KR20040010841A

KR20040010841A - 풀베스트란트의 근육내 주사용 약학 제제

Info

Publication number: KR20040010841A
Application number: KR10-2004-7000153A
Authority: KR
Inventors: 카힐줄리케이; 겔러트폴리차드; 어빙앨런마샬
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2001-07-07
Filing date: 2002-07-03
Publication date: 2004-01-31
Also published as: GB0116619D0; ZA200400079B

Abstract

본 발명은 리시놀레에이트 비히클에 혼화성인 1 이상의 알콜 및 비수성 에스테르 용매를 추가로 포함하는 리시놀레에이트 비히클 중의 용액 내 100 mg/㎖의 농도로 화합물 풀베스트란트, 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 함유하는, 주사 투여용에 적합한 서방형 약학 제제에 관한 것이다.

Description

풀베스트란트의 근육내 주사용 약학 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR THE INTRAMUSCULAR ADMINISTRATION OF FULVESTRANT}

에스트로겐 상실은 유방 및 생식관의 많은 양성 및 악성 질환의 치료에 기초가 된다. 폐경전 여성에게서, 이것은 수술, 방사선요법 또는 의료 수단을 통하여 난소 기능의 절제에 의하여 달성될 수 있으며, 폐경후 여성에게서는 아로마타제 억제제를 사용함으로써 달성될 수 있다.

에스트로겐 투여 중지에 대한 대안의 접근법은 항에스트로겐으로 에스트로겐을 길항 작용하는 것이다. 이것은 에스트로겐 응답 조직의 핵에 존재하는 에스트로겐 수용체(ER)에 결합하고 이와 경쟁하는 약물이다. 종래의 비스테로이드계 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜은 ER 결합에 대해 효과적으로 경쟁하지만, 그 유효성은 이들이 나타내는 부분 작동 작용에 의해 종종 제한되며, 에스트로겐 매개 활성의불완전한 차단을 초래한다(Furr and Jordan, Pharmacology & Therapeutics, 25: 127-206, 1986; May and Westley, J. Biol. Chem. 262: 15894-15899, 1987).

작동 작용 특성을 나타내는 비스테로이드계 항에스트로겐에 대한 가능성은 에스트로겐의 어떠한 정상적인 전사 호르몬 반응 및 그 결과로서의 징후를 활성화시키지 않고 고 친화성으로 ER에 결합하는 신규한 화합물에 대한 연구를 촉구하였다. 그러한 분자는 타목시펜형 리간드와 분명히 구별되고, 에스트로겐의 향성 효과의 완전한 절제를 도출해낼 수 있는 "순수한" 항에스트로겐일 것이다. 그러한 화합물은 에스트로겐 수용체-하향 조절제(E.R.D)로서 언급된다. 신규하고 순수한 항에스트로겐의 설계 및 테스트에 대한 원리는 문헌(Bowler et. al. 1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990c, Wakeling and Bowler 1987, 1988)에 기재되어 있다.

7α위치에 알킬술피닐 측쇄를 가진 에스트로겐의 스테로이드계 유사체는 에스트로겐성 활성이 결여된 화합물의 첫번째 예를 제공하였다. 이들 중 하나인 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올은 다른 유용한 항에스트로겐에 비해 그 순수한 에스트로겐 길항제 활성 및 유의적으로 증가된 항에스트로겐 효능을 토대로 철저한 연구에 선택되었다. 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올을 이용한 시험관내 발견 및 초기 임상 실험은 에스트로겐 의존성 징후, 예컨대 유방암 및 특정한 양성 부인과 상태에 대한 치료제로서의 약물 개발에서 관심을 불러 일으켰다.

7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 또는 ICI 182, 780은 국제 비독점적 명칭인 풀베스트란트로 불리우는데, 이하에서 이 명칭을 사용한다. 풀베스트란트에 관할 경우, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그것의 임의의 가능한 용매화물을 포함한다.

풀베스트란트는 에스트라디올의 친화성과 유사한 친화성으로 ER에 결합하며, 시험관내 사람 유방암 세포에 대한 에스트라디올의 성장 자극 작용을 완전히 차단한다. 풀베스트란트는 래트, 마우스 및 원숭이에게서 에스트라디올의 자궁향성 작용을 완전히 차단하며, 또한 타목시펜의 자궁향성 활성을 차단한다.

풀베스트란트는 타목시펜 또는 토레미펜과 같은 임상적으로 유용한 항에스트로겐의 특성인 에스트로겐 유사 자극 활성을 갖지 않기 때문에, 보다 신속하고, 완전하거나, 장기간 지속되는 종양 완화; 더 낮은 사망률 또는 치료에 대한 내성의 전개 속도; 및 종양 침습의 감소를 특징으로 하는 개선된 치료 활성을 제공할 수 있다.

무결 성인 래트에서, 풀베스트란트는 골 밀도에 악영향을 미치지 않거나 고나도트로핀 분비를 증가시키는 투여량에서 자궁의 최대 퇴행을 달성한다. 또한, 사람에게도 들어맞는다면, 이 발견은 임상적으로 매우 중요하게 될 것이다. 감소된 골 밀도는 자궁내막증의 에스트로겐 절제 치료의 기간을 제한한다. 풀베스트란트는 시상하부 ER을 차단하지 않는다. 또한, 에스트로겐 절제는 고온 조홍 및 다른 폐경기 증후군을 유발하거나 악화시키는데; 풀베스트란트는 혈-뇌 배리어를 가로지르지 않으므로 그러한 효과를 유발하지 않을 것이다.

유럽 특허 제0 138 504호에는 특정한 스테로이드 유도체가 효과적인 항에스트로겐제라고 개시되어 있다. 이 개시 문헌은 스테로이드 유도체의 제조에 관한 정보를 포함한다. 특히, 화합물 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올은 실시예 35에 개시되어 있으며, 이 화합물은 청구항 4에 구체적으로 거명되어 있다. 또한, 이 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 이 발명의 스테로이드 유도체를 포함하는 약학 조성물 형태의 용도가 제공될 수 있는 것으로 개시되어 있다. 이 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여에 적당한 형태일 수 있다고 상기 특허에 언급되어 있다.

풀베스트란트는 다른 스테로이드계 화합물과 함께, 이들 화합물의 제조를 어렵게 만드는 특정 물성을 나타낸다. 풀베스트란트는 다른 스테로이드계 화합물과 비교하더라도 특히 친지성 분자이며, 그 수용해도는 10 ng㎖^-1정도로 매우 낮다(이것은 물/용매 혼합물 용질로부터의 평가치인데, 그 이유는 이 저 용해도는 물만의 용질에서는 달성될 수 없기 때문이다).

현재, 시판되고 있는 다수의 서방형 주사용 스테로이드계 제제가 있다. 통상적으로 이들 제제는 용매로서 오일을 사용하며, 여기에 추가의 부형제가 존재할 수 있다.

미국 특허 제5,183,814호의 실시예 3에는, 풀베스트란트 50 mg, 벤질 알콜 400 mg 및 용액의 부피가 1 ㎖가 되도록 충분한 피마자유를 포함하는 풀베스트란트의 오일계 주사 제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,183,814호에 기재된 바와 같은 제제의 시판 규모의 제조는 고 알콜 농도에 의해 복잡할 것이다. 그러므로, 풀베스트란트 제제 중의 알콜 농도를 저하시키는 한편, 제제로부터의 풀베스트란트의침전을 방지하는 것이 필요하다.

하기 표는 다수의 상이한 용매 내 풀베스트란트의 용해도를 나타낸다.

