DE1207048B

DE1207048B - Roentgenkontrastmittel und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1207048B
Application number: DEN24680A
Authority: DE
Inventors: Hugo Holtermann; Sigbjorn Salvesen
Original assignee: Nyegaard and Co AS
Current assignee: Nyegaard and Co AS
Priority date: 1963-03-25
Filing date: 1964-03-25
Publication date: 1965-12-16
Also published as: GB1023495A; NL127881C; BR6457861D0; IT1029502B; CH432726A; ES297858A1; US3325370A; DK106196C; NL6403181A; BE645634A; FI41591B; AT255642B; SE302020B; FR3862M

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

A61k

Deutsche Kl.: 3Oh-IO

Nummer: 1207 048

Aktenzeichen: N 24680IV a/30 h

Anmeldetag: 25. März 1964

Auslegetag: 16. Dezember 1965

Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel.

Es wurde gefunden, daß beim Injizieren von Natriumionen enthaltenden Präparaten in das Gefäßsystem eine Anzahl unerwünschter physiologischer Nebenwirkungen auftreten kann, insbesondere bei hohen Konzentrationen und hoher Injizierungsgeschwindigkeit. Es wurde beobachtet, daß beim Injizieren gewisser Röntgenkontrastmittel, die Natriumionen enthalten, in die peripheren Arterien vom Patienten beträchtlicher Schmerz empfunden werden kann, und bei Versuchen mit Kaninchen wurde nun festgestellt, daß Natriumsalze gewisser jodierter Säuren beträchtlich toxischer unter den gleichen Bedingungen sind als die entsprechenden N-Methylglucaminsalze, während die N-Methylglucaminsalze unter anderen Bedingungen toxischer sind und außerdem sehr viskose Lösungen bei hoher Konzentration ergeben, was in vielen Fällen hohe Injektionsgeschwindigkeiten erschwert. Da bei gewissen Arten der Radiologie, insbesondere der Angiocardiographie, die Injektion von Röntgenkontrastmitteln sehr hoher Konzentrationen und mit hoher Geschwindigkeit erwünscht ist, um einen möglichst guten Kontrast in den erhaltenen Bildern zu erzeugen, ist es wichtig, die auf die Natriumionen bei hohen Konzentrationen zurückzuführenden unerwünschten physiologischen Nebenwirkungen zu vermindern.

Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß Natriumionen zu den am wenigsten toxischen Kationen gehören und Natriumsalze sehr häufig auf Grund ihrer physiologischen Verträglichkeit gewählt werden. Trotzdem können in einer Anzahl von Anwendungen, wie oben angegeben, solche Nebenwirkungen sehr störend sein, und ein Ziel der vorliegenden Erfindung sind injizierbare, Natriumionen enthaltende Präparate, bei welchen unerwünschte Nebenwirkungen herabgesetzt sind.

Es wurde nun gefunden, daß die physiologische Verträglichkeit (d. h. die akute Toxizität, bestimmt durch Injektion bei verhältnismäßig hohen Geschwindigkeiten in die Ohrvenen von Kaninchen) der Natriumionen in konzentrierten Lösungen verschiedener Natriumsalze beträchtlich verbessert werden kann, indem in die Lösung verhältnismäßig kleine Mengen an Calcium- und/oder Magnesiumionen eingebracht werden. Sowohl der durch die Verabreichung hervorgerufene Schmerz als auch der der Injizierungsstelle zugefügte Schaden wird vermindert. Die Wirkung dürfte mit dem Ionengleichgewicht in den Körperflüssigkeiten zusammenhängen, da dieses Gleichgewicht durch die Injektion von großen Mengen Na-Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu deren
Herstellung

Anmelder:

Nyegaard & Co. A/S, Oslo

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Hugo Holtermann, Baerum;
Sigbjorn Salvesen, Oslo (Norwegen)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 25. März 1963 (11742),

V. St. v. Amerika vom 6. August 1963 (300 167)

triumionen ohne ausgleichende Mengen an Calcium- oder Magnesiumionen gestört wird.

