DE3002004A1

DE3002004A1 - Kontrastmittel fuer die angiographie und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3002004A1
Application number: DE19803002004
Authority: DE
Inventors: Toshinari Itaoka; Juro Wada
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1979-01-25
Filing date: 1980-01-21
Publication date: 1980-07-31
Also published as: SE445973B; FI77984C; NL8000310A; ATA39080A; FR2447195A1; DK156621C; JPS55100312A; DE3002004C2; NZ192600A; IT8047643A0; AR229084A1; JPS617171B2; US4285928A; DD148719A5; AU5464780A; AT369266B; NL187894C; FI800195A; DK156621B; NO800164L

Description

5 u. Z. : P 483 (Vo/Mü) Case: A 4168-02 Jüro Wada Tokyo, Japan

"Kontrastmittel für die Angiographie und Verfahren zu

ihrer Herstellung"

«λ Die Erfindung betrifft Kontrastmittel für die Angiographie und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Kontrastmittel sind chemische Produkte, die eine morphologische und funktionel Ie Röntenstrahlendiagnose von inneren

ge Organen ermöglichen, da sie einen Unterschied in der Durchlässigkeit für Röntgenstrahlen zwischen den zu beobachtenden Organen und dem umgebenden Gewebe verursachen. Hierzu gehören positive und negative Kontrastmittel, wobei für die Angiographie zur Zeit vorwiegend die erstgenannten einge-

3Q setzt werden. Vorwiegend werden dabei Präparate mit einem

030031/0765 _j

Gehalt an organischen Jodverbindungen als Hauptbestandteile verwendet. Unerlässliche Eigenschaften von Kontrastmitteln für die Angiographie sind chemische Stabilität, wirksame Ausscheidung aus dem System, gute Verträglichkeit der zu verabfolgenden Dosen, geringe Viskosität, geringe Reizwirkung auf die Blutgefässe, geringe Störung von Leber und Nieren und insbesondere eine starke Absorption von Röntgenstrahlen. Es wurden eine Reihe von Kontrastmitteln für die Angiographie entwickelt, die sich in bezug auf Kontrast und Sicherheit bei der Anwendung als relativ günstig erweisen. In letzter Zeit werden häufig Derivate von Trijodbenzoesäure für diesen Zweck eingesetzt. Es wurden aber auch neben verschiedenen anderen Verbindungen entsprechende Dijod- und Monojodverbindungen entwickelt. Bei Verwendung derartiger Kontrastmittel treten aber viele Nebenwirkungen auf, die ernsthafte Probleme verursachen, wie Gefässchmerzen (Brennen) in den von der Injektion betroffenen Blutgefässen, Brennen im Mund, bitterer Geschmack, systemische Fiebererscheinungen, Rötungen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Herzklopfen, Beklemmungsgefühle im Thorax und Ausschläge. Vor allem wurden in fast allen Fällen Gefässchmerzen und damit im Zusammenhang stehende Bestrahlungsschmerzen festgestellt. Obgleich diese Schmerzen vorübergehender Natur sind, sind sie für den Patienten doch sehr lästig. Auch Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen treten in 8 bis 10 Prozent der Fälle als nicht zu vernachlässigende, starke Nebenwirkungen auf.

Kontrastmittel für Gefässe müssen je nach dem zu untersuchenden Bereich in entsprechender Weise gewählt werden. Muss beispielsweise eine Kontrastwirkung im Bereich der Koronararterien erzeugt werden, kann ein verbleiben des Kontrastmittels nur für einige Sekunden hingenommen werden. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen auf das Herz sind Arrhythmien und ein Nachlassen der Herztätigkeit. Diese Nebenwirkungen scheinen darauf zurückzuführen zu sein, dass der Patient aufgrund einer durch das Kontrastmittel hervorgerufenen Anoxie einen Herzstillstand oder einen kri-^L 030031/0765 -»

tischen Schockzustand erleidet. Es wird berichtet, dass derartige gefährliche. Nebenwirkungen in 0,35 Prozent der Fälle zum Tode führen. Daher ist vor einer Verabfolgung eines Kontrastmittels eine gründliche vorbereitende'Untersuchung

5 des Patienten erforderlich.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass herkömmliche Kontrastmittel trotz zählreicher Neuentwicklungen starke und nicht zu vernachlässigende Nebenwirkungen aufweisen und eine Reihe von ungelösten Schwierigkeiten mit sich bringen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Kontrastmittel für die Angiographie bereitzustellen, die sich gegenüber herkömmlichen Kontrastmitteln dadurch auszeichnen, dass sie geringere Nebenwirkungen aufweisen, in höheren Dosen verträglich sind und über längere Zeiträume hinweg verabfolgt werden können.