풀베스트란트의 용해도

용매	용해도(25℃에서 mg㎖^-1)
물	0.001
아라키스유	0.45
참깨유	0.58
피마자유	20
Myglyol 810	3.06
Myglyol 812	2.72
에틸 올레에이트	1.25
벤질 벤조에이트	6.15
이소프로필 미리스테이트	0.80
Span 85(계면활성제)	3.79
에탄올	>200
벤질 알콜	>200

표에서 볼 수 있는 바와 같이, 풀베스트란트는 테스트된 다른 오일 중 어떠한 것보다도 상당히 더 가용성이다. 스테로이드계 화합물에 대한 피마자유의 더 큰 용해 능력은 알려져 있으며, 피마자유에 존재하는 트리글리세리드 내 지방산의 주 구성성분인 리시놀레산의 많은 수의 히드록시기에 기인한다(Riffkin et. al. J. Pharm. Sci., (1964), 53, 891 참조).

본 발명자들의 선행 출원 PCT/GB01/00049, WO 01/51056호에는 50 mg/㎖의 가장 바람직한 농도의 특정 풀베스트란트 제제가 기재되어 있다. 이 출원은 리시놀레에이트 비히클 중의 제제 부피 당 에탄올 15 중량%, 제제 부피 당 벤질 알콜 15 중량%로 용해도가 102 mg/㎖ 이하인 한 제제(상기 출원의 표 3 중 맨 마지막 제제 참조)가 개시되어 있다. 그러나, 더 높은 투여량 또는 빈도가 덜 한 간격으로 투여를 촉진하기 위하여 고 농도의 풀베스트란트를 함유하는 풀베스트란트의 다른 제제에대한 필요성이 있다.

도 1은 근육내 주사 후 얻어진 혈장 프로필(3.2 kg 토끼를 토대로 한, 토끼 중량에 대해 정규화된 데이타)을 나타내며, y 축은 농도(ng/㎖)이고, x 축은 시간(일)이다.

도 2는 혈장 프로필의 비교로서,

도 2a는 A 군으로부터의 혈장 프로필이며, y 축은 농도(ng/㎖)이고, x 축은 시간(일)이며,

도 2b는 B 군으로부터의 혈장 프로필이며, y 축은 농도(ng/㎖)이고, x 축은 시간(일)이다.

도 3은 제제 1, 5 및 대조군으로부터의 혈장 프로필(3.2 kg 토끼를 토대로 한, 토끼 중량에 대해 정규화됨)이며, y 축은 농도(ng/㎖)이고, x 축은 시간(일)이다.

도 4는 3 개월 PK 연구로부터의 근육 잔존량 데이타를 나타내며, y 축은 주사 부위 당 풀베스트란트 잔존율(%)이고, x 축은 제제 번호이다. 각각의 막대는 1 개의 주사 부위를 타나낸다(동물 당 2 개의 부위).

도 5는 예측 용해도 대 실측 용해도를 나타낸다.

도 6은 예측 용해도에 대한 신뢰 구간을 나타낸다.

도 7은 근육내 주사 후 얻어진 혈장 프로필(3.2 kg 토끼를 토대로 한, 토끼 중량에 대해 정규화된 데이타)을 나타내며, y 축은 농도(ng/㎖)이고, x 축은 시간(일)이다.

본 발명의 양태에 따르면, 풀베스트란트 100 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상, 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 근육내 주사용 약학 제제가 제공되며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함하고, 하기 제제는 풀베스트란트 102 mg/㎖ 이하, 제제 비히클의 부피 당 에탄올 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 알콜 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 벤조에이트 15 중량% 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 30 중량% 이상은 제외한다.

근육내 주사용의 바람직한 약학 제제는 풀베스트란트 105 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 것이며, 단, 상기 제제는 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함한다.

근육내 주사용의 보다 바람직한 약학 제제는 풀베스트란트 110 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 것이며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함한다.

근육내 주사용의 보다 더 바람직한 약학 제제는 풀베스트란트 115 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 것이며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함한다.

근육내 주사용의 보다 더 바람직한 약학 제제는 풀베스트란트 120 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 것이며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함한다.

근육내 주사용의 보다 더 바람직한 약학 제제는 풀베스트란트 130 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 15 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 것이며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함한다.

근육내 주사용의 보다 더 바람직한 약학 제제는 풀베스트란트 140 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 15 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 12.5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 것이며,단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 10 중량% 이상을 포함한다.

근육내 주사용의 보다 더 바람직한 약학 제제는 풀베스트란트 150 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 15 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 17.5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 것이며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 10 중량% 이상을 포함한다.

본 발명의 다른 양태는 임의의 최소 에탄올 함량이 제외된 것으로 본 명세서에 기재된 임의의 제제를 제공한다. 예를 들면, 바로 위의 단락에 기재되어 있는 제제는 다음과 같이 된다: 근육내 주사용 약학 제제는 풀베스트란트 150 mg/㎖, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 15 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 17.5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 것이다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 풀베스트란트에 대한 용해도가 Y mg/㎖ 이상이고, 하기 성분을 포함하는 근육내 주사용의 약학 제제가 제공된다:

풀베스트란트 100 mg/㎖ 이상;

제제 비히클의 부피 당 5%(w/v) 이상의 피마자유; 및

하기 알고리듬으로 결정되는 에탄올(ETOH), 벤질 알콜(BA), 벤질 벤조에이트(BB)의 하기 양(제제 비히클의 % 중량/부피) 이상:

Y = -29.77 + 5.44 x ETOH + 2.38 x BA + 1.57 x BB

상기 식에서, x는 100 이상이고, ETOH는 5 이상이며, BA는 5 이상이고, BB는5 이상이다.

바람직한 약학 제제는 Y가 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 170, 180, 190 및 200으로 구성된 군 중에서 선택되는 것이다.

보다 바람직한 약학 제제는 Y가 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 170, 180, 190 및 200으로 구성된 군 중에서 선택되는 것이다.

보다 바람직한 약학 제제는 Y가 150, 155, 160, 170, 180, 190 및 200으로 구성된 군 중에서 선택되는 것이다.

보다 바람직한 약학 제제는 Y가 150, 155, 160, 170, 180, 190 및 200으로 구성된 군 중에서 선택되고, 상기 제제가 풀베스트란트 150 mg/㎖ 이상을 포함하는 것이다.

보다 바람직한 약학 제제는 Y가 200이고, 상기 제제가 풀베스트란트 200 mg/㎖ 이상을 포함하는 것이다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 풀베스트란트에 대한 용해도가 100 mg/㎖ 이상이고, 하기 성분을 포함하는 근육내 주사용의 약학 제제가 제공된다:

풀베스트란트 100 mg/㎖ 이상;

