CN102600065B

CN102600065B - 一种氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102600065B
Application number: CN201210092901.9A
Authority: CN
Inventors: 卢伍党; 余惟平; 陈涛; 蔡睿
Original assignee: LAIPUDE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: LAIPUDE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-03-31
Filing date: 2012-03-31
Publication date: 2014-08-13
Anticipated expiration: 2032-03-31
Also published as: WO2013143298A1; CN102600065A

Abstract

本申请涉及一种氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法。所述制剂包含：(1)活性化合物：氟维司群或其衍生物，其在制剂中的含量为10mg/ml-200mg/ml；(2)助溶剂：醚类化合物，其含量为制剂总重量的5％-80％；(3)分散剂：植物油或人工合成的油脂；(4)镇痛剂，以及(5)任选的抗氧化剂。

Description

一种氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法

技术领域

本申请属于药物油性注射制剂领域，涉及到一类以醚类物质为氟维司群或其衍生物助溶剂的油性制剂及其制备方法，该类药物主要用于绝经期后的妇女乳腺癌方面的治疗。

背景技术

乳腺癌的内分泌法治疗已有百年历史。早在1896年，英国学者Beatson报道可采用双侧卵巢切除术治疗绝经前晚期乳腺癌，从此开启了乳腺癌内分泌疗法的先河，随着各国学者对乳腺癌的深入了解，一致认为体内雌激素含量与乳腺癌细胞生长密切相关，抑制雌激素对乳腺癌细胞的刺激可达到治疗乳腺癌的目的，从而产生真正意义上得乳腺癌内分泌治疗法，随后这种治疗方法又经历了手术疗法(肾上腺切除、卵巢切除)和药物疗法(雄激素、雌激素、孕激素、抗雌激素)的发展过程，我们目前所指的乳腺癌内分泌治疗主要是药物疗法。

20世纪90年代，乳腺癌内分泌药物方法已有了长足的发展，涌现出了一批具有历史意义的全新治疗药物，主要包括阿那曲唑(anastrozole)、三苯氧胺(TAM)、来曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)、托瑞米芬(TOR)、雷络昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)等等，21世纪初，雌激素抑制剂氟维司群(fulvestrant)的问世使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代，它与雌激素受体(ER)的亲和力与雌二醇相似且具有剂量正相关性，它是第1个完成III期临床试验的单纯抗雌激素类药物，Perey等的试验结果确认氟维司群可作为一线非类固醇类治疗失败后的绝经后进展期乳腺癌患者治疗方法之一。此外，2011年，浙江大学范为民、蒋东海等认为它可以作为乳腺癌抗微管类化疗药物(紫杉醇、阿霉素、长春瑞滨等)的耐药抑转剂(氟维司群在制备乳腺癌抗微管类化疗药物耐药抑转剂中的应用，专利申请号：2011110047575.5)，进一步拓展了该药物的应用范围，目前，临床上使用的氟维司群注射液主要由阿斯利康公司开发研制，商品名为Faslodex，2002年在美国应用于临床治疗，2010年进入中国药品销售市场。

四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofuiol)又可称四甘醇，主要由四氢糖醇与环氧乙烷反应而制得，其无色透明，几乎无异常气味，平均分子式为C₉H₁₈O₄(平均分子量为190.24)，该醚类物质与水、乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、泊洛沙姆、蓖麻油等可任意混合，与石油醚、异丙醚、花生油不能混溶，该化合物安全性较高，动物试验结果显示，小鼠LD₅₀为3.5ml/kg，Merck Imdex对其质量标准进行了严格的修订，该醚类物质在制药工业中主要用于鼻腔制剂中的促渗剂、药物溶剂、也用于肌肉注射剂的溶剂(欧洲相关法规允许)且配制浓度可达50％(V/V)左右，注射给药时成人每天可达0.07ml/kg(Handbookof Pharmaceeutical，Fifth Edition)。临床中也用作复方新诺明注射剂的配制(《最新国家药用辅料标准手册》，主编：萧三贯，2006年出版，346页)，此外，专利《用于癌症治疗的可注射组合物》(专利号CN1946394A，韩国，已授权)采用了四氢呋喃聚乙二醇醚作为抗肿瘤药物的助溶剂，并且助溶剂量达到了总剂量的40％。现售的氟维司群油性制剂主要以苯甲醇、乙醇助溶剂，不良反应诸多，本申请中主要将其作为氟维司群的助溶剂进行氟维司群油性制剂的制备。

