ES2294146T3 - Formulacion que comprende fulvestrant. - Google Patents

Formulacion que comprende fulvestrant. Download PDF

Info

Publication number
ES2294146T3
ES2294146T3 ES02745579T ES02745579T ES2294146T3 ES 2294146 T3 ES2294146 T3 ES 2294146T3 ES 02745579 T ES02745579 T ES 02745579T ES 02745579 T ES02745579 T ES 02745579T ES 2294146 T3 ES2294146 T3 ES 2294146T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
antioxidant
fulvestrant
volume
formulation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02745579T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Richard Gellert
Alison Margaret Potts
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2294146T3 publication Critical patent/ES2294146T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Una formulación farmacéutica adaptada para la administración intramuscular, que comprende fulvestrant, un excipiente de ricinoleato, un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, un alcohol farmacéuticamente aceptable y un antioxidante seleccionado de: tiourea; tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo; palmitato de ascorbilo; galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado; ditiotreitol; hidroxitolueno butilado; ditioeritreitol; acetilcisteína; tioglicerol; y ácido tioláctico.

Description

Formulación que comprende fulvestrant.
La invención se refiere a una formulación farmacéutica, adaptada preferiblemente para administrarla mediante inyección, que contiene el compuesto 7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol y un antioxidante, más particularmente a una formulación adaptada para la administración mediante inyección, que contiene el compuesto 7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)trieno-3,17\beta-diol en disolución en un vehículo de ricinoleato que comprende un antioxidante.
La privación de estrógenos es fundamental en el tratamiento de muchas enfermedades benignas o malignas de las mamas y del aparato reproductor. En las mujeres premenopáusicas, esto se consigue mediante la ablación de la función ovárica por medios quirúrgicos, radioterapéuticos o médicos, y, en las mujeres posmenopáusicas, mediante el uso de inhibidores de la aromatasa.
Un enfoque alternativo a la retirada de estrógenos consiste en antagonizar los estrógenos con antiestrógenos. Estos son fármacos que se fijan a, y que compiten por, los receptores de estrógenos (ER) presentes en los núcleos de tejidos sensibles a los estrógenos. Los antiestrógenos convencionales no esteroideos, tales como el tamoxifeno, compiten eficazmente por la fijación a ER, pero su eficacia está limitada frecuentemente por el agonismo parcial que ponen de manifiesto, lo que da por resultado un bloqueo incompleto de la actividad mediada por estrógenos (Furr y Jordan, Pharmacology & Therapeutics, 25:127-206, 1984; May y Westley, J Biol Chem 262:15894-15899, 1987).
El potencial de los antiestrógenos no esteroideos para presentar propiedades agonistas impulsó la búsqueda de nuevos compuestos que pudieran fijarse a ER con alta afinidad sin activar ninguna de las respuestas hormonales transcripcionales normales ni las manifestaciones consiguientes de los estrógenos. Tales moléculas serían antiestrógenos "puros", distinguibles con claridad de los ligandos semejantes al tamoxifeno, y capaces de provocar la ablación completa de los efectos tróficos de los estrógenos. Tales compuestos son denominados reguladores a la baja de receptores de estrógenos (E.R.D.). La explicación teórica para el diseño y ensayo de antiestrógenos puros, nuevos, ha sido descrita por Bowler et al 1989; Wakeling 1990a, 1990b, 1990c, Wakeling y Bowler, 1987, 1988.
Los análogos esteroideos del estradiol, con una cadena lateral de alquilsulfinilo en la posición 7\alpha, proporcionaron los primeros ejemplos de compuestos desprovistos de actividad estrogénica (Bowler et al 1989). Uno de estos, el 7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5-(10)trieno-3,17\beta-diol, se seleccionó para llevar a cabo un estudio completo sobre la base de su actividad de antagonista de estrógenos puro y de su potencia antiestrogénica sensiblemente aumentada con respecto a otros antiestrógenos que se encuentran disponibles. Los hallazgos y la experiencia clínica preliminar, in vitro, con el 7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol han promovido el interés por desarrollar el fármaco como un agente terapéutico para indicaciones dependientes de estrógenos, tales como el cáncer de mama y ciertas afecciones ginecológicas benignas.
