ES2294146T3 - Formulacion que comprende fulvestrant. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica adaptada para la administración intramuscular, que comprende fulvestrant, un excipiente de ricinoleato, un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, un alcohol farmacéuticamente aceptable y un antioxidante seleccionado de: tiourea; tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo; palmitato de ascorbilo; galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado; ditiotreitol; hidroxitolueno butilado; ditioeritreitol; acetilcisteína; tioglicerol; y ácido tioláctico.
Description
Formulación que comprende fulvestrant.
La invención se refiere a una formulación
farmacéutica, adaptada preferiblemente para administrarla mediante
inyección, que contiene el compuesto
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
y un antioxidante, más particularmente a una formulación adaptada
para la administración mediante inyección, que contiene el
compuesto
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)trieno-3,17\beta-diol
en disolución en un vehículo de ricinoleato que comprende un
antioxidante.
La privación de estrógenos es fundamental en el
tratamiento de muchas enfermedades benignas o malignas de las mamas
y del aparato reproductor. En las mujeres premenopáusicas, esto se
consigue mediante la ablación de la función ovárica por medios
quirúrgicos, radioterapéuticos o médicos, y, en las mujeres
posmenopáusicas, mediante el uso de inhibidores de la
aromatasa.
Un enfoque alternativo a la retirada de
estrógenos consiste en antagonizar los estrógenos con
antiestrógenos. Estos son fármacos que se fijan a, y que compiten
por, los receptores de estrógenos (ER) presentes en los núcleos de
tejidos sensibles a los estrógenos. Los antiestrógenos
convencionales no esteroideos, tales como el tamoxifeno, compiten
eficazmente por la fijación a ER, pero su eficacia está limitada
frecuentemente por el agonismo parcial que ponen de manifiesto, lo
que da por resultado un bloqueo incompleto de la actividad mediada
por estrógenos (Furr y Jordan, Pharmacology & Therapeutics,
25:127-206, 1984; May y Westley, J Biol Chem
262:15894-15899, 1987).
El potencial de los antiestrógenos no
esteroideos para presentar propiedades agonistas impulsó la búsqueda
de nuevos compuestos que pudieran fijarse a ER con alta afinidad
sin activar ninguna de las respuestas hormonales transcripcionales
normales ni las manifestaciones consiguientes de los estrógenos.
Tales moléculas serían antiestrógenos "puros", distinguibles
con claridad de los ligandos semejantes al tamoxifeno, y capaces de
provocar la ablación completa de los efectos tróficos de los
estrógenos. Tales compuestos son denominados reguladores a la baja
de receptores de estrógenos (E.R.D.). La explicación teórica para el
diseño y ensayo de antiestrógenos puros, nuevos, ha sido descrita
por Bowler et al 1989; Wakeling 1990a, 1990b, 1990c, Wakeling
y Bowler, 1987, 1988.
Los análogos esteroideos del estradiol, con una
cadena lateral de alquilsulfinilo en la posición 7\alpha,
proporcionaron los primeros ejemplos de compuestos desprovistos de
actividad estrogénica (Bowler et al 1989). Uno de estos, el
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5-(10)trieno-3,17\beta-diol,
se seleccionó para llevar a cabo un estudio completo sobre la base
de su actividad de antagonista de estrógenos puro y de su potencia
antiestrogénica sensiblemente aumentada con respecto a otros
antiestrógenos que se encuentran disponibles. Los hallazgos y la
experiencia clínica preliminar, in vitro, con el
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
han promovido el interés por desarrollar el fármaco como un agente
terapéutico para indicaciones dependientes de estrógenos, tales
como el cáncer de mama y ciertas afecciones ginecológicas
benignas.
Al
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)-nonil]estra-1,3,5-(10)-trieno-3,17\beta-diol,
o ICI 182.780, se le ha asignado la denominación común
internacional fulvestrant, que se utiliza en esta memoria en lo
sucesivo. Cuando se hace referencia al fulvestrant, se incluyen sus
sales farmacéuticamente aceptables y cualesquiera posibles solvatos
de los mismos.