发明内容

本申请的目的在于提供一类以醚类物质为助溶剂的氟维司群或其衍生物油性肌肉注射制剂；本申请的目的在于提供一类以醚类物质为助溶剂的氟维司群或其衍生物油性肌肉注射制剂的制备方法；本申请目的还在于提供该类制剂的大鼠药代动力学特征。

本申请的制剂包括：(1)活性成分：氟维司群或其衍生物；(2)助溶剂：醚类物质；(3)镇痛剂；(4)分散剂；以及(5)任选的抗氧化剂。

本申请的制剂组方配比(以1ml最终制剂量表示)如下：

本申请中所述氟维司群或其衍生物具有下述结构：

其中：

1)R₁和R₂可以同时为-OH；

2)R₁和R₂也可以是一个为-H、-O-CO-R、-CO-R或者-O-R，另一个必须为-OH。

本申请中所述氟维司群或其衍生物可以是上述结构中的一种、两种或两种以上的混合物，研究中优选氟维司群(即R₁和R₂可以同时为-OH)。

本申请中所述氟维司群或其衍生物的助溶剂，为醚类化合物，所述醚类化合物选自：四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二乙二醇二丁醚、二乙二醇单乙醚的一种、两种或多种混合物，部分醚类物质结构如下：

本申请中的助溶剂可以是它们中的一个、两个或多个混合物，研究中优选四氢呋喃聚乙二醇醚。

本申请中所述镇痛剂，其特征在于，所述镇痛剂可以是：苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因(游离碱)、普鲁卡因(游离碱)、丁卡因(游离碱)、罗哌卡因(游离碱)、甲哌卡因(游离碱)、阿替卡因(游离碱)、布匹卡因(游离碱)、丙泊酚、丙泊酚衍生物、曲马多、高乌甲素、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼及其衍生物的一种、两种或多种混合物，优选于苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因(游离碱)、普鲁卡因(游离碱)、丁卡因(游离碱)、罗哌卡因(游离碱)、甲哌卡因(游离碱)、阿替卡因(游离碱)、布匹卡因(游离碱)的一种、两种或多种混合物，最优选于苯甲醇、三氯叔丁醇的一种或两种混合物。

本申请中所述分散剂，可以是：

1)蓖麻油及蓖麻油相关衍生物(主要包括聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油)任一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物；

2)蓖麻油及蓖麻油相关衍生物(主要包括聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油)一种、两种或者多种混合物与其它油脂(酯)类(精制后供注射用)一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物，其它油脂(酯)类包含有大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、芝麻油、葵花子油、棕榈油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、烷基(C₁₂-C₁₅)苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、油酸及油酸酯类衍生物。

本申请中所述分散剂优选：

2)蓖麻油及蓖麻油相关衍生物(主要包括聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油)一种、两种或者多种混合物与其它油脂(酯)类(精制后可供注射用)一种、两种或者多种以上以任意比进行混合的混合物，其它油脂(酯)类包含有大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、芝麻油。

可列举的优选的氟维司群或其衍生物的油性制剂如下

优选方案：

更优化方案可以为：

具体配方可以为：

1)

2)

3)

4)

5)

6)

注：所述混合油是指蓖麻油和大豆油、芝麻油、橄榄油、花生油、玉米油之一的混合物(体积比：1∶1)。

7)

8)

本申请还提供了油性制剂的制备方法，包括以下步骤：

方法一：

A制剂制备：将精密称取的一定量的氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物溶解于一定体积的醚类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，定为药液1，将任选的抗氧剂，镇痛剂添加到一定量分散剂(植物油或人工合成油脂一种、两种或者两种以上的混合物)中。超声或涡旋至完全溶解后，加入到药液1中，利用分散剂最终定容至1ml，超声或涡旋混匀制备出所需药液；

B无菌分装：将制备好的药液在无菌条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，得到氟维司群或其衍生物油性制剂。

方法二：

A无菌制剂制备：将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物一种、两种或两种以上的混合物、任选的抗氧剂、镇痛剂溶解于一定体积的醚类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌；分散剂(植物油或人工合成油脂一种、两种或者两种以上的混合物)在180℃干热灭菌或0.22um有机膜/尼龙膜过滤除菌，将无菌含药醚类溶液和分散剂混匀制得无菌制剂；

