DE60114145T3

DE60114145T3 - Fulvestrant formulierung

Info

Publication number: DE60114145T3
Application number: DE60114145.8T
Authority: DE
Inventors: John Evans; Rosalind Grundy
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2015-09-17
Anticipated expiration: 2021-01-09
Also published as: IS6454A; CZ304689B6; TWI259086B; EP1669073A3; KR20020073499A; SK9842002A3; EP2266573A1; EG24074A; WO2001051056A1; RU2002121507A; AU762080B2; PL202525B1; BG65776B1; ES2186517B2; ES2248272T5; NL1017075A1; SI1250138T2; RU2263507C9; EP1250138B1; EP2266573B1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol bei der Herstellung einer Formulierung zur Verabreichung mittels intramuskulärer Injektion, enthaltend die Verbindung 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol gelöst in einer Ricinoleat-Trägersubstanz, die zusätzlich mindestens einen Alkohol und ein in der Ricinoleat-Trägersubstanz mischbares nichtwässriges Esterlösungsmittel umfasst, zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts.
Die Östrogen-Deprivation ist bei der Behandlung vieler gut- und bösartiger Erkrankungen der Brust und des Reproduktionstrakts grundlegend. Bei prämenopausalen Frauen wird diese mittels operativer, strahlentherapeutischer oder medikamentöser Ausschaltung der Ovarialfunktion erzielt und bei postmenopausalen Frauen durch die Verwendung von Aromataseinhibitoren.
Ein zum Östrogenentzug alternativer Ansatz ist die Antagonisierung von Östrogen mit Antiöstrogenen. Diese sind Arzneimittel, die kompetetiv an Östrogenrezeptoren (ER) binden, welche in den Kernen von östrogenempfindlichem Gewebe vorliegen. Herkömmliche nicht-steroidale Antiöstrogene wie Tamoxifen konkurrieren effektiv um die ER-Bindung, ihre Effektivität wird allerdings durch deren partiellen Agonismus eingeschränkt, was zu einer unvollständigen Blockade der östrogenvermittelten Aktivität führt (Furr und Jordan 1984, May und Westley 1987).
Das Potential nicht-steroidaler Antiöstrogene, agonistische Eigenschaften aufzuweisen, gab Anlass zur Suche nach neuen Verbindungen, die mit hoher Affinität an ER binden, ohne dabei die normalen transkriptionellen Hormonantworten und Folgemanifestationen von Östrogenen herbeizuführen. Derartige Moleküle wären ”reine” Antiöstrogene, die sich deutlich von Tamoxifen-ähnlichen Liganden unterscheiden und geeignet sind, die vollständige Ausschaltung der trophischen Wirkungen von Östrogenen auszulösen. Verbindungen dieser Art werden als Östrogenrezeptor-Downregulatoren (E. R. D.) bezeichnet. Die Rationale für das Design und Testen neuer reiner Antiöstrogene ist in Bowler et al 1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990c, Wakeling und Bowler 1987, 1988 beschrieben.
Steroidale Analoga von Östradiol mit einer Alkylsulfinylseitenkette in Position 7α stellten das erste Beispiel für Verbindungen ohne östrogene Aktivität bereit (Bowler et al 1989). Eine von diesen, 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol, wurde auf Grundlage ihrer antagonistischen Aktivität gegenüber reinen Östrogenen und ihrer verglichen mit anderen verfügbaren Antiöstrogenen signifikant erhöhten antiöstrogenen Potenz für eine intensive Studie ausgewählt. In vitro-Erkenntnisse sowie anfängliche klinische Erfahrungen mit 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol haben das Interesse an der Entwicklung des Wirkstoffs zu einem Therapeutikum für östrogenabhängige Indikationen wie Brustkrebs und bestimmte gutartige Frauenkrankheiten gefördert.
7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol oder ICI 182,780 wurde der internationale Freiname Fulvestrant zugewiesen, der nachfolgend verwendet wird. Bei Bezugnahmen auf Fulvestrant schliessen wir auch dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze und alle jeweils möglichen Solvate davon ein.
