CN102014925B - 氟维司群配制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开适用于肌内注射的浓度超过40mg/ml的不含蓖麻油和蓖麻油衍生物的氟维司群配制剂。

Description

氟维司群配制剂
与相关申请的交叉引用
本申请是2008年3月7日提交的US临时申请Ser.No.61/068,560的部分连续申请，本文要求其优先权并通过援引将其全部并入本文。
有关联邦赞助的研究或开发的声明
不适用
发明领域
本发明涉及氟维司群(fulvestrant)配制剂，特别涉及氟维司群的可注射配制剂，并且尤其涉及可肌内注射的配制剂。本发明还涉及溶剂四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)，泊洛沙姆，反泊洛沙姆(reversepoloxamer)，聚乙二醇，丙二醇，和二氢硫辛酸。
发明背景
用于肌内给药的氟维司群注射剂是没有已知激动剂效果的雌激素受体拮抗剂并且已由Astra-Zeneca以名称市场化。化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5-(10)-三烯-3，17-β-二醇。分子式为C32H47F5O3S而其结构式为：
Figure BPA00001214554600021
氟维司群是分子量606.77的白色粉末。用于注射的溶液(如目前已市场化的)是澄清的无色至黄色的粘性液体。目前已市场化的FASLODEX的各注射剂作为无活性成分含有：乙醇，USP；苯甲醇，NF；和苯甲酸苄酯，USP，作为共-溶剂；和蓖麻油，USP，作为共-溶剂和释放速率改变剂。其生产和一般用途公开于US4,659,516，通过援引将其全部并入本文。
在含有50mg/ml氟维司群的无菌单一患者预充注射器中作为单次5ml或两次同时2.5ml的注射剂提供FASLODEX以递送需要的每月剂量。氟维司群目前标记在目前已市场化的FASLODEX产品中以作为250mg每月一次的肌内注射剂给药。
用于肌内注射的氟维司群配制剂公开于US 6,774,122中，通过援引将其全部并入本文。所述专利中要求保护的配制剂是蓖麻油酸酯媒介物中的氟维司群溶液，其额外地具有至少一种醇和可与蓖麻油酸酯媒介物互混的非水溶剂。目前已市场化的FASLODEX注射产品除了氟维司群外还含有乙醇USP；苯甲醇；苯甲酸苄酯；和蓖麻油。通过注射给药蓖麻油与潜在副作用有关。在具有蓖麻油的氟维司群配制剂中，注射位置刺激作用是最为普遍的副作用之一。蓖麻油酸酯(蓖麻油的主要组分)是肠促分泌素。蓖麻油酸锌已被发现是在添加了它的除臭剂中的致敏物质。蓖麻油酸钠已被发现具有膜破坏效果。先前使之对蓖麻油酸酯敏感的对象中的类型IV皮肤致敏反应已被归结于蓖麻油酸酯给药。US 5,462,726涉及在药物配制中通过给药血栓烷A2受体拮抗剂来减少、抑制或处理溶剂中的蓖麻油的不希望副作用的方法。因此，本领域清楚地认识到存在有关作为药物赋形剂给药，特别是通过注射或经皮途径给药蓖麻油和蓖麻油衍生物的顾虑。另外，尽管在没有适于以适当方式给予药物的其它材料的情况下可能不得不接受所述副作用，人们总是在寻找没有这些副作用，或这些副作用程度较低的适宜替代品，因此这种适当替代品的发现将满足本领域长期以来感到未得到满足的需要。
此外，以超过目前标记量的剂量，多至且包括1克/月给药氟维司群变得越来越重要。如果用现有的配制剂来进行给药，目前将需要与在任何一次可以肌内注射的体积(5ml大约是最可能的)相比明显更大的体积，使用多个注射位置，或在整月内在多个时间给药。理想地，人们希望在一个时间和一个注射位置给药全部的希望剂量。对于目前已市场化的氟维司群产品这目前是不可能的。因此，寻找能够递送少于5ml配制剂中多于250mg氟维司群的氟维司群可注射配制剂是本领域所寻求的目标。
发明目的
因此，本发明的目的是提供氟维司群配制剂，其适用于基本上不含，如果不是完全不含，蓖麻油和蓖麻油衍生物的注射目的。
本发明的另一目的是提供通过注射给药氟维司群的方法，其基本上没有，如果不是完全没有，注射位置刺激。
本发明的又一目的是提供氟维司群的肌内注射配制剂，其基本上不含，如果不是完全不含，蓖麻油和蓖麻油衍生物。
本发明的又一目的是提供通过肌内注射给药氟维司群的方法，其基本上没有，如果不是完全没有，注射位置刺激。
本发明的又一额外目的是提供在注射位置给药推荐剂量的具有减少的体积的(也即1-4ml，相比目前已市场化的5ml的Faslodex)氟维司群的方法。
本发明的又一目的是提供能够递送在少于5ml的配制剂体积中的多至1克氟维司群剂量的氟维司群可注射配制剂。
本发明的另一目的是提供氟维司群的可经皮给药的配制剂，其基本上不含，如果不是完全不含，蓖麻油和蓖麻油衍生物。
本发明的又一目的是提供经皮给药氟维司群配制剂的方法，其基本上没有与蓖麻油和蓖麻油衍生物有关的副作用。
