ES2248272T3 - Formulacion de fulvestrant. - Google Patents
Formulacion de fulvestrant.Info
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Abstract
Una formulación farmacéutica que comprende fulvestrant en un vehículo de ricinoleato, un disolvente no acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable, y un alcohol farmacéuticamente aceptable, en la que la formulación está adaptada para la administración por vía intramuscular, y que logra una concentración terapéuticamente significativa de fulvestrant en plasma sanguíneo durante al menos dos semanas.
Description
Formulación de fulvestrant.
La invención se refiere a una nueva formulación
farmacéutica de liberación sostenida, adaptada para administrarla
mediante inyección, que contiene el compuesto
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol,
más particularmente a una formulación adaptada para la
administración mediante inyección, que contiene el compuesto
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil-sulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)trieno-3,17\beta-diol
en disolución en un vehículo de ricinoleato que comprende
adicionalmente al menos un alcohol y un disolvente no acuoso de tipo
éster que es miscible con el vehículo de ricinoleato.
La privación de estrógenos es fundamental en el
tratamiento de muchas enfermedades benignas o malignas de las mamas
y del aparato reproductor. En las mujeres premenopáusicas, esto se
consigue mediante la ablación de la función ovárica por medios
quirúrgicos, radioterapéuticos o médicos; y, en las mujeres
posmenopáusicas, mediante el uso de inhibidores de la aromatasa.
Un enfoque alternativo a la retirada de
estrógenos consiste en antagonizar los estrógenos con
antiestrógenos. Estos son fármacos que se fijan a los receptores de
estrógenos (ER) presentes en los núcleos de tejidos que responden a
los estrógenos, y que compiten por ellos. Los antiestrógenos
convencionales no esteroideos, tales como el tamoxifeno, compiten
eficazmente por la fijación a ER pero su eficacia esta limitada
frecuentemente por el agonismo parcial que ponen de manifiesto, lo
que da por resultado un bloqueo incompleto de la actividad que
ocurre por mediación de los estrógenos (Furr y Jordan 1984, May y
Westley 1987).
El potencial de los antiestrógenos no esteroideos
que para presentar propiedades como agonístas impulsó la búsqueda de
nuevos compuestos que pudieran fijarse a ER con alta afinidad sin
activar ninguna de las respuestas hormonales transcripcionales
normales y, ni las manifestaciones consiguientes de los estrógenos.
Tales moléculas serían antiestrógenos "puros", distinguibles
con claridad de los ligandos semejantes al tamoxifeno y capaces de
provocar la ablación completa de los efectos tróficos de los
estrógenos. Tales compuestos son denominados a la baja de Receptores
de Estrógenos (Estrogen Receptor-Downregulators)
(E.R.D.). La explicación teórica para el diseño y ensayo de
antiestrógenos puros, nuevos, se ha descrito por Bowler et
al., 1989; Wakeling 1990a, 1990b, 1990c, Wakeling y Bowler,
1987, 1988.
Los análogos esteroideos del estradiol, con una
cadena lateral de alquilsulfinilo en la posición 7 \alpha
proporcionaron los primeros ejemplos de compuestos desprovistos de
actividad estrogénica (Bowler et al., 1989). Uno de estos, el
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5-(10)trieno-3,17\beta-diol
se seleccionó para llevar a cabo un estudio completo sobre la base
de su actividad de antagonista de estrógenos puro y de su potencia
antiestrogénica sensiblemente aumentada con respecto a otros
antiestrógenos que se encuentran disponibles. Los descubrimientos y
las experiencias clínicas preliminares, in vitro, con
el
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
han promovido el interés en el desarrollo del fármaco como agente
terapéutico para indicaciones dependientes de estrógenos tales como
el cáncer de mama y ciertas afecciones ginecológicas benignas.
Al
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5-(10)-trieno-3,17\beta-diol,
o ICI 182.780, se le ha asignado la denominación común internacional
fulvestrant, que se utiliza en esta memoria en lo sucesivo. Cuando
se hace referencia al fulvestrant, se incluyen sus sales
farmacéuticamente aceptables y cualesquiera posibles solvatos de los
mismos.
El fulvestrant se fija a ER con una afinidad
similar a la del estradiol, y bloquea completamente la acción
estimulante del crecimiento del estradiol sobre las células del
carcinoma de mama humano, in vitro; es más potente y más
eficaz que el tamoxifeno a este respecto. El fulvestrant bloquea
completamente la acción uterotrófica del estradiol en ratas, ratones
y monos, y bloquea también la actividad uterotrófica del
tamoxifeno.
Debido a que el fulvestrant carece de la
actividad estimulante semejante a la de los estrógenos, que es
característica de los antiestrógenos clínicamente disponible, tales
como el tamoxifeno o el toremifeno, puede ofrecer una actividad
terapéutica mejorada que se caracteriza por una regresión tumoral
más rápida, completa o de mayor duración; una menor incidencia o
velocidad de desarrollo de resistencia al tratamiento; y una
reducción de la invasividad tumoral.
En ratas adultas intactas, el fulvestrant logra
la regresión máxima del útero a una dosis que no afecta adversamente
a la densidad ósea ni lleva a una secreción aumentada de la
gonadotrofina. Si esto fuera cierto también en humanos, estos
descubrimientos podrían ser, desde el punto de vista clínico, de
suma importancia. La densidad ósea reducida limita la duración del
tratamiento ablativo de estrógenos para la endometriosis. El
fulvestrant no bloquea los ER hipotalámicos. La ablación de
estrógenos ocasiona o exacerba también los sofocos y otros síntomas
menopáusicos; el fulvestrant no ocasionará tales efectos debido a
que no atraviesa la barrera hematoencefálica.