El fulvestrant se fija a ER con una afinidad
similar a la del estradiol, y bloquea completamente la acción
estimulante del crecimiento del estradiol sobre las células del
carcinoma de mama humano, in vitro; a este respecto, es más
potente y más eficaz que el tamoxifeno. El fulvestrant bloquea
completamente la acción uterotrófica del estradiol en ratas,
ratones y monos, y bloquea también la actividad uterotrófica del
tamoxifeno.
Debido a que el fulvestrant carece de la
actividad estimulante semejante a la de los estrógenos, que es
característica de los antiestrógenos clínicamente disponibles,
tales como el tamoxifeno o el toremifeno, puede ofrecer una
actividad terapéutica mejorada, caracterizada por una regresión
tumoral más rápida, completa o de mayor duración; una menor
incidencia o velocidad de desarrollo de resistencia al tratamiento;
y una reducción de la capacidad invasora del tumor.
La Solicitud de Patente Europea nº 0 138 504
describe que ciertos derivados de esteroides son agentes
antiestrogénicos eficaces. La descripción incluye información
relativa a la preparación de los derivados de esteroides. En
particular, aparece la descripción, dentro del Ejemplo 35, del
compuesto
7\alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)-nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol,
compuesto el cual es citado específicamente en la Reivindicación 4.
Se describe también que los compuestos de aquella invención se
pueden proporcionar para uso en forma de una composición
farmacéutica que comprende un derivado esteroideo de la invención
junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se
afirma allí que la composición puede tener una forma adecuada para
la administración oral o parenteral.
El documento
EP-A-0346014 describe una
formulación que comprende fulvestrant que se puede conservar
mediante adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Nuestra Solicitud PCT/GB01/00049, WO 01/51506,
presentada antes que la presente, describe ciertas formulaciones de
fulvestrant a una concentración más preferida de 50 mg/ml. Existe la
necesidad de formulaciones de fulvestrant que tengan una mayor
estabilidad durante el almacenamiento. La presente invención se basa
en el descubrimiento de que la adición de un antioxidante puede
mejorar la estabilidad de las formulaciones de fulvestrant.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una formulación farmacéutica según la reivindicación 1
que comprende fulvestrant y un antioxidante seleccionado de:
- tiourea;
- tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
- palmitato de ascorbilo;
- galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado;
- ditiotreitol;
- hidroxitolueno butilado;
- ditioeritreitol;
- acetilcisteína;
- tioglicerol; y
- ácido tioglicólico.
Preferiblemente, el antioxidante se selecciona
de:
- tiourea;
- tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
- palmitato de ascorbilo;
- galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado; y
- ditiotreitol.
Más preferiblemente, el antioxidante se
selecciona de:
- tiourea;
- tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
- galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado; y
- palmitato de ascorbilo.
Más preferiblemente, el antioxidante se
selecciona de:
- tiourea; y
- tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo.
Más preferiblemente, el antioxidante se
selecciona de:
- tiourea; y
- tocoferol en presencia de lecitina.
Lo más preferible, el antioxidante es
tiourea.
La formulación está adaptada para la
administración intramuscular.
La formulación comprende un excipiente de
ricinoleato, un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente
aceptable, y un alcohol farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el alcohol farmacéuticamente
aceptable es una mezcla de etanol y alcohol bencílico.
Preferiblemente, el disolvente de éster no
acuoso, farmacéuticamente aceptable, se selecciona de benzoato de
bencilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de
isopropilo, o una mezcla de cualquiera de ellos. Más
preferiblemente, el disolvente de éster no acuoso, farmacéuticamente
aceptable, es benzoato de bencilo.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una dosis unitaria de una formulación farmacéutica como
se describe aquí, en la que la cantidad total de fulvestrant en la
formulación es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación
es 6 ml, o menos.
Preferiblemente, el alcohol farmacéuticamente
aceptable es una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de
formulación, 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de
formulación y 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de
formulación, y el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino.
Más preferiblemente, la formulación farmacéutica
comprende un antioxidante seleccionado de:
- 0,05% en peso de tiourea por volumen de formulación; o
- 0,075% en peso de tocoferol por volumen de formulación, y 2,3% en peso de lecitina por volumen de formulación.