本发明的又一目的是提供用于注射或经皮给药的氟维司群配制剂，其中所述氟维司群存在于含有至少一种溶剂的媒介物中，所述溶剂选自聚乙二醇，丙二醇，四氢呋喃聚乙二醇醚，泊洛沙姆，反泊洛沙姆，二氢硫辛酸，其混合物，以及前述各物质的不含水的溶液。
本发明的又一目的是提供氟维司群的肌内注射剂型，其能够递送在少于5ml的配制剂中的治疗有效量的氟维司群。
本发明的又一目的是提供氟维司群的肌内注射剂型，其能够递送在约或少于2.5ml配制剂的单次注射中的治疗有效量的氟维司群。
本发明的又一目的是提供氟维司群的肌内注射剂型，其能够递送在约或少于1.5ml配制剂的单次注射中的治疗有效量的氟维司群。
本发明的又一目的是提供氟维司群的肌内注射剂型，其能够递送在少于或约5ml配制剂的单次注射中的多至和/或超过500mg的氟维司群。
本发明的又一目的是提供，氟维司群的肌内注射剂型，其能够递送在少于或约2ml配制剂的单次注射中的多至和/或超过500mg氟维司群。
只要得悉了本文描述的公开内容，本领域普通技术人员将会理解本发明的其它目的。
发明概要
在本发明的第一实施方式中，其中适于给药目前推荐的治疗剂量的多至250mg氟维司群的剂型是作为单次注射剂或在两次注射剂中，本发明的前述和其它目的能够通过这样的组合物来实现，其包含在(2)溶剂或溶剂体系中的(1)至少40mg/ml浓度的氟维司群，其中所述溶剂或溶剂体系选自四氢呋喃聚乙二醇醚，聚乙二醇，泊洛沙姆，反泊洛沙姆，丙二醇，二氢硫辛酸及其混合物，以及其基本上不含水的溶液，条件是(a)四氢呋喃聚乙二醇醚或二氢硫辛酸是所述溶剂体系的成分或(b)如果四氢呋喃聚乙二醇醚或二氢硫辛酸都不是所述溶剂体系的组分，那么所述溶剂体系至少含有聚乙二醇与泊洛沙姆、反泊洛沙姆或丙二醇中至少之一的组合；且(3)任选地含有其它相容的赋形剂，条件是所述配制剂基本上不含，优选完全不含，蓖麻油和蓖麻油衍生物。这些配制剂优选肌内给药，但也能够通过适用于氟维司群活性剂的适宜注射途径给药，或者经由经皮给药或局部给药。
在本发明的第二实施方式中，本发明的前述的和其它目的能够通过溶剂或溶剂体系中的基本上较高浓度的氟维司群来实现，所述溶剂或溶剂体系选自如上文对第一实施方式所描述的相同组，除了丙二醇仅在以下条件能存在：存在四氢呋喃聚乙二醇醚或二氢硫辛酸至少之一，或者所述溶剂体系是不存在相当量泊洛沙姆或反泊洛沙姆的聚乙二醇/丙二醇。
在前述两种实施方式中，蓖麻油和蓖麻油衍生物比如蓖麻油的部分和完全氢化形式或两者的聚乙氧基化形式基本上不存在，如果不是完全不存在，如下文所进一步定义。
附图说明
不适用
发明详述
本发明涉及首要设计用于肌内注射的氟维司群配制剂，尽管本发明中也考虑与氟维司群相容的其它注射途径以及赋形剂。此外，在希望的情况下通过经皮或局部给药来给予也属于本发明范围。本发明配制剂的主要特征是(1)氟维司群以至少40mg/ml的浓度包含于配制剂中，优选在第一实施方式中为约45至约60mg/ml的浓度，更优选约50mg/ml和在第二实施方式中超过50mg/ml，一般地多至约500mg/ml(尽管可以达到更高浓度)，优选约75mg/ml或更多，更优选约100mg/ml或更多，其它优选的量包括约150mg/ml或更多，约200mg/ml或更多，约250mg/ml，约300mg/ml或更多，约375mg/ml或更多，约400mg/ml或更多，约450mg/ml或更多，和约500mg/ml或更多，尽管大于约300mg/ml的浓度一般对于肌内注射过分粘稠，这样的配制剂还是适用于局部和经皮给药氟维司群；(2)所述配制剂含有溶剂或混合溶剂体系，其选自(A)(i)四氢呋喃聚乙二醇醚，(ii)二氢硫辛酸，和(iii)其混合物；各自单独的或者(B)前述任一种与一种或多种物质的混合物，所述物质选自聚乙二醇，泊洛沙姆，反泊洛沙姆，和丙二醇，或(C)聚乙二醇与泊洛沙姆、反泊洛沙姆或丙二醇的组合，尽管含有丙二醇的该部分(C)溶剂组仅适于多至氟维司群50mg/ml的浓度；与额外的相容溶剂的其它任选组合；(3)任选额外的药学上可接受的和相容的非-溶剂赋形剂；和(4)所述配制剂至少基本上不含蓖麻油和蓖麻油衍生物或完全不含蓖麻油和蓖麻油衍生物。
换言之，所述溶剂体系需要下述各组之一
四氢呋喃聚乙二醇醚，
四氢呋喃聚乙二醇醚/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/反泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/反泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/反泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/反泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
二氢硫辛酸，
二氢硫辛酸/聚乙二醇，
二氢硫辛酸/丙二醇，
二氢硫辛酸/聚乙二醇/丙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/丙二醇，
二氢硫辛酸/反泊洛沙姆，