La solicitud de patente europea No. 0 138 504
describe que ciertos derivados de esteroides son agentes
antiestrogénicos eficaces. La descripción incluye información
relativa a la preparación de los derivados de esteroides. En
particular, existe la descripción dentro del Ejemplo 35 del
compuesto
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol,
cuyo compuesto es citado específicamente en la Reivindicación 4. Se
describe también que los compuestos de aquella invención se pueden
proporcionar para uso en forma de una composición farmacéutica que
comprende un derivado esteroideo de la invención junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se establece en
ella que la composición puede tener una forma adecuada para la
administración oral o parenteral.
El fulvestrant muestra, junto con otros
compuestos a base de esteroides, ciertas propiedades físicas que
hacen difícil la formulación de estos compuestos. El fulvestrant es
una molécula particularmente lipófila, incluso en comparación con
otros compuestos esteroideos, y su solubilidad en medios acuosos es
sumamente baja, en torno a los 10 ng.ml^{-1} (esta es una cifra
estimada de un soluto en una mezcla de agua/disolvente, dado que no
pudieron obtenerse medidas tan bajas como ésta en un soluto en agua
solamente).
En la actualidad existen varias formulaciones de
esteroides inyectables de liberación sostenida que se han
comercializado. Habitualmente, estas formulaciones emplean un aceite
como disolvente y en ellas pueden encontrarse presentes excipientes
adicionales. Seguidamente, en la Tabla 1, se describen algunas
formulaciones inyectables de liberación sostenida,
comercializadas.
En las formulaciones que se indican en la Tabla
1, se emplean varios aceites diferentes para solubilizar el
compuesto, y se han utilizado excipientes adicionales tales como
benzoato de bencilo, alcohol bencílico y etanol. Los volúmenes de
aceite necesarios para solubilizar el esteroide que constituye el
ingrediente activo, son bajos. Una liberación prolongada puede
conseguirse para periodos desde 1 a 8 semanas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En el documento 5.183.814, Ejemplo 3, se describe
una formulación de fulvestrant para inyección, de base oleosa, que
comprende 50 mg de fulvestrant, 400 mg de alcohol bencílico y aceite
de ricino suficiente para completar el volumen de la disolución
hasta 1 ml. La fabricación a escala comercial de una formulación tal
como la descrita en el documento US 5.183.814 será complicada por la
elevada concentración de alcohol. Por tanto, existe la necesidad de
rebajar la concentración en alcohol en formulaciones de fulvestrant
al tiempo que se impide la precipitación de fulvestrant en la
formulación.
La Tabla 2 muestra la solubilidad del fulvestrant
en varios disolventes distintos.
Solubilidad del fulvestrant | |
Disolvente | Solubilidad |
(mg.ml^{-1} a 25ºC) | |
Agua | 0,001 |
Aceite de cacahuete | 0,45 |
Aceite de sésamo | 0,58 |
Aceite de ricino | 20 |
Miglyol 810 | 3,06 |
Miglyol 812 | 2,72 |
Oleato de etilo | 1,25 |
Benzoato de bencilo | 6,15 |
Miristato de isopropilo | 0,80 |
Span 85 (tensioactivo) | 3,79 |
Etanol | >200 |
Alcohol bencílico | >200 |
Como puede apreciarse, el fulvestrant es
significativamente más soluble en aceite de ricino que en cualquiera
de los otros aceites ensayados. La mayor capacidad de solubilización
del aceite de ricino para los compuestos esteroideos es conocida y
se atribuye al alto número de grupos hidroxi del ácido ricinoléico,
que es el constituyente principal de los ácidos grasos de los
triglicéridos presentes en el aceite de ricino - véase (Riffkin
et al., J. Pharm. Sci., (1964), 53, 891).
No obstante, incluso cuando se usa el mejor
disolvente a base de aceite, el aceite de ricino, se ha descubierto
que no es posible disolver el fulvestrant en un disolvente a base de
aceite solo para conseguir una concentración lo suficientemente alta
para administrar a un paciente una inyección de bajo volumen y
obtener una velocidad de liberación terapéuticamente significativa.
Para conseguir una velocidad de liberación terapéuticamente
significativa, la cantidad de fulvestrant necesaria requeriría que
el volumen de la formulación fuera grande, al menos 10 ml. Este
hecho requiere que el doctor ha de inyectar un volumen de
formulación excesivamente grande para administrar una dosis lo
bastante elevada para el tratamiento terapéutico humano.
Las pautas actuales recomiendan que no se
inyecten mas de 5 ml de líquido por vía intramuscular, en una única
inyección. La dosis farmacológicamente activa requerida para una
formulación de "depósito" de acción prolongada de 1 mes de
fulvestrant es aproximadamente de 250 mg. Por tanto, cuando se
disuelve solo en aceite de ricino, el fulvestrant tendrá que ser
administrado en al menos 10 ml de aceite de ricino.