Otro aspecto de la invención proporciona una
formulación farmacéutica como se define aquí, para uso en terapia
médica.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de fulvestrant en la preparación de una formulación farmacéutica
como se define aquí, para el tratamiento de una enfermedad benigna o
maligna de la mama o del aparato reproductor.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una formulación farmacéutica adaptada para la
administración intramuscular, que comprende fulvestrant y un
antioxidante seleccionado de palmitato de ascorbilo, hidroxianisol
butilado, hidroxitolueno butilado, ácido málico, galato de propilo,
bisulfito sódico, sulfito sódico, metabisulfito de sodio,
metabisulfito de potasio, bisulfito de potasio, tiosulfato de sodio,
sulfoxilato de formaldehído sódico, ácido
L-ascórbico, ácido D-ascórbico,
acetilcisteína, cisteína, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido
tioláctico, tiourea, ditiotreitol, ditioeritreitol, glutationa,
ácido nordihidroguayarético, tocoferol y ácido fumárico.
Preferiblemente, el antioxidante se selecciona
de palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno
butilado, ácido málico, galato de propilo, tocoferol, ácido
fumárico, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio y ácido
ascórbico. Más preferiblemente, el antioxidante se selecciona de
palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno
butilado, ácido málico, galato de propilo, tocoferol y ácido
fumárico. Más preferiblemente, el antioxidante se selecciona de
palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno
butilado, ácido málico y galato de propilo. Más preferiblemente, el
antioxidante se selecciona de palmitato de ascorbilo, hidroxianisol
butilado, hidroxitolueno butilado y galato de propilo. Más
preferiblemente, el antioxidante se selecciona de palmitato de
ascorbilo, hidroxianisol butilado y galato de propilo. Más
preferiblemente, el antioxidante se selecciona de hidroxianisol
butilado y galato de propilo. Lo más preferible, el antioxidante es
hidroxianisol butilado, especialmente a una concentración de
alrededor de 0,03%.
Preferiblemente, una formulación farmacéutica de
la invención comprende un excipiente de ricinoleato, un disolvente
de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, y un alcohol
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el alcohol
farmacéuticamente aceptable es una mezcla de etanol y de alcohol
bencílico. Preferiblemente, el disolvente de éster no acuoso
farmacéuticamente aceptable se selecciona de benzoato de bencilo,
oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo,
o una mezcla de cualquiera de los mismos. Más preferiblemente, el
disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable es
benzoato de bencilo.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una dosis unitaria de una formulación farmacéutica como
se describe aquí, en la que la cantidad total de fulvestrant en la
formulación es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación
es 6 ml, o menos. 15. Una formulación farmacéutica preferida es
aquella en la que el alcohol farmacéuticamente aceptable es una
mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de formulación, 10% en
peso de alcohol bencílico por volumen de formulación, y 15% en peso
de benzoato de bencilo por volumen de formulación, y el vehículo de
ricinoleato es aceite de ricino.
Otro aspecto de la invención proporciona una
formulación farmacéutica adaptada para la inyección intramuscular
como se define aquí, para uso en terapia médica.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de fulvestrant en la preparación de una formulación farmacéutica
como se define en cualquier reivindicación anterior, para el
tratamiento de una enfermedad benigna o maligna de la mama o del
aparato reproductor.
Para evitar cualquier duda, cuando se utiliza la
expresión % en peso por volumen de formulación para los
constituyentes de la formulación, se quiere decir que, dentro de
una unidad de volumen de la formulación, estará presente un cierto
porcentaje en peso del constituyente, por ejemplo un 1% en peso por
volumen de formulación contendrá, dentro de un volumen de 100 ml de
formulación, 1 g del constituyente. Para una ilustración
adicional:
\vskip1.000000\baselineskip
Se aprecia que, en la formulación, se puede
incluir un exceso de formulación para permitir que el medico o
cuidador sea capaz de suministrar la dosis requerida. Por tanto,
cuando se requiera una dosis de 5 ml, se apreciará que también
estará presente en la formulación un exceso de hasta 0,25 ml,
preferiblemente hasta 0,15 ml. Típicamente, la formulación se
presentará en un vial o jeringa llenada previamente, preferiblemente
una jeringa llenada previamente, que contiene una dosis unitaria de
la formulación como se describe en la presente memoria, siendo
éstas características adicionales de la invención.
