NL1017075C2

NL1017075C2 - Preparaat.

Info

Publication number: NL1017075C2
Application number: NL1017075A
Authority: NL
Inventors: John Raymond Evans; Rosalind Ursula Grundy
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-10
Publication date: 2001-09-25
Also published as: ES2543384T3; GB0008837D0; US20050043285A1; DK1250138T4; RU2263507C2; CN1222292C; TWI259086B; ES2248272T3; EP1250138A1; US8329680B2; GB2359254A; DE60114145T2; ITTO20010008A1; NO336286B1; KR100802366B1; HK1150021A1; EP1250138B1; EE05421B1; SI2266573T1; ITTO20010005A1

Description

- 1 -5

PREPARAAT

De uitvinding heeft betrekking op een nieuw farma-10 ceutisch preparaat met langdurige afgifte dat geschikt is voor toediening door middel van injectie en dat de verbinding 7α- [9- (4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]oes-tra-1,3,5 (10)-trieen-3,17j8-diol bevat, meer in het bijzonder op een preparaat dat geschikt is voor toediening door 15 middel van injectie en dat de verbinding 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10) - trieen-3,17/8-diol bevat in oplossing in een ricinoleaatdrager die bovendien ten minste één alcohol en een niet-waterig esteroplosmiddel dat mengbaar is met de ricinoleaatdrager, 2 0 omvat.

Oestrogeendeprivatie is van fundamenteel belang voor de behandeling van vele goedaardige en kwaadaardige ziekten van de borst en het voortplantingsstelsel. Bij pre-menopauzale vrouwen wordt dit bereikt door uitschakeling 25 van de eierstokfunctie langs chirurgische, radiotherapeutische of medische weg, en bij postmenopauzale vrouwen door het gebruik van aromataseremmers.

Een alternatieve benadering voor oestrogeenont-trekking is oestrogenen te antagoniseren met anti-oestroge- 3 0 nen. Dit zijn geneesmiddelen die binden aan en wedijveren om oestrogeenreceptoren (ER) die aanwezig zijn in de kernen van oestrogeen-responsief weefsel. Gebruikelijke niet-ste-roïde anti-oestrogenen zoals tamoxifen wedijveren efficiënt om ER-binding maar hun effectiviteit wordt vaak beperkt 35 door het gedeeltelijke agonisme dat ze vertonen, wat leidt tot een onvolledige blokkade van oestrogeen-gemedieerde activiteit (Furr en Jordan 1984, May en Westley 1987) .

1017075 ) - 2 -

Het vermogen van niet-steroïde anti-oestrogenen om agonistische eigenschappen te vertonen noopte tot het zoeken naar nieuwe verbindingen die ER met hoge affiniteit zouden binden zonder activering van één van de normale 5 transcriptionele hormoonresponsen en daaruit voortvloeiende uitingen van oestrogenen. Dergelijke moleculen zouden "zuivere" anti-oestrogenen zijn die zich duidelijk onderscheiden van tamoxifen-achtige liganden en die in staat zijn volledige uitschakeling van de trofe effecten van 10 oestrogenen teweeg te brengen. Dergelijke verbindingen worden aangeduid als oestrogeenreceptor-downregulatoren (E.R.D.). De grondgedachte voor het ontwerp en het testen van nieuwe zuivere anti-oestrogenen is beschreven in: Bowler et al. 1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990c. Wakeling 15 en Bowler 1987, 1988.

Steroïde analoga van oestradiol met een alkylsul-finylzijketen op de 7a-positie verschaften de eerste voorbeelden van verbindingen zonder oestrogene activiteit (Bowler et al. 1989). Eén daarvan, 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentaflu-20 orpentylsulf inyl) nonyl] oestra-1,3,5 (10) -trieen-3,17/3-diol, werd gekozen voor intensief onderzoek op basis van zijn zuivere activiteit als oestrogeenantagonist en significant hogere anti-oestrogene potentie boven andere beschikbare anti-oestrogenen. In vitro-resultaten en vroege klinische 25 ervaring met 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)no-nyl] oestra-1,3,5 (10)-trieen-3,17j8-diol bevorderden de belangstelling voor de ontwikkeling van het geneesmiddel als therapeutisch middel voor oestrogeen-afhankelijke indicaties zoals borstkanker en bepaalde goedaardige gynaecologi-30 sche aandoeningen.

7a-[9 - (4,4,5,5,5-Pentafluorpentylsulfinyl)nonyl] oestra-1,3,5 (10)-trieen-3,17j8-diol, ofwel ICI 182,780, heeft de internationale generieke naam fulvestrant gekregen, die hierna wordt gebruikt. Wanneer sprake is van ful-35 vestrant, vallen hieronder ook farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en eventuele mogelijke solvaten daarvan en van die zouten.

1017075 - 3 -

Fulvestrant bindt aan ER met een affiniteit die vergelijkbaar is met die van oestradiol en blokkeert de groeistimulerende werking van oestradiol op menselijke borstkankercellen in vitro volledig; het is in dit opzicht 5 krachtiger en effectiever dan tamoxifen. Fulvestrant blokkeert de uterotrofe werking van oestradiol bij ratten, muizen en apen volledig en blokkeert ook de uterotrofe activiteit van tamoxifen.

Omdat fulvestrant de oestrogeen-achtige stimule-10 rende activiteit niet heeft die kenmerkend is voor klinisch beschikbare anti-oestrogenen zoals tamoxifen of toremifeen, kan het een verbeterde therapeutische activiteit bieden gekenmerkt door snellere, vollediger of langduriger tumorre-gressie; het minder voorkomen of een langzamere ontwikke-15 ling van resistentie voor behandeling; en een vermindering van invasieve tumorgroei.

Bij intacte volwassen ratten bereikt fulvestrant maximale regressie van de uterus bij een dosis die geen nadelige invloed heeft op botdichtheid of leidt tot verhoogde 20 gonadotrofinesecretie. Als dit ook zou gelden bij de mens, zouden deze bevindingen klinisch van het grootste belang kunnen zijn. Verminderde botdichtheid beperkt de duur van oestrogeen-ablatieve behandeling voor endometriose. Fulvestrant blokkeert hypothalamische ER niet. Oestrogeen-ablatie 25 veroorzaakt of verergert ook opvliegers en andere menopau-zale symptomen; fulvestrant zal dergelijke effecten niet veroorzaken, omdat het de bloed-hersen-barrière niet passeert.