Se puede usar la adición de disolventes orgánicos
en los que el fulvestrant es muy soluble, y que son miscibles con el
aceite de ricino, tales como un alcohol. Con la adición de altas
concentraciones de un alcohol, se pueden conseguir concentraciones
de fulvestrant en una formulación con aceite de ricino, de > 50
mg.ml^{-1}, proporcionando con ello volúmenes de inyección de <
5 ml - véase la Tabla 3 que figura seguidamente. Se ha encontrado
sorprendentemente que la introducción de un disolvente no acuoso de
tipo éster, que es miscible con el aceite de ricino y un alcohol,
facilita sorprendentemente la solubilización de fulvestrant en una
concentración de al menos 50 mg.ml^{-1} -véase la tabla 3 que
figura a continuación. El descubrimiento es sorprendente ya que la
solubilidad del fulvestrant en disolventes no acuosos de tipo éster
- véase la Tabla 2 anterior - es sensiblemente inferior a la
solubilidad del fulvestrant en un alcohol. La solubilidad del
fulvestrant es también mas baja en disolventes no acuosos de tipo
éster de lo que es la solubilidad del fulvestrant en aceite de
ricino.
Por consiguiente, se presenta como una
característica de la invención una formulación farmacéutica que
comprende fulvestrant (el fulvestrant está presente,
preferiblemente, en una concentración de 3-10%
peso/volumen (p/v), 4-9% p/v, 4-8%
p/v, 4-7% p/v, 4-6% p/v, y, lo mas
preferiblemente; alrededor de 5% p/v) en un vehículo de ricinoleato,
un disolvente no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente aceptable,
y un alcohol farmacéuticamente aceptable, estando dicha formulación
adaptada para administración intramuscular y consiguiendo una
concentración terapéuticamente significativa de fulvestrant en
plasma sanguíneo durante al menos 2 semanas.
Otra característica de la invención es una
formulación farmacéutica que comprende fulvestrant, estando dicha
formulación adaptada para inyección intramuscular en un ser humano y
que es capaz, tras la inyección, de conseguir una concentración de
fulvestrant en plasma sanguíneo terapéuticamente significativa
durante al menos 2 semanas.
Características adicionales de la invención
incluyen una formulación farmacéutica adaptada para inyección
intramuscular que comprende fulvestrant, un 30% en peso o menos de
un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de formulación,
al menos 1% en peso de un disolvente no acuoso de tipo éster
farmacéuticamente aceptable, miscible en un vehículo de ricinoleato
por volumen de formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo
de ricinoleato de manera que se prepare una formulación que es
capaz, tras la inyección, de conseguir una concentración de
fulvestrant en plasma sanguíneo terapéuticamente significativa
durante al menos 2 semanas.
Otras características adicionales de la invención
incluyen una formulación farmacéutica adaptada para inyección
intramuscular que comprende fulvestrant; 35% (preferiblemente 30% e
idealmente 25%) o menos, en peso, de un alcohol farmacéuticamente
aceptable por volumen de formulación, al menos 1% (preferiblemente
al menos 5% o idealmente 10%), en peso, de un disolvente no acuoso
de tipo éster farmacéuticamente aceptable miscible con un vehículo
de ricinoleato por volumen de formulación, y una cantidad suficiente
de un vehículo de ricinoleato para preparar de este modo una
formulación de al menos 45 mg.ml^{-1} de fulvestrant.
Para evitar cualquier duda cuando se utiliza el
termino % en peso por volumen de formulación para los constituyentes
de la formulación, se quiere decir que, dentro de una unidad de
volumen de la formulación, estará presente un cierto porcentaje en
peso de constituyente, por ejemplo, un 1% en peso por volumen de
formulación contendrá, dentro de un volumen de 100 ml de
formulación, 1g del constituyente. Para ilustración adicional:
% en peso de x por volumen | Peso de x en un 1 ml de |
de formulación | formulación |
30% | 300 mg |
20% | 200 mg |
10% | 100 mg |
5% | 50 mg |
1% | 10 mg |
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
preferidas son, según se ha descrito anteriormente en esta
memoria:
- 1.
- El volumen total de la formulación es 6 ml ó menos, y la concentración de fulvestrant es al menos 45 mg.ml^{-1}.
- 2.
- La cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación es 6 ml, o menos.
- 3.
- La cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, y el volumen total de la formulación es 5-5,25 ml.
Se aprecia que, en la formulación, se puede
incluir un exceso de formulación para permitir que el medico
practicante o cuidador sea capaz de suministrar la dosis requerida.
Por tanto, cuando se requiera una dosis de 5 ml, se apreciará que
también este presente en la formulación un exceso de hasta 0,25 ml,
preferiblemente hasta 0,15 ml. Típicamente, la formulación estará
presente en un vial o jeringa pre-rellena,
preferiblemente una jeringa pre-rellena, que
contiene una dosis unitaria de la formulación como se describe en la
presente memoria, siendo éstas características adicionales de la
invención.
Las concentraciones preferidas de un alcohol
farmacéuticamente aceptable, presente en cualquiera de las
formulaciones anteriores, son: al menos 3% p/v, al menos 5% p/v, al
menos 7% p/v, al menos 10% p/v, al menos 11% p/v, al menos 12% p/v,
al menos 13% p/v, al menos 14% p/v, al menos 15% p/v y,
preferiblemente, al menos 16% p/v. Las concentraciones máximas
preferidas de alcohol farmacéuticamente aceptable, presentes en la
formulación, son: 28% p/v o menos, 22% p/v o menos y 20% p/v o
menos. Los intervalos preferidos de alcohol farmacéuticamente
aceptable presentes en cualquiera de las formulaciones anteriores se
seleccionan de cualquier valor mínimo o máximo descrito
anteriormente, y son, preferiblemente: 3-35% p/v,
4-35% p/v, 5-35% p/v,
5-32% p/v, 7-32% p/v,
10-30% p/v, 12-28% p/v,
15-25% p/v, 17-23% p/v,
18-22% p/v e idealmente 19-21%
p/v.