So wurden beispielsweise bei Versuchen, die LD₅₀ einer 75%igen wäßrigen Lösung von Natriummetrizoat (2655 mg Na+/100 ml) durch Injektion bei einer Geschwindigkeit von 12 ml/Min, in die Ohrvene von Kaninchen und nach der gleichen Methode die LD₅₀ der gleichen Lösung, die wechselnde Mengen von Calcium- und Magnesiumionen enthielt, untersucht. Einige typische Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Es sei darauf hingewiesen, daß die einfache Lösung von Natriummetrizoat raschen Tod unter Haemorrhagie-Symptomen bewirkte, während die Ca- und Mg-Ionen enthaltenden Lösungen normalerweise den Tod im Verlauf von etwa 2 Stunden durch Störung des Zentralnervensystems hervorriefen.

Tabelle I

Natriummetrizoat:
75% Ionen als Chlorid (2655 mg Na+/100 ml)

Ca+ + mg/100 ml Medium	Ca_m	Mg+ + mg/100 ml Medium	Mg_m	LD₆₀ g/kg (Kaninchen)
108,8 217,6	Ca_p (vgl. Spalte 5)	47,2 94,4	Mg₃₉ (vgl. Spalte 5)	9,9 + 0,85 16,2 ±1,0 17,2 ±1,3
2,3 4,6	2,3 4,6

509 758/395

Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung injizierbare Präparate, die eines oder mehrere Natriumsalze als aktiven Bestandteil enthalten und die weiterhin Calcium- und/oder Magnesiumionen enthalten, wodurch die physiologische Verträglichkeit der Präparate verbessert wird.

Zu den jodierten organischen Säuren gehören beispielsweise Sulfonsäuren, Carbonsäuren u. dgl. Polyjodcarbonsäuren sind die bevorzugten jodierten Säuren.

Die Calcium- und/oder Magnesiumionen können durch Zugabe eines Calcium- und/oder Magnesiumsalzes des aktiven Bestandteils oder durch Zugabe oder Bildung eines anderen physiologisch und chemisch verträglichen wasserlöslichen Calcium- und/oder Magnesiumsalzes zugeführt werden.

Die vorliegende Erfindung ist von besonderem Interesse auf dem Gebiet der Gefäßradiologie und urographischen Radiologie, wo sehr hohe Konzentrationen an Natriumionen (die aus Natriumsalzen von jodierten organischen Säuren stammen) üblich sind. Natriumionen sind in diesem Zusammenhang wegen ihres kleinen Atomgewichtes (um eine hohe spezifische Jodkonzentration aufrechtzuerhalten), ihres üblichen Fehlens von Toxizität im Vergleich zu anderen Metallkationen und der im allgemeinen hohen Wasserlöslichkeit ihrer Salze sowie der allgemein niederen Viskosität der wäßrigen Lösungen besonders brauchbar. Die Erfindung ist daher besonders anwendbar auf radiologische Präparate, wie beispielsweise die für die Angiocardiographie verwendeten, und das Natriumsalz ist daher vorzugsweise ein Natriumsalz einer jodierten organischen Säure, beispielsweise einer Polyjodcarbonsäure. Beispiele von Natriumsalzen von Polyjodcarbonsäuren, die als Kontrastmittel brauchbar sind, sind in den britischen Patentschriften 721 264, 748 319, 764 104, 791 997 und 748 786 beschrieben.

Das als Kontrastmittel verwendete Natriumsalz ist vorzugsweise ein solches, das in Wasser unter Bildung einer Natriumionenkonzentration von zumindest 8 mg/ml löslich ist, da die Zugabe von Ca- und/oder Mg-Ionen bei hohen Natriumionenkonzentrationen am wertvollsten ist. Besondere Beispiele derartiger Kontrastmittel sind z. B.: Natriummetrizoat (Natrium-Sn-methylacetamido-S-acetamido^Aö-trijodbenzoat), Natriumdiatrizoat (Natrium^S-diacetamido^Ao-trijodbenzoat), Natriumjothalamat (Natrium-3-acetamido-5-methylcarbamyl-2,4,6-trijodbenzoat), Natrium-3,5-dipropionylamido-2,4,6-trijodbenzoat. Natrium-

dilid^^rijd von Magnesiumionen zu Calciumionen beträgt 0,005 bis 0,05, während das bevorzugte Verhältnis von Calciumionen zu Natriumionen 0,015 bis 0,1 beträgt.