Fulvestrant bindet mit einer Östradiol-ähnlichen Affinität an ER und blockiert in vitro vollständig die wachstumsstimulierende Wirkung von Östradiol auf humane Brustkrebszellen; in dieser Hinsicht ist es potenter und effektiver als Tamoxifen. Fulvestrant blockiert vollständig die uterotrope Wirkung von Östradiol in Ratten, Mäusen und Affen und blockiert außerdem die uterotrope Aktivität von Tamoxifen.
Da Fulvestrant keinerlei östrogenähnliche stimulierende Aktivität aufweist, die für klinisch verfügbare Antiöstrogene wie Tamoxifen oder Toremifen charakteristisch ist, kann es eine verbesserte therapeutische Aktivität bieten, die durch eine schnellere, vollständige oder länger anhaltende Tumorrückbildung, eine weniger häufige bzw. langsamere Resistenzentwicklung gegenüber der Behandlung und eine Verringerung der Tumorinvasivität gekennzeichnet ist.
Bei unversehrten ausgewachsenen Ratten erzielt Fulvestrant bei einer Dosis, die weder die Knochendichte beeinträchtigt noch zu einer vermehrten Gonadotrophinausschüttung führt, eine maximale Rückbildung des Uterus. Falls dies auch für Menschen zuträfe, könnten diese Erkenntnisse klinisch von äusserster Bedeutung sein. Eine verringerte Knochendichte beschränkt die Dauer der östrogenunterbindenden Behandlung bei Endometriose. Fulvestrant blockiert nicht die Hypothalamus-ER. Die Östrogenausschaltung führt ausserdem zu Hitzewallungen und anderen Symptomen der Menopause oder verstärkt diese; Fulvestrant löst derartige Effekte nicht aus, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 0138504 offenbart, dass bestimmte Steroidderivate wirksame antiöstrogene Mittel sind. Die Offenbarung schliesst Informationen zur Herstellung der Steroidderivate ein. Insbesondere gibt es in Beispiel 35 eine Offenbarung der Verbindung 7α-(9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol, die in Anspruch 4 spezifisch genannt ist. Es wird ausserdem offenbart, dass die Verbindungen der Erfindung für die Verwendung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt werden können, die ein erfindungsgemässes Steroidderivat zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst. Hierbei wird ausgeführt, dass die Zusammensetzung in einer für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen kann.
Fulvestrant zeigt, einher mit anderen Verbindungen auf Steroidbasis, bestimmte physikalische Eigenschaften, die eine Formulierung dieser Verbindungen erschweren. Bei Fulvestrant ist ein selbst im Vergleich zu anderen steroidalen Verbindungen besonders lipophiles Molekül, und seine Löslichkeit in Wasser ist mit etwa 10 ngml^–1 extrem niedrig (dies ist eine Schätzung anhand eines gelösten Stoffs in Wasser/Lösungsmittel, da solche niedrigen Messwerte mit einem in reinem Wasser gelösten Stoff nicht erzielt werden konnten).
Derzeit gibt es etliche injizierbarer steroidaler Retard-Formulierungen, die auf den Markt gebracht wurden. Üblicherweise verwenden diese Formulierungen ein Öl als Lösungsmittel, wobei zusätzliche Hilfsstoffe vorliegen können. Nachfolgend werden in Tabelle 1 einige kommerziell erhältliche injizierbare Retard-Formulierungen beschrieben.
In den Formulierungen in Tabelle 1 werden etliche unterschiedliche Öle verwendet, um die Verbindung in Lösung zu bringen, und zusätzliche Hilfsstoffe wie Benzylbenzoat, Benzylalkohol und Ethanol wurden verwendet. Die erforderlichen Volumina an Öl, um den steroidalen Wirkstoff in Lösung zu bringen, sind gering. Eine anhaltende Freisetzung über Zeiträume von 1 bis 8 Wochen ist erzielbar.
In Beispiel 3 der US 5,183,814 wird eine Injektionsformulierung von Fulvestrant auf Ölbasis beschrieben, die 50 mg Fulvestrant, 400 mg Benzylalkohol und eine ausreichende Menge an Rizinusöl umfasst, um die Lösung auf ein Volumen von 1 ml zu bringen. Die grosstechnische Herstellung einer wie in der US 5,183,814 beschriebenen Formulierung ist wegen der hohen Alkoholkonzentration kompliziert. Daher besteht die Notwendigkeit, unter Verhinderung der Ausfällung von Fulvestrant aus der Formulierung die Alkoholkonzentration in Fulvestrantformulierungen zu senken.