Die Erfindung betrifft Kontrastmittel für die Angiographie, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie eine Emulsion mit einem Gehalt an einer organischen Jodverbindung als Röntgenstrahlenkontrastmittel und eine Perfluorkohlenstoffverbindung, die zum Transport von Sauerstoff geeignet ist,

30 enthalten.

Überraschenderweise wurde erfindungsgemäss festgestellt, dass sich verringerte Nebenwirkungen ergeben und die Mengen an zu verabfolgendem Kontrastmittel verringert werden können, wenn herkömmliche Kontrastmittel mit einer Perfluorkohlenstof f verbindung, die zum Transport von Sauerstoff geeignet ist, versetzt werden.

^L 030031/0765

Für die erfindungsgemassen Kontrastmittel können beliebige organische Jodverbindungen verwendet werden, die herkömmlicherweise als Kontrastmittel für die Angiographie eingesetzt werden, sofern sichergestellt ist, dass sie einen hohen Jodgehalt pro Molekül, eine hohe Löslichkeit in Wasser, eine hohe intravaskuläre Stabilität und Löslichkeit, eine geringe Viskosität, eine rasche Ausscheidungsgeschwindigkeit durch die Nieren, keine oder nur sehr geringe Wirkungen auf den Kreislauf und eine geringe Tendenz zur Vereinigung mit Plasmaproteinen aufweisen. Beispiele für entsprechenden handelsübliche Kontrastmedien sind in Tabelle I zusammengestellt. Diese Kontrastmittel sind im allgemeinen in Form von wässrigen Lösungen erhältlich, die ein wasserlösliches Salz einer organischen Jodverbindung, beispielsweise ein Natriumsalz, ein Methylglucaminsalz oder ein Gemisch dieser Salze, enthalten. Derartige wässrige Präparate weisen einen Jodgehalt von 250 bis 500 mg/ml, eine Viskosität von 5 bis 11 Cp bei 37°C und einen Gehalt an der Jodverbin-

20 dung von 20 bis 85 Prozent auf.

^L 030031/0765

IS3

cn

to O O co

CD cn

	Tabelle I,	Handelsbezeichng.	Gehalt und	•
	Strukturformel und	(Lieferfirma)	Dosisform
Common name	Bezeichnung	Abrodil	Injektionsflussigk.
Methlodal-	J CH₀SO-Na	(Bayer, Jap.)	207»
natrium	I 3	Methiodal Guerbet	10 ml
NP USP	Natrium- j oditie than- sul f onat;	(Kodama, Jap.)	Injektionsflussigk. 70% 5 ml 7Of₀
NNR 1952	wässrige Lösung	Abrosil	30 ml
		(Bayer, BRD- )	35%
		. Skiodan	30 ml
		(Winthrop, US.)
		Per-Abrodil (Bayer, BRD ) Diodrast •(Winthrop, US.)
Jadopyracet- aiethanol- aminsalz· TTCp	C H₁, OH CH₀COOH₀NC I ^{2 2} N₂H₁₁OH r ι)	Neo-Skiodan
U OiT D TD		(Winthrop, US.)
or	jjj	Diodone
	0	(Guerbert, Fr.)
		Pyelosil
	3,5-Dijod-4-pyridon-N-essig-	(Glaxo. ^GB - )
	säure-diäthanolamin

-J

CO O O KJ α α

ω σ

αϊ

ro ο

•Tabelle I (Forts.)

ο ω ο O

tfodopyracetmethylglueamins al z («iodopyracetmetjhylgluminsalz)

acetriUoat BP NND

CH.

CH₂OP

3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-N'-methylglucaminsalz; wässrige Lösung

•J

I Jm C OCH-I T

COONa

Natrium-3-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoat; wässrige Lösung Per-Abrodil W
(Yoshitomi- ■
Bayer, Jap.)

Glucadiodone
(Guerbert, Pr.)

Per-Abrodil
(Bayer, BRD .)

Diaginal

(BanyUj Jap.)
Acetiodone

(Guerbertj Pr.)
Urokon Sodium

(Mallinkrodt,

US/)
Tri-Abrodil

(Bayer, BRD-.)
Triopac

(Cilag, CH .: )

Injektionsflüssigk.

10 ml 60%

■ 20 ml 80$

10 ml

20 ml

Injektionsflüssigk. 30$ "

25 ml .