Auch Calciumionen allein sind sehr wirksam, jedoch kann die gleichzeitige Verwendung von Calciumionen und Magnesiumionen bevorzugt werden, da dies den physiologischen Verhältnissen näher kommt und da, wenn die tatsächliche Löslichkeit der Calciumionen

ίο in einem Medium geringer ist als die optimale Konzentration, Magnesium gleichzeitig verwendet werden kann und dies zur Wirkung beiträgt, ohne die Löslichkeitsgrenze zu überschreiten oder ohne den Grad der Übersättigung des Mediums bezüglich Calcium zu erhöhen. Wegen der anästhetischen Wirkungen (Paresis) von Magnesiumionen im Überschuß bezüglich der Calciumionen ist zwar im allgemeinen die Zugabe von Calcium beim Vorliegen von Magnesium bevorzugt, jedoch kann dje anästhetische Wirkung von

Magnesiumionen im Überschuß oder bei Abwesenheit von Calciumionen mit Vorteil bei gewissen Anwendungen, wie beispielsweise der peripheren Arteriographie, ausgenutzt werden. Es kann auch vorkommen, daß Calciumionen allein oder im Überschuß benutzt werden müssen, und zwar in Fällen, wo Magnesiumionen ungenügend löslich sind, um irgendeine merkliche Wirkung zu ergeben, wie beispielsweise in 50%igem Natriumdiatrizoat.
Bei den vorliegenden Versuchen mit 45 % und 75 % Natriummetrizoat unter Verwendung von Calcium- und Magnesiumionen in ihrem physiologischen Verhältnis, d. h. 2,3:1, beträgt das optimale Verhältnis von Ca⁺+ zu Na⁺ etwa 0,025 bis 0,07 (und für das vorhandene Magnesium beträgt etwa 0,011 bis

JN3.

0,028). Für 45% Metrizoat liegt das optimale Ver-

hältnis

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benzoat, Natrium - 3 - acetamido -2,4,6 - trijodbenzoat, Natrium - 3 - acetamido - 5 -propionamido - 2,4,6 - trijodbenzoat u. dgl. Natriummetrizoat und Natriumjothalamat sind in diesem Zusammenhang besonders wichtig, da sie bei Zimmertemperatur Lösungen von über 80 Gewichtsprozent bilden können und häufig bei dieser Konzentration verwendet werden. Selbstverständlich muß der aktive Bestandteil in der Zusammensetzung zumindest für eine praktisch brauchbare Zeitspanne bei der gewählten Konzentration an Calcium- und/oder Magnesiumionen löslich bleiben.

Die Mengen an Calcium- oder Magnesiumionen in den Präparaten sind vorzugsweise klein im Vergleich mit der Menge an Natriumionen. Das Verhältnis von Magnesium- oder Calciumionen zu Natriumionen beträgt vorzugsweise zumindest 0,00025, vorteilhafterweise zumindest 0,0005, und das bevorzugte Verhältnis Na⁺

am unteren Ende dieses Bereiches, bei-

Ca+ +
Na+

spielsweise bei 0,025 bis 0,05, z. B. etwa 0,04, während bei 75 % Metrizoat das optimale Verhältnis

höher sein kann, z. B. 0,037 bis 0,07, beispielsweise etwa 0,05.
Die Erfindung ist von besonderem Wert, wo es sich um hohe Na+-Konzentrationen handelt. Demgemäß sind injizierbare Präparate mit einer ^+-Konzentration von mindestens 8 mg Na⁺ je Milliliter von besonderem Interesse. Konzentrationen über 16 mg Na⁺ je Milliliter oder selbst über 24 mg Na⁺ je Milliliter sind in der Radiologie üblich und sind besonders wichtig. Es ist zweckmäßig, die Menge an Magnesiumoder Calciumionen als das Verhältnis solcher Ionen zu Natriumionen in normalem Plasma auszudrücken. Die Konzentration von Calcium-, Magnesium- und Natriumionen in normalem Plasma und die jeweiligen Konzentrationsverhältnisse M/Na⁺ sind in den Tabellen II und III wiedergegeben.