二氢硫辛酸/反泊洛沙姆/丙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/聚乙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
二氢硫辛酸反泊洛沙姆/聚乙二醇，
二氢硫辛酸/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/丙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/反泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/反泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸反泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
聚乙二醇/丙二醇，
泊洛沙姆/聚乙二醇，
反泊洛沙姆/聚乙二醇，
泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇，
泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
及其基本上不含水的溶液，并且任选地含有其它相容的赋形剂，条件是所述配制剂基本上不含，优选完全不含，蓖麻油和蓖麻油衍生物。这些配制剂优选肌内给药，但是也能够通过适于氟维司群活性剂的其它适宜注射途径给药，或者经由经皮的或局部给药。
在本发明的第二实施方式中，本发明的前述和其它目的能够通过溶剂或溶剂体系中的基本上更高浓度的氟维司群来实现，所述溶剂或溶剂体系选自前述的溶剂体系组，除了如果使用丙二醇，则仅在还存在四氢呋喃聚乙二醇醚或二氢硫辛酸的情况下使用，该实施方式优选完全不用丙二醇。换言之，对于其中需要在溶剂或溶剂体系中的大于50mg/ml的氟维司群溶液的该第二实施方式，所述溶剂或溶剂体系选自：
四氢呋喃聚乙二醇醚，
四氢呋喃聚乙二醇醚/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/反泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/反泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚反泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/反泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
二氢硫辛酸，
二氢硫辛酸/聚乙二醇，
二氢硫辛酸/丙二醇，
二氢硫辛酸/聚乙二醇/丙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/丙二醇，
二氢硫辛酸/反泊洛沙姆，
二氢硫辛酸/反泊洛沙姆/丙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/聚乙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
二氢硫辛酸反泊洛沙姆/聚乙二醇，
二氢硫辛酸/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/丙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/反泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/反泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸反泊洛沙姆/聚乙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇，
二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/丙二醇，
四氢呋喃聚乙二醇醚/二氢硫辛酸/泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇/丙二醇，
聚乙二醇/丙二醇，
泊洛沙姆/聚乙二醇，
反泊洛沙姆/聚乙二醇，
泊洛沙姆/反泊洛沙姆/聚乙二醇，
及其基本上不含水的溶液，和任选地含有其它相容的赋形剂，条件是所述配制剂基本上不含，优选完全不含，蓖麻油和蓖麻油衍生物。这些配制剂优选肌内给药，但也能够通过适于氟维司群活性剂的其它适宜注射途径给药，或经由经皮的或局部给药。