25 ml

CO O O KJ

ω cn

to

οι

(O O

cn

	Tabelle I (?οχ	• CH₀	Triodil 75	Inj ektionsflüssigk.
jlatr-ium-	I ³ :·?	(Glaxo, .QB...-)	75% 20 ml
metrizoat .	H-COC-N I NHCOCH₀	Isopaque 370	Injektionsflüssigk.
		(Winthrop, US.)	7652 20 ml
		Isopaque 280	In j ekt ionaf-lüssigk.
	COONa	(Winthrop, US.)	60% 20 ml
	Natri-um-3-acetamido-2, i}_s 6-
	fcyjL"j.o(i -5N-methyl acetamido
	benzoat .
	Triodil
	Na-SaIz _: Mg-SaIz : Ca-SaIz =
	69 : 2,5 : 3,5
	Isopaque 370
	Na-SaIz : Mg-SaLz : Ca-SaIz =
	10,1 : 65,7 : 1,13
	Isopaque 280
	Mg-SaIz : Ca-Salζ =
	59.1 : 1,13
	wässrige Lösung eines Gemisches aus	Urokolin	Injektionsflüssigk.
	Methylglucaminsalz und Natriumsalz ■	' (Dai-ichi, Jap.)	60%
	von Acetrizoesäure	Vesamine	20 ml
	Na-SaIz : MeG-SaIz =1:4	(Gulden, BR-D.)	75%
			20 ml

ω cn

to

cn

OI

Tabelle I (Forts.)

co	O
D	ω
O	ο
33	ο
CD	ω
*"Z.*	ο
	CO
	cn

,Nat-r-ium-	j	J	Hypaque Sodium	Cardiografin	rnjektionsflüssigk.
diatrizoat		H₀COCHN I NHCOCH₀	(Winthrop, US.)	(Squibb, US.)	50 %
BP	H₀COCHN . I .NHCOCH₀			Angiografin	30 ml
USP		J-V-J/H3 COONH₂		(Schering, ^B^^D" & -G®.. _ Angiografin
NND 196¹I	LZ [ <J	CH₀(CHOH), .CH₀OH	•	(Schering, Jap.)
	COONa
	Natrium-3,5-diacetamido-2,4,6-
	trijodbenzoat; wässrige	Methylglucamin-3,5-diacetamido-
	Lösung	2,4,6-trijodbenzoat; wässrige
Meglucaminr	Lösung		Injektionsflijssigk.
diatrizoat	""85/»
	50 ml
	Iigektionsflüssigk.
	65%
	. 10 ml
	20 ml
	50 ml

O ι

CO O O K?

CD

NS

οι

OI

O O co

	Tabelle	:.Meg-Salz	I (Forts.)	66	Urografin	, Jap.)	•Injektif	onsflüssigk.	ml	ml
	Lösung mit einem	M:	Gehalt		(Schering	US.)	60$ "		Injektionsflüssigk.	ml
	an Methylglucamin ι	: Meg-Salz	and Natrium-		(Squibb,	US. )	20	ml	20
	diatrizoat	: Meg-Salz		18	Renografin (Squibb,	,US.)	60% 100	ml	75% 20
	Na-SaIz	: Meg-Salz	= 10 :	66	Hypaque M (Winthrop		76% 20	ml
	Hypague
	Na-SaIz		= 1:2		Urografin	AG,
	Na-SaIz		= 40 :		(Schering
	Na-SaIz		= 10 :		BRD·. )
					Urovison	, Jap.)		Injektionsflüssigk.
					(Schering		56%"
					Urotrast	Jap. )	25
			.(Mochida,
			Urotrast	(Krka, Jugoslawien)



wässrige

CO O CD

ω cn

cn

Tabelle I (Forts.)

	j	Angio-Conray	Injektions-
NatEium-	H,COCHN ι CONHCHo	(Mallinckrodt, US.)	flüssägkeit
•lothalamat USP		Conray *i00	8O5S Injektions-
	T I J	(Dai-lchi, Jap.)	f-liissigkeit
	COONa	(Mallinckrodt,
		US.)	20 ml
	Natrium-5-acetoamido-N-methyl-
	2j4,6-trijod-isophthalamat;
	wässrige Lösung
	J. H₀COCHN I CONHCH,	Conray (Malllnckrodt,
Meglucamln ^r- Jothalamat		US.)	Injektions- ΓΙ-üssiglceit - 60$ .
	J -^Y^ J CH₃ COO-N⁺H₂	DIP Conray	20 ml
	CH₂(CHOH)₂₁CH₂OH	(Dai-ichi, Jap.)	Injektipns- flas^xgkeit
	Methylglucamin-5-acetaniido-		220 ml
	2,4,6-trijod-isophthalamat;
	wässrige Lösung