Se entenderá por los expertos en la técnica que
el alcohol farmacéuticamente aceptable será de una calidad tal que
pueda cumplir las especificaciones de las farmacopeas (tales como
las descritas en la farmacopea de EE.UU., la farmacopea Británica,
la farmacopea Europea y la farmacopea Japonesa), y que, como tales,
contendrá algo de agua y posiblemente otros disolventes orgánicos;
por ejemplo, el etanol descrito en la farmacopea de EE.UU. contiene
no menos de 94,9% en volumen y no más de 96,0% en volumen de etanol,
medido a 15,56ºC. El alcohol deshidratado de la farmacopea de
EE.UU. contiene no menos de 99,5% en volumen de etanol, medido a
15,56ºC.
Se entenderá por los expertos en la técnica que
el disolvente no acuoso de tipo éster, farmacéuticamente aceptable,
tendrá una calidad tal que cumpla las especificaciones de las
farmacopeas (tales como las descritas en las farmacopeas de EE.UU.,
Británica, Europea y Japonesa).
Se pueden usar excipientes adicionales, usados
habitualmente en el campo de la formulación, incluyendo, por
ejemplo, un colorante o un tensioactivo. Un excipiente opcional
preferido es un tensioactivo.
Otro aspecto de la invención es la adición de un
sinergista de las formulaciones descritas aquí, para mejorar
adicionalmente su comportamiento. A continuación se exponen ejemplos
de compuestos sinérgicos.
\vskip1.000000\baselineskip
- Antioxidante
- Sinergista
\vskip1.000000\baselineskip
- Acetilcisteína
- Ácido ascórbico
- Tocoferol
- Lecitina
- Tocoferol
- Palmitato de ascorbilo
- Hidroxianisol butilado
- Ácido cítrico
- Hidroxitolueno butilado
- Ácido málico
- Galato de propilo
- Hidroxianisol butilado
- Galato de propilo
- Hidroxitolueno butilado
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) + sus
sales sódicas y cálcicas
Ácido cítrico
Ácido fosfórico
Ácido tartárico
PVP
Lecitina
Glicerina
Propilenglicol
Polietilenglicol
Polisorbatos
Glicina
Cisteína
Triptófano
El sinergista puede ser un antioxidante o un
compuesto que en sí mismo no protege fármacos sensibles al oxígeno
pero que, combinado con un antioxidante, aumenta la estabilidad del
fármaco frente a la oxidación.
Además del fulvestrant, actualmente está bajo
investigación clínica otro tipo similar de molécula. El
SH-646
(11\beta-fluoro-7\alpha-(14,14,15,15,15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol)
es también putativamente un compuesto con el mismo modo de acción
que el fulvestrant, y tiene una estructura química muy similar. Se
cree que el compuesto también compartirá con el fulvestrant
propiedades físicas similares, y por lo tanto la actual invención
también tendrá aplicación con este compuesto.
Características adicionales de la invención son
aquellas como se describen anteriormente, pero en las que el
fulvestrant se sustituye por SH-646.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Bowler J, Lilley TJ,
Pittam JD, Wakeling AE. Novel steroidal pure
antioestrogens. Steroids, 54: 71-100,
1989.
2. Wakeling AE. Novel pure
antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects.
American New York Academy Science 1990a; 595:
348-56.
3. Wakeling AE. Steroidal pure
antioestrogens. En Lippman M, Dickson R, editores. Regulatory
mechanisms in breast cancer. Boston: Kluwer Academic,
1990b: 239-57.
4. Wakeling AE. Therapeutic potential of
pure antioestrogens in the treatment of breast cancer. Journal
Steroid Biochemistry 1990c;
37:771-5.
5. Wakeling AE, Bowler J. Steroidal pure
antioestrogens. Journal Endocrinology 1987;
112:R7-10.