Al 7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)-nonil]estra-1,3,5-(10)-trieno-3,17\beta-diol, o ICI 182.780, se le ha asignado la denominación común internacional fulvestrant, que se utiliza en esta memoria en lo sucesivo. Cuando se hace referencia al fulvestrant, se incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables y cualesquiera posibles solvatos de los mismos.
El fulvestrant se fija a ER con una afinidad similar a la del estradiol, y bloquea completamente la acción estimulante del crecimiento del estradiol sobre las células del carcinoma de mama humano, in vitro; a este respecto, es más potente y más eficaz que el tamoxifeno. El fulvestrant bloquea completamente la acción uterotrófica del estradiol en ratas, ratones y monos, y bloquea también la actividad uterotrófica del tamoxifeno.
Debido a que el fulvestrant carece de la actividad estimulante semejante a la de los estrógenos, que es característica de los antiestrógenos clínicamente disponibles, tales como el tamoxifeno o el toremifeno, puede ofrecer una actividad terapéutica mejorada, caracterizada por una regresión tumoral más rápida, completa o de mayor duración; una menor incidencia o velocidad de desarrollo de resistencia al tratamiento; y una reducción de la capacidad invasora del tumor.
La Solicitud de Patente Europea nº 0 138 504 describe que ciertos derivados de esteroides son agentes antiestrogénicos eficaces. La descripción incluye información relativa a la preparación de los derivados de esteroides. En particular, aparece la descripción, dentro del Ejemplo 35, del compuesto 7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)-nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol, compuesto el cual es citado específicamente en la Reivindicación 4. Se describe también que los compuestos de aquella invención se pueden proporcionar para uso en forma de una composición farmacéutica que comprende un derivado esteroideo de la invención junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se afirma allí que la composición puede tener una forma adecuada para la administración oral o parenteral.
El documento EP-A-0346014 describe una formulación que comprende fulvestrant que se puede conservar mediante adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Nuestra Solicitud PCT/GB01/00049, WO 01/51506, presentada antes que la presente, describe ciertas formulaciones de fulvestrant a una concentración más preferida de 50 mg/ml. Existe la necesidad de formulaciones de fulvestrant que tengan una mayor estabilidad durante el almacenamiento. La presente invención se basa en el descubrimiento de que la adición de un antioxidante puede mejorar la estabilidad de las formulaciones de fulvestrant.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende fulvestrant y un antioxidante seleccionado de:
tiourea;
tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
palmitato de ascorbilo;
galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado;
ditiotreitol;
hidroxitolueno butilado;
ditioeritreitol;
acetilcisteína;
tioglicerol; y
ácido tioglicólico.
Preferiblemente, el antioxidante se selecciona de:
tiourea;
tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
palmitato de ascorbilo;
galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado; y
ditiotreitol.
Más preferiblemente, el antioxidante se selecciona de:
tiourea;
tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado; y
palmitato de ascorbilo.
Más preferiblemente, el antioxidante se selecciona de:
tiourea; y
tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo.
Más preferiblemente, el antioxidante se selecciona de:
tiourea; y
tocoferol en presencia de lecitina.
Lo más preferible, el antioxidante es tiourea.
La formulación está adaptada para la administración intramuscular.
La formulación comprende un excipiente de ricinoleato, un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, y un alcohol farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de etanol y alcohol bencílico.
Preferiblemente, el disolvente de éster no acuoso, farmacéuticamente aceptable, se selecciona de benzoato de bencilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, o una mezcla de cualquiera de ellos. Más preferiblemente, el disolvente de éster no acuoso, farmacéuticamente aceptable, es benzoato de bencilo.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una dosis unitaria de una formulación farmacéutica como se describe aquí, en la que la cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación es 6 ml, o menos.