제제 비히클의 부피 당 5%(w/v) 이상의 피마자유; 및

Y = -29.77 + 5.44 x ETOH + 2.38 x BA + 1.57 x BB; 및

단, 상기 제제는 풀베스트란트 102 mg/㎖ 이하, 제제 비히클의 부피 당 알콜15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 에탄올 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 벤조에이트 15 중량% 및 제제 비히클의 부피 당 피마자유 30 중량% 이상은 제외한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 풀베스트란트를 100 mg/㎖ 이상의 농도로 포함하는 약학 제제가 제공되며, 상기 제제는 사람에게 근육내 주사되도록 채택되고, 주사 후 2 개월 이상 동안 사람에게서 치료학적으로 유의적인 혈장 풀베스트란트 농도를 얻을 수 있으며, 단, 상기 제제는 풀베스트란트 120 mg/㎖ 이하, 제제 비히클의 부피 당 알콜 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 알콜 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 벤조에이트 15 중량% 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 30 중량% 이상은 제외한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 사람에게 근육내 주사되도록 채택되고, 주사 후 2 개월 이상 동안 사람에게서 치료학적으로 유의적인 혈장 풀베스트란트 농도를 얻을 수 있는, 풀베스트란트를 포함하는 약학 제제가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 풀베스트란트를 100 mg/㎖ 이상의 농도로 포함하는 약학 제제가 제공되며, 상기 제제는 사람에게 근육내 주사되도록 채택되고, 주사 후 2 개월 이상 동안 사람에게서 치료학적으로 유의적인 혈장 풀베스트란트 농도를 얻을 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 풀베스트란트를 150 mg/㎖ 이상의 농도로 포함하는 약학 제제가 제공되며, 상기 제제는 사람에게 근육내 주사되도록 채택되고, 주사 후 2 개월 이상 동안 사람에게서 치료학적으로 유의적인 혈장 풀베스트란트농도를 얻을 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 풀베스트란트를 200 mg/㎖ 이상의 농도로 포함하는 약학 제제가 제공되며, 상기 제제는 사람에게 근육내 주사되도록 채택되고, 주사 후 2 개월 이상 동안 사람에게서 치료학적으로 유의적인 혈장 풀베스트란트 농도를 얻을 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 풀베스트란트를 300 mg/㎖ 이상의 농도로 포함하는 약학 제제가 제공되며, 상기 제제는 사람에게 근육내 주사되도록 채택되고, 주사 후 2 개월 이상 동안 사람에게서 치료학적으로 유의적인 혈장 풀베스트란트 농도를 얻을 수 있다.

본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 대략 하기 성분을 포함하는 하기 약학 제제 중 어느 하나가 제공된다:

i)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 15% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 555 mg 및

피마자유 나머지량;

ii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 700 mg 및

피마자유 나머지량;

iii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 750 mg 및

피마자유 나머지량;

iv)

에탄올 20% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 1175 mg 및

피마자유 나머지량;

v)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 10% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 810 mg 및

피마자유 나머지량;

vi)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 mg 및

피마자유 나머지량;

vii)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 630 mg 및

피마자유 나머지량;

viii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

ix)

에탄올 20% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

x)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 10% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xi)

에탄올 9% w/v

벤질 알콜 19% w/v

벤질 벤조에이트 47% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 700 mg 및

피마자유 나머지량;

xii)

에탄올 14% w/v

벤질 알콜 19% w/v

벤질 벤조에이트 48% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 700 mg 및

피마자유 나머지량;

xiii)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 45% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xiv)

에탄올 9% w/v

벤질 알콜 19% w/v

벤질 벤조에이트 47% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xv)

에탄올 19% w/v

벤질 알콜 19% w/v

벤질 벤조에이트 28% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xvi)

에탄올 14% w/v

벤질 알콜 9% w/v

벤질 벤조에이트 47% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xvii)

에탄올 14% w/v

벤질 알콜 19% w/v

벤질 벤조에이트 47% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xviii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 45% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xix)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 10% w/v

벤질 벤조에이트 45% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xx)

에탄올 20% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 25% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxi)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 30% w/v

벤질 벤조에이트 25% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 25% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxiii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 30% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxiv)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 25% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxv)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 25% w/v

벤질 벤조에이트 25% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxvi)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량.

이 문맥에서 용어 "대략..포함하는"이란, 당업자가 상기 제제를 구성할 때 대면하게 되는 제조 명세를 수용하도록 상기 제제의 각 성분들에 할당된 수치가 독립적으로 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 통상적으로, 이것은 ±5%, 보다 바람직하게는 ±4%, 보다 바람직하게는 ±3%, 보다 바람직하게는 ±2%, 보다 바람직하게는 ±1%를 의미한다. 바람직한 구체예에서, 약물 수치의 더 이상의 변화는 다른 성분과 비교할 수 있다. 예를 들면:

약물(+/-%)	다른 성분(+/-%)
5	4, 3, 2 또는 1
4	3, 2 또는 1
3	2 또는 1
2	1

본 명세서에 기재된 개별 제제는, 예를 들면 항산화 방부제, 착색제 또는 계면활성제를 비롯하여 제조 분야에서 통용되는 부형제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 하기 약학 제제 중 어느 하나가 제공된다:

i)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 15% w/v

피마자유 나머지량;

ii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

피마자유 나머지량;

iii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

피마자유 나머지량;

iv)

에탄올 20% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

피마자유 나머지량;

v)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 10% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

피마자유 나머지량;

vi)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 mg 및

피마자유 나머지량;

vii)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

피마자유 나머지량;

viii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

ix)

에탄올 20% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

x)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 10% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량.

본 명세서에 기재된 바람직한 약학 제제는 약학적으로 허용 가능한 알콜이에탄올과 벤질 알콜의 혼합물인 것이다.

본 명세서에 기재된 바람직한 약학 제제는 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매가 벤질 벤조에이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것이다.

본 명세서에 기재된 바람직한 약학 제제는 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매가 벤질 벤조에이트인 것이다.

본 명세서에 기재된 바람직한 약학 제제는 리시놀레에이트 부형제가 피마자유인 것이다.

본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 풀베스트란트 100 mg/㎖ 이상, 약학 제제의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 약학 제제의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 및 약학 제제의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 근육내 주사용 약학 제제가 제공되며, 단:

a) 상기 약학 제제는 약학 제제의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함하고;

b) 상기 약학적으로 허용 가능한 알콜이 13% 이하인 경우, 상기 약학 제제는 50% 이상의 비수성 에스테르 용매를 포함해야 하며;

c) 상기 약학적으로 허용 가능한 알콜이 20% 이상 25% 이하인 경우, 상기 약학 제제는 30% 이상의 비수성 에스테르 용매를 포함해야 하고;

또한, 풀베스트란트 102 mg/㎖ 이하, 제제 비히클의 부피 당 에탄올 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 알콜 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질벤조에이트 15 중량% 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 30 중량% 이상을 포함하는 약학 제제는 제외한다.

근육내 주사용의 바람직한 약학 제제는 풀베스트란트 100 mg/㎖ 이상, 약학 제제의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 20 중량% 이상, 약학 제제의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 및 약학 제제의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 것이며, 단:

a) 상기 약학 제제는 약학 제제의 부피 당 에탄올 10 중량% 이상을 포함하고;

b) 상기 약학적으로 허용 가능한 알콜이 20%인 경우, 상기 약학 제제는 22.5% 이상의 비수성 에스테르 용매를 포함해야 하며;

c) 상기 약학적으로 허용 가능한 알콜이 20% 이상 25% 이하인 경우, 상기 약학 제제는 15% 이상의 비수성 에스테르 용매를 포함해야 하고;

또한, 풀베스트란트 102 mg/㎖ 이하, 제제 비히클의 부피 당 에탄올 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 알콜 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 벤조에이트 15 중량% 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 30 중량% 이상을 포함하는 약학 제제는 제외한다.

근육내 주사용의 보다 바람직한 약학 제제는 풀베스트란트 150 mg/㎖ 이상, 약학 제제의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 25 중량% 이상, 약학 제제의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 30 중량% 및 약학 제제의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하는 것이며, 단:

b) 상기 약학적으로 허용 가능한 알콜이 30% 미만인 경우, 상기 약학 제제는 35% 이상의 비수성 에스테르 용매를 포함해야 한다.