Tabelle 2 stellt die Löslichkeit von Fulvestrant in etlichen unterschiedlichen Lösungsmitteln dar. TABELLE 2

Löslichkeit von Fulvestrant
Lösungsmittel	Löslichkeit (mgml^–1 bei 25°C)
Wasser	0,001
Ernussöl	0,45
Sesamöl	0,58
Rizinusöl	20
Miglyol 810	3,06
Miglyol 812	2,72
Ethyloleat	1,25
Benzylbenzoat	6,15
Isopropylmyristat	0,80
Span 85 (Tensid)	3,79
Ethanol	> 200
Benzylalkohol	> 200

Wie ersichtlich ist, ist Fulvestrant in Rizinusöl signifikant besser löslich als in irgendeinem der anderen getesteten öle. Die bessere Solvatisierungsfähigkeit von Rizinusöl für steroidale Verbindungen ist bekannt und wird der hohen Anzahl an Hydroxygruppen der Ricinolsäure zugeschrieben, welche der Hauptbestandteil der Fettsäuren unter den im Rizinusöl vorliegenden Triglyceriden ist (Riffkin et al., J. Pharm. Sei., (1964), 53, 891).
Wir haben allerdings herausgefunden, dass es selbst bei Verwendung des besten Lösungsmittels auf Ölbasis, Rizinusöl, unmöglich ist, Fulvestrant in einem Lösungsmittel auf Ölbasis allein so zu lösen, dass eine für die Dosierung eines Patienten mit einem kleinen Injektionsvolumen ausreichend hohe Konzentration und eine therapeutisch signifikante Freisetzungsrate erzielt wird. Zur Erzielung einer therapeutisch signifikanten Freisetzungsrate würde die benötigte Menge an Fulvestrant ein grosses Volumen der Formulierung, mindestens 10 ml, erforderlich machen. Dies erfordert, dass der Arzt ein übermässig grosses Volumen der Formulierung injiziert, um eine für die Humantherapie genügend hohe Dosis zu verabreichen.
Derzeit empfehlen Richtlinien, in einer einzigen Injektion nicht mehr als 5 ml Flüssigkeit intramuskulär zur injizieren. Die für eine Depot-Formulierung von Fulvestrant mit einer über 1 Monat anhaltenden Wirkung erforderlichen pharmakologischen Wirkdosen betragen etwa 250 mg. Daher müsste Fulvestrant, wenn es ausschliesslich in Rizinusöl gelöst ist, in mindestens 10 ml Rizinusöl verabreicht werden.
Die Zugabe von organischen Lösungsmitteln, in denen Fulvestrant frei löslich ist und die mit Rizinusöl mischbar sind, wie beispielsweise ein Alkohol, kann angewendet werden. Mit der Zugabe hoher Konzentrationen an Alkohol sind Konzentrationen von > 50 mgml^–1 Fulvestrant in einer Rizinusöl-Formulierung erzielbar, wodurch sich Injektionsvolumina von < 5 ml ergeben – siehe nachfolgende Tabelle 3. Wir haben überraschenderweise herausgefunden, dass die Einführung eines nichtwässrigen Esterlösungsmittels, das in Rizinusöl löslich ist, und eines Alkohols die Solubilisierung von Fulvestrant bei einer Konzentration von mindestens 50 mgml^–1 überraschenderweise erleichtert – siehe nachfolgende Tabelle 3. Diese Erkenntnis ist überraschend, da die Löslichkeit von Fulvestrant in nichtwässrigen Esterlösungsmitteln – siehe obige Tabelle 2 – signifikant niedriger ist als die Löslichkeit von Fulvestrant in einem Alkohol. Die Löslichkeit von Fulvestrant ist auch in nichtwässrigen Esterlösungsmitteln niedriger als die Löslichkeit von Fulvestrant in Rizinusöl.
Daher legen wir als ein Merkmal der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend Fulvestrant (bevorzugt mit einem Gehalt von 3–10% w/v, 4–9% w/v, 4–8% w/v, 4–7% w/v, 4–6% w/v und am meisten bevorzugt mit etwa 5% w/v) in einer Ricinoleat-Trägersubstanz, ein pharmazeutisch annehmbares nichtwässriges Esterlösungsmittel und einen pharmazeutisch annehmbaren Alkohol, dar, wobei die Formulierung zur intramuskulären Verabreichung und Erzielung einer therapeutisch signifikanten Fulvestrantkonzentration im Blutplasma für mindestens 2 Wochen hergerichtet ist.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist eine Fulvestrant umfassende pharmazeutische Formulierung, wobei die Formulierung zur intramuskulären Injektion bei einem Menschen hergerichtet ist und welche fähig ist, nach der Injektion eine therapeutisch signifikante Fulvestrantkonzentration im Blutplasma für mindestens 2 Wochen zu erzielen.
Weitere Merkmale der Erfindung umfassen eine für die intramuskuläre Injektion hergerichtete pharmazeutische Formulierung, umfassend Fulvestrant, 30 Gew.-% oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols bezogen auf das Volumen der Formulierung, mindestens 1 Gew.-% eines in einer Ricinoleat-Trägersubstanz mischbaren pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz, um eine Formulierung herzustellen, die nach Injektion zur Erzielung einer therapeutisch signifikanten Fulvestrantkonzentration im Blutplasma für mindestens 2 Wochen geeignet ist.
Weitere Merkmale der Erfindung schliessen eine für die intramuskuläre Injektion hergerichtete pharmazeutische Formulierung ein, umfassend Fulvestrant, 35 Gew.-% (bevorzugt 30 Gew.-% und idealerweise 25 Gew.-%) oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols bezogen auf das Volumen der Formulierung, mindestens 1 Gew.-% (bevorzugt mindestens 5 Gew.-% oder idealerweise 10 Gew.–%) eines in einer Ricinoleat-Trägersubstanz mischbaren pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz, um eine Formulierung mit mindestens 45 mgml^–1 Fulvestrant herzustellen.
Zur Vermeidung jeden Zweifels bei der Verwendung des Begriffs Gew.-% bezogen auf das Volumen der Formulierung für Bestandteile der Formulierung meinen wir damit, dass in einer Volumeneinheit der Formulierung ein bestimmter Gewichtsprozentanteil des Bestandteils vorliegt; beispielsweise enthält 1 Gew.-% bezogen auf das Volumen der Formulierung in einem Volumen von 100 ml der Formulierung 1 g des Bestandteils. Zur weiteren Veranschaulichung

Gew.-% an x bezogen auf das Volumen der Formulierung Gewicht an x in 1 ml Formulierung

30% 300 mg

20% 200 mg

10% 100 mg

5% 50 mg

1% 10 mg
Die bevorzugten pharmazeutischen Formulierungen, die in der Erfindung verwendet werden, sind wie oben beschriebenen, wobei:

(1) das Gesamtvolumen der Formulierung 6 ml oder weniger beträgt und die Fulvestrantkonzentration mindestens 45 mgml^–1 beträgt;
(2) die Gesamtmenge an Fulvestrant in der Formulierung 250 mg oder mehr beträgt und das Gesamtvolumen der Formulierung 6 ml oder weniger beträgt;
(3) die Gesamtmenge an Fulvestrant in der Formulierung 250 mg beträgt und das Gesamtvolumen der Formulierung 5–5,25 ml beträgt.