Preferiblemente, el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de formulación, 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de formulación y 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de formulación, y el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino.
Más preferiblemente, la formulación farmacéutica comprende un antioxidante seleccionado de:
0,05% en peso de tiourea por volumen de formulación; o
0,075% en peso de tocoferol por volumen de formulación, y 2,3% en peso de lecitina por volumen de formulación.
Otro aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica como se define aquí, para uso en terapia médica.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de fulvestrant en la preparación de una formulación farmacéutica como se define aquí, para el tratamiento de una enfermedad benigna o maligna de la mama o del aparato reproductor.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica adaptada para la administración intramuscular, que comprende fulvestrant y un antioxidante seleccionado de palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido málico, galato de propilo, bisulfito sódico, sulfito sódico, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, bisulfito de potasio, tiosulfato de sodio, sulfoxilato de formaldehído sódico, ácido L-ascórbico, ácido D-ascórbico, acetilcisteína, cisteína, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tioláctico, tiourea, ditiotreitol, ditioeritreitol, glutationa, ácido nordihidroguayarético, tocoferol y ácido fumárico.
Preferiblemente, el antioxidante se selecciona de palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido málico, galato de propilo, tocoferol, ácido fumárico, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio y ácido ascórbico. Más preferiblemente, el antioxidante se selecciona de palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido málico, galato de propilo, tocoferol y ácido fumárico. Más preferiblemente, el antioxidante se selecciona de palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido málico y galato de propilo. Más preferiblemente, el antioxidante se selecciona de palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y galato de propilo. Más preferiblemente, el antioxidante se selecciona de palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado y galato de propilo. Más preferiblemente, el antioxidante se selecciona de hidroxianisol butilado y galato de propilo. Lo más preferible, el antioxidante es hidroxianisol butilado, especialmente a una concentración de alrededor de 0,03%.
Preferiblemente, una formulación farmacéutica de la invención comprende un excipiente de ricinoleato, un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, y un alcohol farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de etanol y de alcohol bencílico. Preferiblemente, el disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable se selecciona de benzoato de bencilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, o una mezcla de cualquiera de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable es benzoato de bencilo.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una dosis unitaria de una formulación farmacéutica como se describe aquí, en la que la cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación es 6 ml, o menos. 15. Una formulación farmacéutica preferida es aquella en la que el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de formulación, 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de formulación, y 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de formulación, y el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino.
Otro aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular como se define aquí, para uso en terapia médica.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de fulvestrant en la preparación de una formulación farmacéutica como se define en cualquier reivindicación anterior, para el tratamiento de una enfermedad benigna o maligna de la mama o del aparato reproductor.
Para evitar cualquier duda, cuando se utiliza la expresión % en peso por volumen de formulación para los constituyentes de la formulación, se quiere decir que, dentro de una unidad de volumen de la formulación, estará presente un cierto porcentaje en peso del constituyente, por ejemplo un 1% en peso por volumen de formulación contendrá, dentro de un volumen de 100 ml de formulación, 1 g del constituyente. Para una ilustración adicional:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Se aprecia que, en la formulación, se puede incluir un exceso de formulación para permitir que el medico o cuidador sea capaz de suministrar la dosis requerida. Por tanto, cuando se requiera una dosis de 5 ml, se apreciará que también estará presente en la formulación un exceso de hasta 0,25 ml, preferiblemente hasta 0,15 ml. Típicamente, la formulación se presentará en un vial o jeringa llenada previamente, preferiblemente una jeringa llenada previamente, que contiene una dosis unitaria de la formulación como se describe en la presente memoria, siendo éstas características adicionales de la invención.