특히 바람직한 약학 제제는 에탄올 15% w/v 이하를 포함하고, 풀베스트란트의 용해도가 155 mg/㎖인 것이다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 제제의 단일 투여량이 제공되며, 상기 제제의 총 부피는 6 ㎖ 이하이다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 의료요법용의, 임의의 전술한 청구범위에 정의된 바와 같은 근육내 주사용의 약학 제제가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 유방 또는 생식관의 양성 또는 악성 질환의 치료를 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약학 제제의 제조 방법에서의 풀베스트란트의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 8 주 이상의 투약 간격으로 사람의 유방 또는 생식관의 양성 또는 악성 질환의 치료를 위한, 임의의 전술한 청구범위에 정의된 바와 같은 약학 제제의 제조에서의 풀베스트란트의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 임의의 전술한 청구범위에 정의된 바와 같은 약학 제제를 포함하는 멸균 주사기 또는 바이알이 제공된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "약학 제제"는 약물과 제제 비히클의 조합을 의미한다. 용어 "최종 제제" 및 "최종 약학 제제"는 "약학 제제"와 동일한 의미를갖는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "제제 비히클"은 약학 제제에 사용되는 모든 부형제의 조합을 의미한다(따라서, 약물 자체는 제외함).

약학 제제와 제제 비히클 간의 구별은 다음 이유로 중요하다. 예를 들면, 부형제 "A"의 농도(y% w/v)가 제제 비히클의 농도에 의해 측정한 다음, 약물을 첨가한다면, 약물의 첨가는 최종 약학 제제 중의 농도 y보다 낮은 부형제 A의 농도를 초래할 것이다. "제제 비히클"로 환산하여 표현한 농도를 "최종 약학 제제"의 농도로 전환시키기 위해서는 치환값을 사용할 필요가 있다.

"치환값"은 제제 비히클의 1 중량부를 치환하는 화합물 중량부의 수로서 정의된다. 치환값은 화합물에 의해 치환되는 제제 비히클의 양을 측정할 수 있게 한다. 치환값은 부형제의 비율에 관하여 최종 제제의 실제 조성을 측정하는 데 사용된다. 화합물의 밀도는 약학 제제를 정확한 농도가 되게 하는 데 요구되는 제제 비히클의 양에 영향을 준다. 밀도가 제제 비히클과 동일한 화합물의 1 중량부는 제제 비히클의 등부피를 치환할 것이다. 제제 비히클의 밀도에 두 배인 화합물은 그 부피의 절반을 치환할 것이다. 그러므로, 치환값을 사용하여 특정 제제 비히클에 관해 화합물을 참작할 수 있다.

어떤 불명료함을 피하기 위하여, 제제의 구성성분에 대하여 제제의 부피 당 중량% 단위를 사용할 경우, 제제의 단위 부피 내에서 구성성분의 특정 중량%가 존재한다는 것을 의미하며, 예를 들면 제제의 부피 당 1 중량%는 구성성분의 제제 1 g의 100 ㎖ 부피 내에서 함유할 것이다. 더 이상의 예는 다음과 같다:

제제의 부피 당 x 중량%	제제 1 ㎖ 내 x의 중량
30%	300 mg
20%	200 mg
10%	100 mg
5%	50 mg
1%	10 mg

정수를 제제의 부피 당 중량%에 대해 사용하는 경우, 이것은 필요에 따라 반올림된 수를 의미한다. 예를 들면, 4.6%는 5%로 반올림된다.

제제에서, 과량의 제제는 담당의 또는 관리 제공자가 필요량을 전달할 수 있도록 포함됨을 이해해야 한다. 그러므로, 5 ㎖ 투여량이 요구될 경우, 0.25 ㎖ 이하, 바람직하게는 0.15 ㎖ 이하의 과량이 제제에 존재할 수도 있음을 이해해야 한다. 통상적으로, 제제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 제제의 단위 투여량을 함유하는 바이알 또는 예비충전된 주사기, 바람직하게는 예비충전된 주사기에 제공될 것이며, 이들은 본 발명의 또 다른 양태이다.

약학적으로 허용 가능한 알콜은 1 종의 알콜 또는 2 종 이상의 알콜의 혼합물, 바람직하게는 2 종 알콜의 혼합물로 구성될 수 있다. 비경구 투여에 바람직한 약학적으로 허용 가능한 알콜은 에탄올, 벤질 알콜 또는 에탄올과 벤질 알콜의 혼합물이다.

약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매는 1 종 또는 2 종 이상의 약학적 비수성 에스테르 용매의 혼합물, 바람직하게는 1 종만으로 구성될 수 있다. 비경구 투여에 바람직한 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매는 벤질 벤조에이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물 중에서 선택된다.

당업자라면, 약학적으로 허용 가능한 알콜은 약전 표준(예컨대, 미국, 영국, 유럽 및 일본 약전에 기재된 것)을 충족시키는 품질이고, 그 자체는 약간의 물과, 가능하게는 다른 유기 용매를 함유함임을 이해할 것이며, 예를 들면 미국 약전의 에탄올은 15.56℃에서 측정하였을 때 94.9 부피% 이상, 96.0 부피% 이하의 에탄올을 함유한다. 미국 약전의 탈수 알콜은 15.56℃에서 측정할 때 99.5 부피% 이상을 함유한다.

당업자라면, 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매는 약전 표준(예컨대, 미국, 영국, 유럽 및 일본 약전에 기재된 것)을 충족시키는 품질임을 이해할 것이다.

제제 내 약학적으로 허용 가능한 알콜 및 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매의 바람직한 조합을 후술한다:

용어 리시놀레에이트 부형제의 사용이란, 리시놀레산의 트리글리세리드를 그 조성의 비율(20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% w/v)만큼 갖는 오일을 의미한다. 리시놀레에이트 비히클은 이상적으로 전술한 바와 같은 약전 표준의 합성 오일일 수 있거나, 용이하게는 피마자유이다.

놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 상기 제제가 근육내 주사 후에 장시간에 걸쳐서 풀베스트란트의 만족할만한 방출을 제공하는 것을 발견하였다.

본 발명자들은 제제의 주사 후에 제제 비히클 및 주사 부위로부터 추가의 용해 부형제, 즉 알콜 및 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매를 신속하게제거함에도 불구하고, 장기간에 걸쳐 풀베스트란트의 치료학적으로 유의적인 수준으로 장기간 방출이 본 발명의 제제에 의해 여전히 달성될 수 있음을 발견하였다.

용어 "장기간 방출"이란, 풀베스트란트의 연속 방출이 4 주 이상, 5 주 이상, 바람직하게는 8 주 이상 달성됨을 의미한다. 바람직한 양태에서, 장기간 방출은 8 주 또는 2 개월 이상 동안, 보다 바람직하게는 12 주 또는 3 개월 이상 동안 달성된다.

담당의는 분할 투여량으로서 근육내 주사를 투여하기를 바랄 수 있는데, 즉 5 ㎖ 제제는 2.5 ㎖의 2 회 별도 주사로 연속적으로 투여됨을 이해해야 하며, 이것은 본 발명의 다른 양태이다.

오일계 액상 제제 내 풀베스트란트의 간단한 용해는 양호한 방출 프로필에 전조가 되지 않는다.

5 ㎖의 근육내 주사를 투여하는 것이 바람직하다.

예를 들면, 항산화 방부제, 착색제 또는 계면활성제를 비롯한, 제약 분야에 통용되는 추가 부형제를 사용할 수 있다. 바람직한 임의의 부형제는 게면활성제, 보다 바람직하게는 항산화제이다.

전술한 바와 같이, 풀베스트란트는 유방암 및 부인과 상태, 예컨대 자궁내막증과 같은 에스트로겐 의존성 징후의 치료에 유용하다.