Es versteht sich, dass in der Formulierung ein Überschuss an der Formulierung enthalten sein kann, um es dem behandelnden Arzt oder Pfleger zu ermöglichen, die erforderliche Dosis zu verabreichen. Daher versteht sich, dass bei einer erforderlichen Dosis von 5 ml in der Formulierung auch ein Überschuss von bis zu 0,25 ml, vorzugsweise bis zu 0,15 ml, vorliegt. Üblicherweise wird die Formulierung in einem Fläschchen oder einer Fertigspritze, vorzugsweise einer Fertigspritze, dargeboten, das/die eine Dosierungseinheit der hierin beschriebenen Formulierung enthält, wobei dies weitere Merkmale der Erfindung sind.
Bevorzugte Konzentrationen an pharmazeutisch annehmbarem Alkohol in jeder der obigen Formulierungen sind mindestens 3% w/v, mindestens 5% w/v, mindestens 7% w/v, mindestens 10% w/v, mindestens 11% w/v, mindestens 12% w/v, mindestens 13% w/v, mindestens 14% w/v, mindestens 15% w/v und vorzugsweise mindestens 16% w/v. Bevorzugte maximale Konzentrationen an in der Formulierung vorliegenden pharmazeutisch annehmbarem Alkohol sind 28% w/v oder weniger, 22% w/v oder weniger und 20% w/v oder weniger. Bevorzugte Bereiche des in jeder der obigen Formulierungen vorliegenden pharmazeutisch annehmbaren Alkohols werden aus jedem der oben beschriebenen Minimal- und Maximalwerte ausgewählt und sind vorzugsweise 3–35% w/v, 4–35% w/v, 5–35% w/v, 5–32% w/v, 7–32% w/v, 10–30% w/v, 12–28% w/v, 15–25% w/v, 17–23% w/v, 18–22% w/v und idealerweise 19–21% w/v.
Der pharmazeutisch annehmbare Alkohol kann aus einem Alkohol oder einem Gemisch von zwei oder mehreren Alkoholen, bevorzugt aus einem Gemisch von zwei Alkoholen, bestehen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Alkohole für die parenterale Verabreichung sind Ethanol, Benzylalkohol oder ein Gemisch aus sowohl Ethanol als auch Benzylalkohol, bevorzugt liegen Ethanol und Benzylalkohol in der Formulierung in gleichen w/v-Mengen vor. Der Alkohol der Formulierung enthält bevorzugt 10% w/v Ethanol und 10% w/v Benzylalkohol.
Das pharmazeutisch annehmbare nichtwässrige Esterlösungsmittel kann aus einem oder einem Gemisch von zwei oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmitteln, vorzugsweise aus nur einem, bestehen. Ein bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares nichtwässriges Esterlösungsmittel für die parenterale Verabreichung wird aus Benzylbenzoat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder einem beliebigen Gemisch davon ausgewählt.
Die Ricinoleat-Trägersubstanz sollte in der Formulierung vorzugsweise in einem Anteil von mindestens 30 Gew.-% bezogen auf das Volumen der Formulierung, idealerweise mindestens 40 Gew.-% oder mindestens 50 Gew.-% bezogen auf das Volumen der Formulierung, vorliegen.
Für den Fachmann versteht sich, dass der pharmazeutisch annehmbare Alkohol von einer Qualität ist, die die Vorgaben der Arzneibücher (wie in den US-, Britischen, Europäischen und Japanischen Arzneibüchern beschrieben) erfüllt, und somit etwas Wasser und eventuell andere organische Lösungsmittel enthält; beispielsweise enthält Ethanol gemäss US-Arzneibuch gemessen bei 15,56°C nicht weniger als 94,9 Vol.% und nicht mehr als 96,0 Vol.% Ethanol. Dehydrierter Alkohol gemäss US-Arzneibuch enthält gemessen bei 15,56°C nicht weniger als 99,5 Vol.% Ethanol.
Bevorzugte Konzentrationen an pharmazeutisch annehmbarem nichtwässrigem Esterlösungsmittel in jeder der obigen Formulierungen sind mindestens 5% w/v, mindestens 8% w/v, mindestens 10% w/v, mindestens 11% w/v, mindestens 12% w/v, mindestens 13% w/v, mindestens 15% w/v, mindestens 16% w/v, mindestens 17% w/v, mindestens 18% w/v, mindestens 19% w/v, und mindestens 20% w/v. Bevorzugte maximale Konzentrationen an pharmazeutisch annehmbarem nichtwässrigem Esterlösungsmittel sind 60% w/v oder weniger, 50% w/v oder weniger, 45% w/v oder weniger, 40% w/v oder weniger, 35% w/v oder weniger, 30% w/v oder weniger, und 25% w/v oder weniger. Eine bevorzugte Konzentration ist 15% w/v. Bevorzugte Bereiche des in jeder der obigen Formulierungen vorliegenden pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels werden aus jedem der oben beschriebenen Minimal- und Maximalwerte ausgewählt und sind vorzugsweise 5–60% w/v, 7–55% w/v, 8–50% w/v, 10–50% w/v, 10–45% w/v, 10–40% w/v, 10–35% w/v, 10–30% w/v, 10–25% w/v, 12–25% w/v, 12–22% w/v, 12–20% w/v, 12–18% w/v, 13–17% w/v und idealerweise 14–16% w/v. Vorzugsweise ist das Esterlösungsmittel Benzylbenzoat, am meisten bevorzugt bei etwa 15% w/v.
Für den Fachmann versteht sich, dass das pharmazeutisch annehmbare nichtwässrige Esterlösungsmittel von einer Qualität ist, die die Vorgaben der Arzneibücher (wie in den US-, Britischen, Europäischen und Japanischen Arzneibüchern beschrieben) erfüllt.