IO O

ω ο ο

CT) cn

	Tabelle I (B	COOH	Orts.)	Injektions-
		J I J'		.flüssiglceit -
Meglucamin:"			Conraxin L	6H,9%
Jodamid		(Takeda, Jap.)	20 ml
	CHoCOHN CH₀NHCOCH, i j 2 3	Uromiro
		(Dr. FranzKöhler
		Chemie, BRD ,.)	100 ml
	S-Acetamido-methyl-S-acetamid-	Conraxin L (DIP)	Injektions-
	2,4,6-trijodbenzoesäure	(Takeda, Jap.)	Tlüssigkeit
		Conraxin D (DIP)	32,45%
	Methylglucaminsalz von Jodamid	(Takeda, Jap.)	200 ml
	wässrige Lösung eines Gemisches		Injekfcionsflüssigk.
	aus Methylglucaminsalz und Na	Conraxin H	" 80^
	triumsalz von Jodamid im	(Takeda, Jap.)	20 ml
	Verhältnis 86 : 14


	-

OJ I

CO O O KJ O CD

Die Kontrastmittel der Erfindung lassen sich herstellen, indem man eine entsprechende Jodverbindung, beispielsweise eine der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen, direkt zu einer Perfluorkohlenstoffemulsion mit Fähigkeit zum Transport von Sauerstoff gibt oder vorzugsweise unmittelbar vor der Anwendung oder vor diesem Zeitpunkt ein handelsübliches Präparat eines Kontrastmittels mit einem Gehalt an einer derartigen Verbindung und eine Perfluorkohlenstoffemulsion in einem für den beabsichtigten Zweck geeigneten Verhältnis mischt.

Was die Emulsion der Perfluorkohlenstoffverbindung betrifft, so sind eine grosse Anzahl von entsprechenden Präparaten als Blutersatzmittel vorgeschlagen worden. Erfindungsgemäss können beliebige flüssige Perfluorkohlenstoffpräparate ohne besondere Beschränkungen verwendet werden, sofern sie eine zur Verabreichung in menschliche Blutgefässe geeignete Teilchengrösse aufweisen und weder zur Zusammenballung in inneren Organen neigen, noch eine störende Wirkung auf diese

20 Organe oder .den Blutstrom aufweisen.

Entsprechende Emulsionen lassen sich herstellen, indem man Perfluorkohlenstoffverbindungen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und Perfluorkohlenstoffverbindungen von tertiären Aminen allein oder in entsprechenden Gemischen in Gegenwart eines hochmolekularen, nicht-ionogenen grenzflächenaktiven Mittels und/oder eines Phospholipids als Emulgator und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Fettsäureverbindung (in Form der freien Säure, eines Alkalimetallsalzes oder Monoglycerids) mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen als Hilfsemulgator zu einer Teilchengrösse von 0,3^ oder weniger emulgiert. Eine ausführliche Beschreibung derartiger Emulsionen findet sich in folgenden Literaturstellen: JP-OSen 69 219/1975 und 96 722/1977, US-PS 3 962 439 und GB-PSen

35 -i Hk5 925 und 1 5^9 O38.

Beispiele für entsprechende Perfluorkohlenstoffverbindungen sind solche mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Perfluor-

030031/0765

γ -ι

cycloalkane, Perfluoralkylcycloalkane, Perfluorcyclohexan, Perfluordecalin, Perfluoralkyldecaline, Perfluoralkyltetrahydropyrane, Perfluoralkyltetrahydrofurane, Perfluoralkane, Perfluor-tert.-alkylamine, Perfluor-NjN-dialkylcyclohexylamine, Perfluoralkylpiperidine, Perfluoralkylmorpholine, Perfluoradamantan und Perfluoralkyladamantane. Besonders bevorzugt sind Emulsionen, die Perfluorkohlenwasserstoffe als Hauptbestandteile und Perfluor-tert.-amine als untergeordnete Bestandteile enthalten und bei Zusatz von Plasmaexpander, wie Dextran, Hydroxystärke und modifizierter Gelatine (vgl. JP-OS 96 722 und GB-PS 1 · 5*»9 038) keine Fällung ergeben. Das Perfluor-tert.-arain kann durch Adamantan oder ein Alkylderivat davon ersetzt werden.

Bei den Emulgatoren handelt es sich um hochmolekulare, nicht ionogene, grenzflächenaktive Mittel mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 20 000, wie Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisate, Polyoxyäthylenalkyläther und Polyoxyäthylenalkylaryläther, und/oder Phospholipide,

20 xjie Eigelblipide und Sojabohnenlipide.