풀베스트란트 이외에, 다른 유사한 유형의 분자가 현재 임상 조사를 받고 있다. SH-646(11β-플루오로-7α-(14,14,15,15,15-펜타플루오로-6-메틸-10-티아-6-아자펜타데실)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올)도 풀베스트란트와 동일한 작용 방식을 가진 화합물로 추정되며, 매우 유사한 화학 구조를 가진다. 또한, 이 화합물은 풀베스트란트와 유사한 물성을 공유하며, 따라서 본 발명도 이 화합물과의 용도를 가진다고 믿어진다.

본 발명의 또 다른 양태는 전술한 것이지만, 여기서 SH-646이 풀베스트란트를 대체한다.

참고 자료

1. Bowler J., Lilley T.J., Pittam J.D., Wakeling A.E., Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids, 54: 71-100, 1989.

2. Wakeling A.E., Novel pure antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects. American New York Acadey Science 1990a; 595: 348-56.

3. Wakeling A.E., Steroidal pure antioestrogens. In Lippaman M., Dickson R., editors. Regulatory mechanisms in breast cancer. Boston: Kluwer Academic, 1990b: 239-57.

4. Wakeling A.E., Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer. Journal Steroid Biochemistry 1990c; 37: 771-5.

5. Wakeling A.E., Bowler J., Steroidal pure antioestrogens. Jouranl Endocrinology 1987; 112: R7-10.

6. Wakeling A.E., Bowler J., Biology and mode of action of pure antioestrogens. Journal Steroid Biochemistry 1988; 3: 141-7.

이제, 본 발명을 하기 비한정하는 실시예를 참고로 설명하고자 한다.

약어

IM근육내

PK약력학

AUC곡선하 면적

SD표준 편차

참고예 1

제제 내 풀베스트란트의 용해도의 측정

1. 물질 및 장치 등

나사 캡을 갖춘 2 ㎖ 유리 바이알

자기 교반 막대

자기 교반 설비를 갖춘 온도 조절 반응 블록

적당한 미세주사기 끝을 갖춘 주사기 방식 피펫(positive displacement pipette; PDP) 20 - 25 ㎕

폴리카르보네이트 초원심분리 튜브

초원심분리기

적당한 미세주사기 끝을 갖춘 피펫 0.5-200 ㎕

적당한 플라스틱 끝을 갖춘 피펫 200 ㎕-1 ㎖

2 ㎖ 앰버 스냅 탑 글라스 HPLC 바이알

HPLC 바이알용 1 mm 스냅 캡

다이오드 어레이 검출기를 갖춘 HPLC 키트

메탄올(MeOH) HPLC 등급

아세토니트릴(ACN) 원자외선 HPLC 등급

초순수 탈이온수

25 cm H5 ODS 5 μ4.6 mm 내경 HPLC 칼럼

와동 혼합기

초음파욕

적당한 플라스틱 끝을 갖춘 20-200 ㎕

알루미늄 중량 팬 5 ㎖ 유리 용적계 플라스크

2. 실험 절차

2.1 1 ㎖ 제제 비히클은 알콜 및 벤질 벤조에이트의 적절한 중량 부피를 가한 다음, 피마자유를 가함으로써 세 벌로 구성하였다.

2.2 그 다음, 약물이 용해되어 더 이상 육안으로 보이지 않을 때까지 풀베스트란트를 과량으로 가하였다. 첨가된 풀베스트란트 중량을 기록하였다.

2.3 자기 교반기 막대를 각각의 바이알 내에 넣었다.

2.4 모든 샘플을 질소로 오버레이하고, 바이알을 캐핑하여 반응 블록에 넣고, 4℃의 온도에서 1000의 속도로 교반하였다.

2.5 PDP 20 내지 200 ㎕ 피펫을 사용하여 200 ㎕ 분액을 6 일 후에 각각의 바이알에서 제거하고, 초원심분리 튜브로 옮겼다. 이들 튜브를 80,000 rpm의 속도로 30 분 동안 25℃에서 원심분리하였다.

2.6 HPLC 용출액은 1400 ㎖ 메탄올, 450 ㎖ 물 및 150 ㎖ 아세토니트릴을 2 리터 플라스틱 코팅된 용매 병에 가함으로써 제조하였다.

2.7 990 ㎕ HPLC 용출액을 1 ㎖ 피펫을 사용하여 60 앰버 유리 HPLC 바이알에 가하였다.

2.8 피펫 PDP 0.5-25 ㎕ 페펫을 사용하여 상청액 3 x 10 ㎕를 각각의 초원심분리 튜브에서 제거하고, 용출액을 함유하는 바이알에 가하였다.

2.9 샘플을 다시 10 분의 1로 희석하였다. 100 ㎕ 샘플을 900 ㎕ HPLC 용출액에 가하였다.

2.10 앰버 바이알을 캡핑하고, 10 초 동안 와동 혼합하였으며, 10 분 동안 초음파 처리한 다음, HPLC 자동 샘플 트레이에 놓았다.

3. 검도(檢度) 준비

3.1 대략 10 mg 풀베스트란트를 미세저울 상의 알루미늄 중량 팬으로 정확하게 평량하고, 5 ㎖ 유리 용적계 플라스크에 놓았다. 실제 중량을 기록하였다.

3.2 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 대략 4.5 ㎖ HPLC 용출액을 플라스크에 가하였다. 그 다음, 5 분 동안 초음파 처리한 후, 정확한 부피로 하였다(대략 2 mg.㎖^-1의 스파이킹 용액 제공).

3.3 하기 표에 나타낸 바와 같이, 0 내지 250 ㎕ 스파이킹 용액을, 적당한 피펫을 사용하여 2 ㎖ 앰버 HPLC 바이알에 가하고, 1 ㎖ 피펫을 사용하여 HPLC 용출액으로 부피가 1 ㎖가 되게 하였다.

부피스파이킹 용액(㎕)	부피HPLC 용출액(㎕)	이론치풀베스트란트 농도(㎍.㎖^-1)
0	1000	0
5	995	10
25	975	50
50	950	100
100	900	200
150	850	300
200	800	400
250	750	500

3.4 HPLC 바이알을 캡핑하고, 10 초 동안 와동하였으며, HPLC 자동 샘플러 트레이 상에 놓았다.

3.5 ICI 182780의 양 뱃치에 대하여 검정을 준비하였다(3.1 - 3.4에 관함).

4. HPLC 조건

용출액:70% MeOH/22.5% 물/7.5% ACN

칼럼:25 cm 5 μHypersil ODS 4.6 mm 내경, 가드 칼럼을 갖춤

검출 파장:280 nm

유속:1.2 ㎖.분^-1

온도:상온

주사 부피:50 ㎕

체류 시간:대략 12 분

실시예 1

약학 제제

풀베스트란트를 에탄올 및 벤질 알콜과 혼합하고, 완전히 용해될 때까지 교반한다. 벤질 벤조에이트를 가하고, 용액을 피마자유로 최종 중량이 되게 하며, 교반한다(용이함을 위하여, 중량 대 부피 비를 이용함으로써 부피보다 중량을 사용한다). 벌크 용액를 질소로 오버레이한다. 용액은 0.2 ㎛ 다공성의 1 또는 2 개의 필터를 사용하여 여과에 의해 멸균한다. 멸균 여액은 질소 오버레이 하에 보관하고, 그 자체를 무균 조건 하에 세척 및 탈열화된 멸균 1차 용기, 예컨대 바이알 또는 예비충전된 주사기에 충전한다. 과량을 1차 팩에 포함시켜서 투여량 부피의 제거를 촉진한다. 무균 밀봉 전에 1차 팩을 멸균 질소로 오버레이한다. 하기 공정 흐름도는 제조 공정을 설명한다.