El alcohol farmacéuticamente aceptable puede
consistir en un alcohol o en una mezcla de dos o más alcoholes,
preferiblemente una mezcla de dos alcoholes. Los alcoholes
farmacéuticamente aceptables preferidos para administrar por vía
parenteral, son el etanol, el alcohol bencílico o una mezcla de
ambos, el etanol y el alcohol bencílico; preferiblemente el etanol y
el alcohol bencílico se encuentran presentes en la formulación en
las mismas cantidades p/v. Preferiblemente, el alcohol de la
formulación contiene 10% p/v de etanol y 10% p/v de alcohol
bencílico.
El disolvente no acuoso de tipo éster,
farmacéuticamente aceptable, puede consistir en uno o una mezcla de
dos o más disolventes no acuosos de tipo éster farmacéuticamente
aceptables, preferiblemente solo uno. Un disolvente no acuoso de
tipo éster, farmacéuticamente aceptable, preferido para
administración parenteral, se selecciona entre benzoato de bencilo,
oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, o
una mezcla de cualquiera de ellos.
El vehículo de ricinoleato debería estar presente
en la formulación preferiblemente en una proporción de al menos 30%
en peso por volumen de la formulación, idealmente al menos 40% o al
menos 50% en peso por volumen de formulación.
Ha de entenderse por los expertos en la técnica,
que el alcohol farmacéuticamente aceptable ha de tener una calidad
tal que pueda cumplir las especificaciones de las farmacopeas (tales
como las descritas en la farmacopea de EE.UU., la farmacopea
Británica, la farmacopea Europea y la farmacopea Japonesa) y que,
según éstas, contendrá algo de agua y posiblemente otros disolventes
orgánicos, por ejemplo, el etanol descrito en la farmacopea de
EE.UU. contiene no menos del 94,9% en volumen y no más del 96,0% en
volumen de etanol, medido a 15,56ºC. El alcohol deshidratado de la
farmacopea de EE.UU. contiene no menos del 99,5% en volumen de
etanol, medido a 15,56ºC.
Las concentraciones preferidas del disolvente no
acuoso de tipo éster, farmacéuticamente aceptable, presente en
cualquiera de las formulaciones anteriores, son: al menos 5% p/v, al
menos 8% p/v, al menos 10% p/v, al menos 11% p/v, al menos 12% p/v,
al menos 13% p/v, al menos 15% p/v, al menos 16% p/v, al menos 17%
p/v, al menos 18% p/v, al menos 19% p/v y al menos 20% p/v. Las
concentraciones máximas preferidas del disolvente no acuoso de tipo
éster, farmacéuticamente aceptable, son: 60% p/v o menos, 50% p/v o
menos, 45% p/v o menos, 40% p/v o menos, 35% p/v o menos, 30% p/v o
menos y 25% p/v o menos. Una concentración preferida es 15% p/v. Los
intervalos preferidos de disolventes no acuosos de tipo éster
farmacéuticamente aceptables presentes en cualquiera de las
formulaciones anteriores se seleccionan de cualquier valor mínimo o
máximo descrito anteriormente, y son, preferiblemente:
5-60% p/v, 7-55% p/v,
8-50% p/v, 10-50% p/v,
10-45% p/v, 10-40% p/v,
10-35% p/v, 10-30% p/v,
10-25% p/v, 12-25% p/v,
12-22% p/v, 12-20% p/v,
12-18% p/v, 13-17% p/v, e idealmente
14-16% p/v. Preferiblemente, el disolvente de tipo
éster es benzoato de bencilo, lo mas preferiblemente a alrededor de
15% p/v.
Ha de entenderse por los expertos en la técnica
que el disolvente no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente
aceptable, ha de tener una calidad tal que cumpla las
especificaciones de las farmacopeas (tales como las descritas en las
farmacopeas de EE.UU., Británica, Europea y Japonesa).
Las combinaciones preferidas de alcohol
farmacéuticamente aceptable y disolvente no acuoso de tipo éster
farmacéuticamente aceptable en la formulación se establecen a
continuación:
Alcohol farmacéuticamente aceptable (% p/v) | Éster no acuoso farmacéuticamente aceptable (% p/v) |
10-30 | \begin{minipage}[t]{80mm} 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 13-17 e idealmente 14-16\end{minipage} |
17-23 | \begin{minipage}[t]{80mm} 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 13-17 e idealmente 14-16\end{minipage} |
\begin{minipage}[t]{70mm} 3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7-32, 10-30, 12-28, 15-25, 17-23, 18-22 e idealmente 19-\end{minipage} | 10-35 |
\begin{minipage}[t]{70mm} 3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7-32, 10-30, 12-28, 15-25, 17-23, 18-22 e idealmente 19-21\end{minipage} | 12-18 |
\begin{minipage}[t]{70mm} Etanol y alcohol bencílico, lo más preferiblemente cada uno a alrededor de 10%\end{minipage} | \begin{minipage}[t]{80mm} Benzoato de bencilo, lo más preferiblemente a alrededor de 15%\end{minipage} |
Mediante el uso de la expresión "vehículo de
ricinoleato" se significa un aceite que tiene una proporción (al
menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95% p/v) de su
composición en forma de triglicéridos del ácido ricinoleico. El
vehículo de ricinoleato puede ser un aceite sintético, o es,
convenientemente, aceite de ricino, idealmente según las
especificaciones de las farmacopeas, como se ha descrito
anteriormente.