B制剂分装：将制备好的无菌药液分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。

方法三：

A制剂制备：将一定量的氟维司群或其衍生物一种、两种或两种以上的混合物、任选的抗氧剂、镇痛剂溶解于一定体积的醚类化合物中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解后，添加植物油(植物油或人工合成油脂一种、两种或者多种混合物)至1ml。超声或涡旋30min混溶；

B无菌分装：将制备好的药液在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。

优选的，本申请的制备方法，包括以下步骤：

所选抗氧化剂可以是：维生素A酯类化合物、维生素E酯类化合物、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯中的一种或它们的混合物。

本发明所述的油性制剂为注射用油性制剂。

本发明还提供了氟维司群油性制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。

本申请氟维司群油性制剂具有以下特点：

1本申请首次提出了将醚类物质作为助溶剂用于抗乳腺癌药物氟维司群的油性肌肉注射剂制备中，同时进行该类制剂的大鼠药代动力学研究。

2本申请首次提出将蓖麻油及蓖麻油相关衍生物(主要包括聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油)的一种、两种或多种混合物与其它油脂中的一种、两种或两种以上的混合物相混合共同作为分散剂，其它植物油包括大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、芝麻油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、鲨鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蔻油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、烷基(C₁₂-C₁₅)苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸甲酯、异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、油酸及油酸酯类衍生物。解决了大豆油等其它植物油难以单独作为分散剂用于氟维司群油性制剂难点。

3本申请经体外助溶剂筛选实验，体外溶剂混溶性试验，体外药物溶解稳定性(4℃)筛选实验，动物局部注射给药刺激性实验，黏度考察实验，动物体内动力学实验，综合分析筛选配方。

4本申请将醚类物质，特别是四氢呋喃聚乙二醇醚作为溶剂应用于氟维司群油性制剂的制备中，四氢呋喃聚乙二醇醚是可以作为注射用的辅料(欧洲法规允许使用)，肌肉注射后刺激作用轻微(动物实验结果已经证明)，与对照制剂相比较能明显降低其不良反应发生率。

5本申请首次提出将三氯叔丁醇、利多卡因(游离碱)、普鲁卡因(游离碱)、罗哌卡因(游离碱)、甲哌卡因(游离碱)、丁卡因(游离碱)、阿替卡因(游离碱)、布匹卡因(游离碱)、丙泊酚、丙泊酚衍生物、曲马多、高乌甲素及其衍生物、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼及其衍生物的一种、两种或两种以上的混合物作为氟维司群油性制剂的镇痛剂，其中，罗哌卡因目前是临床上作用时间较长的麻醉药物，其作用时间远长于普鲁卡因、利多卡因，三氯叔丁醇不仅可以作为止痛剂，而且可以作为抑菌剂。

6本申请的氟维司群油性制剂在助溶剂四氢呋喃聚乙二醇醚占制剂总体积50％的情况下，单位体积含药量可达到100mg/ml，依照体重等剂量给药时，可明显减小(与市售氟维司群油性制剂相比较)给药体积且有效作用时间不缩短，临床患者顺应性可明显提高。

7文献提示，氟维司群存在良好的量效关系，随着体内血药浓度水平的提高，治疗效果随之增加，动物药动学实验结果显示，本申请中以混合油(蓖麻油与大豆油、芝麻油、橄榄油、花生油、棕榈油、玉米油之一的混合物，其体积比为1∶1)作为分散剂的氟维司群油性制剂(50mg/ml)时大鼠PK曲线特征与商业化的氟维司群制剂(50mg/ml)相比较，血药浓度达峰时间快、血药浓度高、有效血药浓度持续时间长的特点。