제제의 각 성분의 양은 요구되는 제제 명세에 따라 선택하며, 그 예는 전술하였다. 예를 들면, 각각의 성분의 정량을 첨가하여 하기 제제를 제조한다:

a)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 15% w/v

각기 5 ㎖의 최종 제제에 대하여 풀베스트란트 500 mg

및 피마자유 나머지량

b)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

각기 5 ㎖의 최종 제제에 대하여 풀베스트란트 500 mg

및 피마자유 나머지량

c)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

각기 5 ㎖의 최종 제제에 대하여 풀베스트란트 500 mg

및 피마자유 나머지량

d)

에탄올 20% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

각기 5 ㎖의 최종 제제에 대하여 풀베스트란트 500 mg

및 피마자유 나머지량

e)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 10% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

각기 5 ㎖의 최종 제제에 대하여 풀베스트란트 500 mg

및 피마자유 나머지량

f)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

각기 5 ㎖의 최종 제제에 대하여 풀베스트란트 500 mg

및 피마자유 나머지량

실시예 2

안정한 100 mg/㎖ 약학 제제의 선택에 대한 4 개월의 안정성 연구

제제 번호	풀베스트란트mg/㎖)	96%EtOH%w/v	벤질알콜%w/v	벤질벤조에이트%w/v	피마자유%w/v	관찰(육안)4 개월
샘플 1	100	5	10	15	100%까지	침전됨
샘플 2	100	5	10	30	100%까지	침전됨
샘플 3	100	7.5	10	15	100%까지	침전됨
샘플 4	100	7.5	10	30	100%까지	침전됨
샘플 5	100	10	10	15	100%까지	침전됨
샘플 6	100	10	10	17.5	100%까지	침전됨
샘플 7	100	10	10	20	100%까지	침전됨
샘플 8	100	10	10	22.5	100%까지	용액
샘플 9	100	10	10	25	100%까지	용액
샘플 10	100	10	10	27.5	100%까지	용액
샘플 11	100	10	10	30	100%까지	용액
샘플 12	100	10	10	40	100%까지	용액
샘플 13	100	10	10	50	100%까지	용액
샘플 14	100	10	15	15	100%까지	용액
샘플 15	100	10	15	30	100%까지	용액
샘플 16	100	10	15	40	100%까지	용액
샘플 17	100	10	15	50	100%까지	용액
샘플 18	100	10	20	15	100%까지	용액
샘플 19	100	10	20	30	100%까지	용액
샘플 20	100	10	20	40	100%까지	용액
샘플 21	100	10	20	50	100%까지	용액
샘플 22	100	15	10	15	100%까지	용액
샘플 23	100	15	10	30	100%까지	용액
샘플 24	100	15	10	40	100%까지	용액
샘플 25	100	15	10	50	100%까지	용액
샘플 26	100	20	5	15	100%까지	용액
샘플 27	100	20	5	30	100%까지	용액
샘플 28	100	20	10	15	100%까지	용액
샘플 29	100	20	10	30	100%까지	용액
샘플 30	100	20	10	40	100%까지	용액
샘플 31	100	20	10	50	100%까지	용액
샘플 32	100	15	15	15	100%까지	용액
샘플 33	100	15	15	30	100%까지	용액
샘플 34	100	15	15	40	100%까지	용액
샘플 35	100	15	15	50	100%까지	용액
샘플 36	100	15	20	15	100%까지	용액
샘플 37	100	15	20	30	100%까지	용액
샘플 38	100	15	20	50	100%까지	용액
샘플 39	100	20	20	15	100%까지	용액
샘플 40	100	20	20	30	100%까지	용액
대조 샘플	52.16	10	10	15	60	용액

대조 샘플은 다음 약학 제제를 말한다: 풀베스트란트 50 mg/㎖, 에탄올 10%w/v, 벤질 알콜 10% w/v, 벤질 벤조에이트 15% w/v 및 나머지 부피는 피마자유.

실시예 3

생체내 부착 및 심험관내 침전 연구에 대해 선택된 약학 제제

하기 약학 제제를 더 이상의 연구를 위해 실시예 2에서 선택하였다.

제제	풀베스트란트%w/v	95% EtOH%w/v	벤질 알콜%w/v	벤질 벤조에이트%w/v	피마자유%w/v
실시예 1	10	10	10	30	100%까지
실시예 2	10	10	10	50	100%까지
실시예 3	10	10	20	15	100%까지
실시예 4	10	10	20	30	100%까지
실시예 5	10	10	20	50	100%까지
실시예 6	10	20	5	15	100%까지
실시예 7	10	20	5	30	100%까지
실시예 8	10	20	20	15	100%까지
실시예 9	10	20	20	30	100%까지
실시예 10	10	15	10	15	100%까지
실시예 11	10	15	10	30	100%까지
실시예 12	10	15	10	50	100%까지
실시예 13	10	15	20	15	100%까지
실시예 14	10	15	20	50	100%까지
실시예 15	10	15	20	30	100%까지
실시예 16	5	10	10	15	100%까지

7 개의 약학 제제(샘플 3, 4, 5, 9, 12, 14 및 16 - 실시예 3 참조)의 매트릭스를 시험관내 침전 및 부착 연구로부터 더 평가하기 위해 확인하였다. 샘플 16은 대조였다. 침전 연구는 알콜의 증발이 약물의 침전을 초래하는 조건 하에 각각의 샘플의 육안 관찰을 수반하였다.

실시예 4

생체내 연구

생체내 평가를 더 하기 위해 확인된 약학 제제

번호	풀베스트란트(%w/v)	부형제(%w/v)
번호	풀베스트란트(%w/v)	96% 에탄올	벤질 알콜	벤질 벤조에이트	피마자유
F1	10	10	20	15	45
F2	10	10	20	30	30
F3	10	10	20	50	10
F4	10	20	20	30	20
F5	10	15	10	50	15
F6	10	15	20	50	5
F7	10	15	20	30	25
대조	5	10	10	15	60

(a)이들 7 개의 약학 제제에 대한 생체내 약력학(PK) 연구는 3 개월 기간에 걸쳐 수행하였다: 결과는 도 1, 2 및 3에 나타낸다.

PK 결과의 분석

혈장 수치는 처음 30 일에 걸쳐서 대조보다 더 가변적이었으며, 그 후에 가변성은 대조와 유사하였다. 2 개월 후, 약물 수치는 1 개월째의 대조와 동일하였는데, 이는 대조에 비하여 작용 기간이 길다는 것을 가리킨다. 이 방출 프로필은 놀라운 것인데, 그 이유는 약물이 국소적으로 침전되지 않는 대조와 비교하였을 때, 테스트된 제제의 주사 부위에서의 국소 치전은 그 방출 프로필에 손상을 주는 것으로 예상되었기 때문이다.

약간의 프로필 차이를 처음 30 일에 걸쳐 기록하여 이들을 2 개의 군으로 나누었다(중간체 거동을 나타내는 제제 F7로).

A 군, 신속 방출 초기 시점(50% 벤질 벤조에이트 및 저 피마자유 ≤15%) - 도 2A 참조

B 군, 보다 낮은 방출, 더 편평한 프로필(≤30% 벤질 벤조에이트 및 고 피마자유 ≥20%) - 도 2B 참조

(b)조직 병리학

국소 내성을 7 개의 약학 제제 및 대조의 1 M 주사로 평가하였다. 병변을 51 일 기간에 걸쳐 관찰하였다. 모든 약학 제제는 대조보다 큰 조직 반응을 유발하였다.