对于本发明的意图，在提及配制剂的组分的量时，“基本上不含”意指不超过约5％，优选不超过约4.5％，更优选不超过约4％，甚至更优选不超过约3％，还更优选不超过约2％，又更优选不超过约1％，仍更优选不超过约0.5％，甚至还更优选不超过约0.1％，还更优选不超过约0.01％(100ppm)，最优选用本发明说明书提交日的标准分析设备不可检测的量，(即，零)，各％按完整的配制剂计。此外，提及不存在有关蓖麻油或蓖麻油衍生物的副作用的情况下，术语“基本上没有”意指，相比具有与FASLODEX市场化产品中存在的那些相同的蓖麻油百分比的配制剂，本发明在试验群体中具有该副作用的显著较低的发生率，所述FASLODEX市场化产品至本发明提交日于美国销售，和/或(优选和)所述副作用的绝对发生率不超过试验群体的约10％，优选不超过试验群体的约5％，甚至更优选不超过试验群体的约2％，还更优选不超过试验群体的约1％，甚至更优选不超过试验群体的约0.5％。
另选地，关于避免副作用的“基本上没有”还意指所述副作用的减少或避免所述副作用，该减少或避免是关于，相比在一般地以FASLODEX市场化产品中存在的量提供了具有蓖麻油或蓖麻油衍生物的相似配制剂的患者中所观察到的程度，在提供本发明的患者中所观察到的所述副作用的程度，所述FASLODEX市场化产品至本发明提交日在美国销售。因此，在论及副作用问题时副作用显现的绝对比率(描述于之前的段落)和该副作用的程度减少都可以独立地作为“基本上没有”的根据，优选发生率和副作用减少程度同时满足这些限制。在此上下文中(副作用问题)，“基本上没有”意指用目前市售FASLODEX产品观察到的量的少于20％(独立地关于副作用显现率和/或副作用水平)，优选少于约10％，更优选少于约7.5％，还更优选少于约5％，甚至更优选少于约2.5％，仍更优选少于约1％，最优选用FASLODEX产品观察到的量的0％。优选，本发明的产品满足下述两种限制：(1)对蓖麻油和蓖麻油衍生物的“基本上不含”的绝对量限制和(2)对(a)副作用本身或(b)在试验群体中的副作用比率的“基本上没有”的限制中的至少一种。
对于本发明的意图，必须找到这样的溶剂或溶剂体系：其(a)能够使氟维司群溶解至适当程度；(b)是经由注射，特别是肌内注射，或经由经皮或局部途径可给药的溶剂；和(c)基本上没有或完全没有通常归咎于注射蓖麻油或蓖麻油衍生物的副作用。蓖麻油及其衍生物一般副作用是(a)在给药位置的皮肤和其它刺激；(b)变态反应；和(c)胃肠道紊乱，尽管产品并未给药至胃肠道。尽管上述副作用当中的任意一种或多种可以作为改善的依据，衡量本发明产品是否“基本上没有”有关“蓖麻油的副作用”的首要(但并非唯一)标准是皮肤或注射位置刺激。当存在时，优选这些副作用中的多于一种且最优选全部这些副作用，相比目前美国销售的FASLODEX产品中所观察到的那些，具有较低的显现率和较低的严重性。
在考察氟维司群的溶解度时，下表显示几乎不存在真正能够满足甚至于至少40mg/ml的溶解度要求的溶剂。
Figure BPA00001214554600131
Figure BPA00001214554600141
从上表清楚地发现，在前述列表中仅N-甲基吡咯烷酮，叔丁醇，PEG 400+丙二醇(1∶1)，2％的Lutrol(泊洛沙姆)PEG 400溶液，2％的Lutrol的PEG 400/丙二醇溶液，四氢呋喃聚乙二醇醚，二氢硫辛酸，和泊洛沙姆/二氢硫辛酸足够使氟维司群溶解以能够具有按完整的配制剂计至少40mg/ml的氟维司群最终浓度，而仅具有四氢呋喃聚乙二醇醚或二氢硫辛酸作为组分的那些溶剂体系充分地使氟维司群溶解以能够实现基本上更高浓度配制剂(大于50mg/ml)的本发明第二实施方式，尽管2％的Lutrol(泊洛沙姆)PEG 400溶液落入第二实施方式的较低一端。
另外，在1∶1的PEG 400和丙二醇中的氟维司群溶解度是相当令人惊讶的，因为溶解度在纯的(100％)丙二醇中仅为4mg/ml，而在纯的(100％)PEG-400中仅为22.5mg/ml，而在1∶1的PEG-400和丙二醇体系中，溶解度为50mg/ml。同样令人惊讶的是溶解度在Lutrol/PEG400/丙二醇掺合物中为50mg/ml，因为其在纯的2％Lutrol溶液中不溶，在纯的丙二醇中为4mg/ml，而在纯的PEG 400中为22.5mg/ml。另外还令人惊讶的是氟维司群在不含丙二醇的2％的Lutrol的PEG 400溶液中的溶解度为66.7mg/ml。
尽管N-甲基吡咯烷酮和1，4-二噁烷(甚至叔丁醇)是氟维司群的优异增溶剂，它们各自具有使得它们不适于用在可注射配制剂中的自身的显著副作用。有利地，本发明允许含有氟维司群的配制剂包含多至和超过250mg/ml的氟维司群。