Europese octrooiaanvrage 0 138 504 beschrijft dat 30 bepaalde steróïdderivaten effectieve anti-oestrogene middelen zijn. De beschrijving bevat informatie met betrekking tot de bereiding van de steroidderivaten. In het bijzonder wordt in voorbeeld 35 de verbinding 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-trieen-35 3,17/S-diol beschreven, welke verbinding specifiek wordt ge noemd in conclusie 4. Ook wordt beschreven dat de verbindingen van die uitvinding kunnen worden verschaft voor ge- 1017075 - 4 - bruik in de vorm van een farmaceutisch preparaat dat een steroïdderivaat van de uitvinding samen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager omvat. Daarin wordt gesteld dat het preparaat een vorm kan hebben die 5 geschikt is voor orale of parenterale toediening.

Fulvestrant vertoont evenals andere verbindingen op basis van steroïden bepaalde fysische eigenschappen die formulering van deze verbindingen moeilijk maken. Fulvestrant is een bijzonder lipofiel molecuul, zelfs vergeleken 10 met andere steroïde verbindingen, en de oplosbaarheid in water ervan is uiterst laag en is ongeveer 10 ng/ml (dit is een schatting uit een oplossing in een water/oplosmiddel-mengsel, omdat metingen van zo lage concentraties niet mogelijk zouden zijn in een oplossing in alleen water).

15 Op dit moment is er een aantal injecteerbare ste roïde preparaten met langdurige afgifte in de handel. Gewoonlijk wordt bij deze preparaten olie als oplosmiddel gebruikt waarin aanvullende excipiënten aanwezig kunnen zijn. In onderstaande tabel 1 worden enkele in de handel ver-20 krijgbare injecteerbare preparaten met langdurige afgifte beschreven.

In de preparaten in tabel 1 wordt een aantal verschillende oliën gebruikt om de verbindingen in oplossing te brengen en aanvullende excipiënten zoals benzylbenzoaat, 25 benzylalcohol en ethanol zijn gebruikt. De volumina olie die nodig zijn om het steroïde actieve bestanddeel op te lossen, zijn klein. Langdurige afgifte is te bereiken gedurende perioden van 1 tot 8 weken.

1017075 X c

0 C 4) 4) G

±) 4) Λί 0) 4J Cn 4» 2 4) s ons

•η ο α> 4-> ό a) V

01 3 3 h 3 3

4-1 ΙΛ O

m Η V H m 00 rH

n

•rt H tUiHr-l H rH H

» ε ο ε ε b b b o

pH H <N CS Η Η H

a h

•h S

ια h «5_______ Λ φ £ •Η w

Zl ° H

rH N

o « ° a o * 10 CQ M j.

(H CQ A> o * W η ο in <β (0 -H « jj . O ^ 4-)------- Ü Q) 4> 4) 0 73 ffl iH CO *0 0π -H 3 0 3 Ή Λ β H «w Ö Λ

_j O ü -rt >, Tl -HO

«H (Ö ΟΛ-Ρ-Η U <4 Η ύ *rt ü flJ Η t) ΰ q) o < 2 h m o 2 3 n---------

*H · Η Η H

«rt ^ a rt m art *x td(T\ rt ε Ό Ό (dg Ό

fH JJ0> 4-> O -H *H 4J o -H

IH (OH rt O > > ld ü >

Q Q O

O -u · w w >nm O η ® ft η V <n jj <n 4J h ® <n u co 1 ” o A φ E en ® σι o <n u o\ a· ® <n o <n p u a A O cq £ a\ -ri m -n cn m J3 οι ή <n I ^ CD < <11 U ^ 01 H Ω fH O r-t <0]·-<Ο·Η S s* s S s·

Co -η e ε -hoi .-j ® C <e n) ha π i ra <u n h ® o C cn a a a a a m-Hh uva A u υ o ,0*0 coat· h oi a a Ö-------

(U C _ iH

ÏÏ <u _ ε o

A <11 II Ό I p -H

U Oi mama a ra ί> Ό m ο ® ® ® ® C u -π m W ® h οι « pi ® ® uuh

ft a Ό o cn o Cn E C0.4J

C. K δ MOho <u o ® o

UI H .¾ O. iJ O. J-) O U Ο M

fi_______ rt

E

1 W 01 01 01 0) 01

a 01 a Οι Ε Ε E01E60101 E

-η ε ε ε ε ε ε os π η οοοογο ο ε Ο ο ο ο ο ιη © © ιη * ο © ο I ρ η νο νρ η <s cs in es H in co cs in <D-------

JQ · 4J

>3 0 I > I 4J I 4-) I Rf I I

k 4) 4-> 4) cons mo rt α> a rt G rt 4J

fcH a 44 rt » Ό 4) rt aim rt 73 4) O O X rt β G rt G 4J G 0)0 OinSfiHUC tJi C3 k iJ 4» rt O o G O rt O o G 0 4-)0 0 -H 3 0« 4) fl £0 k k O k rt k km k G k k G c U ο ο (ϋ h n

4) a) H 4) o 4) ax Q) Id t) Φ oo p«Amo O G

Ό SO) s C 4J k rH AJ S Φ -HA -H 4> m tommocoacom x x: x 4) w o a o rt X Λ Λ u ό λ

O OrtOMOrtOrt 0 G o G 4) ü rt k rt O G 4-> G rt O

M 4JGua^>UAJO k O k O 0) O k Ό O k 0 0>m k k • QOCOHCOOCQG Ok Ό k 0 H JJ G C Ό k k G 4J Ό ο φ η 4» >1 φ ra ai « >i« >, 4> k I iamm>iO) o« e >,

00 H CUH CHiHéh t) X O X O Q* Ü X Z V X O 2 0 H A

I 2 2 tip

+) o o I I Η XX

02 HH OH HOC*

3< PHO_ «2 W OH

•OSH »40 02 P«M h N n omcoo O A U < OP 2H 2»

k rn D O tó H OH 20 0>< HO

OiGCOrf Λ Q H W H CQ 2« CQ 2 in o m

t-l tH

e 0 ΐ 7:- 7 r ® I « *> μ α> 4) «Μ 0) Μ •η α> ο) 0> S cs G ? «Μ ι 4) < Η Η Λ 03 (Η to Β •Η ΙΜ «Η 4-1 γΗ to Ο ε Ο £ m ο Q Η Μ Η Μ Η

JP

tn cs « ε

ο C

V ΙΛ dP *> Ο Η Η ^ (S Μ 4J φ

------ 4J

C0

Dl r* η ε £

Ο <#» <#> U

Ν ΙΓ) Ο Ο (Ö C2 03 C- CN -<* Μ IUH — _ " I-1

(D

Μ » 0 03 dP dP ö) Η (Ö (0 00 00 flj 03 h r- m »-3 ςπ

------ OJ

0) ai 03 to 'Ö to 03 .