8本申请的各种不同氟维司群制剂可由本领域的技术人员，按照药学上的常规方法、利用常规设备制备。

附图说明

图1：血药浓度随时间变化曲线图

图2：血药浓度随时间变化曲线图

具体实施方式：

通过下列实验例和实施例进一步说明本申请，但不限于本申请

实验例1氟维司群在部分溶剂中的溶解性试验

实验仪器与药品

涡旋仪，超声波清洗机，磁力搅拌仪，高效液相色谱仪，不同规格手动移液器及配套吸嘴、吸嘴盒，7ml西林瓶、配套瓶塞、铝盖，液氮瓶及相应除菌装置，蒸汽除菌压力锅。

氟维司群原料药，西安力邦制药有限公司制药二厂提供，批号：080701；四氢呋喃聚乙二醇醚，SIGMA公司，批号：100980793；二乙二醇二甲醚，国药集团化学试剂有限公司，批号：20090807；二乙二醇二乙醚，国药集团化学试剂有限公司；苯甲酸苄酯，上海三爱思试剂有限公司，批号：20030109；油酸乙酯，上海飞祥化工厂；三乙酸甘油酯，国药集团化学试剂有限公司，批号：F20100202；大豆油，西安力邦制药有限公司制药一厂提供；玉米油，华北制药康欣有限公司，批号：081002；蓖麻油，成都科龙化工试剂厂，批号：20061228；芝麻油，西安香正食品工业有限公司批号：20110701。

取7ml西林瓶4个，分别精密称取氟维司群原料药适量，分别加入四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙醚各0.3～0.5ml，观察药物溶解情况，若溶解完全，则继续药物添加至饱和状态为止，充入氮气，避光密闭放置1～2d至溶解-沉淀达到平衡，以无水乙醇作为稀释剂配制待试样品，高效液相检测待试样品中的含量，计算氟维司群原料药在不同溶剂中的溶解度，结果如表1。

表1 氟维司群原料药在不同溶剂中的溶解度(25℃)

实验结果显示：氟维司群在四氢呋喃聚乙二醇醚中的溶解度超过150mg/ml，在二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚中的溶解度分别为95.21mg/ml和86.57mg/ml，在乙醚中的溶解度最低，实验结果显示四氢呋喃聚乙二醇醚溶解效果最好，可优先选为氟维司群油性制剂的助溶剂。

实验例2体外组方混溶性试验

将四氢呋喃聚乙二醇醚分别与油酸乙酯、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、芝麻油、大豆油、玉米油、橄榄油进行混溶，观察相互混溶情况，具体方法为：1)取7ml西林瓶8个，分别加入四氢呋喃聚乙二醇醚0.50ml，再分别添加油酸乙酯、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、芝麻油、大豆油、玉米油、橄榄油0.50ml进行混合，涡旋5分钟混匀，静止10分钟，观察不同溶媒相互混溶情况并作记录；2)取7ml西林瓶7个，分别加入油酸乙酯、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、芝麻油、大豆油、玉米油、橄榄油各0.3ml，再依次各添加蓖麻油0.3ml，四氢呋喃聚乙二醇醚0.3ml进行混合，涡旋5分钟混匀，静止10分钟，观察不同溶剂相互混溶情况并作记录。

表2 乳酸乙酯与不同溶剂相互混溶观察结果统计

表3 乳酸乙酯与不同混合油相互混溶观察结果统计

注：混合油1为油酸乙酯与蓖麻油体积比1∶1混合，混合油2为苯甲酸苄酯与蓖麻油体积比1∶1混合，混合油3为三乙酸甘油酯与蓖麻油体积比1∶1混合，混合油4为芝麻油与蓖麻油体积比1∶1混合，混合油5为玉米油与蓖麻油体积比1∶1混合，混合油6为橄榄油与蓖麻油体积比1∶1混合，混合油7为大豆油与与蓖麻油体积比1∶1混合。

实验结果显示：油酸乙酯、苯甲酸乙酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油均可与四氢呋喃聚乙二醇醚相混溶，蓖麻油与油酸乙酯、苯甲酸乙酯、三乙酸甘油酯、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油之一的混合物均可与四氢呋喃聚乙二醇醚相混溶。

实验例3药物制剂体外稳定性实验(4℃)

在实验例2的基础上，进行氟维司群溶解稳定性测定，具体过程为精密称取一定量的氟维司群原料药，氮气保护下依照实验例2中优选的混容处方，先添加四氢呋喃聚乙二醇醚溶解，后依次添加镇痛剂、分散剂，填充氮气后密封，制备好后2h常温观察制剂澄明度，将无沉淀制剂选出在4-6℃保存2-3d，继续观察制剂澄明度，筛选出无沉淀制剂，具体配方如下：

表4 以四氢呋喃聚乙二醇醚为助溶剂的氟维司群油性制剂(4℃)稳定性部分优选配方统计

注：混合油为蓖麻油和大豆油、芝麻油、花生油、棕榈油、橄榄油、玉米油之一的混合物(体积比为：1∶1)。

实验例4黏度考察实验

参照实验例2、3，依照目测标准，选取不同浓度组方中目测黏度较大组方进行测定体外黏度考察实验，具体配制如下表所示进行配制，各制备10ml，利用NDJ-1旋转式粘度仪测试制剂粘性，各样品共测试6次，求其平均值并进行统计，同时利用5ml注射器(含0.7mm针)的顺针性测试，实验温度为25℃，具体结果如下表：