6o	Na⁺ ...	Tabelle II	mg/100 ml menschliches Plasma
	Ca⁺+ ..	Metallionen	330
65	Mg++ ..		5 bis 6 2 bis 2,5

Tabelle III pH 7,0 zugegeben werden. Es wurde gefunden, daß

Verhältnis der Metallionen im menschlichen Plasma « jⁿ S^ewis ₊ ^sen Medien, wie beispielsweise in 75%

Natriummetnzoat, in welchen optimale Mengen von Ca++ Calcium und Magnesium nicht wirklich löslich sind

— = Ca₃, = 0,015 bis 0,018, 5 _und in welchen es schwierig oder unmöglich sein kann,

^a⁺ die erforderlichen Mengen von Calcium und/oder

Magnesium durch Auflösen der vorgeformten CaI-

— = Mg₃, = 0,006 bis 0,0076 . cium- und/oder Magnesiummetrizoate in der Na-

⁺ triummetrizoatlösung. zu lösen, möglich ist, über-

10 sättigte Lösungen zu bilden. Diese können leicht,

Das Verhältnis von Magnesiumionen zu Natrium- _wj_{e ganz} allgemein oben und eingehender im Beispiel ionen in normalem Plasma f^J- == MgJ be- (Arbeitsweisen 1 und 2) beschrieben ist, hergestellt

V N^a+ / werden. Die übersättigten Lösungen sind in verschlos-

trägt 0,006 bis 0,0076, und wenn das Verhältnis von _Senen Ampullen nach der Behandlung im Autoklav Magnesiumionen zu Natriumionen in einem injizier- _lg gewöhnlich stabil, während in nicht im Autoklav baren Präparat f*g^ = MgJ 0,012 beträgt, kann behandelten Lösungen und in im Autoklav behandelten

V Na+ / Losungen, nachdem der Verschluß der Ampullen ge-

man sagen, daß dieses Verhältnis das Zweifache des nor- öffnet wurde, leichter ein Kristallwachstum erfolgt.

malen Plasmaverhältnisses beträgt (^ = 2). Wenn , i^{n anderen Fällen}.^kann eme ausreichende Löslich-

VMg₃, / 20 keit oder eine verringerte Übersättigung des zuge-

die Mengen der Ionen auf diese Weise ausgedrückt setzten Calcium- oder Magnesiumsalzes durch Ver-

werden, beträgt der bevorzugte Bereich für Magne- wendung eines Gemisches des Natriumsalzes von

sium ^ = 1 bis 6. Der bevorzugte Bereich für ^{zwei oder mehr} Jodierten Säuren erhalten werden. Mg₃, Die Lösungen können ein chelatbildendes Mittel,

Calcium (^] beträgt ebenfalls 1 bis 6. Das Verhält- ³S wie oben angegeben, enthalten, wobei Dinatrium-V Ca₃) y calciumäthylendiamintetraacetat zweckmäßig ist. Die

nis ^ wirdhieralsM_g/,unddas Verhältnis-^ wird ^Me _u ⁿ§^e an Calcium in diesem Salz wird bei der Be-

Mg₃, Ca₃, rechnung des Calciumionenverhaltnisses nicht beruck-

als Ca/ bezeichnet. sichtigt. Kleine Mengen, beispielsweise 0,15 mg/ml,

Die Metallionen in den Präparaten müssen selbst- ₃₀ an als Puffer zugesetztem sekundärem Natriumverständlich in vollständig freiem Zustand vorliegen, phosphat können ebenfalls mit Calcium- und Magne- und jedes in Komplexen gebundene Calcium oder siumionen in verschlossenen und im Autoklav Magnesium.^ beispielsweise mit chelatbildenden Mit- behandelten Lösungen in Medien, wie beispielsweise teln, wie Äthylendiamintetraessigsäure, gebundenes 80% Natriumjothalamat, verträglich sein.
Calcium oder Magnesium, sollte nicht in die Berech- ₃₅ Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, nung des obigen Metallionenverhältnisses einbezogen ohne sie zu beschränken,
werden. Derartige chelatbildende Mittel werden

gewöhnlich zu radiologischen Präparaten zugegeben, Beispiel 1
um etwaige Schwermetallionen, die während der