3 3 *H 3 3 ö

G β Λ β G .LJ

4> ‘H *rl U *H *H ^

•HU U CO U U

Η ‘Η *H Μ ·γ( ·Η

° __* _ G

*H

r—l iH iH <—» ·—» ij to id (0 ττ TJ Ό Ό · VO H · VO H d)

•ri *r4 -H 6 Λ <Λ E <Λ (Λ C

j > > > Η H CO Ö H 00 P= (¾ w in ^ • · · Λ *—* Λ *~·» /i\ ι n G jj σι j_> m .u r- ft · co Λ · oo

^ O U<ri u <n U οί ·η *— ή —' CQ

Μ *h <Γι -H cri -H <Ti · ü η · ü n ut ι 03 QH Q |H pHhacomfocotn " ------ φ en jj G ö 4-> o ή rn « rS H <0 ri

Bh a> ε -U

<e Λ σ> co co H

•Η Λ U O 0) 2 2 7t ft ft W K S « Q ü ______ 0) β H ^ 0) o

I Ό 4) -Η I CQ

aifiöi Cn Ό cq β 2

0) 0) G 00)410) M

4>tna>Q) u u (na) m aoDig vu o D) H ï-is K Mo ai doi HO üj

6 ft 4J o < M ft +J riSlH

------ 2 o t> ** rH i—1 r-4 ^ E Ë Η Η E l-r.

\ H \ Ë Ë \ nj u* ο> ε w ^ \ en i^ö »ε -^εοιοιοίε H O) Ë Ë Ë ._J Γ1 a o go o [j Ij om inwooin (Ολ< Q tS ΙΟΟΙΓ'Μ'ίΜ jj j-l w ------π) h d V, . m o o § na. 4-i ι t o c1 .—I w .mTini ei o Π 0) (umc'OJni -H 44 NU 4-> rn

Oio hwo ι» ά ÖU rj ”

O 44 ι O 44 > S !r!jL J

44Bi rH440<C r-4 X UrH *H4t

_ άιβ 044ά«0 o oc _Ω Π5 i—IQ

e So -HrtSOH -H 440 η “ η μ w *H Χβ TJrtXÖO Ό Ό44 HHO d O OO >44400.0 (4 é>4) Sn ^ Ü II (I) X 44 44 44 4) 44 44 ¾ 44*4 CSU ΓΓ ÏV ^ 4) Ό4) U Η Ό 4) 4J U 14 ID) N N (0 u Nu ramsux an) ^4) ddxlr-li> oi cs m cs > cs η H cs 44 Htn H) 1) U (O \ -----:--dl ffl Μ fl ï

4 l -H

u I H I I II II II > d o ι a q es o ι a & » π » ^ CJBSOojH fflülMJ r~>

oae5Bi5> a h o 3 NffiffixJ-H

oBownaig Sajo 3a rnooriM

44 id S h H a a aawpi hh pquuun

cs a cc m cs o a a d q êh q e-> NN4J-H

LI II PQ PQ m Q oV>

UI O UI

Η H

1017075 - 7 -

In US 5.183.814 voorbeeld 3 wordt een injectiepre-paraat van fulvestrant op oliebasis beschreven dat 50 mg fulvestrant, 400 mg benzylalcohol en voldoende ricinusolie om de oplossing op een volume van 1 ml te brengen omvat. De 5 bereiding van een preparaat als beschreven in US 5.183.814 op commerciële schaal zal worden gecompliceerd door de hoge alcoholconcentratie. Het is daarom noodzakelijk de alcohol-concentratie in fulvestrantpreparaten te verlagen en tegelijkertijd precipitatie van fulvestrant uit het prepa-10 raat te voorkomen.

Tabel 2 toont de oplosbaarheid van fulvestrant in een aantal verschillende oplosmiddelen.

Tabel 2 - Oplosbaarheid van fulvestrant 15 Oplosmiddel Oplosbaarheid (mg/ml bij 25°C)

Water 0,001

Arachideolie 0,45

Sesamolie 0,58

Ricinusolie ~20 20 Miglyol 810 3,06

Miglyol 812 2,72

Ethyloleaat 1,25

Benzylbenzoaat 6,15

Isopropylmyristaat 0,80 25 Span 85 (oppervlakteactieve stof) 3,79

Ethanol >200

Benzylalcohol >200 30 Hieruit blijkt dat fulvestrant significant beter oplosbaar is in ricinusolie dan in elk van de andere geteste oliën. Het grotere solvaterende vermogen van ricinusolie voor steroïde verbindingen is bekend en wordt toegeschreven aan het grote aantal hydroxygroepen van 35 ricinolzuur, het belangrijkste bestanddeel van de vetzuren '[01 ? .

1 * l V- i V^/ - 8 - in de in ricinusolie aanwezige triglyceriden - zie (Riffkin et al., J. Pharm. Sci., (1964), 53, 891).

Echter zelfs bij gebruik van het beste oplosmiddel op oliebasis, ricinusolie, hebben we gevonden dat het niet 5 mogelijk is fulvestrant zodanig in alleen een oplosmiddel op oliebasis op te lossen dat een concentratie wordt bereikt die hoog genoeg is om een patiënt door injectie van een klein volume te behandelen en een therapeutisch significante afgiftesnelheid te bereiken. Om een therapeutisch 10 significante afgiftesnelheid te bereiken zou de noodzakelijke hoeveelheid fulvestrant een groot preparaatvolume vereisen, ten minste 10 ml. Hiervoor zou de arts een excessief groot preparaatvolume moeten injecteren om een dosis toe te dienen die hoog genoeg is voor therapie bij de 15 mens.

De huidige richtlijnen bevelen aan dat er niet meer dan 5 ml vloeistof per injectie intramusculair wordt geïnjecteerd. De farmacologisch actieve dosis die nodig is voor een langwerkend depotpreparaat van fulvestrant voor 20 één maand is ongeveer 250 mg. Wanneer het zou worden opgelost in alleen ricinusolie, zou fulvestrant daarom moeten worden toegediend in ten minste 10 ml ricinusolie.

