DE3887401T2 - 3 Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratriene-17-[4-[p-bis(2-chloroethyl)amino)phenyl]-butanoyloxy]acetate enthaltende Zusammensetzung zum Injizieren. - Google Patents

3 Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratriene-17-[4-[p-bis(2-chloroethyl)amino)phenyl]-butanoyloxy]acetate enthaltende Zusammensetzung zum Injizieren.

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DE3887401T2 DE88306627T DE3887401T DE3887401T2 DE 3887401 T2 DE3887401 T2 DE 3887401T2 DE 88306627 T DE88306627 T DE 88306627T DE 3887401 T DE3887401 T DE 3887401T DE 3887401 T2 DE3887401 T2 DE 3887401T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Formulierungen, die 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17- [4-{p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat enthalten.
  • Bis jetzt ist 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17-[4-{p- (bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat (im nachfolgenden als "fragliches Derivate bezeichnet) als Antitumormittel bekannt, welches die ungewöhnliche Eigenschaft aufweist, dass es sich in Krebszellen in grosser Menge, aber in normalen Zellen in geringerem Ausmass ansammelt, welches geringe Nebenwirkungen ausübt und eine starke Antitumorwirkung besitzt. Obwohl jedoch das fragliche Derivat öllöslich ist, löst es sich nicht vollständig in üblichen Ölen. Es ist nicht möglich gewesen, eine Injektion herzustellen, die vollständig die ungewöhnlichen Eigenschaften des fraglichen Derivats zeigt.
  • Das vorliegende Derivat zeigt ausgezeichnete Wirkungen als oral verabreichbares Arzneimittel. Ein oral verabreichbares Antitumormittel hat den Vorteil, dass (1) seine Verabreichung leicht und einfach ist, und (2) es zuhause verabreicht werden kann und keine Notwendigkeit besteht, das Hospital aufzusuchen oder ins Hospital aufgenommen zu werden, um die Medizin einzunehmen. Andererseits ist die orale Verabreichung des fraglichen Derivats mit einigen Schwierigkeiten verbunden. Vergrösserte Dosierung des fraglichen Derivats ist wegen seiner Zersetzung im Verdauungstrakt und seiner Ausscheidung mit dem Stuhlgang aufgrund einer niedrigen Adsorptionsrate in den Eingeweiden erforderlich, und darüber hinaus ist dessen Antitumorwirkung gegenüber einigen Krebsarten vermindert, weil es nicht in ausreichender Menge aufgrund einer unzureichenden in vivo- Passage zum Krebs gelangen kann. Demgemäss wird das Vorhandensein einer Injektion, welche ihre Wirkung vollständig entfalten kann, stark gewünscht.
  • Inzwischen sind Ester jodierter Mohnöl-Fettsäure als Öl für arterielle Injektion, welches die Eigenschaft hat, sich in einigem Ausmass in Krebszellen anzusammeln, bekannt, und eine Injektion eines Antitumormittels, wie beispielsweise Adriamycin oder Mitomycin, ist unter Verwendung des Öls als Lösungsmittel mit der Erwartung, dass dessen starke Nebenwirkungen reduziert werden, untersucht worden, jedoch war es unmöglich, die erwartete Wirkung in die Realität umzusetzen.
  • Gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine injizierbare pharmazeutische Formulierung zur Verfügung gestellt, die 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17-[4-{p-(bis(2- chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat als aktiven Bestandteil gelöst in einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylester jodierter Mohnöl-Fettsäure mit einem Jodierungsgrad von 30 bis 40 Gew.% umfasst.
  • Es ist somit möglich, eine injizierbare Formulierung des fraglichen Derivats, welches als oral verabreichbares Antitumormittel bekannt ist, zur Verfügung zu stellen.
  • Darüber hinaus ist es möglich, eine injizierbare Formulierung zur Verfügung zu stellen, die vollständig die charakteristischen Eigenschaften des fraglichen Derivats dahingehend entfalten kann, dass dessen Antitumorwirkung gross und dessen Nebenwirkungen gering sind, und welche das gegenwärtige Derivat als aktiven Bestandteil und einen Ester jodierter Mohnöl-Fettsäure als Lösungsmittel enthält.