Bevorzugte Kombinationen von pharmazeutisch annehmbarem Alkohol und pharmazeutisch annehmbarem nichtwässrigen Esterlösungsmittel in der Formulierung sind nachfolgend aufgeführt:

Pharmazeutisch annehmbarer Alkohol (% w/v)	Pharmazeutisch annehmbarer nichtwässriger Ester (% w/v)
10–30	5–60, 7–55, 8–50, 10–50, 10–45, 10–40, 10–35, 10–30, 10–25, 12–25, 12–22, 12–20, 12–18, 13–17 und idealerweise 14–16
17–23	5–60, 7–55, 8–50, 10–50, 10–45, 10–40, 10–35, 10–30, 10–25, 12–25, 12–22, 12–20, 12–18, 13–17 und idealerweise 14–16
3–35, 4–35, 5–35, 5–32, 7–32, 10–30, 12–28, 15–25, 17–23, 18–22 und idealerweise 19–	10–35
3–35, 4–35, 5–35, 5–32, 7–32, 10–30, 12–28, 15–25, 17–23, 18–22 und idealerweise 19–21	12–18
Ethanol und Benzylalkohol, am meisten bevorzugt jeweils etwa 10%	Benzylbenzoat, am meisten bevorzugt etwa 15%

Mit der Verwendung des Begriffs Ricinoleat-Trägersubstanz meinen wir ein Öl, das einen Anteil (mindestens 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% oder 95% w/v) seiner Zusammensetzung aus Triglyceriden von Ricinolsäure aufweist. Die Ricinoleat-Trägersubstanz kann ein synthetisches Öl oder praktischerweise Rizinusöl sein, idealerweise wie zuvor beschrieben nach Arzneibuch-Vorgaben.
Überraschenderweise haben wir herausgefunden, dass die obigen Formulierungen, die in der Erfindung verwendet werden, nach intramuskulärer Injektion eine zufriedenstellende Freisetzung von Fulvestrant über einen längeren Zeitraum bereitstellen.
Diese Erkenntnis ist aus den folgenden Gründen in der Tat überraschend.

(1) Zuvor wurden von den Anmeldern bereits intramuskuläre Injektionen von Fulvestrant in Form einer wässrigen Lösung getestet. Dabei fanden wir eine ausgedehnte lokale Gewebeirritation an der Injektionsstelle sowie ein schlechtes Freisetzungsprofil. Es wird angenommen, dass die Gewebeirritation/-entzündung auf die Gegenwart von Fulvestrant in Form von festen Teilchen zurückzuführen ist. Das Freisetzungsprofil schien von dem Ausmass der an der Injektionsstelle vorliegenden Entzündung/Irritation abhängig zu sein und war veränderlich und schwer zu kontrollieren. Ausserdem war die Fulvestrant-Freisetzungsrate nicht hoch genug, um klinisch signifikant zu sein.
(2) Unsere Erkenntnisse aus Studien mit ¹⁴C-markiertem Benzylalkohol zeigten, dass sich dieses schnell ausgehend von der Injektionsstelle verteilt und innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung aus dem Körper entfernt ist. Es wäre zu erwarten, dass sich Ethanol mindestens ebenso schnell, wenn nicht sogar schneller, ausgehend von der Injektionsstelle verteilt.

Es ist bekannt, dass Benzylbenzoat in der menschlichen Leber durch Konjugation mit Glycin metabolisiert, um Hippursäure zu bilden, und in den Urin ausgeschieden wird – Martindale: The Extra Pharmacopoeia 32. Ausgabe, Seite 1103 – und daher ist es unwahrscheinlich, dass Benzylbenzoat, sofern es verwendet wird, während der gesamten Freisetzungsdauer an der Injektionsstelle vorliegt.
Wir fanden heraus, dass mit der erfindungsgemässen Formulierung trotz der schnellen Eliminierung der zusätzlichen solubilisierenden Hilfsstoffe, d. h. des Alkohols und des pharmazeutisch annehmbares nichtwässriges Esterlösungsmittels, aus der Formulierungsträgersubstanz und von der Injektionsstelle nach Injizierung der Formulierung dennoch eine anhaltende Freisetzung von Fulvestrant auf therapeutisch signifikanten Niveaus über einen längeren Zeitraum erzielt werden.
Mit der Verwendung des Begriffs ”therapeutisch signifikante Niveaus” meinen wir, dass Fulvestrant-Blutplasmakonzentrationen von mindestens 2,5 ngml^–1, idealerweise mindestens 3 ngml^–1, mindestens 8,5 ngml^–1 und bis zu 12 ngml^–1 bei Patienten erzielt werden. Vorzugsweise sollten die Blutplasmaspiegel unterhalb von 15 ngml^–1 liegen.
Mit der Verwendung des Begriffs ”anhaltende Freisetzung” meinen wir, dass eine kontinuierliche Freisetzung von Fulvestrant über mindestens zwei Wochen, mindestens drei Wochen und vorzugsweise mindestens vier Wochen erzielt wird. Als ein bevorzugtes Merkmal wird eine anhaltende Freisetzung über 36 Tage erzielt. Vorzugsweise hält die Freisetzung von Fulvestrant über mindestens 2–5 Wochen und besonders bevorzugt über die folgenden Zeiträume (Wochen) an: 2,5–5, 2,5–4, 3–4, 3,5–4 und am meisten bevorzugt über mindestens etwa 4 Wochen.
Es versteht sich, dass der behandelnde Arzt die intramuskuläre Injektion auf mehrere Dosen verteilt verabreichen möchte, d. h. eine 5 ml-Formulierung wird in zwei getrennten Injektionen von 2,5 ml nacheinander verabreicht; dies ist ein weiteres Merkmal der Erfindung.
Das simple Solubilisieren von Fulvestrant in einer flüssigen Formulierung auf Ölbasis ist nicht prädikativ für ein gutes Freisetzungsprofil oder das Ausbleiben der Ausfällung des Wirkstoffs an der Injektionsstelle nach der Injektion.