Het is mogelijk gebruik te maken van de toevoeging van organische oplosmiddelen waarin fulvestrant vrijelijk 25 oplosbaar is en die mengbaar zijn met ricinusolie, zoals een alcohol. Bij toevoeging van hoge concentraties van een alcohol zijn concentraties van meer dan 50 mg/ml fulvestrant in een ricinusoliepreparaat te bereiken, waarmee een injectievolume van <5 ml wordt bereikt - zie onderstaande 30 tabel 3. Wij hebben verrassenderwijs gevonden, dat het inbrengen van een niet-waterig esteroplosmiddel dat mengbaar is met de ricinusolie en een alcohol het oplossen van fulvestrant tot een concentratie van ten minste 50 mg/ml verrassend vergemakkelijkt - zie onderstaande tabel 3. Deze 35 bevinding is verrassend omdat de oplosbaarheid van fulvestrant in niet-waterige esteroplosmiddelen - zie bovenstaande tabel 2 - significant lager is dan de oplosbaarheid 1017075 - 9 - van fulvestrant in een alcohol. De oplosbaarheid van ful-vestrant is ook lager in niet-waterige esteroplosmiddelen dan de oplosbaarheid van fulvestrant in ricinusolie.

Derhalve voorziet de uitvinding in een farmaceu-5 tisch preparaat omvattende fulvestrant (bij voorkeur is fulvestrant aanwezig in een hoeveelheid van 3-10% w/v, 4-9% w/v# 4-8% w/v, 4-7% w/v, 4-6% w/v en liefst ongeveer 5% w/v) in een ricinoleaatdrager, een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel en een farmaceutisch 10 aanvaardbare alcohol, waarbij het preparaat geschikt is voor intramusculaire toediening en gedurende ten minste 2 weken een therapeutisch significante fulvestrantconcentra-tie in bloedplasma bereikt.

De uitvinding voorziet verder in een farmaceutisch 15 preparaat dat fulvestrant omvat, waarbij het preparaat geschikt is voor intramusculaire injectie bij een mens, en dat in staat is na injectie gedurende ten minste 2 weken een therapeutisch significante fulvestrantconcentratie in bloedplasma te bereiken.

20 Verder voorziet de uitvinding in een farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor intramusculaire injectie, omvattende fulvestrant, 30 gew.% of minder van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol per volume preparaat, ten minste 1 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-25 waterig esteroplosmiddel dat mengbaar is met een ricinoleaatdrager per volume preparaat, en een voldoende hoeveelheid van een ricinoleaatdrager voor de bereiding van een preparaat dat in staat is na injectie gedurende ten minste 2 weken een therapeutisch significante fulvestrantconcen-30 tratie in bloedplasma te bereiken.

Verder voorziet de uitvinding in een farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor intramusculaire injectie, omvattende fulvestrant; 30 gew.% (bij voorkeur 30 gew.% en in het ideale geval 25 gew.%) of minder van een farmaceu-35 tisch aanvaardbare alcohol per volume preparaat, ten minste 1 gew.% (bij voorkeur ten minste 5 gew.% of in het ideale geval 10 gew.%) van een farmaceutisch aanvaardbaar niet- 1 0 f ^ /' "" 5 - 10 - waterig esteroplosmiddel dat mengbaar is met een ricinole-aatdrager per volume preparaat, en een voldoende hoeveelheid van een ricinoleaatdrager voor de bereiding van een preparaat met ten minste 45 mg/ml fulvestrant.

5 Ter voorkoming van eventuele twij fel bij gebruik van de term gew.% per volume preparaat voor de bestanddelen van het preparaat bedoelen we dat in een eenheidsvolume van het preparaat een bepaald percentage van het bestanddeel aanwezig zal zijn, bijvoorbeeld bij 1 gew.% per volume 10 preparaat zal een volume van 100 ml van het preparaat 1 g van het bestanddeel bevatten. Ter verdere illustratie gew.% x per volume preparaat gewicht van x in 1 ml preparaat 30% 300 mg 15 20% 200 mg 10% 100 mg 5% 50 mg 1% 10 mg 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

t ft 7 L

Farmaceutische preparaten met voorkeur volgens de 2 uitvinding zijn als boven beschreven, waarin: 3 1. Het totale volume van het preparaat 6 ml of 4 minder is en de concentratie fulvestrant ten 5 minste 45 mg/ml is; 6 2. De totale hoeveelheid fulvestrant in het pre 7 paraat 250 mg of meer is en het totale volume 8 van het preparaat 6 ml of minder is; 9 3. De totale hoeveelheid fulvestrant in het pre 10 paraat 250 mg is en het totale volume van het 11 preparaat 5-5,25 ml is.

12

Het is duidelijk dat in het preparaat een overmaat 13 preparaat kan worden opgenomen om de behandelend arts of 14 zorgverlener in staat te stellen de vereiste dosis toe te 15 dienen. Wanneer daarom een dosis van 5 ml vereist is, is 16 het aan te bevelen dat er bovendien een overmaat van tot 0,25 ml, bij voorkeur 0,15 ml, in het preparaat aanwezig is. Het preparaat wordt kenmerkend aangeboden in een flesje - 11 - of een voorgevulde injectiespuit, die een eenheidsdosis van het hierin beschreven preparaat bevat. Dit zijn verdere aspecten van de uitvinding.

Voorkeursconcentraties van een in één van de bo-5 vengenoerade preparaten aanwezige farmaceutisch aanvaardbare alcohol zijn: ten minste 3% w/v, ten minste 5% w/v, ten minste 7% w/v, ten minste 10% w/v, ten minste 11% w/v, ten minste 12% w/v, ten minste 13% w/v, ten minste 14% w/v, ten minste 15% w/v, en bij voorkeur ten minste 16% w/v. Maxima- 10 le concentraties met voorkeur voor de in het preparaat aanwezige farmaceutisch aanvaardbare alcohol zijn: 28% w/v of minder, 22% w/v of minder en 20% w/v of minder. Voor-keurstrajecten voor de in een van de bovengenoemde preparaten aanwezige farmaceutisch aanvaardbare alcohol worden 15 gekozen uit de boven beschreven minimum- en maximumwaarden en zijn bij voorkeur: 3-35% w/v, 4-35% w/v, 5-35% w/v, 5-32% w/v, 7-32% w/v, 10-30% w/v, 12-28% w/v, 15-25% w/v, 17-23% w/v, 18-22% w/v en in het ideale geval 19-21% w/v.