Se entenderá por los expertos en la técnica que el alcohol farmacéuticamente aceptable será de una calidad tal que pueda cumplir las especificaciones de las farmacopeas (tales como las descritas en la farmacopea de EE.UU., la farmacopea Británica, la farmacopea Europea y la farmacopea Japonesa), y que, como tales, contendrá algo de agua y posiblemente otros disolventes orgánicos; por ejemplo, el etanol descrito en la farmacopea de EE.UU. contiene no menos de 94,9% en volumen y no más de 96,0% en volumen de etanol, medido a 15,56ºC. El alcohol deshidratado de la farmacopea de EE.UU. contiene no menos de 99,5% en volumen de etanol, medido a 15,56ºC.
Se entenderá por los expertos en la técnica que el disolvente no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente aceptable, tendrá una calidad tal que cumpla las especificaciones de las farmacopeas (tales como las descritas en las farmacopeas de EE.UU., Británica, Europea y Japonesa).
Se pueden usar excipientes adicionales, usados habitualmente en el campo de la formulación, incluyendo, por ejemplo, un colorante o un tensioactivo. Un excipiente opcional preferido es un tensioactivo.
Otro aspecto de la invención es la adición de un sinergista de las formulaciones descritas aquí, para mejorar adicionalmente su comportamiento. A continuación se exponen ejemplos de compuestos sinérgicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Combinaciones de antioxidantes que demuestran sinergia antioxidante
Antioxidante
Sinergista
\vskip1.000000\baselineskip
Acetilcisteína
Ácido ascórbico
Tocoferol
Lecitina
Tocoferol
Palmitato de ascorbilo
Hidroxianisol butilado
Ácido cítrico
Hidroxitolueno butilado
Ácido málico
Galato de propilo
Hidroxianisol butilado
Galato de propilo
Hidroxitolueno butilado
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos que son compuestos sinérgicos antioxidantes
Ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) + sus sales sódicas y cálcicas
Ácido cítrico
Ácido fosfórico
Ácido tartárico
PVP
Lecitina
Glicerina
Propilenglicol
Polietilenglicol
Polisorbatos
Glicina
Cisteína
Triptófano
El sinergista puede ser un antioxidante o un compuesto que en sí mismo no protege fármacos sensibles al oxígeno pero que, combinado con un antioxidante, aumenta la estabilidad del fármaco frente a la oxidación.
Además del fulvestrant, actualmente está bajo investigación clínica otro tipo similar de molécula. El SH-646 (11\beta-fluoro-7\alpha-(14,14,15,15,15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol) es también putativamente un compuesto con el mismo modo de acción que el fulvestrant, y tiene una estructura química muy similar. Se cree que el compuesto también compartirá con el fulvestrant propiedades físicas similares, y por lo tanto la actual invención también tendrá aplicación con este compuesto.
Características adicionales de la invención son aquellas como se describen anteriormente, pero en las que el fulvestrant se sustituye por SH-646.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias
1. Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE. Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids, 54: 71-100, 1989.
2. Wakeling AE. Novel pure antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects. American New York Academy Science 1990a; 595: 348-56.
3. Wakeling AE. Steroidal pure antioestrogens. En Lippman M, Dickson R, editores. Regulatory mechanisms in breast cancer. Boston: Kluwer Academic, 1990b: 239-57.
4. Wakeling AE. Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer. Journal Steroid Biochemistry 1990c; 37:771-5.
5. Wakeling AE, Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. Journal Endocrinology 1987; 112:R7-10.
6. Wakeling AE, Bowler J. Biology and mode of action of pure antioestrogens. Journal Steroid Biochemistry 1988; 3: 141-7.
La invención se ilustra a continuación con respecto a los siguientes Ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Efecto de antioxidantes sobre la estabilidad
Para analizar las siguientes muestras de formulaciones de fulvestrant para determinar el nivel de fulvestrant sulfona mediante HPLC. Las formulaciones se habían almacenado a 80ºC y contienen antioxidantes que están destinados a suprimir la formación de fulvestrant sulfona. Para evaluar el efecto de los antioxidantes sobre la formación de fulvestrant sulfona, los resultados se compararán con una muestra de referencia que no contiene antioxidante, y que se almacenó a 80ºC. Se usó la siguiente formulación básica: fulvestrant 50 mg/ml, etanol 10% p/v, alcohol bencílico 10% p/v, benzoato de bencilo 15% p/v, y el volumen se completó con aceite de ricino.