优选地，实施方式含有氟维司群的量为约45mg/ml，约50mg/ml，约55mg/ml，约60mg/ml，约65mg/ml，约70mg/ml，约75mg/ml，约80mg/ml，约85mg/ml，约90mg/ml，约95mg/ml，约100mg/ml，约105mg/ml，约110mg/ml，约115mg/ml，约120mg/ml，约125mg/ml，约130mg/ml，约135mg/ml，约140mg/ml，约145mg/ml，约150mg/ml，约155mg/ml，约160mg/ml，约165mg/ml，约170mg/ml，约175mg/ml，约180mg/ml，约185mg/ml，约190mg/ml，约195mg/ml，约200mg/ml，约205mg/ml，约210mg/ml，约215mg/ml，约220mg/ml，约225mg/ml，约230mg/ml，约235mg/ml，约240mg/ml，约245mg/ml，约250mg/ml，约275mg/ml，约300mg/ml，约325mg/ml，约350mg/ml，约375mg/ml，约400mg/ml，约425mg/ml，约450mg/ml，约475mg/ml，或约500mg/ml(尽管400mg/ml和更高浓度对于肌内注射来说一般过于粘稠，它们仍适用于局部和经皮给药)，并且如果希望可以含有更低量/ml以及落入任意具体描述量之间的任意量。氟维司群溶解于100％四氢呋喃聚乙二醇醚或四氢呋喃聚乙二醇醚与PEG的混合物或四氢呋喃聚乙二醇醚与泊洛沙姆的混合物中，或者氟维司群溶解于100％二氢硫辛酸或泊洛沙姆与二氢硫辛酸的混合物中，或具有四氢呋喃聚乙二醇醚和二氢硫辛酸的混合物优选用于浓度超过约95mg氟维司群/ml的配制剂中。所述混合物可以是任意比例的，但优选其中所述四氢呋喃聚乙二醇醚(对于含有四氢呋喃聚乙二醇醚的配制剂)或二氢硫辛酸(对于含有二氢硫辛酸作溶剂的配制剂)占溶剂混合物的至少20％。非常高度优选四氢呋喃聚乙二醇醚与聚乙二醇或丙二醇的1∶1混合物，以及20-50mg泊洛沙姆/ml二氢硫辛酸与20-50mg泊洛沙姆/ml二氢硫辛酸和硫辛酸的1∶1混合物的混合物。其它优选的溶液，特别是当需要约50mg/ml或更低溶解度时，包括PEG/丙二醇(1∶1)，2％泊洛沙姆的PEG溶液与丙二醇(其中丙二醇占所述溶剂体系的20-30％)的组合，和2％泊洛沙姆的PEG溶液。当使用聚乙二醇(PEG)时，优选PEG-200至PEG-800，更优选PEG-400。又一优选的溶剂体系是泊洛沙姆一般地约多至4％，优选约1至约3％，更优选约2％在聚乙二醇中的溶液，优选在聚乙二醇400，四氢呋喃聚乙二醇醚，或二氢硫辛酸或其混合物中的溶液。优选的泊洛沙姆包括，不加限制地，泊洛沙姆188和泊洛沙姆421和称为LUTROL的商购材料(其是泊洛沙姆188，也称为Pluronic F-68)。泊洛沙姆是嵌段共聚物，其具有聚环氧丙烷中央嵌段，各侧受聚环氧乙烷嵌段限制。反泊洛沙姆是嵌段共聚物，其具有环氧乙烷中央嵌段，各侧受聚环氧丙烷限制。所述反泊洛沙姆一般可以用来代替泊洛沙姆，比例与对泊洛沙姆所描述的相同。反泊洛沙姆和泊洛沙姆的亲水/疏水性稍有不同而本领域普通技术人员在本说明书基础上将能够对泊洛沙姆和反泊洛沙姆进行适当替换以用于本发明。
因为本发明的要点是避免给药位置的刺激，并由此希望地实现对治疗中的适应症所推荐的完整方案的更佳顺应，溶解度并不是确定适宜溶剂或溶剂体系的最终手段。如下表所示，刺激研究展示用本发明四氢呋喃聚乙二醇醚和四氢呋喃聚乙二醇醚/PEG配制剂所观察到的改善。
Figure BPA00001214554600161
Figure BPA00001214554600171
上述试验通过将0.1ml溶剂体系注射入大鼠尾部静脉并观察刺激征象来进行。刺激性通过观察大鼠行为以及注射位置来分级。如果大鼠完全无休止的在笼中持续运动，则所述溶剂体系被认为是强烈刺激，这与注射位置的炎症同时发生。当大鼠行为比大鼠正常运动稍微剧烈一些时，这种情况被认为是轻微刺激。
此外，进行大鼠爪舔舐试验来进一步评价刺激问题，结果示于下表。在该方法中，将0.1ml溶剂体系注射至大鼠的下趾爪上并通过15分钟内大鼠舔舐其爪的次数来测量刺激。该方法定量性很强，舔舐次数与体系刺激相关。
Figure BPA00001214554600172
上表中测试的溶剂体系中，仅四氢呋喃聚乙二醇醚或四氢呋喃聚乙二醇醚/PEG在各试验中显示无刺激，而目前已市场化的Faslodex产品(含有蓖麻油)中的溶剂体系各试验中都显示刺激。
本发明配制剂中的又一重要因素是其随时间的稳定性，这使得能够生产商业上合理的产品并充分延期地引入销售渠道以利于销售。一般地，稳定产品是这样的产品，其在指导条件下贮藏时在指定日期保持至少80％的标记效能，优选至少约90％的标记效能，所述指定日期一般是至少一年，优选至少约18月，更优选至少约2年，最优选更长。在本领域中普通的关于特定时间和贮藏条件下的稳定性以及加速的稳定性研究的直接数据能够用来确定具体的配制剂稳定性。稳定性的替代表示基于在具体时间周期内和有关贮藏条件(也即，允许各有关时间周期的延期的直接贮藏或加速的稳定性贮藏条件，所述时间周期亦即至少一年，优选至少18月，更优选至少2年，最优选更长)下的降解物面积％来检测。稳定产品一般是这样的产品，其具有不超过3％的总降解物面积％且任一降解物面积％不超过1％，优选同时满足全部降解物和任一降解物限制。优选都满足效能和降解物面积％限制。