De farmaceutisch aanvaardbare alcohol kan bestaan 20 uit één alcohol of een mengsel van twee of meer alcoholen, bij voorkeur een mengsel van twee alcoholen. Farmaceutisch aanvaardbare alcoholen met voorkeur voor parenterale toediening zijn ethanol, benzylalcohol of een mengsel van ethanol en benzylalcohol, bij voorkeur zijn ethanol en ben-25 zylalcohol in het preparaat aanwezig in dezelfde hoeveelheden w/v. Bij voorkeur bevat de preparaatalcohol 10% w/v ethanol en 10% w/v benzylalcohol.

Het farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige esteroplosmiddel kan bestaan uit één of een mengsel van 30 twee of meer farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige es-teroplosmiddelen, bij voorkeur slechts één. Een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel met voorkeur voor parenterale toediening wordt gekozen uit benzyl-benzoaat, ethyloleaat, isopropylmyristaat, isopropylpal-35 mitaat en een mengsel van twee of meer daarvan.

De ricinoleaatdrager moet in het preparaat aanwezig zijn in een hoeveelheid van ten minste 30 gew.% per 1017075 - 12 - volume van het preparaat, in het ideale geval ten minste 40 of ten minste 50 gew.% per volume preparaat.

Het zal voor een deskundige duidelijk zijn dat de farmaceutisch aanvaardbare alcohol van een zodanige kwali-5 teit zal zijn dat hij voldoet aan farmacopee-standaarden (zoals die zijn beschreven in de Amerikaanse, Britse, Europese en Japanse farmacopee) en als zodanig wat water en mogelijk andere organische oplosmiddelen zal bevatten. Zo bevat bijvoorbeeld ethanol in de Amerikaanse farmacopee 10 niet minder dan 94,9 vol.% en niet meer dan 96,0 vol.% ethanol bij meting bij 15,56°C. Gedehydrateerde alcohol in de Amerikaanse farmacopee bevat niet minder dan 99,5 vol.% ethanol bij meting bij 15,56°C.

Voorkeursconcentraties van het in één van de 15 bovengenoemde preparaten aanwezige farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige esteroplosmiddel zijn: ten minste 5% w/v., ten minste 8% w/v., ten minste 10% w/v, ten minste 11% w/v, ten minste 12% w/v, ten minste 13% w/v, ten minste 15% w/v, ten minste 16% w/v, ten minste 17% w/v, ten minste 20 18% w/v, ten minste 19% w/v en ten minste 20% w/v. Maximale concentraties van het farmaceutisch aanvaardbare niet-wate-rige esteroplosmiddel zijn: 60% w/v of minder, 50% w/v of minder, 45% w/v of minder, 40% w/v of minder, 35% w/v of minder, 30% w/v of minder en 25% w/v of minder. Een voor-25 keursconcentratie is 15% w/v. Voorkeurstrajecten voor het in een van de bovengenoemde preparaten aanwezige farmaceutisch aanvaardbare esteroplosmiddel worden gekozen uit de boven beschreven minimum- en maximumwaarden en zijn bij voorkeur: 5-60% w/v, 7-55% w/v, 8-50% w/v, 10-50% w/v, 10-30 45% w/v, 10-40% w/v, 10-35% w/v, 10-30% w/v, 10-25% w/v, 12-25% w/v, 12-22% w/v, 12-20% w/v, 12-18% w/v, 13-17% w/v en in het ideale geval 14-16% w/v. Bij voorkeur is het esteroplosmiddel benzylbenzoaat, liefst in een hoeveelheid van ongeveer 15% w/v.

35 Het zal voor een deskundige duidelijk zijn dat het farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige esteroplosmiddel van een zodanige kwaliteit zal zijn dat het voldoet aan

t 0 i V

- 13 - farmacopee-standaarden (zoals beschreven in de Amerikaanse, Britse, Europese en Japanse farmacopee).

Voorkeurscombinaties van farmaceutisch aanvaardbare alcohol en farmaceutisch aanvaardbaar esteroplosmiddel 5 in het preparaat zijn hieronder weergegeven:

Farmaceutisch aanvaardbare Farmaceutisch aanvaardbare alcohol (% w/v) niet-waterige ester (% w/v) 10-30 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 13-17 en idealiter 14-16 10 17-23 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 13-17 en idealiter 14-16 3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7- 10-35 32, 10-30, 12-28, 15-25, 17-23, 18-22 en idealiter 19-21 15 3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7- 12-18 32, 10-30, 12-28, 15-25, 17-23, 18-22 en idealiter 19-21 ethanol en benzylalcohol, benzylbenzoaat, liefst in 20 liefst elk in een hoeveel- een hoeveelheid van ongeheid van ongeveer 10% veer 15%

Met het gebruik van de term ricinoleaat drager bedoelen we een olie die voor een deel (ten minste 20%, 25 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% of 95% w/v) bestaat uit triglyceriden van ricinolzuur. De ricinoleaatdrager kan een 1017075 - 14 - synthetische olie zijn of is geschikt ricinusolie, in het ideale geval volgens farmacopee-standaarden zoals boven beschreven.

Wij hebben verrassend gevonden dat de bovengenoem-5 de preparaten van de uitvinding na intramusculaire injectie voorzien in een bevredigende afgifte van fulvestrant gedurende lange tijd.

Deze bevinding is alleszins verrassend om de volgende redenen.

10 1. In het verleden zijn door de aanvragers intra musculaire injecties van fulvestrant in de vorm van een waterige suspensie getest. We vonden uitgebreide lokale weef-selirritatie op de injectieplaats alsook een slecht afgif-teprofiel. Aangenomen wordt dat de weefselirritatie/ontste-15 king een gevolg was van de aanwezigheid van fulvestrant in de vorm van vaste deeltjes. Het afgifteprofiel bleek te worden bepaald door de omvang van de op de injectieplaats aanwezige ontsteking/irritatie en deze was variabel en moeilijk te beheersen. Bovendien was de afgiftesnelheid van 20 fulvestrant niet hoog genoeg om klinisch significant te zijn.

2. Onze bevindingen uit studies met 14C-gemerkte benzylalcohol laten zien dat het snel van de injectieplaats verdwijnt en binnen 24 uur na toediening uit het lichaam 25 wordt verwijderd.