Tabelle 3 zeigt die Löslichkeit von Fulvestrant in einer Rizinusöl-Trägersubstanz, die zusätzlich die Alkohole Ethanol und Benzylalkohol mit oder ohne Benzylbenzoat enthält. Die Ergebnisse zeigen deutlich die positive Wirkung von Benzylbenzoat auf die Löslichkeit von Fulvestrant in Rizinusöl, obgleich Fulvestrant eine geringere Löslichkeit in Benzylbenzoat als in Alkohol oder Rizinusöl aufweist. TABELLE 3 Wirkung von Benzylbenzoat auf die Löslichkeit von Fulvestrant in Rizinusöl bei 25°C

	% w/v
Ethanol (96%)	5	5	10	10	10	10	15	15
Benzylalkohol	5	5	5	5	10	10	15	15
Benzylbenzoat		15		15		15		15
Rizinusöl	bis auf 100	bis auf 100	bis auf 100	bis auf 100	bis auf 100	bis auf 100	bis auf 100	bis auf 100
Löslichkeit von Fulvestrant (mgml^–1)	27	36	46	54	45	65	76	102

Die folgende Tabelle 4 zeigt die Löslichkeit von Fulvestrant in einer Reihe von Formulierungen auf Ölbasis, die dieselben Mengen an Alkohol und Benzylbenzoat enthalten, in denen jedoch das Öl ausgewechselt wird. Die Daten zeigen ausserdem die Löslichkeit von Fulvestrant nach Entfernung des Alkohols. TABELLE 4

Vergleiche der Löslichkeit von Fulvestrant in Formulierungen auf Ölbasis mit und ohne Alkoholen
	Löslichkeit von Fulvestrant mgml^–1 bei 25°C
Formulierung ^(a)	Trägersubstanz komplett	Trägersubstanz ohne Alkohol
auf Basis von Rizinusöl	81,2	12,6
auf Basis von Miglyol 812-N	86,8	1,7
auf Basis von Sesam-/Rizinusöl (1:1)	70,1	4,4
auf Basis von Sesamöl	45,7	0,7
auf Basis von Erdnussöl	40,2	< 0,2

^(a) Formulierungen mit der kompletten Trägersubstanz umfassten Ethanol [96%] (10%), Benzylalkohol (10%) und Benzylbenzoat (15%) und wurden mit dem angegebenen Öl auf Volumen gebracht. Zu jedem Lösungsmittelgemisch wurde ein Überschuss an Fulvestrant hinzugefügt und die Löslichkeit bestimmt.

Wirkung der Formulierung auf die Ausfällung von Fulvestrant an der Einstichstelle
	Tage
Formulierung ^a	2	3	4	7	10	30	51
Formulierung F1 auf Basis von Rizinusöl	0	0	0	0	0	0	0
Formulierung F2 auf Basis von Miglyol 812-N	++ ^b	+++	+++	+++	+++	++	0
Formulierung F3 auf Basis von Sesamöl/Rizinusöl	+ ^c	++	++	+++	++	+	+
0, +, ++, +++ = Ausmass der Ausfällung (nicht nachgewiesen, leicht, moderat, hoch)

^a Formulierungen umfassten Fulvestrant (5%), Ethanol [96%] (10%), Benzylalkohol (10%) und Benzylbenzoat (15%) und wurden mit dem angegebenen Öl auf Volumen gebracht.
^b Hauptsächlich grosse nadelförmige Kristalle
^c Kleine Nadeln und/oder Kristallbündel