Bei den als Hilfsemulgatoren verwendeten Fettsäureverbindungen handelt es sich um Fettsäuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen und physiologisch verträgliche Natrium- und Kaliumsalze oder Monoglyceride. Beispiele dafür sind Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Palmitoleinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Arachidonsäure, sowie die Natrium- oder Kaliumsalze oder Monoglyceride davon. Diese Fettsäureverbindungen werden entweder allein oder im Gemisch aus 2 oder mehr Bestandteilen eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Emulsionen mit einem Gehalt an 95 bis 50 Gewichtsteilen Perfluordecalin oder Perfluormethyldecalin und 5 bis 50 Gewichtsteilen eines Perfluor-tert.-amins aus der Gruppe Perfluor-N-C₄-C₆)-alkylpiperidine, Perfluor-N-C(--C„)-alkylmorpholine und Perfluor-tert.-(C,--C₇)-alkylamine oder Per

fluoradamantan .

030031/0765

Zur Herstellung einer wässrigen Emulsion werden beispielsweise 10 bis 50 Gewichtsprozent (Gew./Vol·.) einer Perfluorkohlenstoffverbindung, 2,0 bis 5 Prozent (Gew./Vol.) eines Emulgators und gegebenenfalls 0,1 bis 1,0 Prozent (Gew./Vol.) eines Phospholipids und 0,004 bis 0,1 Prozent (Gew./Vol.) einer Fettsäureverbindung als Hilfsemulgator mit einer physiologisch verträglichen wässrigen Lösung, wie einer stark tonischen Elektrolytlösung mit einem Gehalt an 3 bis 7 Prozent NaCl, 0,15 bis 0,4 Prozent CaCIp, 0,1 bis 0,5 Prozent MgCIp, 0,7 bis 2,0 Prozent D-Glucose, 0,3 bis 0,5 Prozent KCl, 2 bis 4 Prozent NaHCO- und gegebenenfalls mit einem Plasmaexpander, um die Emulsion physiologisch isoton zu machen, vermischt. Gegebenenfalls wird die erhaltene Emulsion weiter mit einem Puffer eingestellt,um eine Mischung mit einem Kontrastmittel möglich zumachen, wobei der EDTA-Gehalt des Kontrastmittels "berücksichtigt wird.

Das Vermischen des wasserlöslichen vaskulären Kontrastmittels und einer Perfluorkohlenstoffemulsion wird vorher oder unmittelbar vor der Anwendung durchgeführt. Das Verhältnis der organischen Jodverbindung zum Perfluorkohlenstoff beträgt 0,17 : 1 bis 16 : 1. Die Konzentrationen beider Komponenten im erfindungsgemässen, fertigen Kontrastmittel für die Angiographie beträgt 5 !bis 80 Prozent (Gew./Vol.) für

²^ die organische Jodverbindung und 5 bis 30 Prozent (Gew./ Vol.) für die Perfluorkohlenstoffverbindung. Beispielsweise wird Urografin (76 Prozent ) mit einer Perfluorkohlenstoffemulsion (35 Prozent) in einem Verhältnis von 0,1 bis 9 (Urografin) : 1 (Perfluorkohlenstoffemulsion) und vorzugsweise von 0,25 bis 4 : 1 vermischt. Die Teilchengrösse des Perfluorkohlenstoffs beträgt nach dem Vermischen 0,05 bis 0,3 /im.

Vor der Verwendung wird 100-prozentig reiner Sauerstoff

QC

durch das erfindungsgemässe Kontrastmittel geblasen, um es mit Sauerstoff zu beladen. Bei der Darstellung von Herzblutgefässen von stark cyanotischen Patienten, die beispiels-

^L 030031/0765 ^J

weise an Störungen der Koronararterien, wie einem akuten Myokardinfarkt oder Angina pectoris, oder an anomaler Drainage der Lungenvenen leiden, wird die Konzentration der Emulsion der Fluorkohlenstoffverbindung auf ein Verhältnis von 0,1 : 1 erhöht. In diesem Fall wird die Abnahme der Kontrastwirkung, die durch die Abnahme des Anteils des Kontrastmediums hervorgerufen wird, durch eine erhöhte Dosierung ausgeglichen. In normalen Fällen wird im allgemeinen ein Verhältnis von etwa 9 : 1 angewendet, was eine ausreichende Sauerstoffzufuhr gewährleistet und Gefässchmerzen verhindert. Das Verhältnis kann je nach der beabsichtigten Gefässdarstellung stark innerhalb des angegebenen Bereichs variiert werden.

Die Art der Verabfolgung des erfindungsgemässen Kontrastmittels ist weiter unten erläutert.