在某些实施方式中观察到一些氧化降解，因此加入相容的抗氧化剂具有额外价值。适宜的非限制性抗氧化剂包括，不加限制地，硫辛酸及其结构类似物比如二氢硫辛酸，甲硫氨酸和其它含硫氨基酸，丙酮合硫酸氢钠，没食子酸丙酯，BHT，BHA和甲醛合次硫酸氢钠。优选所述抗氧化剂是硫辛酸或其结构类似物比如二氢硫辛酸，且优选所述抗氧化剂以多至约75mg/ml，更优选约25-75mg/ml，还更优选约50mg/ml的量存在。此外，二氢硫辛酸也能够用作增溶剂以及载体溶剂，其能够进一步帮助延长药物释放以及减少注射体积。因为二氢硫辛酸的这些额外用途，其可以超出这些“抗氧化剂”限制量进一步地使用直至多至更早指出的用作溶剂的适宜量。
提供下述实施例来举例说明而并非限制本发明范围，本发明范围仅受所附权利要求书所限。
一般方法
目前的商业FASLODEX配制剂的贮藏条件为2-8℃，这指所述市场化产品需要在冷藏条件下贮藏。为了理解氟维司群降解性质，我们在强酸性、碱性和过氧化物介质中于60℃进行氟维司群稳定性的测试。在酸中，我们将样品贮藏7天，在碱中将样品贮藏5天而在过氧化物中将样品贮藏48小时。将降解分布制表如下：
Figure BPA00001214554600191
上述数据表示氟维司群对氧化敏感并且相比酸性环境在碱性介质中显示更佳的稳定性。在下一组实验中，我们使用与FASLODEX标签中的描述相同的组分制备了FASLODEX模拟形式，显示如下：
氟维司群        50mg/mL
乙醇(脱水)      10％w/v
苯甲醇          10％w/v
苯甲酸苄酯      15％w/v
蓖麻油          补足体积。
称量需要量的氟维司群，转移入容量瓶中。向其加入乙醇，超声5分钟，提供澄清溶液。按配方加入苯甲醇和苯甲酸苄酯，充分混合，获得澄清溶液。加入蓖麻油补足体积。该溶液在40℃贮藏三个月。研究目的是确定模拟FASLODEX配制剂的降解分布。关于降解产品的总结示于表2中：
表2：
在40℃贮藏3个月的模拟创新者产品的降解分布
Figure BPA00001214554600201
如上表所示，所述配制剂显示显著的氧化降解。
所以，我们测试了含药物浓度的不同组合的数种创新性配制剂，PEG400，四氢呋喃聚乙二醇醚，lutrol，含和不含抗氧化剂。数据总结于下述实施例中。
实施例1
氟维司群：          100mg/ml
在下述溶剂体系中
中链甘油三酯        50％
PG                  25％
PEG 400             25％
上述配制剂在下表中描述的条件下贮藏且该表中列出了降解分布。
Figure BPA00001214554600202
所述配制剂相比模拟的创新者配制剂显示了更佳的降解分布。我们观察到在模拟Falsodex中的13.7％面积百分比的降解物，相比之下对实施例1中显示的本发明配制剂为1.5％。此外，在模拟的Falsodex配制剂中观察到12.8面积百分比的单氧化剂峰。
实施例2：
制备下述配制剂，并随时间测试稳定性。
氟维司群：                    25mg/ml
在四氢呋喃聚乙二醇醚中        100％
相比实施例1中显示的混合溶剂体系，氟维司群在含有四氢呋喃聚乙二醇醚的介质中显示良好得多的稳定性。主要的降解途径仍然是氧化降解。相比六个月的样品，在25℃贮藏12月观察到更多的降解物峰，而相对保留时间约1.07的峰指示主要降解物。
实施例3
在下一组实验中，我们制备了在四氢呋喃聚乙二醇醚中150mg/ml的氟维司群并评价其稳定性。该实验的目的是评价较高浓度的氟维司群是否会影响稳定性。
Figure BPA00001214554600221
该配制剂在加速的条件下相比实施例2显示更差的稳定性。
实施例4和实施例5：
由于在四氢呋喃聚乙二醇醚中150mg/ml的氟维司群相比25mg/ml在加速的条件下显示较差的稳定性，我们在四氢呋喃聚乙二醇醚中75mg/ml和50mg/ml的浓度下进行氟维司群稳定性测试。稳定性数据示于下表；
50MG/ML
75MG/ML
Figure BPA00001214554600232
所述75mg/ml和50mg/ml的配制剂相比浓的150mg/ml配制剂显示更佳的稳定性。
实施例6
我们还研究了在含有50％四氢呋喃聚乙二醇醚/50％丙二醇的溶剂体系中200mg/ml的氟维司群的稳定性。稳定性数据示于下表
Figure BPA00001214554600241
氟维司群在该体系中显示突出的稳定性。加速的稳定性数据指出该配制剂在室温贮藏2年是稳定的。另外，在该体系中我们并未发现任何显著水平的氧化降解，这表示丙二醇与四氢呋喃聚乙二醇醚的组合令人惊讶地阻止氧化降解。这非常不同寻常，因为这两种溶剂都已知会促进氧化。
实施例7
我们还研究了含有50％四氢呋喃聚乙二醇醚/50％PEG 400的溶剂体系中100mg/ml的氟维司群的稳定性。稳定性数据示于下表
Figure BPA00001214554600242
在该体系中氟维司群的稳定性与含有四氢呋喃聚乙二醇醚/PG的体系相当。
实施例8
因为氟维司群发生氧化，我们还评价抗氧化试剂对实施例7配制剂的稳定性的效果。还将50mg/ml硫辛酸加入所述体系。稳定性数据示于下表：
我们进行了将该配制剂与创新者产品比较的生物等效性研究。所测配制剂的组分如下：