Herstellung eingeführt wurden und die für die Stabili- 40 Dieses Beispiel betrifft die Herstellung eines Rönt-

tät der Präparate nachteilig sein können, zu komple- genkontrastmediums, das Natriummetrizoat zusam-

xieren. men mit kleinen Mengen Calciummetrizoat und

Die Präparate können im allgemeinen durch ein Magnesiummetrizoat enthält, wobei die Gesamt-Verfahren hergestellt werden, wobei eine Natrium- konzentration an Metrizoat derjenigen einer 75%igen verbindung und eine Calcium- und/oder Magnesium- ₄₅ (Gewicht/Volumen) Natriummetrizoatlösung entverbindung in fester oder gelöster Form mit einem spricht,
flüssigen Medium unter Bildung einer wäßrigen

Lösung dieses Natriumsalzes, die Calcium- und/oder Rezeptur für 100 ml Lösung:

Magnesiumionen enthält, gemischt werden. Metrizoesäure* 72,47 g

So können beispielsweise die Präparate lediglich 50 1On-NaOH 10,6 ml (4,240 g),

durch Zugabe von wasserlöslichen, physiogolisch entsprechend 2439 mg Na⁺

verträglichen Calcium- oder Magnesiumsalzen bei- Calciumoxyd 0,1523 g,

spielsweise der Chloride, in fester oder gelöster Form, entsprechend 108,8 mg Ca++
zu einer waßngen Losung des aktiven Natriumsalzes

hergestellt werden. Diese Arbeitsweise ist zweckmäßig, 55 Magnesiumoxid . ... 0,0787 g,

iedoch kann es vorzuziehen sein, die gesamte Ionen- entsprechend 47,2 mg Mg++

konzentration so niedrig wie möglich zu halten. Dies Bidestilliertes Wasser ad 100 ml

kann durch Zugabe der Calcium- oder Magnesium- *) S-N-methylacetamido-S-acetamido-aAe-trijodbenzoesäure. ionen als Salze der gleichen Säure wie das aktive

Natriumsalz oder durch Umsetzen der Säure selbst So a) Arbeitsweise 1: Etwa ein Drittel der Metrizoe-

mit geeigneten Mengen anderer Natrium-, Calcium- säure wird in 45 ml Wasser suspendiert. Das Calcium-

und/oder Magnesiumverbindungen, wie beispielsweise oxyd und das Magnesiumoxyd werden zugegeben,

MgO, Mg(OH)₂, CaO, CaCO₃ oder Ca(OH)₂, und es wird 15 Minuten gerührt. Dann wird die

sowie NaOH oder Na₂CO₃ unter Bildung einer neu- Lösung mittels Natriumhydroxyd neutralisiert,

tralen Lösung bewirkt werden. So können beispiels- 65 Die restliche Metrizoesäure wird in Anteilen von

weise MgO und Ca(OH)₂ in wäßriger Suspension jeweils etwa einem Drittel zugegeben, und nach jeder

mit einem Überschuß der geeigneten Säure umgesetzt Zugabe wird mittels Natriumhydroxyd neutralisiert,

werden, und anschließend kann NaOH bis zu etwa Der pH-Wert sollte während der Zugabe Vorzugs-

weise unterhalb 7,5 gehalten werden. Dinatriumcalcium-EDTA (25 mg) wird zugegeben, und das Volumen wird auf 100 ml und der pH-Wert auf 7,0 bis 7,5 eingestellt.

Die 68,92% Natriummetrizoat, 3,54% Calciummetrizoat und 2,54% Magnesiummetrizoat enthaltende Lösung wird filtriert und in üblicher Weise im Autoklav behandelt.

b) Arbeitsweise 2: In 100 ml 75%iges (Gewicht/ Volumen) Natriummetrizoat, das 25 mg Dinatriumcalcium-EDTA (Äthylendiamintetraacetat) enthält, werden 0,400 g CaCl₂ · 2 H₂O (108,8 mg Ca⁺+) und 0,394 g MgCl₂ · 6 H₂O (47,2 mg Mg⁺+) gelöst.