Das Kontrastagens wird für das erfindungsgemässe Kontrastmittel je nach dem zu untersuchenden Bereich in entsprechender Weise- ausgewählt. Die Art der Verabfolgung variiert ebenfalls mit dem zu untersuchenden Bereich. Bei der Darstellung von Arterien und Venen der Extremitäten wird das Kontrastmittel in das Blutgefäss durch Hautpunktion injiziert. Zur Darstellung von Brust- und Bauchaorta oder Verzweigungen davon werden die Mittel durch Hautpunktur oder durch Katheterisierung über die Femoralarterien in die Blutgefässe injiziert. Zur Darstellung von kardiopulmonalen Blutgefässen erfolgt eine Injektion in die Ellbogenvene durch kutane Punktur oder durch Herzkatheterisierung. Die Dosis beträgt jeweils 5 bis 100 ml und kann rasch innerhalb kurzer Zeit oder verzögert je nach den Erfordernissen , (aber relativ unabhängig vom darzustellenden Bereich oder der zu verabfolgenden Menge) verabreicht werden.

Das erfindungsgemässe Kontrastmittel für die Angiographie erlaubt die Verabfolgung von grossen Mengen eines Kontrastagens über einen langen Zeitraum hinweg, wobei der Patient

^L 030031/0765 ^J

vor einem Organstillstand (beispielsweise Herzstillstand) oder vor dem Auftreten von schweren Schockzuständen aufgrund von Anoxie durch eine Zufuhr von Sauerstoff mittels der Perfluorkohlenstoffverbindungen bewahrt wird.

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1 Eine Perfluorkohlenstoffemulsion folgender Zusammensetzung wird hergestellt und durch thermische Einwirkung sterilisiert: 30,4 Prozent Perfluordecalin, 5 Prozent Perfluortripropylamin, 3,4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat (Pluronic F68; durchschnittliches Molekulargewicht 8350) 0,6 Prozent Hühnereigelb-Lipid, 0,004 Prozent Kaliumoleat, 6 Prozent NaCl, 2,1 Prozent NaHCCs, 0,336 Prozent KCl, 0,427 Prozent MgCl₂, 0,356 Prozent CaCl₂ und 1,8 Prozent D-Glucose. Die durchschnittliche Teilchengrösse beträgt 0,09 bis 0,1 ;um. Die Emulsion erweist sich als sehr stabil und zeigt nach 6-monatiger Lagerung bei 4 C keine Zusammenballung der Teilchen- Das Vermischen der Emulsion mit dem Kontrastmittel wird vorher oder unmittelbar vor der Verwendung durchgeführt. Als Kontrastmittel wird eine handelsübliche wässrige Lösung (Urografin, 76-prozentige Lösung) verwendet, die ein Gemisch aus Natrium- und Methylglucamin-diatrizoat enthält (Jodgehalt 37,03 Prozent, Viskosität 7,3 Cp bei 37°C, spezifisches Gewicht bei 20⁰C 1,422, pH-Wert 7,2 bis 7,6, Gehalt pro 1 ml: 597,30 mg Amidotrizoat (wasserfrei), 6,29 mg Natriumhydroxid und 159,24 mg Meglumin). 5 Volumteile dieser Lösung und 2 Volumteile der vorerwähnten Perfluorkohlenstoffemulsion werden vermischt und homogenisiert. Man erhält ein klinisch einsetzbares Kontrastmittel.

Beispiel 2

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, wobei die Emulsion ein Gemisch aus 17,5 Prozent Perfluordecalin und 17,5 Prozent Perfluoradamantan anstelle von 30,4

^L 030031/0765 ^J

r ι

Prozent Perfluordecalin und 5 Prozent Perfluortripropylarain enthält.

Beispiel 3

Ein Kontrastmittel wird gemäss Beispiel 1 hergestellt, wobei die Emulsion 3,4 Prozent Polyoxyäthylenoctyläther mit einem Molekulargewicht von 3500 anstelle von 3 »4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat enthält.

10 Beispiel 4

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, wobei die Emulsion 35 Prozent Perfluordecalin und 3,4 Prozent Hühnereigelb-Lipid anstelle von 30,4 Prozent Perfluordecalin, 5 Prozent Perfluortripropylamin, 3>4 Prozent Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat und 0,6 Prozent Hühnereigelb-Lipid enthält.

Beispiel 5 Gemäss Beispiel 1 werden Kontrastmittel hergestellt, die anstelle von Perfluordecalin in der Emulsion Perfluorbutylcyclohexan, Perfluortrimethylcyclohexan, Perfluoräthylpropylcyclohexan, Perfluormethyldecalin, Perfluorhexyltetrahydropyran, Perfluorpentyltetrahydrofuran, Perfluorhexyltetrahydrofuran oder Perfluordecan enthalten.