(c)임계 시점에서의 100 mg 투여량에 대한 혈장 수치(ng/㎖)

형	투여량(mg)	시점(일)
형	투여량(mg)	28	56	84
1	100	8.7	4.6	3.5
2	100	8.0	3.6	2.6
3	100	9.4	3.5	2.0
4	100	7.7	5.0	3.4
5	100	9.1	4.5	2.6
6	100	9.9	3.3	1.9
7	100	9.9	5.5	3.2
대조	50	3.3	1.7

요약

100 mg 투여량에 대한 기간 = 평균 2 개월

150 mg 투여량에 대한 기간 = 평균 3 개월

(d)6 일 후 7 개의 약학 제제 내 풀베스트란트 용해도의 측정

제제	용해도(mg/㎖)6 일
F1	111
F2	140
F3	175
F4	235
F5	162
F6	212
F7	126

실시예 5

풀베스트란트 용해도에 대한 모델

번호	96%ETOH%w/v	벤질알콜%w/v	벤질벤조에이트%w/v	피마자유%w/v	측정된 풀베스트란트 용해도(mg/㎖)	예측용해도(mg/㎖)
실시예 1	5	5	0	100%까지	37	9.4
실시예 2	5	5	15	100%까지	36	32.8
실시예 3	10	5	0	100%까지	46	48.5
실시예 4	10	5	15	100%까지	54	36.6
실시예 5	10	10	0	100%까지	45	60.1
실시예 6	10	10	15	100%까지	65	72
실시예 7	15	15	0	100%까지	76	87.6
실시예 8	15	15	15	100%까지	102	111.1
실시예 9	11	22	17	100%까지	111	109.8
실시예 10	11	22	33	100%까지	140	166.1
실시예 11	11	22	56	100%까지	175	135.8
실시예 12	22	22	33	100%까지	235	174.4
실시예 13	17	11	56	100%까지	162	170.6
실시예 14	17	22	56	100%까지	212	200.9
실시예 15	17	22	33	100%까지	126	196.3

선형 복귀 모델을, 독립 변수로서 제제 내 에탄올, 벤질 알콜 및 벤질 벤조에이트 수치(%)를 사용하여 15 개 샘플로부터의 용해도 데이타에 맞추었다. R 자승 값이 93.2%인 하기 모델을 얻었다.

용해도 = -29.77 + 5.44 x ETOH + 2.38 x BA + 1.57 x BB

벤질 알콜 = BA, 벤질 벤조에이트 = BB, 에탄올 = ETOH.

용해도는 mg/㎖로 측정함

하기 데이타에 기초한 도 5 및 6 참조

측정치	하부 C.L.	예측치	상부 C.L.
27	0	9.4	31.1
36	10	32.8	55.7
45	31.6	48.5	65.4
46	17.1	36.6	56.1
54	40.9	60.1	79.2
65	59	72	85
76	64.7	87.6	110.6
102	95.6	111.1	126.7
111	85.4	109.8	134.1
126	149	166.1	183.1
140	114.2	135.8	157.5
162	142.5	174.4	206.3
175	143.4	170.6	197.9
212	179.6	200.9	222.2
235	168.7	196.3	224

하기 표는 용해도에 대해 테스트한 약학 제제의 매트릭스에 대한 예측 용해도를 나타낸다. 육안 관찰로 양호한 보정을 얻었다.

풀베스트란트의 제제 - 안정성

제제번호	풀베스트란트(mg/㎖)	95%ETOH%w/v	벤질알콜%w/v	벤질벤조에이트%w/v	피마자유%w/v	관찰4 개월	예측용해도(mg/㎖)
샘플 1	100	5	10	15	60	침전됨	53.1
샘플 2	100	5	10	30	45	침전됨	79.2
샘플 3	100	7.5	10	15	57.5	침전됨	68.2
샘플 4	100	7.5	10	30	42.5	침전됨	94.3
샘플 5	100	10	10	15	55	침전됨	83.3
샘플 6	100	10	10	17.5	52.5	침전됨	87.6
샘플 7	100	10	10	20	50	침전됨	92.0
샘플 8	100	10	10	22.5	47.5	용액	96.4
샘플 9	100	10	10	25	45	용액	100.7
샘플 10	100	10	10	27.5	42.5	용액	105.1
샘플 11	100	10	10	30	40	용액	109.5
샘플 12	100	10	10	40	30	용액	126.9
샘플 13	100	10	10	50	20	용액	144.3
샘플 14	100	10	15	15	50	용액	96.5
샘플 15	100	10	15	30	35	용액	122.7
샘플 16	100	10	15	40	25	용액	140.1
샘플 17	100	10	15	50	15	용액	157.6
샘플 18	100	10	20	15	45	용액	109.7
샘플 19	100	10	20	30	30	용액	135.9
샘플 20	100	10	20	40	20	용액	153.3
샘플 21	100	10	20	50	10	용액	170.8
샘플 22	100	15	10	15	50	용액	113.5
샘플 23	100	15	10	30	35	용액	139.7
샘플 24	100	15	10	40	25	용액	157.1
샘플 25	100	15	10	50	15	용액	174.6
샘플 26	100	20	5	15	50	용액	130.5
샘플 27	100	20	5	30	35	용액	156.7
샘플 28	100	20	10	15	45	용액	143.7
샘플 29	100	20	10	30	30	용액	169.9
샘플 30	100	20	10	40	20	용액	187.3
샘플 31	100	20	10	50	10	용액	204.8
샘플 32	100	15	15	15	45	용액	126.7
샘플 33	100	15	15	30	30	용액	152.9
샘플 34	100	15	15	40	20	용액	170.3
샘플 35	100	15	15	50	10	용액	187.8
샘플 36	100	15	20	15	40	용액	140.0
샘플 37	100	15	20	30	25	용액	166.1
샘플 38	100	15	20	50	5	용액	201.0
샘플 39	100	20	20	15	35	용액	170.2
샘플 40	100	20	20	30	20	용액	196.3
대조 샘플[파슬로덱스]	52.16	10	10	15	60	용액	72.0

하기 표는 풀베스트란트의 여러 가지 용해도에 대한 예측 제제를 나타내며,여기서 "X"는 용액을 의미한다. 이 표는 성분의 합계가 100%보다 더 크게 되는 일부 비현실적인 제제를 포함함을 유념해야 한다. 원리적인 목적은 풀베스트란트의 상이한 용해도를 달성하기 위하여 본 발명에 의해 교시된 에탄올/벤질 알콜/벤질 벤조에이트의 넓은 조합을 예시하고자 하는 것이다.

실시예 6

풀베스트란트 140 mg/㎖의 조성을 이용하는 생체내 약력학 연구

실시예 4에 기재된 바와 같은 제제 F3 및 F6을 풀베스트란트의 수치가 140 mg/㎖로 증가되도록 개질하였다. 개질된 제제는 후술하는 바와 같이 F8 및 F9라고 명명하였다.

제제 조성

PK 연구에 투여된 제제의 조성은 하기 표에 나타낸다.

제제번호	풀베스트란트(%w/v)	에탄올 96%(%w/v)	벤질 알콜(%w/v)	벤질 벤조에이트(%w/v)	피마자유(%w/v)
F8	14	9	19	47	100%까지
F9	14	14	19	48	100%까지

PK 프로필

결과는 도 7에 설명한다. 대조의 조성은 실시예 4에 기재된 바와 동일하다. 조성물 F8 및 F9는 대조와 비교하여 더 높은 수치의 풀베스트란트의 연장된 방출에 관하여 개선된 성능과 유사한 프로필을 제공하였다.