6. Wakeling AE, Bowler J. Biology and
mode of action of pure antioestrogens. Journal Steroid
Biochemistry 1988; 3: 141-7.
La invención se ilustra a continuación con
respecto a los siguientes Ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Para analizar las siguientes muestras de
formulaciones de fulvestrant para determinar el nivel de fulvestrant
sulfona mediante HPLC. Las formulaciones se habían almacenado a
80ºC y contienen antioxidantes que están destinados a suprimir la
formación de fulvestrant sulfona. Para evaluar el efecto de los
antioxidantes sobre la formación de fulvestrant sulfona, los
resultados se compararán con una muestra de referencia que no
contiene antioxidante, y que se almacenó a 80ºC. Se usó la
siguiente formulación básica: fulvestrant 50 mg/ml, etanol 10% p/v,
alcohol bencílico 10% p/v, benzoato de bencilo 15% p/v, y el
volumen se completó con aceite de ricino.
Se llevó a cabo la preparación de una única
muestra y se realizó una única inyección sobre cada una de las
muestras anteriores. Debido a la fuga de los viales a la elevada
temperatura de almacenamiento, no se pudo suponer que el contenido
de fulvestrant de las muestras fuese el mismo en cada vial. Por lo
tanto, el nivel de fulvestrant sulfona en cada muestra se calculó
usando un patrón de referencia de fulvestrant externo, y también
con relación al contenido de fulvestrant de la propia muestra. A
continuación se muestran ambos conjuntos de resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican que la adición de un
antioxidante a la formulación de fulvestrant reduce la formación de
fulvestrant sulfona entre 1-2% p/p, cuando se
compara con una formulación almacenada en las mismas condiciones en
ausencia de antioxidante. El nivel más bajo de fulvestrant sulfona
se observó con el uso de hidroxianisol butilado. Ninguno de los
antioxidantes coeluyó con los picos de fulvestrant o de fulvestrant
sulfona.
\newpage
Ejemplo
2
Se mezcla fulvestrant con alcohol y alcohol
bencílico, y se agita hasta que se disuelva completamente. Se añade
benzoato de bencilo, y la disolución se completa con aceite de
ricino hasta el peso final establecido, y se agita (por
conveniencia, se usa el peso en vez del volumen, utilizando la
relación de peso a volumen). Toda la disolución se cubre con
nitrógeno. La disolución se esteriliza por filtración usando uno o
dos filtros de 0,2 \mum de porosidad. El filtrado estéril se
mantiene bajo una capa de nitrógeno a medida que se introduce en
condiciones asépticas en recipientes primarios lavados y
despirogenados, estériles, por ejemplo viales o jeringas llenadas
previamente. Se incluye un exceso en el envase primario para
facilitar la obtención del volumen de la dosis. Los envases
primarios se cubren con nitrógeno estéril antes de cerrar
herméticamente en condiciones asépticas.
Véase también el diagrama de
flujo del proceso que figura a
continuación
Las cantidades de cada componente de la
formulación se escogen según la especificación de la formulación
requerida, y los ejemplos se describen anteriormente. Por ejemplo,
se añaden cantidades de cada uno de los componentes para preparar
una formulación que contiene
10%, peso por volumen, de alcohol bencílico
10%, peso por volumen, de etanol
15%, peso por volumen, de benzoato de
bencilo
0,03%, peso por volumen, de hidroxianisol
butilado (añadido al mismo tiempo como alcoholes, en el diagrama de
flujo)
250 mg de fulvestrant por cada 5 ml de
formulación acabada, y la cantidad restante como aceite de
ricino.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
3
Los antioxidantes están destinados a suprimir la
formación de productos de la degradación oxidativa. Este Ejemplo
describe un estudio de estabilidad para investigar el nivel de
productos de degradación, particularmente fulvestrant sulfona (el
principal producto de degradación de fulvestrant, y que se forma por
oxidación), formados con y sin un antioxidante. Las formulaciones
se almacenaron a 40ºC/75% de HR, y se almacenaron a 1 mes. Se usó
un intervalo de antioxidantes farmacéuticamente aceptables, así como
antioxidantes con compuestos sinérgicos. "HR" significa
humedad relativa, y el porcentaje de humedad relativa se puede
definir según lo siguiente:
(presión de vapor del vapor de agua en el
aire/presión de vapor del vapor de agua en aire saturado a la misma
temperatura) * 100; véase Pharmaceutics The Science of Dosage Form
Design., Aulton, M.E. (Ed), Churchill Livingstone, 2002.