成分                    每2.5ml
氟维司群                250
PEG-400                 1.25ml
四氢呋喃聚乙二醇醚      1.25ml
α-硫辛酸               125mg
试验结果显示我们的配制剂确实将药物在循环中保持28天，正如目前已市场化的FASLODEX产品配制剂。
实施例9
使用二氢硫辛酸作溶剂制备50mg/ml的氟维司群配制剂，其具有下述组分和量：
氟维司群：                    50mg
二氢硫辛酸，需补足至的量      1ml
将50mg氟维司群称量入1ml容量瓶中，通过加入0.5ml二氢硫辛酸溶解。完全溶解之后，通过加入二氢硫辛酸将烧瓶的内容物补足体积。
实施例10：
用二氢硫辛酸作溶剂来制备100mg/ml氟维司群配制剂，其具有下述组分和量：
氟维司群：                    100mg
二氢硫辛酸，需补足至的量      1ml
将100mg氟维司群称量入1ml容量瓶，通过加入0.5ml二氢硫辛酸溶解。完全溶解之后，通过加入二氢硫辛酸将烧瓶的内容物补足体积。
实施例11：
用二氢硫辛酸作溶剂来制备150mg/ml氟维司群配制剂，其具有下述组分和量：
氟维司群：                        150mg
二氢硫辛酸，需补足至的量          1ml
将150mg氟维司群称量入1ml容量瓶，通过加入0.5ml二氢硫辛酸溶解。完全溶解之后，通过加入二氢硫辛酸将烧瓶的内容物补足体积。
实施例12：
用二氢硫辛酸作溶剂来制备250mg/ml氟维司群配制剂，其具有下述组分和量：
氟维司群：                250mg
二氢硫辛酸，需补足至的量  1ml
将250mg氟维司群称量入1ml容量瓶，通过加入0.5ml二氢硫辛酸并超声烧瓶的内容物2分钟来溶解。完全溶解之后，通过加入二氢硫辛酸将烧瓶的内容物补足体积。
实施例13：
用二氢硫辛酸作溶剂来制备350mg/ml氟维司群配制剂，其具有下述组分和量：
氟维司群：                  350mg
二氢硫辛酸，需补足至的量    1ml
将350mg氟维司群称量入1ml容量瓶，通过加入0.5ml二氢硫辛酸、超声烧瓶的内容物5分钟并加热至60℃持续10分钟来溶解。完全溶解之后，通过加入二氢硫辛酸将烧瓶的内容物补足体积。
实施例14：
用二氢硫辛酸作溶剂来制备500mg/ml氟维司群配制剂，其具有下述组分和量：
氟维司群：                    500mg
二氢硫辛酸，需补足至的量      1ml
将500mg氟维司群称量入1ml容量瓶，通过加入0.5ml二氢硫辛酸、超声烧瓶的内容物10分钟并加热至60℃持续30分钟来溶解。完全溶解之后，通过加入二氢硫辛酸将烧瓶的内容物补足体积。
实施例15：
用二氢硫辛酸/泊洛沙姆作溶剂来制备250mg/ml氟维司群配制剂，其具有下述组分和量：
氟维司群                        250mg
Lutrol                          20mg
二氢硫辛酸，需补足至的量        1ml
将20mg的lutrol称量入1ml容量瓶，通过加入0.5ml二氢硫辛酸溶解。将250mg的氟维司群加入烧瓶，通过超声烧瓶10分钟并加热至60℃持续10分钟来溶解烧瓶的内容物。完全溶解之后，通过加入二氢硫辛酸将烧瓶内容物补足至体积。
实施例16：
用二氢硫辛酸/泊洛沙姆作溶剂和额外的硫辛酸作抗氧化剂来制备250mg/ml氟维司群配制剂，其具有下述组分和量：
氟维司群                      250mg
Lutrol                        20mg
硫辛酸                        100mg
二氢硫辛酸，需补足至的量      1ml
将20mg的lutrol和100mg硫辛酸称量入1ml容量瓶，通过加入0.5ml二氢硫辛酸溶解。将250mg氟维司群加入烧瓶，通过超声烧瓶10分钟并加热至60℃持续10分钟来溶解烧瓶的内容物。完全溶解之后，通过加入二氢硫辛酸将烧瓶的内容物补足体积。
实施例17：
用二氢硫辛酸/聚乙二醇作溶剂来制备250mg/ml氟维司群配制剂，其具有下述组分和量：
氟维司群：                     250mg
PEG 400                        0.5ml
二氢硫辛酸，需补足至的量       1ml
将250mg氟维司群称量入1ml容量瓶，通过加入0.5ml的PEG 400来分散。通过加入0.3ml二氢硫辛酸并超声烧瓶的内容物持续2分钟来溶解。完全溶解之后，通过加入二氢硫辛酸将烧瓶的内容物补足体积。
实施例18：
用二氢硫辛酸/泊洛沙姆/聚乙二醇作溶剂来制备250mg/ml氟维司群配制剂，其具有下述组分和量：
氟维司群：                250mg