Se ha encontrado sorprendentemente que las
formulaciones de la invención anteriores proporcionan, después de
inyección intramuscular, una liberación satisfactoria de fulvestrant
a lo largo de un período de tiempo prolongado.
Este descubrimiento es, sin duda, sorprendente
por las razones siguientes:
- 1.
- Se han ensayado previamente inyecciones intramusculares de fulvestrant en forma de una suspensión acuosa. Se ha encontrado una fuerte irritación local del tejido en el sitio de la inyección, así como un perfil de liberación pobre. Se cree que la irritación/inflamación del tejido era debida a la presencia de fulvestrant en forma de partículas sólidas. El perfil de liberación parecía estar determinado por la extensión de la inflamación/irritación presente en el sitio de la inyección, y esta era variable y difícil de regular. Asimismo, la velocidad de liberación del fulvestrant no era lo suficientemente elevada para ser clínicamente significativa.
- 2.
- Los descubrimientos procedentes de estudios llevados a cabo utilizando alcohol bencílico marcado con ^{14}C muestran que este se disipa rápidamente desde el sitio de la inyección, y es eliminado del cuerpo dentro de las 24 horas siguientes a la administración.
Será de esperar que el etanol se disipará al
menos tan rápida, si no más rápidamente, desde el sitio de
inyección.
Es sabido que el benzoato de bencilo es
metabolizado por conjugación con glicina formando ácido hipúrico por
el hígado humano y es excretado en la orina - Martindale: The Extra
Pharmacopoeia, 32^{a} edición, pagina 1103, y, por tanto, es poco
probable que el benzoato de bencilo, cuando se emplea, este presente
en el sitio de la inyección durante todo el período de liberación
prolongada.
Se ha descubierto que, a pesar de la rápida
eliminación de los excipientes de solubilización adicionales, es
decir, el alcohol y el disolvente no acuoso de tipo éster,
farmacéuticamente aceptable, desde el vehículo de formulación y el
sitio de la inyección después de inyectar la formulación, se puede
conseguir todavía, mediante la formulación de la invención, una
liberación prolongada a niveles terapéuticamente significativos de
fulvestrant, durante un período prolongado.
Mediante el uso de la expresión "niveles
terapéuticamente significativos" se entiende que se consiguen en
el paciente concentraciones en el plasma sanguíneo de al menos 2,5
ng.ml^{-1}, idealmente al menos 3 ng.ml^{-1}, al menos 8,5
ng.ml^{-1}, y hasta 12 ng.ml^{-1} de fulvestrant.
Preferiblemente, los niveles en el plasma sanguíneo deben ser
menores que 15 ng.ml^{-1}.
Mediante el uso de la expresión "liberación
prolongada" se quiere decir que se consiguen al menos dos
semanas, al menos tres semanas, y, preferiblemente, al menos cuatro
semanas de liberación continua de fulvestrant. En una característica
preferida, se consigue una liberación prolongada durante 36 días.
Preferiblemente, la liberación prolongada de fulvestrant se produce
durante al menos 2 - 5 semanas, y más preferiblemente durante los
siguientes períodos (en semanas): 2,5-5,
2,5-4, 3-4, 3,5-4 y
lo mas preferiblemente, durante, al menos, alrededor de 4
semanas.
Se entenderá que el medico practicante quiera
administrar la inyección intramuscular como una dosis dividida, es
decir, que una formulación de 5 ml sea administrada secuencialmente
en dos inyecciones separadas de 2,5 ml, siendo ésta una
característica adicional de la invención.
De la simple solubilización de fulvestrant en una
formulación líquida a base de aceite no puede predecirse un buen
perfil de liberación o la falta de precipitación del fármaco tras la
inyección, en el sitio de la inyección.
La Tabla 3 muestra la solubilidad del fulvestrant
en un vehículo de aceite de ricino que contiene adicionalmente los
alcoholes etanol y alcohol bencílico, con o sin benzoato de bencilo.
Los resultados ponen de manifiesto claramente el efecto positivo del
benzoato de bencilo sobre la solubilidad del fulvestrant en aceite
de ricino, a pesar de tener el fulvestrant una solubilidad en
benzoato de bencilo inferior a la que tiene tanto en alcohol como en
aceite de ricino.