Die Ausfällung von Fulvestrant und das Freisetzungsprofil wurden in einer in vivo-Studie an Kaninchen mit den obigen Formulierungen bestimmt.
1 zeigt das in vivo-Freisetzungsprofil der vier Formulierungen aus dem zweiten Teil von Tabelle 4 und die Wirkung der vorgegebenen Ölkomponente auf das Fulvestrantplasmaprofil über fünf Tage nach intramuskulärer Verabreichung an Kaninchen (Daten auf 50 mg pro 3 kg normiert; Mittelwert angegeben; Anzahl der Tiere pro Zeitpunkt = 8; Plasmaproben hinsichtlich Fulvestrantgehalt unter Verwendung von LC-MS/MS-Detektion nach Lösungsmittelextraktion untersucht). Wie ersichtlich ist, zeigte die Rizinusöl-Formulierung ein besonders gleichmässiges Freisetzungsprofil ohne Nachweis einer Ausfällung von Fulvestrant an der Injektionsstelle.
Als weiteres Merkmal der Erfindung legen wir daher eine für die intramuskuläre Injektion hergerichtete pharmazeutische Retard-Formulierung dar, umfassend Fulvestrant, 35 Gew.-% (bevorzugt 30 Gew.-% oder idealerweise 25 Gew.-%) oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols bezogen auf das Volumen der Formulierung und mindestens 1 Gew.-% (bevorzugt mindestens 5 Gew.-% oder idealerweise 10 Gew.-%) eines in einer Ricinoleat-Trägersubstanz mischbaren, pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels bezogen auf das Volumen der Formulierung und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz, unter Berücksichtigung etwaiger weiterer optionaler pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoffe, um eine Formulierung mit mindestens 45 mgml^–1 Fulvestrant herzustellen.
Ein Merkmal der Erfindung ist eine pharmazeutische Formulierung zur intramuskulären Injektion, wie oben definiert, zur Verwendung bei der Behandlung gutartiger oder bösartiger Erkrankungen der Brust oder des Reproduktionstrakts, vorzugsweise der Behandlung von Brustkrebs, durch Verabreichung einer pharmazeutischen Retard-Formulierung auf Ricinoleat-Trägersubstanz-Basis, umfassend mindestens 45 mgml^–1 Fulvestrant, 35 Gew.-% (bevorzugt 30 Gew.-% oder idealerweise 25 Gew.-%) oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols bezogen auf das Volumen der Formulierung und mindestens 1 Gew.-% (bevorzugt mindestens 5 Gew.-% oder idealerweise 10 Gew.-%) eines in einer Ricinoleat-Trägersubstanz mischbaren pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels bezogen auf das Volumen der Formulierung, an einen Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, mittels intramuskulärer Injektion.
Vorzugsweise werden 5 ml intramuskulären Injektion verabreicht.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist die Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer wie oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung gutartiger oder bösartiger Erkrankungen der Brust oder des Reproduktionstrakts, vorzugsweise zur Behandlung von Brustkrebs.
Üblicherweise auf dem Gebiet der Formulierungen verwendete zusätzliche Hilfsstoffe, z. B. ein Antioxidans-Konservierungsmittel, ein Farbstoff oder ein Tensid, können verwendet werden. Ein bevorzugter optionaler Hilfsstoff ist ein Tensid.
Wie oben beschrieben, ist Fulvestrant zur Behandlung von östrogenabhängigen Indikationen wie Brustkrebs und Frauenkrankheiten wie Endometriose verwendbar.
Neben Fulvestrant befindet sich derzeit ein weiterer ähnlicher Molekültyp unter klinischer Prüfung. SH-646 (11β-Fluor-7α-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol) ist mutmasslich eine Verbindung mit demselben Wirkmechanismus wie Fulvestrant und weist eine sehr ähnliche chemische Struktur auf. Es wird angenommen, dass die Verbindung ausserdem ähnliche physikalische Eigenschaften mit Fulvestrant teilt und die vorliegende Erfindung daher auch mit dieser Verbindung Anwendung finden wird.
Formulierungsbeispiel
Fulvestrant wird unter Rühren mit Alkohol und Benzylalkohol vermischt bis es vollständig gelöst ist. Benzylbenzoat wird hinzugegeben und die Lösung mit Rizinusöl auf das Endgewicht eingestellt und gerührt (der Einfachheit halber wird unter Verwendung des Gewicht/Volumen-Verhältnisses das Gewicht anstelle des Volumens verwendet). Die Bulk-Lösung wird mit Stickstoff überlagert. Die Lösung wird unter Verwendung von ein oder zwei Filtern von Porosität von 0,2 μm sterilfiltriert. Das Sterilfiltrat wird unter einer Stickstoffüberlagerung gehalten, während es unter aseptischen Bedingungen in gewaschene und entpyrogenisierte, sterile Primärbehälter, z. B. Fläschchen oder Fertigspritzen, abgefüllt wird. Zur Erleichterung der Entnahme des Dosisvolumens ist in der Primärverpackung ein Überschuss enthalten. Die Primärverpackungen werden mit sterilem Stickstoff überlagert, bevor sie aseptisch versiegelt werden.
Siehe auch nachfolgendes Verfahrensfliessschema.
Die Mengen jeder Komponente der Formulierung werden gemäss der erforderlichen Formulierungspezifikation ausgewählt; Beispiele sind oben beschrieben. Beispielsweise werden Mengen jeder Komponente zur Herstellung einer Formulierung hinzugegeben, die folgendes enthält
10 Gew.-% pro Volumen Benzylalkohol
10 Gew.-% pro Volumen Ethanol
15 Gew.-% pro Volumen Benzylbenzoat
250 mg Fulvestrant pro 5 ml der Endformulierung
und eine Restmenge an Rizinusöl.
FLIESSSCHEMA DER HERSTELLUNG
Literatur

(1) Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE. Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids 989; 5471–99.
(2) Wakeling AE. Novel pure antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects. American New York Academy Science 1990a; 595: 348–56.
(3) Wakeling AE. Steroidal pure antioestrogens. In Lippman M, Dickson R, Hrsg. Regulatory mechanisms in breast cancer. Boston: Kluwer Academic, 1990b; 239–57.
(4) Wakeling AE. Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer. Journal Steroid Biochemistry 1990c; 37: 771–5.
(5) Wakeling AE, Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. Journal Endocrinology 1987; 112: R7-10.
(6) Wakeling AE, Bowler J. Biology and mode of action of pure antioestrogens. Journal Steroid Biochemistry 1988; 3: 141–7.