Die Lösung, welche eine ähnliche Zusammen-

Beispiel 5

Eine 80%ige Lösung (Gewicht/Volumen), berechnet als Natriumsalz, mit Ca/ = Mg/ = 3,0 von 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamidsäure wurde durch Auflösen von 772 g dieser Säure, 1,470 g Magnesiumhydroxyd, 2,509 g Calciumhydroxyd, 0,13 g Na₂Ca-EDTA und 0,15 g Natriumbiphosphat gemäß Beispiel 2 hergestellt.

Beispiel 6

2,705 g Magnesiumchloridhexahydrat wurden bei 40 bis 5O⁰C in 1000 ml einer 75%igen (Gewicht/

setzung bezüglich der Metallionen, wie sie in a) 15 Volumen) Lösung von Natrium-N-methyl^S-diacetbeschrieben ist, aufweist, wird filtriert und in üblicher amido-2,4,6-trijodbenzoat, die 0,25 g Na₂Ca-EDTA Weise im Autoklav behandelt.

Beispiel 2

726 g N - Methyl - 3,5 - diacetamido - 2,4,6 - trijodbenzoesäure, 2,050 g Calciumoxyd, 1,075 g Magnesiumoxyd und 0,25 g Dinatriumcalcium-EDTA wurden in 450 ml Wasser suspendiert und auf 45 bis 50^cC erwärmt. Die Säure wurde langsam in Lösung mit lOn-Natriumhydroxydlösung titriert, wobei der pH-Wert niemals 7,5 überstieg. Wenn alle Säure gelöst war, wurde die Lösung mit 5 g Aktivkohle bei pH 5,8 2 Stunden behandelt und dann filtriert. Das Volumen wurde auf 11 eingestellt («f = 1,4535), und der pH-Wert wurde auf 7,4 eingestellt, was eine 75%ig^e (Gewicht/Volumen) Lösung, berechnet als Natriumsalz, ergab, wobei Ca/ = Mg/ = 3,5 war. Die Lösung wurde in Ampullen gefüllt und bei 120° C 20 Minuten im Autoklav behandelt.

enthielt, gelöst. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 7,4 wurde die Lösung in Ampullen gefüllt und im Autoklav behandelt, was ein Medium mit Mg/ =1,5 ergab.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 6 wurde eine 50%ige (Gewicht/ Volumen) Lösung von S-Acetamido-iAo-trijodbenzoesäure mit Ca/ = Mg/ = 2,5 durch Auflösen von 3,254 g MgCl₂ ■ 6 H₂O und 3,254 g CaCl₂ · 2 H₂O in der Lösung des entsprechenden Natriumsalzes (1000 ml, 50% Gewicht/Volumen) erhalten. Die Temperatur wurde bei etwa 20⁰C gehalten, und der Gehalt an Na₂Ca-EDTA betrug 0,15 g.

Beispiel 8 Beispiel 3

Zu einer 75%igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Natrium - N - methyl - 3,5 - diacetamido - 2,4,6 - trijodbenzoat wurde 1 Äquivalent Magnesiumchlorid zu-43,5 g 3 - Acetamido - 5 - propionamido - 2,4,6 - trijodbenzoesäure, 0,215 g Calciumoxyd und 0,015 g Na₂Ca-EDTA wurden in 50 ml Wasser bei Zimmertemperatur suspendiert. Die Säure wurde langsam in Lösung mit 5n-Natriumhydroxydlösung titriert. Nach Auflösen der gesamten Säure wurde die Lösung

gegeben. Nach 3stündigem Rühren wurde das aus- 40 mit 0,5 g Aktivkohle bei pH 5,8 2 Stunden behandelt

gefallene Magnesiumsalz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 80% relativer Feuchtigkeit getrocknet, was ein Hydrat mit einem Gehalt von 1,56 % Mg ergab. Entsprechend diesem Verfahren wurde das Calciumsalz hergestellt, was ein Hydrat mit einem Gehalt von 2,65% Ca ergab.