제제번호	풀베스트란트(%w/v)	에탄올 96%(%w/v)	벤질 알콜(%w/v)	벤질 벤조에이트(%w/v)	피마자유(%w/v)
F10	15	10	20	50	100%까지
F11	15	20	20	30	100%까지
F12	15	15	10	50	100%까지
F13	15	15	20	45	100%까지
F14	15	9	19	47	100%까지
F15	15	19	19	28	100%까지
F16	15	14	9	47	100%까지
F17	15	14	19	47	100%까지
F18	15	10	20	45	100%까지
F19	15	15	10	45	100%까지
F20	15	20	20	25	100%까지
F21	15	10	30	25	100%까지
F22	15	10	25	30	100%까지
F23	15	10	30	30	100%까지
F24	15	15	25	30	100%까지
F25	15	15	25	25	100%까지
F26	15	15	20	30	100%까지

Claims

풀베스트란트 100 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상, 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함하고, 풀베스트란트 102 mg/㎖ 이하, 제제 비히클의 부피 당 에탄올 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 알콜 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 벤조에이트 15 중량% 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 30 중량% 이상을 포함하는 제제는 제외되는 근육내 주사용 약학 제제.
제1항에 있어서, 풀베스트란트 105 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하며, 단, 상기 제제는 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함하는 것인 근육내 주사용 약학 제제.
제1항에 있어서, 풀베스트란트 110 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함하는 것인 근육내 주사용 약학 제제.
제1항에 있어서, 풀베스트란트 115 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함하는 것인 근육내 주사용 약학 제제.
제1항에 있어서, 풀베스트란트 120 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 10 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함하는 것인 근육내 주사용 약학 제제.
제1항에 있어서, 풀베스트란트 130 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 15 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 5 중량% 이상을 포함하는 것인 근육내 주사용 약학 제제.
제1항에 있어서, 풀베스트란트 140 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 15 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 12.5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 10 중량% 이상을 포함하는 것인 근육내 주사용 약학 제제.
제1항에 있어서, 풀베스트란트 150 mg/㎖ 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 알콜 15 중량% 이상, 제제 비히클의 부피 당 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 17.5 중량% 이상 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 5 중량% 이상을 포함하며, 단, 상기 제제 비히클은 제제 비히클의 부피 당 에탄올 10 중량% 이상을 포함하는 것인 근육내 주사용 약학 제제.
풀베스트란트에 대한 용해도가 Y mg/㎖ 이상이고, 하기 성분을 포함하는 근육내 주사용 약학 제제:

풀베스트란트 100 mg/㎖ 이상;

제제 비히클의 부피 당 5%(w/v) 이상의 피마자유; 및

하기 알고리듬으로 결정되는 에탄올(ETOH), 벤질 알콜(BA), 벤질 벤조에이트(BB)의 하기 양(제제 비히클의 % 중량/부피) 이상:

Y = -29.77 + 5.44 x ETOH + 2.38 x BA + 1.57 x BB

상기 식에서, Y는 100 이상이고, ETOH는 5 이상이며, BA는 5 이상이고, BB는 5 이상이다.
제9항에 있어서, Y는 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 170, 180, 190 및 200으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 약학 제제.
제9항에 있어서, Y는 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 170, 180, 190 및 200으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 약학 제제.
제9항에 있어서, Y는 150, 155, 160, 170, 180, 190 및 200으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 약학 제제.
제9항에 있어서, Y는 150, 155, 160, 170, 180, 190 및 200으로 구성된 군 중에서 선택되고, 상기 제제가 풀베스트란트 150 mg/㎖ 이상을 포함하는 것인 약학 제제.
제9항에 있어서, Y는 200이고, 상기 제제가 풀베스트란트 200 mg/㎖ 이상을 포함하는 것인 약학 제제.
풀베스트란트를 100 mg/㎖ 이상의 농도로 포함하는 약학 제제로서, 상기 제제는 사람에게 근육내 주사되도록 채택되고, 주사 후 2 개월 이상 동안 사람에게서 치료학적으로 유의적인 혈장 풀베스트란트 농도를 얻을 수 있으며, 단, 상기 제제는 풀베스트란트 102 mg/㎖ 이하, 제제 비히클의 부피 당 에탄올 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 알콜 15 중량%, 제제 비히클의 부피 당 벤질 벤조에이트 15 중량% 및 제제 비히클의 부피 당 리시놀레에이트 부형제 30 중량% 이상은 제외되는 것인 약학 제제.
풀베스트란트를 150 mg/㎖ 이상의 농도로 포함하는 약학 제제로서, 상기 제제는 사람에게 근육내 주사되도록 채택되고, 주사 후 2 개월 이상 동안 사람에게서 치료학적으로 유의적인 혈장 풀베스트란트 농도를 얻을 수 있는 약학 제제.
대략 하기 성분을 포함하는 하기 약학 제제 중 어느 하나:

i)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 15% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 555 mg 및

피마자유 나머지량;

ii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 700 mg 및

피마자유 나머지량;

iii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 750 mg 및

피마자유 나머지량;

iv)

에탄올 20% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 1175 mg 및

피마자유 나머지량;

v)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 10% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 810 mg 및

피마자유 나머지량;

vi)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 mg 및

피마자유 나머지량;

vii)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 500 내지 630 mg 및

피마자유 나머지량;

viii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

ix)

에탄올 20% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

x)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 10% w/v

벤질 벤조에이트 50% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xi)

에탄올 9% w/v

벤질 알콜 19% w/v

벤질 벤조에이트 47% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 700 mg 및

피마자유 나머지량;

xii)

에탄올 14% w/v

벤질 알콜 19% w/v

벤질 벤조에이트 48% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 700 mg 및

피마자유 나머지량;

xiii)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 45% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xiv)

에탄올 9% w/v

벤질 알콜 19% w/v

벤질 벤조에이트 47% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xv)

에탄올 19% w/v

벤질 알콜 19% w/v

벤질 벤조에이트 28% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xvi)

에탄올 14% w/v

벤질 알콜 9% w/v

벤질 벤조에이트 47% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xvii)

에탄올 14% w/v

벤질 알콜 19% w/v

벤질 벤조에이트 47% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xviii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 45% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xix)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 10% w/v

벤질 벤조에이트 45% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xx)

에탄올 20% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 25% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxi)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 30% w/v

벤질 벤조에이트 25% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 25% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxiii)

에탄올 10% w/v

벤질 알콜 30% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxiv)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 25% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량;

xxv)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 25% w/v

벤질 벤조에이트 25% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량; 및

xxvi)

에탄올 15% w/v

벤질 알콜 20% w/v

벤질 벤조에이트 30% w/v

5 ㎖의 최종 제제 각각에 대하여 풀베스트란트 750 mg 및

피마자유 나머지량.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 알콜은 에탄올과 벤질 알콜의 혼합물인 약학 제제.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매는 벤질 벤조에이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 또는 이들의 임의의 혼합물 중에서 선택되는 것인 약학 제제.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매는 벤질 벤조에이트인 약학 제제.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리시놀레에이트 부형제는 피마자유인 약학 제제.
제제의 총 부피가 6 ㎖ 이하인 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 약학 제제의 단위 투약.
의료요법용의, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 근육내 주사용 약학 제제.
유방 또는 생식관의 양성 또는 악성 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 약학 제제의 제조에서의 풀베스트란트의 용도.
8 주 이상의 투약 간격으로 사람의 유방 또는 생식관의 양성 또는 악성 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 약학 제제의 제조에서의 풀베스트란트의 용도.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 약학 제제를 포함하는 멸균 주사기 또는 바이알.