zinn(II)
chlorid, 45 mg Natriumchlorid und 26,8 mg Glucose werden zu 80 mg schweren Mini-Tabletten
verpreeßt. Die Tabletten lösen sich rasch in 5 ml sterilem Wasser und ergeben eine
isotonische Lösung.
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4. Eine Lösung von 8 mg Cyclohexanhexacarbonsäure-trinatriumsalz,
0,07 mg Zinn(II)chlorid und 0,08 mg Eisen(II)sulfat wird in eine Standardanpulle
gefüllt. Die Lösung wird lyophiAisiert und die Ampulle unter Vakuum oder unter Stickstoff
verschlossen. Zur Anwendung wird das Substanzgemisch mit isotonischer 99mPertechnetat-lösung
aufglelöst und intravenös injiziert.
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B.
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Aus jeder dieser Zusammensetzungen in gelöster Form wird nach Zugabe
von etwa 5 ml99!pertechnetat-Lösung mit einer Aktivität von etwa 50 mCi/nl und nach
sorgfältigem Schütteln ein Mittel erhalten, welches z.B. durch intravenöse Injektion
an Menschen verabreicht werden kann. Bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht
von etwa 70 kg wird man zur Skelett Scintillographie etwa 1 ml der Lösung anwenden,
die langsam injiziert wird. Bei Kindern können gegebenenfalls entsprechend geringere
Mengen verwendet werden. Zur Scintillographie von verkalktem Weichgewebe, z.B. von
verkalkten Tumoren oder bei fòrtgeschrittener Verkalkungsatherosclerose, können
gegebenenfalls größere Mengen verwendet werden. Die Injektion erfolgt vorzugsweise
1-2 Stunden nach der Herstellung.
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C.
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Mittel, die aus dem Gemisch nach Beispiel 3 hergestcllt wurden, führten
bei der Skelett-Scintillographie zu hervorragenden Resultaten. Sie bewährten sich
insbesondere bei der Suche nach Knochenmetastasen bei Patienten mit Mammakarzinom
oder Prostatakarzinom und stellen eine ideale Ergänzung zur Röntgendiagnostik dar.
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Verteilungsstudien an Ratten, die ein gutes Modell für den Menschen
in diesen Untersuchungen sind, mit Aktivitäten von 0,01 bis 1,0 mCi an 99mTc ergaben,
daß typischerweise bei den bevorzugten Zusammensetzungen etwa 60-70 % der Dosierung
an das Skelett geht. Im Blut ist nach 3 Stunden noch 5 % der Aktivität zu finden,
der Rest wird mit dem Urin ausgeschieden.
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Diese Verteilung ist als hervorragend anzusehen.
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Der optimale Zeitpunkt für die scintillographische Abtastung ist etwa
3 Stunden nach der Injektion. Zur Scintillographie von verkalktem Weichgewebe wie
Tumoren, Muskelgewebe oder bei fortgeschrittener Verkalkungsatherosclerose sind
andere Zeitpunkte nach der Injektion optimal. Dieser Zeitpunkt hängt von der regionalen
Durchblutung (hlood clearance) des betreffenden Gewebes ab.