El estudio de estabilidad acelerado a 80ºC,
descrito en el Ejemplo 1, puede no ser completamente indicativo de
las condiciones reales/realistas del almacenamiento. Aunque el
almacenamiento de las formulaciones a 40ºC/75% de HR proporciona un
estudio acelerado, las condiciones son más realistas y se piensa que
dan una indicación más exacta de la capacidad de un antioxidante
para evitar la oxidación del fulvestrant. Por lo tanto, en este
estudio se empleó un almacenamiento a 40ºC/75% de HR.
Para evaluar el efecto del antioxidante sobre la
formación de fulvestrant sulfona, los resultados se compararon con
una muestra de control que no contiene antioxidante, y que se
almacenó en las mismas condiciones, con o sin un manto de
nitrógeno. Se usó la siguiente formulación básica: fulvestrant 50
mg/ml, etanol 10% p/v, alcohol bencílico 10% p/v, benzoato de
bencilo 15% p/v, y el volumen se completó con aceite de ricino.
Todas las muestras usadas en el estudio se
introdujeron en viales de 5 ml, con un volumen de relleno de 2,5
ml, para maximizar el espacio de la parte superior. El fin del
estudio es:
- i)
- determinar el nivel de fulvestrant sulfona y otros productos de degradación en cada formación
- ii)
- evaluar la eficacia del antioxidante a la hora de suprimir la formación de fulvestrant sulfona y otros productos de degradación, y de este modo la degradación de fulvestrant.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ingredientes
- % p/v
- Fluvestrant
- 5,0
- Etanol 96% BP
- 10,0
- Alcohol bencílico PhEur
- 10,0
- Benzoato de bencilo PhEur
- 15,0
- Antioxidante
- Variable
- Aceite de ricino PhEur
- Hasta 100%
Fabricación de 50 ml de cada formulación
propuesta según lo siguiente:
- 1.
- disolver el antioxidante y el fulvestrant en etanol
- 2.
- añadir alcohol bencílico
- 3.
- añadir benzoato de bencilo y mezclar
- 4.
- añadir aceite de ricino hasta el volumen, y mezclar
- 5.
- purgar previamente los viales con nitrógeno, introducir la disoluciones en viales de 5 ml (volumen de relleno de 2,5 ml), cubrir con nitrógeno.*
- 6.
- cerrar herméticamente con tapones revestidos con ETFE
- 7.
- apretar los tapones, y etiquetar los viales.
* - Manto de nitrógeno sólo con muestra de
control A23.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las formulaciones (A1-A24)
enumeradas anteriormente se colocaron en el ensayo a 40ºC/75% de HR.
El ensayo se realizó en todas las formulaciones inicialmente, y
después de 1 mes de almacenamiento a 40ºC/75% de HR. Todos los
viales se almacenaron boca arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles de los productos de degradación
(fulvestrant sulfona, productos de degradación desconocidos y los
productos de degradación total) se determinaron mediante HPLC
durante el punto de tiempo inicial y del punto de tiempo de 1 mes,
usando el siguiente método de HPLC de fase inversa.