表5 不同浓度氟维司群油性制剂黏度考察实验组方设计

表6 氟维司群油性制剂黏度考察实验结果统计

注：和对照制剂相比较，^**P＜0.01，^*P＜0.05

结果显示：本申请组方10、11、12、13、14和对照制剂相比较，体外黏度显著性增加且有显著性差异(P＜0.01，P＜0.05)，利用5ml注射器(含0.7mm针)进行顺针性测试，组方13、14结果略好，组方10、11、12效果略差，本申请组方18、19、20、21和对照制剂相比较，体外黏度显著性降低且有显著性差异(P＜0.01，P＜0.05)，顺针性测试结果明显于对照制剂。本申请其余组方体外黏度与对照制剂相近，顺针性良好。

实验例5动物肌肉注射局部刺激性研究

参照实验例2、3、4的试验结果，选出本申请不同浓度的氟维司群油性制剂配方(具体见表7)进行动物肌肉注射局部刺激性研究，选取雌性新西兰白兔(或日本大耳白兔)54只，体重2.0kg-2.5kg，实验环境下适应性饲养2-3d后，所有动物左右后肢均先剃毛，后用脱毛剂脱毛处理，次日按照体重随机分为9组，每组6只，依照分组情况，各组动物左侧后肢股二头肌注射生理盐水1.2ml，右侧后肢股二头肌注射相应药物1.2ml，给药后1h观测动物反应及给药部位情况并做记录，24h后观测动物反应及给药部位情况并做记录，48h观测动物反应及给药部位情况并做记录，随后处死动物，剖取注射部位股二头肌，纵向切开，肉眼观察注射局部刺激反应，并进行病理组织学检查，肉眼观察结果依照表8进行评分。

表7：刺激性实验优选组方统计

注：混合油为蓖麻油和大豆油(体积比为1∶1)的混合物.

表8：肌肉注射局部刺激反应评分标准

表9：氟维司群油性制剂动物肌注局部刺激性实验结果统计

实验结果显示：本申请不同组方氟维司群油性制剂动物局部肌注刺激性和对照制剂相比较，评分值明显降低但无显著性差异(P＞0.05)，本申请不同组方氟维司群油性制剂肌注刺激性较轻。

实验例9动物体内药物动力学实验一

SD大鼠，雌性，88只，体重200～220g，适应性饲养2～3d后，随机分为11组，每组8只，具体名称及配方如下所示，依照分组设计，每组各只大鼠后右肢腓肠肌外侧深部注射相应组方溶液0.2ml(各组大鼠体重均按照200g计算给药)，注射后轻压给药部位1-2min以防止药液外流。给药后记录给药时间，分别与给药前和给药后2h、6h、1d、3d、7d、14d、21d、28d、31d，眼眶静脉取血0.3ml于肝素化的试管中，3500rpm离心10min，定量取血清0.1ml，利用LS-MS-MS测定血样中氟维司群浓度，具体数值如下，血药浓度随时间变化曲线如附图1所示。

表10：动物体内药物动力学实验分组设计一

注：混合油为蓖麻油和大豆油(体积比为1∶1)的混合物。

表11：肌注不同组方氟维司群制剂时大鼠体内不同时间点的血药浓度统计一

实验结果显示：大鼠肌肉注射本申请氟维司群油性制剂31d以后其血药浓度均在有效血药浓度以上，各配方均显示一定的缓释作用。配方6、10局部肌注给药剂量分别为36mg/kg和30mg/kg(对照制剂为10mg/kg)，给药后2h血药浓度快速升高，6-24h左右达到药峰浓度(分别为55.02ng/ml和58.33ng/ml)，给药后744h血药浓度(分别为4.88ng/ml和4.43ng/ml)显著性低于对照制剂，因此其缓释效果略差。配方4、5、9局部肌注给药剂量为对照制剂的1.5-2倍(分别为15mg/kg、20mg/kg和15mg/kg)，动物给药后2h血药浓度快速升高、给药后744h血药浓度均明显高于对照制剂(分别为对照制剂的1.6倍2.0倍和1.5倍)，其缓释效果较好。本申请其余各配方与对照制剂相比缓释效果相近。