Claims

Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die Formulierung Fulvestrant in einer Ricinoleat-Trägersubstanz, ein pharmazeutisch annehmbares nichtwässriges Esterlösungsmittel und einen pharmazeutisch annehmbaren Alkohol umfasst, und wobei die Formulierung zur Erzielung einer mindestens 2 Wochen anhaltenden, therapeutisch signifikanten Fulvestrantkonzentration im Blutplasma hergerichtet ist.
Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die Formulierung Fulvestrant, 30 Gew.-% oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das Volumen der Formulierung, mindestens 1 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Formulierung, eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels, das in einer Ricinoleat-Trägersubstanz mischbar ist, und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz, um eine Formulierung herzustellen, die nach Injektion zur Erzielung einer mindestens 2 Wochen anhaltenden, therapeutisch signifikanten Fulvestrantkonzentration im Blutplasma fähig ist.
Die Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei die im Blutplasma erzielte Fulvestrantkonzentration mindestens 2 Wochen lang mindestens 2,5 ngml^–1 beträgt.
Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die pharmazeutische Formulierung Fulvestrant, 30 Gew.-% oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das Volumen der Formulierung, mindestens 1 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Formulierung, eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels, das in einer Ricinoleat-Trägersubstanz mischbar ist, und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz enthält, um eine Formulierung mit mindestens 45 mgml^–1 Fulvestrant herzustellen.
Die Verwendung wie in Anspruch 1 bis 4 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 25% w/v oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 20% w/v oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 15–25% w/v eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 17–23% w/v eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols enthält.
Die Verwendung wie in einem der Ansprüche 1–8 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 60% w/v oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 50% w/v oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 45% w/v oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 40% w/v oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 35% w/v oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 30% w/v oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 25% w/v oder weniger eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 10–25% w/v eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels enthält.
Die Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei die pharmazeutische Formulierung 12–18% w/v eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels enthält.
Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die pharmazeutische Formulierung Fulvestrant, 15–25 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das Volumen der Formulierung, 10–25 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Formulierung, eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels, das in einer Ricinoleat-Trägersubstanz mischbar ist, und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz enthält, um eine Formulierung mit mindestens 45 mgml^–1 Fulvestrant herzustellen.
Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die pharmazeutische Formulierung Fulvestrant, 17–23 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das Volumen der Formulierung, 12–18 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Formulierung, eines pharmazeutisch annehmbaren nichtwässrigen Esterlösungsmittels, das in einer Ricinoleat-Trägersubstanz mischbar ist, und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz enthält, um eine Formulierung mit mindestens 45 mgml^–1 Fulvestrant herzustellen.
Die Verwendung wie in einem der Ansprüche 1–19 beansprucht, wobei der pharmazeutisch annehmbare Alkohol ein Gemisch aus Ethanol und Benzylalkohol ist.
Die Verwendung wie in einem der Ansprüche 1–20 beansprucht, wobei das pharmazeutisch annehmbare nichtwässrige Esterlösungsmittel aus Benzylbenzoat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder einem beliebigen Gemisch davon ausgewählt ist.
Die Verwendung wie in einem der Ansprüche 1–21 beansprucht, wobei das pharmazeutisch annehmbare nichtwässrige Esterlösungsmittel Benzylbenzoat ist.
Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die pharmazeutische Formulierung Fulvestrant, 15–25 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das Volumen der Formulierung, 10–25 Gew.-% Benzylbenzoat in einer Ricinoleat-Trägersubstanz, bezogen auf das Volumen der Formulierung, und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz enthält, um eine Formulierung mit mindestens 45 mgml^–1 Fulvestrant herzustellen.
Verwendung von Fulvestrant bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung einer gutartigen oder bösartigen Erkrankung der Brust oder des Reproduktionstrakts mittels intramuskulärer Verabreichung, wobei die pharmazeutische Formulierung Fulvestrant, 17–23 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Alkohols, bezogen auf das Volumen der Formulierung, 12–18 Gew.-% Benzylbenzoat in einer Ricinoleat-Trägersubstanz, bezogen auf das Volumen der Formulierung, und eine ausreichende Menge einer Ricinoleat-Trägersubstanz enthält, um eine Formulierung mit mindestens 45 mgml^–1 Fulvestrant herzustellen.
Die Verwendung wie in Anspruch 23 oder 24 beansprucht, wobei der pharmazeutisch annehmbare Alkohol ein Gemisch aus Ethanol und Benzylalkohol ist.
Die Verwendung wie in Anspruch 25 beansprucht, wobei der gewichtsprozentige Anteil an Ethanol und Benzylalkohol bezogen auf das Volumen der Formulierung etwa gleich ist.
Die Verwendung wie in einem der Ansprüche 1–26 beansprucht, wobei das Gesamtvolumen der Formulierung 6 ml oder weniger ist und die Fulvestrantkonzentration mindestens 45 mgml^–1 beträgt.
Die Verwendung wie in einem der Ansprüche 1–27 beansprucht, wobei die Gesamtmenge an Fulvestrant in der Formulierung 250 mg oder mehr beträgt und das Gesamtvolumen der Formulierung 6 ml oder weniger ist.
Die Verwendung wie in Anspruch 28 beansprucht, wobei die Gesamtmenge an Fulvestrant in der Formulierung 250 mg beträgt und das Gesamtvolumen der Formulierung 5 bis 5,25 ml ist.
Die Verwendung wie in einem der Ansprüche 1–29 beansprucht, wobei der pharmazeutisch annehmbare Alkohol ein Gemisch aus 10 Gew.-% Ethanol, bezogen auf das Volumen der Formulierung, 10 Gew.-% Benzylalkohol, bezogen auf das Volumen der Formulierung, und die Formulierung enthält 15 Gew.-% Benzylbenzoat, bezogen auf das Volumen der Formulierung, und die Ricinoleat-Trägersubstanz Rizinusöl ist.
Die Verwendung wie in Anspruch 30 beansprucht, wobei die Formulierung in einer Spritze oder einem Fläschchen enthalten ist.