Beispiel 6

Gemäss Beispiel 1 werden Kontrastmittel hergestellt, die anstelle von Perfluortripropylamin in der Emulsion Perfluor-Ν,Ν-dibutylmonomethylamin, Perfluor-N,N-diäthylpentylamin, Perfluor-N^-dipropylbutylamin, Perfluortripropylamin, Perfluor-NjN-diäthylcyclohexylamin, Perfluor-N-pentylpiperidin, Perfluor-N-hexylpiperidin, Perfluor-N-butylpiperidin, Perfluor-N-pentylmorpholin, Perfluor-N-hexylmorpholin oder

Perfluor-N-heptylmorpholin enthalten. 35

Beispiel 7

Gemäss Beispiel 1 wird ein Kontrastmittel hergestellt, dessen Emulsion ein Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymeri-

030031/0765 ^J

sat mit einem Molekulargewicht von 15800 anstelle des Produkts mit einem Molekulargewicht von 8350 enthält.

Beispiel-8

Gemäss Beispiel 1 werden Kontrastmittel hergestellt, die anstelle von Urografin (76-prozentige Lösung) die nachstehenden handelsüblichen Kontrastmittelpräparate enthalten: Meglucamin-jodamid (Conraxin L, Takeda), Jodopyracet-methylglucamin-salz (Perabrodil M, Yoshitomi-Bayer), Natriumacetrizoat (Diadinol, Banyu), Natrium-metrizoat (ürokolin M, Dai-ichi), Meglucarain-diatrizoat (Ang'iografin, Schering,-Japan), Natrium-jothalamat (Conray 400, Dai-ichi) und Meglucamin-jothalamat (DIP Conray, Dai-ichi).

15 Beispiel9

Gemäss Beispiel 1 wird' ein Kontrastmittel hergestellt, wobei das Mischungsverhältnis von Perfluorkohlenstoffemulsion zum kontrastbildendem Medium 1 : 5 Volumteile beträgt.

20 Versuchsbeispiel

An männlichen* Beagle-Hunden mit einem Körpergewicht von etwa 20 kg wird eine selektive Koronardarstellung unter Verwendung des Kontrastmittels gemäss Beispiel 1, das mit Sauer stoff gesättigt worden ist, vorgenommen. Zur Kontrolle wird

ein Kontrastmedium (Urografin, 76-prozentig) allein verwendet. 50 ml des Kontrastmittels werden in einer Geschwindigkeit von 0,4 bis 0,6 ml/sec in die linke Koronararterie injiziert, wobei eine automatische Injektionsvorrichtung unter Anwendung von Pressluft eingesetzt wird. Beim Kontroll-

mittel entwickelt sich innerhalb einer Retentionszeit von

15 Sekunden ein perfektes Kammerflimmern, wonach sieh der Herztod anschliesst. Dagegen zeigt das erfindungsgemässe Kontrastmittel innerhalb einer Retentionszeit von 60 Sekunden keine Nebenwirkungen, was eine Darstellung über ei-35

nen Zeitraum von mindestens 60 Sekunden gewährleistet. Dies entspricht mindestens einer Verlängerung der herkömmlichen Darstellungszeit um den Faktor 4. Das Elektrokardiogramm

^L 030031/0765

Γ "I

und der Blutdruck zeigen 30 Minuten nach der Injektion des erfindungsgemässen Kontrastmittels keine bemerkenswerten Abnormalitaten.

5 Akute Toxizität

Die akute Toxizität des Präparats gemäss Beispiel 1 wird an männlichen Mäusen vom DD-Stamm mit einem Körpergewicht von jeweils 18 bis 25 g untersucht. Die in Tabelle II angegebenen Dosen werden manuell einer aus 10 Mäusen bestehenden Gruppe in einer Geschwindigkeit von 2 ml/min in die Vena coccygea injiziert. Die Tiere werden nach der Injektion 1 Woche lang beobachtet. Die Lü^-Werte sind in Tabelle II angegeben.

Die LD,-_n-Werte von Perfluorkohlenstoffemulsionen (mit einem

15 ⁵

Gehalt an 35 Prozent Perfluorkohlenstoffverbindung) und von Urografin (76%)(eine Lösung mit einem Gehalt an einem Gemisch aus Meglucamin- und Natrium-diatrizoat beträgt 130 ml/ kg (etwa 45,5 g Perfluorkohlenstoffverbindung pro 1 kg Körpergewicht) und etwa 19 g Gemisch aus Meglucamin- und Na-

triumdiatrizoat pro 1 kg Körpergewicht. Unter den hier angewendeten Versuchsbedingungen werden LD^^-Werte für die Perfluorkohlenstoffverbindung von 45 g/kg Körpergewicht und für das Gemisch aus Meglucamin- und Natrium-diatrizoat von 17,5

g/kg Körpergewicht ermittelt. 25

Aus Tabelle II ergibt sich ein LD₁- -Viert für das Kontrastmittel von 34,7 ml/kg Körpergewicht (d.h. 18,8 g Gemisch aus Meglucamin- und Natrium-diatrizoat pro 1 kg Körpergewicht).