实验例10动物体内药物动力学实验二

SD大鼠，雌性，32只，体重200-220g，适应性饲养2-3d后，随机分为4组，每组8只，具体名称及配方如表12所示，依照分组设计，每组各只大鼠给药量为50mg/kg，依照大鼠实际体重计算给药体积，给药方式为大鼠后右肢腓肠肌外侧深部缓慢注射，注射后轻压给药部位1-2min以防止药液外流。给药后记录给药时间，分别与给药前和给药后2h、6h、1d、3d、7d、14d、21d、28d、31d，眼眶静脉取血0.3ml于肝素化的试管中，3500rpm离心10min，定量取血清0.1ml，利用LS-MS-MS测定血样中氟维司群浓度，具体数值如下，血药浓度随时间变化曲线如附图2所示。

表12：动物体内药物动力学实验分组设计二

注：混合油为大豆油和蓖麻油(1∶1)的混合物。

表13 肌注不同组方氟维司群制剂时大鼠体内不同时间点的血药浓度统计

实验结果显示：本申请各配方1、2、3与对照制剂相比较，各组方血药浓度达峰时间均有所提前，药峰浓度相近，给药后744h血药浓度略低于对照制剂，但无显著性差异(P＜0.05)。因此，本申请各配方1、2、3呈现良好的缓释作用。

实施例1

配方：

将10mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇3mg、维生素E醋酸酯(可选)3mg、溶解于0.05ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解后，添加三乙酸甘油酯0.35ml，涡旋混匀，再添加蓖麻油至1ml。超声或涡旋30min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例2

配方：

将200mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.80ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加蓖麻油至1ml。超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例3

配方：

将25mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇3mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.15ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加油酸乙酯0.25ml，涡旋混匀，再添加蓖麻油至1ml，超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例4

配方：

将60mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.30ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加蓖麻油至1ml。超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例5

配方：

将100mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.50ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加蓖麻油至1ml。超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例6

配方：

将50mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.35ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂质、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例7

配方：

将50mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.35ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例8

配方：

将50mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.35ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例9

配方：

将80mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.50ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混溶，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例10

配方：

将80mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.50ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例11

配方：

实施例12

配方：

将160mg氟维司群原料药、三氯叔丁醇5mg、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.80ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例13

配方：

将110mg氟维司群原料药、苯甲醇50ul、维生素E醋酸酯(可选)5mg、溶解于0.80ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加混合油至1ml。超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45um有机膜/尼龙膜除杂、0.22um有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群油性制剂。

实施例14

配方：

实施例15

配方：

制备方法同实施例1.

实施例16

配方：

制备方法同实施例1.

实施例17

配方：

制备方法同实施例1.

实施例18

配方：

其中所述混合油为蓖麻油与大豆油、芝麻油、橄榄油、花生油或玉米油中的一种的混合物，且两者的体积比为1∶1。

实施例19

配方：

实施例20

配方：

Claims

1.一种氟维司群或其衍生物的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群或其衍生物10-200mg，

(b)醚类化合物0.05-0.80ml，

(c)镇痛剂3-5mg/30-50μl，

(d)分散剂，加至1ml；

其中所述氟维司群或其衍生物具有下述结构：

其中：

1)R₁和R₂同时为-OH；

2)R₁和R₂一个是-H，另一个必须为-OH；

制剂中所述醚类化合物为四氢呋喃聚乙二醇醚，并且在制剂中使用氟维司群或其衍生物中的一种或两种以上的混合物。

2.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群或其衍生物25-100mg，

(b)醚类化合物0.15-0.50ml，

(c)镇痛剂3-5mg/30-50μl,

(d)分散剂，加至1ml。

3.根据权利要求1或2所述的油性制剂，其特征在于，所述镇痛剂选自：苯甲醇、三氯叔丁醇、利多卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、丁卡因、阿替卡因、布匹卡因、丙泊酚、曲马多、高乌甲素、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼中的一种或两种以上的混合物。

4.根据权利要求1或2所述的油性制剂，其特征在于，所述分散剂选自：

蓖麻油与其它油脂类中的一种或两种以上以任意比进行混合的混合物，所述其它油脂类为大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、棕榈油、芝麻油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、油酸及油酸酯。