% p/v | ||||||||
Etanol (96%) | 5 | 5 | 10 | 10 | 10 | 10 | 15 | 15 |
Alcohol | 5 | 5 | 5 | 5 | 10 | 10 | 15 | 15 |
bencílico | ||||||||
Benzoato de | 15 | 15 | 15 | 15 | ||||
bencilo | ||||||||
Aceite de | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 | hasta 100 |
ricino | ||||||||
Solubilidad del | 27 | 36 | 46 | 54 | 45 | 65 | 76 | 102 |
fulvestrant | ||||||||
[mg.ml^{-1}] |
La Tabla 4 que figura a continuación muestra la
solubilidad del fulvestrant en una serie de formulaciones de base
oleosa que contienen las mismas cantidades de alcohol y de benzoato
de bencilo, pero en las que se ha cambiado el aceite. Los datos
muestran también la solubilidad del fulvestrant después de eliminar
los alcoholes.
\begin{minipage}[t]{140mm} Comparaciones de la solubilidad del fulvestrant en formulaciones de base oleosa, con o sin alcoholes \end{minipage} | ||
Solubilidad del fulvestrant mg.ml^{-1} a 25ºC. | ||
Formulación^{(a)} | Vehículo completo | Vehículo menos |
alcoholes | ||
A base de aceite de ricino | 81,2 | 12,6 |
A base de Miglyol 812-N | 86,8 | 1,7 |
A base de aceite de semilla | 70,1 | 4,4 |
de sésamo/aceite de ricino (1:1) | ||
A base de aceite de semilla de | 45,7 | 0,7 |
sésamo | ||
A base de aceite de cacahuete | 40,2 | <0,2 |
(a) \begin{minipage}[t]{140mm} Vehículo completo: Las formulaciones comprendían etanol [96%] (10%), alcohol bencílico (10%) y benzoato de bencilo (15%) y se completaron hasta el volumen previsto con el aceite establecido. Se añadió fulvestrant en exceso a cada mezcla de disolventes, y se determinó la solubilidad.\end{minipage} | ||
\begin{minipage}[t]{140mm} Efecto de la formulación sobre la precipitación del fulvestrant en el sitio de la inyección\end{minipage} | |||||||
Días | |||||||
Formulación^{a} | 2 | 3 | 4 | 7 | 10 | 30 | 51 |
Formulación F1 a base de | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
aceite de ricino | |||||||
Formulación F2 a base de | ++^{b} | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | 0 |
Miglyol 812-N | |||||||
Formulación F3 a base de | +^{c} | ++ | ++ | +++ | ++ | + | + |
aceite de semilla de sésamo/ | |||||||
aceite de ricino | |||||||
0, +, ++, +++ = Grado de precipitación (No detectado, Ligero, Moderado, Grande). | |||||||
^{a} \begin{minipage}[t]{140mm} Las formulaciones comprendían fulvestrant (5%), etanol [96%] (10%), alcohol bencílico (10%) y benzoato de bencilo (15%), y se completaron hasta el volumen previsto con el aceite establecido.\end{minipage} | |||||||
^{b} Principalmente cristales grandes de forma acicular. | |||||||
^{c} Agujas pequeñas y/o agrupamientos de cristales. |
Se determinó la precipitación del fulvestrant y
el perfil de liberación con las formulaciones anteriores en un
estudio in vivo realizado en conejos.
La Figura 1 muestra el perfil de liberación in
vivo de las cuatro formulaciones de la segunda parte de la Tabla
4, y muestra el efecto del componente de aceite fijo sobre el perfil
plasmático del fulvestrant durante cinco días que siguen a la
administración al conejo por vía intramuscular (los resultados están
normalizados a 50 mg por 3 kg; se da la media; número de animales
por punto de tiempo = 8, muestras de plasma analizadas para
determinar el contenido de fulvestrant usando detección por
lc-ms/ms después de la extracción con disolvente).
Como se puede apreciar, la formulación con aceite de ricino mostró
un perfil de liberación particularmente uniforme sin evidencia de
precipitación del fulvestrant en el sitio de la inyección.
Por tanto, se presenta como una característica
adicional de la invención una formulación farmacéutica de liberación
prolongada, adaptada para inyección intramuscular, que comprende
fulvestrant; 35% (preferiblemente 30% o idealmente 25%) o menos, en
peso, de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de
formulación, al menos 1% (preferiblemente al menos 5% o idealmente
10%) en peso de un disolvente no acuoso de tipo éster,
farmacéuticamente aceptable, miscible con un vehículo de
ricinoleato, por volumen de formulación, y una cantidad suficiente
de un vehículo de ricinoleato, teniendo en cuenta la adición de
cualesquiera otros excipientes opcionales, farmacéuticamente
aceptables, para preparar de este modo una formulación de al menos
45 mg.ml^{-1} de fulvestrant.
Una característica adicional de la invención es
una formulación farmacéutica, adaptada para inyección intramuscular,
según se definió anteriormente, para uso en terapia médica.
Otra característica adicional de la invención es
el tratamiento de enfermedades benignas o malignas de las mamas o
del aparato reproductor, preferiblemente para tratar cáncer de mama,
mediante administración por inyección intramuscular a un ser humano
que necesite de tal tratamiento de una formulación farmacéutica a
base de un vehículo de ricinoleato de liberación prolongada que
comprende al menos 45 mg.ml^{-1} de fulvestrant; 35%
(preferiblemente 30% o idealmente 25%) en peso, o menos, por volumen
de formulación, de un alcohol farmacéuticamente aceptable, al menos
1% (preferiblemente al menos 5% o idealmente 10%) en peso de un
disolvente no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente aceptable,
miscible con un vehículo de ricinoleato, por volumen de
formulación.
Se administra preferiblemente 5 ml de la
inyección intramuscular.