PEG 400                   0.5ml
Lutrol                    20mg
二氢硫辛酸，需补足至的量  1ml
将250mg氟维司群和20mg的lutrol称量入1ml容量瓶，通过加入0.5ml的PEG 400来分散。通过加入0.3ml二氢硫辛酸并超声烧瓶的内容物持续2分钟来溶解烧瓶的内容物。完全溶解之后，通过加入二氢硫辛酸将烧瓶的内容物补足至体积。

Claims (20)

1.向有需要的患者肌内注射的氟维司群配制剂，包含在用于其的药学上可接受的媒介物中的至少40mg/ml的氟维司群，而所述媒介物包含选自下列各组中至少之一的溶剂：
A.四氢呋喃聚乙二醇醚，单独的或与选自下述物质的一个或多个成员组合：聚乙二醇，泊洛沙姆，反泊洛沙姆，丙二醇，二氢硫辛酸，及其混合物
B.二氢硫辛酸，单独的或与选自下述物质的一个或多个成员组合：聚乙二醇，泊洛沙姆，反泊洛沙姆，及其混合物
C.聚乙二醇，与泊洛沙姆、反泊洛沙姆或丙二醇中至少一种组合，和
D.任选地与氟维司群相容的相容共溶剂；
其中蓖麻油和蓖麻油衍生物的浓度不超过5％。
2.权利要求1的配制剂，其完全不含蓖麻油和蓖麻油衍生物。
3.权利要求1的配制剂，其在25℃稳定至少一年的时间段。
4.权利要求3的配制剂，其在25℃稳定至少两年的时间段。
5.权利要求3的配制剂，其中通过所述氟维司群的分解来测量稳定性，并且当在所述时间段的终点于所述配制剂中保持至少80％的标记量时视为是稳定的。
6.权利要求1的配制剂，其在注射位置无刺激。
7.权利要求1的配制剂，其中所述配制剂没有与蓖麻油或蓖麻油衍生物的存在有关的副作用。
8.权利要求1的配制剂，其中所述媒介物包含选自下述各组中至少之一的溶剂：
A.四氢呋喃聚乙二醇醚，单独的或与选自下述物质的一个或多个成员组合：聚乙二醇，泊洛沙姆，反泊洛沙姆，丙二醇，二氢硫辛酸，和其混合物
B.二氢硫辛酸，单独的或与选自下述物质的一个或多个成员组合：自聚乙二醇，泊洛沙姆，反泊洛沙姆，和其混合物
C.聚乙二醇，与泊洛沙姆、反泊洛沙姆或丙二醇中至少一种组合，和
D.任选地与氟维司群相容的相容共溶剂；
其中当存在所述泊洛沙姆和/或反泊洛沙姆时，所述泊洛沙姆和/或所述反泊洛沙姆存在多至4％，所述泊洛沙姆％按存在的全部其它溶剂计，和任选地至少一种抗氧化剂。
9.权利要求8的配制剂，其完全不含蓖麻油和蓖麻油衍生物。
10.权利要求8的配制剂，其中所述聚乙二醇选自聚乙二醇200至聚乙二醇800。
11.权利要求10的配制剂，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400。
12.权利要求1的配制剂，其中所述氟维司群以下述量存在，所述量选自45mg/ml，50mg/ml，55mg/ml，60mg/ml，65mg/ml，70mg/ml，75mg/ml，80mg/ml，85mg/ml，90mg/ml，95mg/ml，100mg/ml，105mg/ml，110mg/ml，115mg/ml，120mg/ml，125mg/ml，130mg/ml，135mg/ml，140mg/ml，145mg/ml，150mg/ml，155mg/ml，160mg/ml，165mg/ml，170mg/ml，175mg/ml，180mg/ml，185mg/ml，190mg/ml，195mg/ml，200mg/ml，205mg/ml，210mg/ml，215mg/ml，220mg/ml，225mg/ml，230mg/ml，235mg/ml，240mg/ml，245mg/ml，和250mg/ml。
13.权利要求8的配制剂，其中所述泊洛沙姆按全部其它溶剂计以1.5至2.5％的量存在。
14.权利要求13的配制剂，其中所述泊洛沙姆以2％的量存在。
15.权利要求8的配制剂，其还包含至少一种抗氧化剂。
16.权利要求15的配制剂，其中所述抗氧化剂选自硫辛酸，二氢硫辛酸，甲硫氨酸和其它含硫氨基酸，丙酮合硫酸氢钠，没食子酸丙酯，BHT，BHA和甲醛合次硫酸氢钠。
17.权利要求16的配制剂，其中所述抗氧化剂是硫辛酸并且以25-75mg/ml的量存在。
18.权利要求17的配制剂，其中所述抗氧化剂是硫辛酸并且以50mg/ml的量存在。
19.用于氟维司群的具有溶解超过40mg/ml氟维司群的能力的溶剂掺合物，其包含选自下述各组的至少一种成员：
(A)四氢呋喃聚乙二醇醚，单独的或与选自下述物质的一个或多个成员组合：聚乙二醇，泊洛沙姆，反泊洛沙姆，丙二醇，二氢硫辛酸，及其混合物
(B)二氢硫辛酸，单独的或与选自下述物质的一个或多个成员组合：聚乙二醇，泊洛沙姆，反泊洛沙姆，及其混合物
(C)聚乙二醇，与泊洛沙姆、反泊洛沙姆或丙二醇中至少之一组合，和
(D)任选地与氟维司群相容的相容共溶剂；
不含水，并且蓖麻油和蓖麻油衍生物的浓度不超过5％。
20.权利要求25的溶剂掺合物，其中存在泊洛沙姆并且选自泊洛沙姆188，和泊洛沙姆421。
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