5.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群10mg，

(b)四氢呋喃聚乙二醇醚0.05ml，

(c)三氯叔丁醇3mg，

(d)三乙酸甘油酯0.35ml以及蓖麻油加至1ml。

6.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群200mg，

(b)四氢呋喃聚乙二醇醚0.80ml，

(c)苯甲醇50μl，

(d)蓖麻油加至1ml。

7.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群25mg，

(b)四氢呋喃聚乙二醇醚0.15ml，

(c)三氯叔丁醇3mg，

(d)三乙酸甘油酯0.25ml以及蓖麻油加至1ml。

8.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群60mg，

(b)四氢呋喃聚乙二醇醚0.30ml，

(c)三氯叔丁醇5mg，

(d)油酸乙酯0.10ml以及蓖麻油加至1ml。

9.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群100mg，

(b)四氢呋喃聚乙二醇醚0.50ml，

(c)三氯叔丁醇5mg，

(d)蓖麻油加至1ml。

10.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群50mg，

(b)四氢呋喃聚乙二醇醚0.35ml，

(c)苯甲醇50ul，

(d)混合油加至1ml；

其中所述混合油为蓖麻油与大豆油、芝麻油、橄榄油、花生油或玉米油中的一种的混合物，且两者的体积比为1：1。

11.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群80mg，

(b)四氢呋喃聚乙二醇醚0.50ml，

(c)三氯叔丁醇5mg，

(d)混合油加至1ml；

12.根据权利要求1所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群160mg,

(b)四氢呋喃聚乙二醇醚0.80ml,

(c)三氯叔丁醇5mg,

(d)混合油加至1ml；

13.根据权利要求1所述油性制剂的制备方法，其特征在于，包含下述步骤：

A制剂制备：将精密称取的一定量的氟维司群或其衍生物中的一种或两种以上的混合物溶解于一定体积的醚类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，定为药液1，将镇痛剂添加到一定量的分散剂中，超声或涡旋至完全溶解后，加入到药液1中，利用分散剂最终定容至1ml，超声或涡旋混匀制备出所需药液；

B无菌分装：将制备好的药液在无菌条件下过0.45μm有机膜/尼龙膜除杂质、0.22μm有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖。

14.根据权利要求1所述油性制剂的制备方法，其特征在于，包含下述步骤：

A无菌制剂制备：将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物中的一种或两种以上的混合物、镇痛剂溶解于一定体积的醚类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，在无菌的条件下过0.45μm有机膜/尼龙膜除杂质、0.22μm有机膜/尼龙膜除菌；分散剂在180℃干热灭菌或0.22μm有机膜/尼龙膜过滤除菌，将无菌含药醚类溶液和分散剂混匀制得无菌制剂；

B制剂分装:将制备好的无菌药液分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖。

15.根据权利要求1所述油性制剂的制备方法，其特征在于，包含下述步骤：

A制剂制备:将一定量的氟维司群或其衍生物一种或两种以上的混合物、镇痛剂溶解于一定体积的醚类化合物中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解后，添加植物油至1ml，超声或涡旋30min混溶；

B无菌分装:将制备好的药液在无菌的条件下过0.45μm有机膜/尼龙膜除杂质、0.22μm有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖。

16.根据权利要求15所述的油性制剂的制备方法，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群10mg,

(b)四氢呋喃聚乙二醇醚0.05ml,

(c)三氯叔丁醇3mg,

(d)三乙酸甘油酯0.35ml以及蓖麻油加至1ml；

将10mg氟维司群原料药、3mg三氯叔丁醇、溶解于0.05ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋助溶，待药物完全溶解后，添加0.35ml的三乙酸甘油酯，涡旋混匀，再添加蓖麻油至1ml，超声或涡旋30min混溶，过0.45μm有机膜/尼龙膜除杂质、0.22μm有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖。

17.根据权利要求15所述的油性制剂制备方法，其特征在于，每毫升所述制剂包含：

(a)氟维司群200mg,

(b)四氢呋喃聚乙二醇醚0.80ml,

(c)苯甲醇50μl,

(d)蓖麻油加至1ml；

将200mg氟维司群、50μl苯甲醇、溶解于0.80ml的四氢呋喃聚乙二醇醚溶剂中，超声或涡旋至药物完全溶解后，添加蓖麻油至1ml，超声或涡旋10min混匀，在无菌的条件下过0.45μm有机膜/尼龙膜除杂质、0.22μm有机膜/尼龙膜除菌，通入已除菌氮气，压塞，压盖。