Otra característica adicional de la invención es
el uso de fulvestrant en la preparación de una formulación
farmacéutica, según se ha descrito anteriormente en esta memoria,
para el tratamiento de una enfermedad benigna o maligna de las mamas
o del aparato reproductor, preferiblemente para el tratamiento de
cáncer de mama.
Se pueden usar excipientes adicionales, empleados
habitualmente en el campo de la formulación, incluyendo, por
ejemplo, un agente conservante antioxidante, un colorante o un
tensioactivo. Un excipiente opcional preferido es un
tensioactivo.
Como se ha descrito anteriormente, el fulvestrant
es útil en el tratamiento de indicaciones dependientes de
estrógenos, tales como el cáncer de mama, y afecciones ginecológicas
tales como la endometriosis.
Además del fulvestrant, otro tipo similar de
molécula se encuentra actualmente en investigación clínica. El
SH-646
(11\beta-fluoro-7\alpha-(14,14,15,15,15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol)
se considera también comúnmente un compuesto con el mismo modo de
acción que el fulvestrant, y posee una estructura química muy
similar. Se cree que el compuesto compartirá también propiedades
físicas similares a las del fulvestrant, y por tanto la presente
invención tendrá también aplicación con este compuesto.
Una característica adicional de la invención es
una formulación farmacéutica adaptada para inyección intramuscular
que comprende
11\beta-fluoro-7\alpha-(14,14,15,15,15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol;
35% en peso o menos de un alcohol farmacéuticamente aceptable por
volumen de formulación, al menos 1% en peso de un disolvente no
acuoso de tipo éster, farmacéuticamente aceptable, miscible dentro
de un vehículo de ricinoleato por volumen de formulación, y una
cantidad suficiente de un vehículo de ricinoleato, para preparar una
formulación de al menos 45 mg.ml^{-1} de
11\beta-fluoro-7\alpha-(14,14,15,15,15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol.
Características adicionales de la invención son
aquellas tales como se describen anteriormente, pero en las que el
fulvestrant se sustituye por SH-646.
Ejemplo de
formulación
Se mezcla fulvestrant con alcohol y alcohol
bencílico, y se agita hasta que está completamente disuelto. Se
añade benzoato de bencilo, y se completa la disolución con aceite de
ricino hasta el peso final establecido, y se agita (por
conveniencia, se usa el peso en vez del volumen utilizando la
relación de peso a volumen). La disolución a granel se cubre con
nitrógeno. La disolución se esteriliza por filtración usando uno o
dos filtros de 0,2 \mum de porosidad. El filtrado estéril se
mantiene bajo una capa de nitrógeno a medida que se rellena en
condiciones asépticas en recipientes primarios lavados y
despirogenados, estériles, por ejemplo viales o jeringas
pre-rellenas. Se incluye un exceso en el envase
primario para facilitar la obtención del volumen de la dosis. Los
envases primarios se cubren con nitrógeno estéril antes de cerrar
herméticamente, en condiciones asépticas.
Las cantidades de cada uno de los componentes de
la formulación se escogen según la especificación de la formulación
requerida, y los ejemplos se describen anteriormente. Por ejemplo,
se añaden cantidades de cada uno de los componentes para preparar
una formulación que contiene
10%, peso por volumen, de alcohol bencílico
10%, peso por volumen, de etanol
15%, peso por volumen, de benzoato de bencilo
250 mg de fulvestrant por cada 5 ml de
formulación acabada, y la cantidad restante como aceite de
ricino.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de flujo de la
fabricación
1. Bowler J, Lilley TJ,
Pittam JD, Wakeling AE. Novel steroidal pure
antioestrogens. Steroids 989;
5471-99.
2. Wakeling AE. Novel pure
antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects.
American New York Academy Science 1990a;
595;348-56.
3. Wakeling AE. Steroidal pure
antioestrogens. In Lippman Dickson R, compiladores.
Regulatory mechanisms in breast cancer. Boston: Kluwer
Academic, 1990b:239-57.
4. Wakeling AE. Therapeutic potential
of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer.
Journal Steroid Biochemistry 1990c;
37:771-5.
5. Wakeling AE, Bowler J.
Steroidal pure antioestrogens. Journal Endocrinology
1987; 112:R7-10.
6. Wakeling AE, Bowler J.
Biology and mode of action pure antioestrogens. Journal
Steroid Biochemistry 1988; 3:141-7.
Claims (33)
1. Una formulación farmacéutica que comprende
fulvestrant en un vehículo de ricinoleato, un disolvente no acuoso
de tipo éster farmacéuticamente aceptable, y un alcohol
farmacéuticamente aceptable, en la que la formulación está adaptada
para la administración por vía intramuscular, y que logra una
concentración terapéuticamente significativa de fulvestrant en
plasma sanguíneo durante al menos dos semanas.
2. Una formulación farmacéutica adaptada para
inyección intramuscular que comprende fulvestrant, 30% o menos, en
peso, de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de
formulación, al menos 1% en peso de un disolvente no acuoso de tipo
éster farmacéuticamente aceptable, miscible en un vehículo de
ricinoleato, por volumen de formulación, y una cantidad suficiente
de un vehículo de ricinoleato, para preparar de este modo una
formulación que es capaz de lograr, tras la inyección, una
concentración terapéuticamente significativa de fulvestrant en
plasma sanguíneo durante al menos dos semanas.
3. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que la concentración lograda de
fulvestrant en plasma sanguíneo es al menos 2,5 ng.ml^{-1} durante
al menos dos semanas.