\vskip1.000000\baselineskip
- Aparato:
- un cromatógrafo de líquidos adecuado, equipado con un calentador de columna, un aparato automático de toma de muestras/inyector, un detector de UV y una bomba con capacidad de gradiente
- Columna:
- 15 cm x 4,6 mm de diámetro interno, empaquetada con un empaquetamiento de tipo L7 de USP de 3,5 \mum, tal como Symmetry C8 o equivalente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
A continuación se dan los tiempos de retención
relativos de fulvestrant y de fulvestrant sulfona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Teniendo en cuenta juntos el resumen anterior y
los resultados numéricos, se concluye con el siguiente orden de
rango las 14 mejores formulaciones (de las 18 ensayadas), siendo la
mejor la que se enumera primero:
A11>A16>A14>A17>A1>A5,
\hskip0.5cmA20>A21>A12>A3>A13>A7>A9>A10
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
La optimización del contenido de antioxidante se
puede conducir según lo siguiente. Las formulaciones que contienen
un intervalo de concentraciones de antioxidante por debajo del nivel
mostrado previamente como eficaz (por ejemplo,
0,01-0,05 para tiourea) se colocan en estabilidad a
4ºC, 25ºC y 40ºC/75% de HR durante 3 meses. Los niveles de
fulvestrant sulfona, productos de degradación total y los
principales productos de otras degradaciones se determinan en las
muestras iniciales, y después de 1 y 3 meses de almacenamiento. La
comparación de los niveles de productos de degradación determina el
nivel mínimo eficaz de antioxidante requerido. Obsérvese que las
concentraciones de excipiente se deberían de minimizar
preferiblemente para las formulaciones parenterales.
Para formulaciones que contienen un mayor
contenido de fulvestrant (por ejemplo, 150 mg/ml), se puede añadir
a la formulación el nivel óptimo de antioxidante como se determinó
previamente. La formulación se coloca en el estudio de estabilidad
a 4ºC, 25ºC y 40ºC/75% de HR durante 3 meses, y se determinan los
niveles de fulvestrant sulfona, de los productos de degradación
total y de los productos más importantes de otras degradaciones. Si
este nivel de antioxidante está por debajo del óptimo para controlar
la oxidación de fulvestrant, se pueden ensayar mayores niveles del
antioxidante hasta el nivel máximo de antioxidante considerado como
apropiado para la incorporación en el producto.
Claims (14)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Una formulación farmacéutica adaptada para la administración intramuscular, que comprende fulvestrant, un excipiente de ricinoleato, un disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable, un alcohol farmacéuticamente aceptable y un antioxidante seleccionado de:- tiourea;
- tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
- palmitato de ascorbilo;
- galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado;
- ditiotreitol;
- hidroxitolueno butilado;
- ditioeritreitol;
- acetilcisteína;
- tioglicerol; y
- ácido tioláctico.
- 2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el antioxidante se selecciona de:
- tiourea;
- tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
- palmitato de ascorbilo;
- galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado o de hidroxitolueno butilado; y
- ditiotreitol.
- 3. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el antioxidante se selecciona de:
- tiourea;
- tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo;
- galato de propilo, opcionalmente en presencia de hidroxianisol butilado; y
- palmitato de ascorbilo.
- 4. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el antioxidante se selecciona de:
- tiourea; y
- tocoferol, opcionalmente en presencia de lecitina o de palmitato de ascorbilo.
- 5. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el antioxidante se selecciona de:
- tiourea; y
- tocoferol, en presencia de lecitina.
- 6. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el antioxidante es tiourea.
- 7. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de etanol y alcohol bencílico.
- 8. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que el disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable se selecciona de benzoato de bencilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, o una mezcla de cualquiera de los mismos.
- 9. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el disolvente de éster no acuoso farmacéuticamente aceptable es benzoato de bencilo.
- 10. Una dosis unitaria de una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación de 1 a 9, en la que la cantidad total de fulvestrant en la formulación es 250 mg, o más, y el volumen total de la formulación es 6 ml, o menos.
- 11. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, en la que el alcohol farmacéuticamente aceptable es una mezcla de 10% en peso de etanol por volumen de formulación, 10% en peso de alcohol bencílico por volumen de formulación y 15% en peso de benzoato de bencilo por volumen de formulación, y el vehículo de ricinoleato es aceite de ricino.
- 12. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende un antioxidante seleccionado de:
- 0,05% en peso de tiourea por volumen de formulación; o
- 0,075% en peso de tocoferol por volumen de formulación, y
- 2,3% en peso de lecitina por volumen de formulación.
- 13. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, para uso en terapia médica.
- 14. Uso de fulvestrant en la preparación de una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación anterior, para el tratamiento de una enfermedad benigna o maligna de la mama o del aparato reproductor.
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