Het zou te verwachten zijn dat ethanol ten minste even snel, zo niet sneller, van de injectieplaats verdwijnt .

Het is bekend dat benzylbenzoaat wordt gemetaboli-30 seerd door conjugatie aan glycine onder de vorming van hippuurzuur door de menselijke lever en in de urine wordt uitgescheiden - Martindale: The Extra Pharmacopoeia 32e editie, pagina 1103, en daarom is het onwaarschijnlijk dat benzylbenzoaat bij gebruik gedurende de gehele lange afgif-35 teperiode op de injectieplaats aanwezig is.

We hebben gevonden dat er ondanks de snelle eliminatie van de extra solubilisatie-excipiënten, dat wil η - ;· . \ ·; I· / / .

* *- i. j —^ - 15 - zeggen de alcohol en het farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige esteroplosmiddel, uit de preparaatdrager en van de plaats van de injectie na injectie van het preparaat, nog steeds een langdurige afgifte van fulvestrant in therapeu-5 tisch significante hoeveelheden door het preparaat van de uitvinding kan worden bereikt.

Met het gebruik van de term "therapeutisch significante hoeveelheden" bedoelen we dat bloedplasmaconcentra-ties van ten minste 2,5 ng/ml, in het ideale geval ten min-10 ste 3 ng/ml, ten minste 8,5 ng/ml en tot 12 ng/ml fulvestrant bij de patiënt worden bereikt. Bij voorkeur moeten de bloedplasmaspiegels minder dan 15 ng/ml zijn.

Met het gebruik van de term "langdurige afgifte" bedoelen we dat ten minste twee weken, ten minste drie we-15 ken en bij voorkeur ten minste vier weken continue afgifte van fulvestrant wordt bereikt. In een voorkeursaspect wordt langdurige afgifte bereikt gedurende 36 dagen. Bij voorkeur duurt langdurige afgifte van fulvestrant ten minste 2-5 weken en met meer voorkeur de volgende perioden (weken): 20 2,5-5, 2,5-4, 3-4, 3,5-4 en liefst ten minste ongeveer 4 weken.

Het zal duidelijk zijn dat de behandelend arts de intramusculaire injectie mogelijk in gedeelde doses wenst toe te dienen, dat wil zeggen dat een preparaat van 5 ml 25 opeenvolgend wordt toegediend in twee aparte injecties van 2,5 ml, dit is een volgend aspect van de uitvinding.

Het eenvoudig in oplossing brengen van fulvestrant in een vloeibaar preparaat op oliebasis is geen garantie voor een goed afgifteprofiel of het ontbreken van precipi-30 tatie van geneesmiddel na injectie op de injectieplaats.

Tabel 3 toont de oplosbaarheid van fulvestrant in een ricinusoliedrager die bovendien de alcoholen ethanol en benzylalcohol bevat met of zonder benzylbenzoaat. De resultaten tonen duidelijk het positieve effect van benzylbenzo-35 aat op de oplosbaarheid van fulvestrant in ricinusolie, ondanks dat fulvestrant een lagere oplosbaarheid heeft in benzylbenzoaat dan in alcohol of ricinusolie.

1017075 U II I I I I 0 in

CN

4J O 05 n in in in o o o Η Η H 4-> Η H Λ_____ ®

•H

I—1 O 4-) o m in in Ο o id G Η H -U H O' G_____

H

Ü -rl

U

4-) O

ö ο o in ο o in -r| t-I rH r-1 i) rl

4J

g Π)

U 4-) O

ο > ο ο 0 o in

Q) ^ Η H 4J H

> JS-----

rH

G A° 4-1

Ö 4-) O

α o in Ο ο jj h in h 4-) h in Ό •rl 4)

I £ 4-> O

.. S Ο Ο O ID

2 H in 4-) H

H ID

Λ----- 1 m o

i—I

Pi 4J O

O in ο o id in in h 4-) h m Pi_____ o-----

4J

nt

flj 4-> O

Ο ο ο ΟΝ in in 4-> h 05 a______

CD

A

rH

>1 I

N tQ

G <U

<U >

A rH

G 4-4 ns

> G

, G

A >

0 4J

,® ^ H G T) r—.

o\° 0 G -Η I—i

^ ID Λ 0 <ü (U H

W σι ο N -η Λ '•'v.

^ U G rH h in 1 rH <U ο G g I—I CÖ ,Ρ 03 G 1—1 m O rH H G Xi

' G >1 >1 G to 4J

G N N -H 0 G

® ,G G G Ο H G

Λ 4-) Φ (D -H Pi iH

® W pq PQ Pi O 4-)

π I I

ID

ί ύ Ί ft.: !: i.

- 17 -

De volgende tabel 4 toont de oplosbaarheid van fulvestrant in een reeks preparaten op oliebasis die dezelfde hoeveelheden alcohol en benzylbenzoaat bevatten, maar waarin de olie wordt gevarieerd. De gegevens tonen ook 5 de oplosbaarheid van fulvestrant na verwijdering van de alcoholen .

Tabel 4

Vergelijking van oplosbaarheid van fulvestrant in prepara-10 ten op oliebasis met en zonder alcoholen

PreparaatOplosbaarheid van fulvestrant mg/ml @ 25°C

Complete Drager minus drager alcoholen

Op basis van ricinusolie 81,2 12,6

Op basis van Miglyol 812-N 86,8 1,7

Op basis van sesamolie/ri- 70,1 4,4 15 cinusolie (1:1)

Op basis van sesamolie 45,7 0,7

Op basis van arachideolie 40,2 <0,2 {a) Preparaten met complete drager omvatten ethanol 20 [96%] (10%) , benzylalcohol (10%) en benzylbenzoaat (15%), op volume gebracht met de vermelde olie. Aan elk oplosmiddelmengsel werd overmaat fulvestrant toegevoegd en de oplosbaarheid werd bepaald.