402,2 g N - Methyl - 3,5 - diacetamido - 2,4,6 - trijodbenzoesäure, 17,0 g des oben beschriebenen Magnesiumsalzes, 22,8 g des Calciumsalzes und 0,15 g und dann filtriert. Das Volumen wurde auf 100 ml und der pH-Wert auf 7,4 eingestellt, bevor die Lösung in Ampullen gefüllt und imt Autoklav behandelt wurde, was ein 45%iges (Gewicht/Volumen) Medium, berechnet als Natriumsalz, mit Ca/ = 6,0 ergab.

Beispiel 9 43,5 g N - Methyl - 3,5 - diacetamido - 2,4,6 - trijod-

Na₂Ca-EDTA wurden in 500 ml Wasser suspendiert 50 benzoesäure, 0,111 g basisches Magnesiumcarbonat, und langsam in Lösung mit lOn-Natriumhydroxyd- das als 40%iges Magnesiumoxyd bezeichnet wurde,

lösung bei Zimmertemperatur titriert. Nach Auflösen der gesamten Säure wurde die Lösung mit 5 g Aktivkohle bei pH 6,0 2 Stunden behandelt und dann filtriert.

Das Volumen wurde auf 11 eingestellt ptl⁰ = 1,4050) und der pH auf 7,4, was eine 45%ige (Gewicht/ Volumen) Lösung, berechnet als Natriumsalz, mit Ca/ = Mg/ = 2,3 ergab.

Die Lösung wurde in Ampullen gefüllt und im Autoklav bei 120 ^a C 20 Minuten behandelt.

Beispiel 4

483 g 3,5 - Diacetamido - 2,4,6 - trijodbenzoesäure, 0,922 g Calciumoxyd und 0,15 g Na₂Ca-EDTA wurden, wie im Beispiel 2 beschrieben, behandelt, was einer 50%igen (Gewicht/Volumen) Lösung, berechnet als Natriumsalz, mit Ca/ = 2,2 ergab.

65 0,151 g Calciumcarbonat und 0,015 g Na₂Ca-EDTA wurden in 50 ml Wasser suspendiert, und die Säure wurde in Lösung mit 5n-Natriumhydroxydlösung titriert. Nach Auflösen der gesamten Säure wurde die Lösung mit 0,5 g Aktivkohle bei pH 5,9 2 Stunden behandelt und filtriert. Das Volumen wurde auf 100 ml eingestellt (nf = 1,4050) und der pH-Wert auf 7,4, was eine 45%ige (Gewicht/Volumen) Lösung, berechnet als Natriumsalz, mit Ca/ = Mg/ = 2,3 ergab.

Beispiel 10

0,154 g Magnesiumchloridhexahydrat und 0,154 g Calciumchloriddihydrat wurden in 50 ml einer 20%igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Natriumjodmethansulf onat gelöst, was eine Lösung von Ca/ = Mg/ = 2,5 ergab.

Claims

Patentansprüche:

1. Injizierbare Röntgenkontrastmittel mit verbesserter physiologischer Verträglichkeit, die ein oder mehrere Natriumsalze jodierter organischer Säuren als Kontrastmittel enthalten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Substanzen, die Calcium- und/oder Magnesiumionen liefern.

2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von etwa vorhandenen Magnesiumionen zu Natriumionen 0,005 bis 0,05 beträgt.

3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von etwa vorhandenen Calciumionen zu Natriumionen 0,015 bis 0,10 beträgt.

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4. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es mehr als 8 mg Na⁺ je Milliliter enthält.

5. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Calcium- und/oder Magnesiumchlorid sind.

6. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein chelatbildendes Mittel als Stabilisierungsmittel enthalten.

7. Verfahren zur Herstellung der injizierbaren Mittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine jodierte organische Säure in einer injizierbaren Flüssigkeit gelöst wird und ein Oxyd, Hydroxyd, Carbonat und/oder Bicarbonat von Natrium und Calcium und/oder Magnesium zur Neutralisation der Säure zugegeben wird.