TABLA 1 Detalles de las muestras
3
Resultados
Se llevó a cabo la preparación de una única muestra y se realizó una única inyección sobre cada una de las muestras anteriores. Debido a la fuga de los viales a la elevada temperatura de almacenamiento, no se pudo suponer que el contenido de fulvestrant de las muestras fuese el mismo en cada vial. Por lo tanto, el nivel de fulvestrant sulfona en cada muestra se calculó usando un patrón de referencia de fulvestrant externo, y también con relación al contenido de fulvestrant de la propia muestra. A continuación se muestran ambos conjuntos de resultados.
TABLA 2 Contenido de fulvestrant sulfona (% p/p) determinado frente a un patrón de referencia analítico de fulvestrant externo
4
TABLA 3 Contenido de fulvestrant sulfona (% de área) con relación al contenido de fulvestrant de la muestra 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Conclusión
Los resultados indican que la adición de un antioxidante a la formulación de fulvestrant reduce la formación de fulvestrant sulfona entre 1-2% p/p, cuando se compara con una formulación almacenada en las mismas condiciones en ausencia de antioxidante. El nivel más bajo de fulvestrant sulfona se observó con el uso de hidroxianisol butilado. Ninguno de los antioxidantes coeluyó con los picos de fulvestrant o de fulvestrant sulfona.
\newpage
Ejemplo 2
Formulación
Se mezcla fulvestrant con alcohol y alcohol bencílico, y se agita hasta que se disuelva completamente. Se añade benzoato de bencilo, y la disolución se completa con aceite de ricino hasta el peso final establecido, y se agita (por conveniencia, se usa el peso en vez del volumen, utilizando la relación de peso a volumen). Toda la disolución se cubre con nitrógeno. La disolución se esteriliza por filtración usando uno o dos filtros de 0,2 \mum de porosidad. El filtrado estéril se mantiene bajo una capa de nitrógeno a medida que se introduce en condiciones asépticas en recipientes primarios lavados y despirogenados, estériles, por ejemplo viales o jeringas llenadas previamente. Se incluye un exceso en el envase primario para facilitar la obtención del volumen de la dosis. Los envases primarios se cubren con nitrógeno estéril antes de cerrar herméticamente en condiciones asépticas.
Véase también el diagrama de flujo del proceso que figura a continuación
Las cantidades de cada componente de la formulación se escogen según la especificación de la formulación requerida, y los ejemplos se describen anteriormente. Por ejemplo, se añaden cantidades de cada uno de los componentes para preparar una formulación que contiene
10%, peso por volumen, de alcohol bencílico
10%, peso por volumen, de etanol
15%, peso por volumen, de benzoato de bencilo
0,03%, peso por volumen, de hidroxianisol butilado (añadido al mismo tiempo como alcoholes, en el diagrama de flujo)
250 mg de fulvestrant por cada 5 ml de formulación acabada, y la cantidad restante como aceite de ricino.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de flujo de la fabricación 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\newpage
Ejemplo 3
Estudio de estabilidad a 40ºC/75% de humedad relativa con antioxidantes 3.1 Introducción
Los antioxidantes están destinados a suprimir la formación de productos de la degradación oxidativa. Este Ejemplo describe un estudio de estabilidad para investigar el nivel de productos de degradación, particularmente fulvestrant sulfona (el principal producto de degradación de fulvestrant, y que se forma por oxidación), formados con y sin un antioxidante. Las formulaciones se almacenaron a 40ºC/75% de HR, y se almacenaron a 1 mes. Se usó un intervalo de antioxidantes farmacéuticamente aceptables, así como antioxidantes con compuestos sinérgicos. "HR" significa humedad relativa, y el porcentaje de humedad relativa se puede definir según lo siguiente:
(presión de vapor del vapor de agua en el aire/presión de vapor del vapor de agua en aire saturado a la misma temperatura) * 100; véase Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design., Aulton, M.E. (Ed), Churchill Livingstone, 2002.