1017075 - 18 -

Effect van samenstelling op precipitatie van fulvestrant op de injectieplaats

Dagen

Preparaat3 2 3 4 7 10 3051 5 Preparaat FI op basis 00 00000 van ricinusolie

Preparaat F2 op basis ++b +++ +++ +++ +++ ++ 0

van Miglyol 812-N

Preparaat F3 op basis +° ++ ++ +++ ++++ 10 van sesamolie/ricinus-olie 0, +, ++, +++ = Precipitatiegraad (Geen gedetecteerd,

Licht, Matig, Ernstig) 15 3 Preparaten omvatten fulvestrant (5%) , ethanol [96%] (10) , benzylalcohol (10%) en benzylbenzoaat (15%), op volume gebracht met de vermelde olie b Hoofdzakelijk grote naaldvormige kristal- 20 len c Kleine naalden en/of bundels kristallen

Precipitatie van fulvestrant en het afgifteprofiel werden met de bovenstaande preparaten bepaald in een in vi-25 vo-studie met konijnen.

Figuur 1 toont het afgifteprof iel in vivo van de vier preparaten uit het tweede deel van tabel 4 en toont het effect van de vaste oliecomponent op het plasmaprofiel van fulvestrant gedurende vijf dagen na intramusculaire 30 toediening bij konijnen (gegevens genormaliseerd op 50 mg per 3 kg; gemiddelde gegeven; aantal dieren per tijdstip = 8, plasmamonsters onderzocht op fulvestrantgehalte met lc-ms/ms-detectie na oplosmiddelextractie). Zoals men kan zien, vertoonde het ricinusoliepreparaat een bijzonder ge- 10171, Γ - - 19 - lijkmatig afgifteprofiel zonder tekenen van precipitatie van fulvestrant op de injectieplaats.

Verder voorziet de uitvinding daarom in een farmaceutisch preparaat met langdurige afgifte dat geschikt 5 is voor intramusculaire injectie omvattende fulvestrant; 35 gew.% (bij voorkeur 30 gew.% of in het ideale geval 25 gew.%) of minder van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol per volume preparaat, ten minste 1 gew.% (bij voorkeur ten minste 5 of in het ideale geval 10 gew.%) van 10 een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmid-del dat mengbaar is met een ricinoleaatdrager per volume preparaat, en een voldoende hoeveelheid van een ricinoleaatdrager, rekening houdend met de toevoeging van eventuele verdere farmaceutisch aanvaardbare excipiënten, voor de 15 bereiding van een preparaat met ten minste 45 mg/ml fulvestrant .

De uitvinding voorziet verder in een als boven gedefinieerd farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor intramusculaire toediening voor gebruik bij medische 20 therapie.

Verder voorziet de uitvinding in een werkwijze voor de behandeling van een goedaardige of kwaadaardige ziekte van de borst of het voortplantingsstelsel, bij voorkeur de behandeling van borstkanker, door een mens die 25 een dergelijke behandeling nodig heeft door middel van intramusculaire injectie een farmaceutisch preparaat met langdurige afgifte op basis van een ricinoleaatdrager toe te dienen omvattende ten minste 45 mg/ml fulvestrant; 35 gew.% (bij voorkeur 30 gew.% of in het ideale geval 25 30 gew.%) of minder van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol per volume preparaat, ten minste 1 gew.% (bij voorkeur ten minste 5 gew.% of in het ideale geval 10 gew.%) van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel dat mengbaar is met een ricinoleaatdrager per volume 35 preparaat.

Bij voorkeur wordt 5 ml van de intramusculaire injectie toegediend.

1 Of 7'r ”

' I

- 20 -

De uitvinding voorziet verder in het gebruik van fulvestrant bij de bereiding van een als boven beschreven farmaceutisch preparaat voor de behandeling van een goedaardige of kwaadaardige ziekte van de borst of het voort-5 plantingsstelsel, bij voorkeur de behandeling van borstkanker .

Aanvullende excipiënten die gewoonlijk worden gebruikt bij de bereiding' van preparaten, zoals bijvoorbeeld een antioxidant conserveermiddel, een kleurstof of 10 een oppervlakteactieve stof, kunnen worden gebruikt. Een eventuele excipiënt met voorkeur is een oppervlakteactieve stof.

Zoals boven beschreven is fulvestrant bruikbaar bij de behandeling van oestrogeen-afhankelijke indicaties 15 zoals borstkanker en gynaecologische aandoeningen zoals en-dometriose.

Behalve fulvestrant wordt momenteel een ander soortgelijk type molecuul klinisch onderzocht. SH-646 (11/?-fluor-7a- (14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-aza-20 pentadecyl) estra-1,3,5 (10)-trieen-3,17/S-diol) is ook mogelijk een verbinding met dezelfde wijze van werking als fulvestrant en heeft een sterk gelijkende chemische structuur. Aangenomen wordt dat de verbinding ook op fulvestrant gelijkende fysische eigenschappen zal hebben en daarom is de 25 onderhavige uitvinding ook van toepassing op deze verbinding.

De uitvinding voorziet verder in een farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor intramusculaire injectie, omvattende lljS-fluor-7a-(14,14,15,15,15-pentafluor-6- 30 methyl-10-thia-6-azapentadecyl) est ra-1,3,5 (10) - trieen-3,17jS-diol; 35 gew.% of minder van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol per volume preparaat, ten minste 1 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplos-middel dat mengbaar is met een ricinoleaatdrager per volume 35 preparaat, en een voldoende hoeveelheid van een ricinoleaatdrager voor de bereiding van een preparaat met ten minste 45 mg/ml ll/?-f luor-7a- (14,14,15,15,15-pentaf luor-6- 1017075 t - 21 - methyl-lO-thia-6-azapentadecyl) est ra-1,3,5(10) - trieen-3,17/3-diol.

Verdere aspecten van de uitvinding zijn die zoals boven beschreven maar met SH-646 in plaats van fulvestrant.

5

Preparaatvoorbeeld

Fulvestrant wordt gemengd met alcohol en benzylal-cohol en geroerd totdat het volledig is opgelost. Benzyl-benzoaat wordt toegevoegd en de oplossing wordt op het 10 eindgewicht gebracht met ricinusolie en geroerd (gemakshalve wordt gewicht gebruikt in plaats van volume door gebruik van de verhouding gewicht/volume). De bulkoplossing wordt bedekt met stikstof. De oplossing wordt gesteriliseerd door middel van filtratie met behulp van één of twee filters met 15 een poriegrootte van 0,2 μχα. Het steriele filtraat wordt onder stikstof gehouden terwijl het onder aseptische omstandigheden wordt overgebracht in gewassen en gedepyroge-niseerde steriele primaire houders, bijvoorbeeld flesjes of voorgevulde injectiespuiten. In de primaire verpakking 20 wordt een overschot opgenomen ter vergemakkelijking van het af nemen van het dosisvolume. De primaire verpakkingen worden overdekt met steriele stikstof alvorens ze aseptisch te verzegelen.