4. Una formulación farmacéutica adaptada para
inyección intramuscular que comprende fulvestrant, 30% o menos, en
peso, de un alcohol farmacéuticamente aceptable por volumen de
formulación, al menos 1% en peso de un disolvente no acuoso de tipo
éster farmacéuticamente aceptable, miscible en un vehículo de
ricinoleato, por volumen de formulación, y una cantidad suficiente
de un vehículo de ricinoleato, para preparar de este modo una
formulación de al menos 45 mg.ml^{-1} de fulvestrant.
5. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 1 a 4, que contiene 25% p/v, o menos, de un alcohol
farmacéuticamente aceptable.
6. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 5, que contiene 20% p/v, o menos, de un alcohol
farmacéuticamente aceptable.
7. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 5, que contiene 15-25% p/v de un
alcohol farmacéuticamente aceptable.
8. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 5, que contiene 17-23% p/v de un
alcohol farmacéuticamente aceptable.
9. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, que contiene 60% p/v, o menos de un
disolvente no acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable.
10. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene 50% p/v, o menos de un disolvente no
acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable.
11. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene 45% p/v, o menos de un disolvente no
acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable.
12. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene 40% p/v, o menos de un disolvente no
acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable.
13. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene 35% p/v, o menos de un disolvente no
acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable.
14. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene 30% p/v, o menos de un disolvente no
acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable.
15. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene 25% p/v, o menos de un disolvente no
acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable.
16. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene 10-25% p/v de un
disolvente no acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable.
17. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene 12-18% p/v de un
disolvente no acuoso de tipo éster farmacéuticamente aceptable.
18. Una formulación farmacéutica adaptada para
inyección intramuscular que comprende fulvestrant,
15-25% en peso de un alcohol farmacéuticamente
aceptable por volumen de formulación, 10-25% en peso
de un disolvente no acuoso de tipo éster farmacéuticamente
aceptable, miscible en un vehículo de ricinoleato, por volumen de
formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de
ricinoleato, para preparar de este modo una formulación de al menos
45 mg.ml^{-1} de fulvestrant.
19. Una formulación farmacéutica adaptada para
inyección intramuscular que comprende fulvestrant,
17-23% en peso de un alcohol farmacéuticamente
aceptable por volumen de formulación, 12-18% en peso
de un disolvente no acuoso de tipo éster farmacéuticamente
aceptable, miscible en un vehículo de ricinoleato, por volumen de
formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de
ricinoleato, para preparar de este modo una formulación de al menos
45 mg.ml^{-1} de fulvestrant.
20. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 19, en la que el alcohol
farmacéuticamente aceptable es una mezcla de etanol y alcohol
bencílico.
21. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, en la que el disolvente no acuoso de
tipo éster farmacéuticamente aceptable se selecciona de benzoato de
bencilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de
isopropilo, o una mezcla de cualquiera de ellos.
22. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 21, en la que el disolvente no acuoso de
tipo éster farmacéuticamente aceptable es el benzoato de
bencilo.
23. Una formulación farmacéutica adaptada para
inyección intramuscular que comprende fulvestrant,
15-25% en peso de un alcohol farmacéuticamente
aceptable por volumen de formulación, 10-25% en peso
de benzoato de bencilo en un vehículo de ricinoleato, por volumen de
formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de
ricinoleato, para preparar de este modo una formulación de al menos
45 mg.ml^{-1} de fulvestrant.
24. Una formulación farmacéutica adaptada para
inyección intramuscular que comprende fulvestrant,
17-23% en peso de un alcohol farmacéuticamente
aceptable por volumen de formulación, 12-18% en peso
de benzoato de bencilo en un vehículo de ricinoleato, por volumen de
formulación, y una cantidad suficiente de un vehículo de
ricinoleato, para preparar de este modo una formulación de al menos
45 mg.ml^{-1} de fulvestrant.
25. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 23 ó 24, en la que el alcohol farmacéuticamente
aceptable es una mezcla de etanol y alcohol bencílico.
26. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 25, en la que el etanol y el alcohol bencílico se
encuentran presentes a alrededor del mismo % en peso por volumen de
formulación.
27. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 26, en la que el volumen total de la
formulación es 6 ml, o menos, y la concentración de fulvestrant es
al menos 45 mg.ml^{-1}.
28. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 27, en la que la cantidad total de
fulvestrant en la formulación es 250 mg, o más, y el volumen total
de la formulación es 6 ml, o menos.
29. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 28, en la que la cantidad total de fulvestrant en la
formulación es 250 mg, y el volumen total de la formulación es 5 a
5,25 ml.
30. Una formulación farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1-29, en la que el alcohol
farmacéuticamente aceptable es una mezcla de 10% en peso de etanol
por volumen de formulación, 10% en peso de alcohol bencílico por
volumen de formulación, y la formulación contiene 15% en peso de
benzoato de bencilo por volumen de formulación, y el vehículo de
ricinoleato es aceite de ricino.
31. Una formulación farmacéutica adaptada para
inyección intramuscular, según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 30, para uso en terapia médica.
32. Uso de fulvestrant en la preparación de una
formulación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 30, para el tratamiento de una enfermedad benigna o maligna de las
mamas o del aparato reproductor.
33. Una jeringa o vial que contiene una
formulación farmacéutica según la reivindicación 30.
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