Dies zeigt, dass durch ein Vermischen des Kontrastmediums mit

einer Perfluorkohlenstoffemulsion die akute Toxizität nicht erhöht wird. Ähnliche Versuche werden mit Meglucamin-jotha-lamat und Meglucamin-Jodamid durchgeführt. Durch die Vermischung mit der Perfluorkohlenstoffemulsion ergeben sich keine besonderen Veränderungen.
35

030031/0765

-22 Tabelle II

Dosis \ (ml/kg\ Körper- \ gewicht \	1	2	3	4	5	6	7
20	10/10	10/10	10/10	10/10	10/10	10/10	10/10
2k	10/10	9/10	9/10	9/10	9/10	9/10	9/10
28.8	8/10	6/10	6/10	6/10	6/10	6/10	6/10
34.6	5/10	4/10	4/10	4/10	4/10	4/10	4/10
41,5	3/10	3/10	3/10	3/10	3/10	3/10	3/10
49,8	2/10	1/10	1/10	1/10	1/10	1/10	1/10

Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, dass das erfindungsgemässe Kontrastmittel für die Angiographie im Vergleich zu herkömmlichen Mitteln geringere Nebenwirkungen aufweist, in grösseren Dosen verträglich ist und eine längere Angiographiezeit ermöglicht, ohne dass im Elektrokardiogramm unnormale Erscheinungen oder ein Abfall des Blutdrucks auftreten. Damit stellen die erfindungsgemässen Kontrastmittel einen erheblichen Fortschritt auf dem Gebiet der Angiograr phie dar. Herkömmliche Kontrastmedien verursachen bei einer sofortigen Injektion von 5 bis 10 ml einen Abfall der Herztätigkeit, die zum Tode führen kann. Demgegenüber erlauben die Kontrastmittel der Erfindung eine Darstellung von Koronararterien bei verzögerter Injektion für die Dauer von mindestens etwa 2 Minuten, da das Verhältnis zwischen Perfluorkohlenstoffverbindung und dem Kontrastmedium in Übereinstimmung mit dem Zustand der Koronararterien variiert werden kann.

&3Q031/0765

Claims

Patentansprüche

1. Kontrastmittel für die Angiographie, dadurch gekennzeich net, dass sie eine Emulsion mit einem Gehalt an einer or

ganischen Jodverbindung als Röntgenkontrastmittel und eine Perfluorkohlenstoffverbindung, die zum Transport von Sauerstoff geeignet ist, enthalten.

2. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass die organische Jodverbindung 3 Jodatome pro Molekül enthält.

3. Kontrastmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

dass sie als organische Joverbindung Natrium-acetrizoat,

Meglucamin-diatrizoat, Natrium-jothalamat, Meglucaminjothalamat, Meglucamin-jodamid oder Meglucamin-natriumjodamid enthalten.

4. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass die Perfluorkohlenstoffverbindung mindestens einen perfluorierten Kohlenwasserstoff mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen und/oder ein tertiäres Amin mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen enthält.

030031/0765 '

5. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Perfluorkohlenstoffverbindung ein Gemisch aus 95 bis 50 Gewichtsteilen Perfluordecalin und/oder Perfluormethyldecalinen und 5 bis 50 Gevrichtsteilen Perfluor-N-alkylpiperidinen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluor-N-alkylmorpholinen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Perfluor-tert.-alkylaminen mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und/oder Perfluoradamantan enthält.
10

6. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der organischen Jodverbindung 5 bis 80 Prozent (Gew./Vol.) und die Konzentration der Perfluorkohlenstoffverbindung 5 bis 30 Prozent (Gew./ Vol.) beträgt.

7. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von organischer Jodverbindung zur Perfluorkohlenstoffverbindung 0,17 : 1 bis 16 : 1

20 beträgt.

8. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Perfluorkohlenstoffverbindung in der Emulsion eine Teilchengrösse von 0,05 bis 0,3 μνα. aufweist.

9. Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie physiologisch isoton sind.

10. Verfahren zur Herstellung der Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine organische Jodverbindung als Röntgenkontrastmittel direkt mit einer Emulsion einer Perfluorkohlenstoffverbindung, die zum Transport von Sauerstoff geeignet ist, vermischt oder ein eine derartige organische Jodverbindung enthaltendes flüssiges Präparat mit einer Emulsion einer derartigen Perfluorkohlenstoffverbindung vermischt.

030031/0765