25 Zie ook onderstaand werkwijze-stroomschema

Hoeveelheden van elke component van het preparaat worden gekozen afhankelijk van de vereiste preparaatspeci-ficatie, waarvan voorbeelden boven zijn beschreven. Zo 30 worden bijvoorbeeld hoeveelheden van elke component toegevoegd voor de bereiding van een preparaat dat bevat 10% w/v benzylalcohol 10% w/v ethanol 15% w/v benzylbenzoaat 35 250 mg fulvestrant op elke 5 ml uiteindelijk preparaat en de resterende hoeveelheid als ricinusolie i n t; v7' 7 I · · I. » V..'.. jj v.„ - 22 - » STROOMSCHEMA VAN DE BEREIDING Bestanddelen/componenten Werkwij ze

Fulvestrant -► STAP 1: OPLOSSEN VAN

Alcohol ACTIEF MIDDEL

Benzylalcohol - "

Benzylbenzoaat -STAP 2: MENG

_ II

Ricinusolie -STAP 3: BRENG OP

-GEWICHT

STAP 4: FILTREER STERIEL (0,2 μτη) IN BULKOPVANGVAT

i

STAP 5: STERIELE (0,2 μχη) IN-LIJN-FILTRATIE

STAP S: ASEPTISCH VULLEN EN AFSLUITEN MET STOP

I'

STAP 7: VISUELE INSPECTIE

1017075 * - 23 - »

Literatuur 1. Bowler J., Lilley T.J., Pittam J.D., Wakeling A.E. Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids 989; 5471-99.

5 2. Wakeling A.E. Novel pure antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects. American New York Academy Science 1990a; 595: 348-56.

10 3. Wakeling A.E. Steroidal pure antioestrogens. In Lippman M. , Dickson R., red. Regulatory mechanisms in breast cancer. Boston: Kluwer Academic, 1990b: 239-57.

4. Wakeling A.E. Therapeutic potential of pure antioestro-15 gens in the treatment of breast cancer. Journal Steroid

Biochemistry 1990c; 37: 771-5.

5. Wakeling A.E., Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. Journal Endocrinology 1987; 112: R7-10.

20 6. Wakeling A.E., Bowler J. Biology and mode of action of pure antioestrogens. Journal Steroid Biochemistry 1988; 3: 141-7.

1 01 V; V 5

Claims

1. Farmaceutisch preparaat omvattende fulvestrant 10 in een ricinoleaatdrager, een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel en een farmaceutisch aanvaardbare alcohol, waarbij het preparaat geschikt is voor intramusculaire toediening en gedurende ten minste 2 weken een therapeutisch significante fulvestrantconcentratie in 15 bloedplasma bereikt.

2. Farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor intramusculaire injectie, omvattende fulvestrant, 30 gew.% of minder van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol per volume preparaat, ten minste 1 gew.% van een farmaceutisch 20 aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel dat mengbaar is met een ricinoleaatdrager per volume preparaat, en een voldoende hoeveelheid van een ricinoleaatdrager voor de bereiding van een preparaat dat in staat is na injectie gedurende ten minste 2 weken een therapeutisch significante 25 fulvestrantconcentratie in bloedplasma te bereiken.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, waarbij de bereikte fulvestrantconcentratie in bloedplasma ten minste 2,5 ng/ml is gedurende ten minste 2 weken.

4. Farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor intramusculaire injectie, omvattende fulvestrant, 30 gew.% of minder van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol per volume preparaat, ten minste 1 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel dat mengbaar is 35 met een ricinoleaatdrager per volume preparaat, en een voldoende hoeveelheid van een ricinoleaatdrager voor de l i I 'J L V' <1 - - 25 - bereiding van een preparaat met ten minste 45 mg/ml fulves-trant.

5. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1-4, dat 25% w/v of minder van een farmaceutisch aanvaardbare 5 alcohol bevat.

6. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5, dat 20% w/v of minder van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol bevat.

7. Farmaceutisch preparaat volgens één der conclu-10 sies 1-6, dat 60% w/v of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.

8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, dat 50% w/v of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.

9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, dat 45% w/v of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.

10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, dat 4 0% w/v of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar 20 niet-waterig esteroplosmiddel bevat.

11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, dat 35% w/v of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.

12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, 25 dat 3 0% w/v of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.

13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, dat 25% w/v of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.

14. Farmaceutisch preparaat volgens één der conclusies 1-13, waarbij de farmaceutisch aanvaardbare alcohol een mengsel van ethanol en benzylalcohol is.

15. Farmaceutisch preparaat volgens één der conclusies 1-14, waarbij het farmaceutisch aanvaardbare 35 niet-waterige esteroplosmiddel wordt gekozen uit benzylben- zoaat, ethyloleaat, isopropylmyristaat, isopropylpalmitaat en een mengsel van twee of meer daarvan. 1017075 • ♦ - 26 -

16. Farmaceutisch preparaat volgens één der conclusies 1-15, waarbij het farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige esteroplosmiddel benzylbenzoaat is.

17. Farmaceutisch preparaat volgens één der con-5 clusies 1-16, waarbij het totale volume van het preparaat 6 ml of minder is en de concentratie fulvestrant ten minste 45 mg/ml is.

18. Farmaceutisch preparaat volgens één der conclusies 1-17 waarbij de totale hoeveelheid fulvestrant in 10 het preparaat 250 mg of meer is en het totale volume van het preparaat 6 ml of minder is.

19. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 18, waarbij de totale hoeveelheid fulvestrant in het preparaat 250 mg is en het totale volume van het preparaat 5 tot 5,25 15 ml is.

20. Farmaceutisch preparaat volgens één der conclusies 1-19, waarbij de farmaceutisch aanvaardbare alcohol een mengsel van 10 gew.% ethanol per volume preparaat, 10 gew.% benzylalcohol per volume preparaat en 15 gew.% 20 benzylbenzoaat per volume preparaat is en de ricinoleaat-drager ricinusolie is.

21. Farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor intramusculaire injectie volgens één der conclusies 1-20, voor gebruik bij medische therapie.

22. Gebruik van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutisch preparaat volgens één der conclusies 1-20 voor de behandeling van een goedaardige of kwaadaardige ziekte van de borst of het voortplantingsstelsel. 30 ***** I. ü' : ( u ó ^