El estudio de estabilidad acelerado a 80ºC, descrito en el Ejemplo 1, puede no ser completamente indicativo de las condiciones reales/realistas del almacenamiento. Aunque el almacenamiento de las formulaciones a 40ºC/75% de HR proporciona un estudio acelerado, las condiciones son más realistas y se piensa que dan una indicación más exacta de la capacidad de un antioxidante para evitar la oxidación del fulvestrant. Por lo tanto, en este estudio se empleó un almacenamiento a 40ºC/75% de HR.
Para evaluar el efecto del antioxidante sobre la formación de fulvestrant sulfona, los resultados se compararon con una muestra de control que no contiene antioxidante, y que se almacenó en las mismas condiciones, con o sin un manto de nitrógeno. Se usó la siguiente formulación básica: fulvestrant 50 mg/ml, etanol 10% p/v, alcohol bencílico 10% p/v, benzoato de bencilo 15% p/v, y el volumen se completó con aceite de ricino.
Todas las muestras usadas en el estudio se introdujeron en viales de 5 ml, con un volumen de relleno de 2,5 ml, para maximizar el espacio de la parte superior. El fin del estudio es:
i)
determinar el nivel de fulvestrant sulfona y otros productos de degradación en cada formación
ii)
evaluar la eficacia del antioxidante a la hora de suprimir la formación de fulvestrant sulfona y otros productos de degradación, y de este modo la degradación de fulvestrant.
\vskip1.000000\baselineskip
3.2 Materiales
Ingredientes
% p/v
Fluvestrant
5,0
Etanol 96% BP
10,0
Alcohol bencílico PhEur
10,0
Benzoato de bencilo PhEur
15,0
Antioxidante
Variable
Aceite de ricino PhEur
Hasta 100%
Listado de Formulaciones que contienen antioxidantes
9
3.4 Método de fabricación
Fabricación de 50 ml de cada formulación propuesta según lo siguiente:
1.
disolver el antioxidante y el fulvestrant en etanol
2.
añadir alcohol bencílico
3.
añadir benzoato de bencilo y mezclar
4.
añadir aceite de ricino hasta el volumen, y mezclar
5.
purgar previamente los viales con nitrógeno, introducir la disoluciones en viales de 5 ml (volumen de relleno de 2,5 ml), cubrir con nitrógeno.*
6.
cerrar herméticamente con tapones revestidos con ETFE
7.
apretar los tapones, y etiquetar los viales.
* - Manto de nitrógeno sólo con muestra de control A23.
\vskip1.000000\baselineskip
3.5 Protocolo de almacenamiento
Todas las formulaciones (A1-A24) enumeradas anteriormente se colocaron en el ensayo a 40ºC/75% de HR. El ensayo se realizó en todas las formulaciones inicialmente, y después de 1 mes de almacenamiento a 40ºC/75% de HR. Todos los viales se almacenaron boca arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
3.6 Protocolo de ensayo
Los niveles de los productos de degradación (fulvestrant sulfona, productos de degradación desconocidos y los productos de degradación total) se determinaron mediante HPLC durante el punto de tiempo inicial y del punto de tiempo de 1 mes, usando el siguiente método de HPLC de fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Equipo
Aparato:
un cromatógrafo de líquidos adecuado, equipado con un calentador de columna, un aparato automático de toma de muestras/inyector, un detector de UV y una bomba con capacidad de gradiente
Columna:
15 cm x 4,6 mm de diámetro interno, empaquetada con un empaquetamiento de tipo L7 de USP de 3,5 \mum, tal como Symmetry C8 o equivalente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
Condiciones cromatográficas
100
Datos de retención
A continuación se dan los tiempos de retención relativos de fulvestrant y de fulvestrant sulfona.