  • Das fragliche Derivat ist 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)- estratrien-17-{4-{p-(bis(2-chlorethyl) amino)- phenyl}butanoyloxy]acetat, welches in Formel (I) dargestellt ist. Es kann auch als Estra-1,3,5(10)-trien- 3,17-diol, 3-Benzoat, 17-[4-(Bis(2- chlorethyl)amino)phenyl}-1-oxobutoxy]acetat bezeichnet werden. Darüber hinaus kann das Estradiol, welches das Gerüst des fraglichen Derivats ist, Estradiol-17β, Estradiol-17α oder eine Mischung davon sein. Es ist jedoch besonders bevorzugt, das fragliche Derivat mit Estradiol- 17β als Gerüst zu verwenden. Demgemäss ist in den Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung der aktive Bestandteil vorzugsweise 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)- estratrien-17β-[4-{p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat.
  • Die charakteristischen Merkmale des fraglichen Derivats als Antitumormittel sind folgende:
  • (1) Das vorliegende Derivat ist in vivo relativ stabil, wandert innerhalb des Körpers mit dem Blutfluss oder Lymphefluss in Form von Benzoat und sammelt sich in Krebszellen in grösserer Menge als in normalen Zellen an.
  • Jedoch hat das fragliche Derivat, welches Benzoat ist, kaum eine Wirkung als Alkylierungsmittel und kaum Af finität gegenüber dem Estradiolrezeptor.
  • (2) Das fragliche Derivat wird nach Eintritt in die Zellen durch ein Enzym (dessen Aktivität ist in Krebszellen grösser) hydrolysiert, und die Benzoesäuregruppe wird entfernt und durch eine Hydroxylgruppe ersetzt.
  • Als Ergebnis wird das fragliche Derivat in 3-Hydroxy-1,3,5(10)-estratrien-17-[4-{p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat (im nachfolgenden als KM-2202 bezeichnet) umgewandelt. KM-2202 ist in Zellen relativ unstabil und hat eine Affinität gegenüber dem Estradiolrezeptor.
  • (3) KM-2202 wird langsam in Estradiol und Chlorambucil in den Zellen zersetzt, und das isolierte Chlorambucil entfaltet seine Wirkung als Alkylierungsmittel und tötet die Zellen.
  • Wie aus den zuvor beschriebenen charakteristischen Merkmalen verstanden wird, hat das fragliche Derivat eine starke Antitumorwirkung und geringe Nebenwirkungen, und demgemäss kann gesagt werden, dass das vorliegende Derivat eines der sogenannten Ahtitumormittel mit hoher therapeutischer Wirkung ist.
  • Das Syntheseverfahren des vorliegenden Derivats ist detailliert beispielsweise in US -A-4 261 910 beschrieben.
  • Der Ester der jodierten Mohnöl-Fettsäure ist ein C&sub1;-C&sub4;- Alkylester von Mohnöl-Fettsäure mit einem Jodierungsgrad von 30 bis 40 Gew.%. Vorzugsweise ist die jodierte Mohnöl- Fettsäure ein Ethylester mit einem Jodierungsgrad von 36 bis 40 Gew.%. Als Beispiel kann LIPIODOL (hergestellt von Laboratoir Gelbe Co., ein Ethylester von Mohnöl-Fettsäure mit einem Jodierungsgrad von 38,8 %) genannt werden.
  • Was die akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) des fraglichen Derivats anbelangt, so ist selbst dann, wenn Ratten oral die maximal verabreichbare Menge (6000 mg/kg) verabreicht wurde, kein Todesfall beobachtet worden, und als Ratten intraperitoneal eine Injektion in Form einer Sesamöl- Lösung verabreicht wurde, betrug die LD&sub5;&sub0; mehr als 3000 mg/kg. Folglich ist das fragliche Derivat ein Arzneimittel, welches eine extrem hohe Sicherheit aufweist. Unterdessen beträgt die LD&sub5;&sub0; von LIPICDOL 7000 mg/kg, wenn es intravenös Kaninchen verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren pharmazeutischen Formulierung von 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17-[4- {p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat zur Verfügung, wobei das Verfahren Lösen von 0,1 bis 10 Gew.% 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17-[4-{p-(bis(2- chlorethyl)amino)-phenyl}butanoyloxy]acetat, bezogen auf das Gewicht des Esters, in C&sub1;-C&sub4;-Alkylester von jodierter Mohnöl-Fettsäure mit einem Jodierungsgrad von 30 bis 40 Gew.% bei Raumtemperatur bis 60ºC umfasst.
  • Das vorliegende Derivat wird in dem C&sub1;-C&sub4;-Alkylester der jodierten Mohnöl-Fettsäure folgendermassen gelöst:
  • 0,1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.%, des fraglichen Derivats werden in dem C&sub1;-C&sub4;-Alkylester der jodierten Mohnöl-Fettsäure bei Raumtemperatur bis 60ºC, vorzugsweise 20 bis 60ºC, 5 bis 30 Minuten, vorzugsweise 10 bis 20 Minuten, gelöst.
  • Als bevorzugteres Verfahren kann Ultraschallwelle oder ein Alkohol für die Vergrösserung der Löslichkeit des fraglichen Derivats in dem Ester verwendet werden. Folglich werden in einer bevorzugten Ausführungsform Ultraschallwellen für 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien- 17-[4-{p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat während dessen Auflösung verwendet. Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Auflösung des 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17-[4-{p-(bis(2- chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetats in Anwesenheit eines Alkohols bewirkt. Vorzugsweise ist der Alkohol Benzylalkohol, welcher in einer Menge von 1 bis 10 Vol.% des Esters vorliegt.
  • Die injizierbare Formulierung gemäss der vorliegenden Erfindung (im nachfolgenden als fragliche Injektion bezeichnet) ist gegenüber Krebsarten des Verdauungstraktes, wie beispielsweise Magenkrebs, Colonkrebs, Speiseröhrenkrebs, und gegenüber gynäkologischen Krebsarten, wie beispielsweise Uteruskrebs, Ovariuskrebs, und gegenüber Brustkrebs, Prostatakrebs, Nierenkrebs, Leberkrebs, Hautkrebs, Bronchuskrebs, Lungenkrebs und Schilddrüsenkrebs wirksam. Es ist insbesondere eines der charakteristischen Merkmale der fraglichen Injektion, dass sie wirksam gegenüber Krebsarten, wie beispielsweise Lungenkrebs, Leberkrebs und Hautkrebs ist, welche relativ wenig auf orale Verabreichung des fraglichen Derivats ansprechen.
  • Die anderen charakteristischen Eigenschaften der fraglichen Injektion sind, dass, da das fragliche Derivat einheitlich in dem Ester gelöst werden kann, dessen Verabreichung leicht durchgeführt werden kann, dass die Injektion sich spezifisch in Krebsgewebe anhäuft und selbst bis zum peripheralen Teil der Krebsgewebe verteilt wird, und dass die Injektion relativ stabil in vivo ist und ihre Antikrebswirkung lange anhält. Die fragliche Injektion kann gegenüber Krebsgeweben mit einer synergistischen Wirkung des fraglichen Derivats und des Lösungsmittels wirken.
  • Weil darüber hinaus die fragliche Injektion mit Jod markiert ist, ist es möglich, eine Diagnose und medizinische Behandlung während Beobachtung der Tumorzellen mit Hilfe von Röntgenstrahlen, Computertumografie oder Ultraschallwellen durchzuführen. Demgemäss kann eine wirksame medizinische Behandlung unter Verwendung der fraglichen Injektion durchgeführt werden. Darüber hinaus ist die kombinierte Anwendung der fraglichen Injektion mit einer Hyperthermie auch wirksam.
  • In den Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung beträgt die Menge des wirksamen Bestandteils vorzugsweise 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten, für den die Formulierung bestimmt ist. 0,01 bis 10 mg/kg des fraglichen Derivats bei der Injektion sind als Dosierungsmenge bevorzugt und 0,1 bis 5 mg/kg sind bevorzugter.
    • BEISPIEL 1
  • Eine vorbestimmte Menge (dargestellt in Tabelle 1) 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17P-[4-{p-(bis (2- chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy] acetat oder Adriamycin wurde zu 6,5 g LIPIODOL gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten bei 25ºC unter Erhalt einer Lösung als Injektion des jeweiligen aktiven Bestandteils gerührt. Jede Lösung wurde in ein sterilisiertes Glasfläschchen gefüllt.
    • BEISPIEL 2
  • Ein Walker-256-Krebssarkom (Feststoff) von etwa 3 mm Grösse in bezug auf die Quadratfläche wurde subcutan auf das linke Armteil und das linke Femurteil jeder weiblichen Wistar-Ratte (Alter 6 Wochen, 1 Gruppe besteht äus 5 Tieren) der entsprechenden Gruppe transplantiert.
  • Am 8. oder 9. Tag nach der Transplantation wurde jede der in Beispiel 1 hergestellten Injektionen in jede Ratte der entsprechenden Testgruppe durch die rechte Femurarterie mittels eines Katheters injiziert, und physiologische Kochsalzlösung oder 6,5 g LIPIODOL wurde in jede Ratte der Kontrollgruppe oder der LIPIODOL-Gruppe auf gleiche Weise, wie zuvor beschrieben, injiziert.
  • Nach Beobachtung des Zustands der Testtiere wurde der Mittelwert der Überlebenstage (MST) und die verlängerte Lebenszeit (T/K = Test/Kontrolle) berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1 Beispiel Nr. Bestandteil MST (Tag) T/K (%) Kontrolle* LIPIODOL fragliches Derivat Adriamycin * behandelt mit physiologischer Kochsalzlösung
    • BEISPIEL 3
  • In die Leber jeder Wistar-Ratte der entsprechenden Gruppe wurde Walker 256-Krebssarkom (Feststoff) transplantiert. Anschliessend wurden jeweils 0,05 ml der nachfolgenden Injektion (A), (B) oder (C) in die Leberarterie jeder Ratte jeder Testgruppe injiziert. Am 7. Tag der Verabreichung wurde eine Blutprobe von jeder Ratte entnommen und die GOT- (Glutaminoxalacetattransaminase)- und GPT- (Glutaminpyruvintransaminase)-Mengen wurden gemessen.
  • Darüber hinaus wurde die Leber jeder Ratte herausgenommen, und die Konzentration jedes aktiven Bestandteils in dem Lebertumorgewebe und in dem normalen Lebergewebe wurde mit Hilfe von Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatografie gemessen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
    • Injektion A:
  • Eine Lösung, die durch Lösen von 10 mg Adriamycin in 0,5 ml Urografin, weiteres Hinzufügen von 1,5 ml LIPIODOL zu der Lösung, und Emulgieren der gemischten Lösung mit Hilfe von Ultraschallwellen hergestellt ist.
    • Injektion B:
  • Eine Lösung, die durch Lösen von 10 mg 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17β-[4-{p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat in 2 ml LIPIODOL hergestellt ist.
    • Injektion C:
  • Eine Lösung, die durch Lösen von 10 mg 3-Benzoyloxy- 1,3,5(10)-estratrien-17β-[4-{p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat in 2 ml Sesamöl hergestellt ist. TABELLE 2 Injektion GOT (MU/ML) GPT (MU/ML) *1: Konzentration des aktiven Bestandteils in Lebertumorgewebe (ug/g Nas sgewebe) *2: Konzentration des aktiven Bestandteils in gesundem Lebergewebe (ug/g Nassgewebe) *3: nicht nachweisbar

Claims (8)

1. Injizierbare pharmazeutische Formulierung, umfassend 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17-[4-{p-(bis (2- chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat als aktiven Bestandteil gelöst in einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylester jodierter Mohnöl-Fettsäure mit einem Jodierungsgrad von 30 bis 40 Gew.%.
2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei der aktive Bestandteil 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17β-[4- {p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat ist.
3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Menge des aktiven Bestandteils 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten, für den die Formulierung bestimmt ist, beträgt.
4. Formulierung nach Anspruch 3, wobei der Ester der jodierten Mohnöl-Fettsäure ein Ethylester mit einem Jodierungsgrad von 36 bis 40 Gew.% ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren pharmazeutischen Formulierung von 3-Benzoyloxy- 1,3,5(10)-estratrien-17-[4-{p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend: Lösen von 0,1 bis 10 Gew.% 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17-[4- {p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat bei Raumtemperatur bis 60ºC in C&sub1;-C&sub4;-Alkylester von jodierter Mohnöl-Fettsäure mit einem Jodierungsgrad von 30 bis 40 Gew.%, wobei sich die Angabe 0,1 bis 10 Gew.% auf das Gewicht des Esters bezieht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei Ultraschallwellen für das 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17-[4-{p- (bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetat während dessen Auflösung verwendet werden.
7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Auflösung des 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-estratrien-17-[4-{p-(bis(-2- chlorethyl)amino)phenyl}butanoyloxy]acetats in Anwesenheit eines Alkohols bewirkt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Alkohol Benzylalkohol ist, welcher in einer Menge von 1 bis 10 Vol.% des Esters vorliegt.
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