TABLA Tiempos de retención relativos
11
12
13
14
15
16
17
18
3.12. Análisis global 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Teniendo en cuenta juntos el resumen anterior y los resultados numéricos, se concluye con el siguiente orden de rango las 14 mejores formulaciones (de las 18 ensayadas), siendo la mejor la que se enumera primero:
A11>A16>A14>A17>A1>A5, 
\hskip0.5cm
A20>A21>A12>A3>A13>A7>A9>A10 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Optimización del contenido de antioxidante
La optimización del contenido de antioxidante se puede conducir según lo siguiente. Las formulaciones que contienen un intervalo de concentraciones de antioxidante por debajo del nivel mostrado previamente como eficaz (por ejemplo, 0,01-0,05 para tiourea) se colocan en estabilidad a 4ºC, 25ºC y 40ºC/75% de HR durante 3 meses. Los niveles de fulvestrant sulfona, productos de degradación total y los principales productos de otras degradaciones se determinan en las muestras iniciales, y después de 1 y 3 meses de almacenamiento. La comparación de los niveles de productos de degradación determina el nivel mínimo eficaz de antioxidante requerido. Obsérvese que las concentraciones de excipiente se deberían de minimizar preferiblemente para las formulaciones parenterales.
Para formulaciones que contienen un mayor contenido de fulvestrant (por ejemplo, 150 mg/ml), se puede añadir a la formulación el nivel óptimo de antioxidante como se determinó previamente. La formulación se coloca en el estudio de estabilidad a 4ºC, 25ºC y 40ºC/75% de HR durante 3 meses, y se determinan los niveles de fulvestrant sulfona, de los productos de degradación total y de los productos más importantes de otras degradaciones. Si este nivel de antioxidante está por debajo del óptimo para controlar la oxidación de fulvestrant, se pueden ensayar mayores niveles del antioxidante hasta el nivel máximo de antioxidante considerado como apropiado para la incorporación en el producto.

Claims (14)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. Una formulación farmacéutica adaptada para la administración intramuscular, que comprende fulvestrant, un excipiente de ricinoleato, un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, un alcohol farmacéuticamente aceptable y un antioxidante seleccionado de:
    tiourea;
    tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
    palmitato de ascorbilo;
    galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado;
    ditiotreitol;
    hidroxitolueno butilado;
    ditioeritreitol;
    acetilcisteína;
    tioglicerol; y
    ácido tioláctico.
  2. 2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el antioxidante se selecciona de:
    tiourea;
    tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
    palmitato de ascorbilo;
    galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado o de hidroxitolueno butilado; y
    ditiotreitol.
  3. 3. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el antioxidante se selecciona de:
    tiourea;
    tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
    galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado; y
    palmitato de ascorbilo.
  4. 4. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el antioxidante se selecciona de:
    tiourea; y
    tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo.
  5. 5. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el antioxidante se selecciona de:
    tiourea; y
    tocoferol, en presencia de lecitina.
  6. 6. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el antioxidante es tiourea.
  7. 7. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de etanol y alcohol bencílico.
  8. 8. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que el disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable se selecciona de benzoato de bencilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, o una mezcla de cualquiera de los mismos.
  9. 9. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable es benzoato de bencilo.
  10. 10. Una dosis unitaria de una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación de 1 a 9, en la que la cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación es 6 ml, o menos.
  11. 11. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de formulación, 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de formulación y 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de formulación, y el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino.
  12. 12. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende un antioxidante seleccionado de:
    0,05% en peso de tiourea por volumen de formulación; o
    0,075% en peso de tocoferol por volumen de formulación, y
    2,3% en peso de lecitina por volumen de formulación.
  13. 13. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, para uso en terapia médica.
  14. 14. Uso de fulvestrant en la preparación de una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, para el tratamiento de una enfermedad benigna o maligna de la mama o del aparato reproductor.
ES02745579T 2001-07-07 2002-07-03 Formulacion que comprende fulvestrant. Expired - Lifetime ES2294146T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0116620 2001-07-07
GBGB0116620.6A GB0116620D0 (en) 2001-07-07 2001-07-07 Formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2294146T3 true ES2294146T3 (es) 2008-04-01

Family

ID=9918096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02745579T Expired - Lifetime ES2294146T3 (es) 2001-07-07 2002-07-03 Formulacion que comprende fulvestrant.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20040175402A1 (es)
EP (1) EP1409021B1 (es)
JP (1) JP4295087B2 (es)
AT (1) ATE378070T1 (es)
AU (1) AU2002317298A1 (es)
CY (1) CY1107142T1 (es)
DE (1) DE60223542T2 (es)
DK (1) DK1409021T3 (es)
ES (1) ES2294146T3 (es)
GB (1) GB0116620D0 (es)
PT (1) PT1409021E (es)
WO (1) WO2003006063A2 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1627644A4 (en) * 2003-05-23 2012-01-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co PREPARATION FOR EXTERNAL PERCUTANEOUS ADMINISTRATION WITH AN NON-TEROIDAL INFLAMMATORY MEDICAMENT AND AN INTERLEUKIN 1A PRODUCTION INHIBITOR
JP5133064B2 (ja) * 2005-01-05 2013-01-30 國防教育研究基金会 ウリジン２リン酸（ｕｄｐ）−グルクロン酸転移酵素２ｂ（ｕｇｔ２ｂ）の抑制剤及び促進剤
EP1928469A4 (en) * 2005-09-26 2008-12-31 Hospira Australia Pty Ltd Fulvestrant FORMULATION
CN101272792A (zh) * 2005-10-05 2008-09-24 西科尔公司 氟维司群的分离
KR20100121505A (ko) 2008-03-07 2010-11-17 싸이도우스 엘엘씨. 플배스트랜 제제
GB0815435D0 (en) * 2008-08-22 2008-10-01 Camurus Ab Formulations
CA2836831C (en) 2011-05-20 2015-06-02 Capital, Business Y Gestion De Finanzas S.L. Pharmaceutical composition
CN102600064A (zh) * 2012-03-31 2012-07-25 西安力邦制药有限公司 氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法
US11179468B2 (en) 2012-04-09 2021-11-23 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations
US9271990B2 (en) 2014-02-14 2016-03-01 Fresenius Kabi Usa, Llc Fulvestrant formulations
US20150290323A1 (en) * 2014-04-11 2015-10-15 Sam Houston State University Dialkyl trisulfides and formulations of dialkyl trisulfides for use as a cyanide antidote
CN108159055A (zh) * 2018-01-04 2018-06-15 西安力邦医药科技有限责任公司 治疗乳腺癌的长效递药系统、其制备方法及应用
WO2019151353A1 (ja) * 2018-01-31 2019-08-08 富士フイルム株式会社 注射用製剤の製造方法
CN113694017B (zh) * 2020-05-11 2024-04-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种氟维司群注射制剂及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8813353D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
GB0000313D0 (en) * 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
GB0008172D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Therapy

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003006063A2 (en) 2003-01-23
AU2002317298A1 (en) 2003-01-29
EP1409021A2 (en) 2004-04-21
JP4295087B2 (ja) 2009-07-15
GB0116620D0 (en) 2001-08-29
US20040175402A1 (en) 2004-09-09
DE60223542D1 (de) 2007-12-27
CY1107142T1 (el) 2012-10-24
ATE378070T1 (de) 2007-11-15
WO2003006063A3 (en) 2003-05-15
EP1409021B1 (en) 2007-11-14
PT1409021E (pt) 2008-01-11
DK1409021T3 (da) 2008-02-11
DE60223542T2 (de) 2008-11-13
JP2004521151A (ja) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2266573T3 (en) Fulvestrant formulation
ES2294146T3 (es) Formulacion que comprende fulvestrant.
JP2004534093A (ja) フルベストラントの筋肉内投与用の医薬製剤
ZA200400079B (en) Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant.
AU2002314368A1 (en) Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant