JP4295087B2 - フルベストラントを含む製剤 - Google Patents

Description

本発明は、好ましくは注射による投与に適合する、化合物７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールおよび抗酸化剤を含む医薬組成物、より好ましくは、注射による投与に適合する、抗酸化剤を含むリシノーリエート（ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）賦形剤の中の溶液中の化合物７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含む医薬組成物に関する。

エストロゲンの遮断は、胸部および生殖管の多くの良性および悪性の疾患の治療における基礎である。閉経前の女性において、これは、外科的、放射線医学的または内科的手段を通じての子宮の機能の除去により達成され、閉経後の女性においては、アロマターゼ阻害剤の使用により達成される。

エストロゲンの停止における代替のアプローチは、抗エストロゲン薬を用いてエストロゲンを拮抗させることである。これらは、エストロゲン応答部位の核の中に存在するエストロゲンレセプター（ＥＲ）に結合し、拮抗する薬剤である。タモキシフェンなどの、従来の非ステロイド系抗エストロゲン薬は、ＥＲの結合と効率的に拮抗するが、それらの効果は、それらが示す、エストロゲン媒介活性の遮断を不完全にする部分的アゴニズムによりしばしば制限される（ＦｕｒｒおよびＪｏｒｄａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２５：１２７−２０６，１９８４；ＭａｙおよびＷｅｓｔｌｅｙ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１５８９４−１５８９９、１９８７）。

アゴニスト特性を示す非ステロイド性抗エストロゲン薬の潜在性は、通常の転写ホルモン応答およびそれに続くエストロゲンの発現のいずれをも活性化することのない、高い親和性を伴ってＥＲに結合する新規な化合物の探索を促進した。このような分子は、タモキシフェン様リガンドとは明確に区別され、かつエストロゲン類の栄養上の効果の完全な除去を導くことが可能である、「純」抗エストロゲン薬となりうる。このような分子は、エストロゲンレセプターダウンレギュレーター（Ｅ．Ｒ．Ｄ．）と呼ばれる。新規な純抗エストロゲン薬のデザインおよび試験の理論的根拠は、Ｂｏｗｌｅｒら １９８９、Ｗａｋｅｌｉｎｇ １９９０ａ、１９９０ｂ、１９９０ｃ、ＷａｋｅｌｉｎｇおよびＢｏｗｌｅｒ １９８７、１９８８に記載されている。

７α位にアルキルスルフィニル側鎖を有するエストラジオールのステロイド系類縁体により、エストロゲン活性の除去された化合物の最初の例がもたらされた（Ｂｏｗｌｅｒら、１９８９）。これらの一つである、７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールは、他の有効な抗エストロゲン薬を上回る、純エストロゲンアンタゴニスト活性および著しく増加した抗エストロゲン効力に基づいて、集中的な研究によって選抜された。７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを用いてのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験での発見および初期臨床試験は、乳癌などのエストロゲン依存性の兆候および特定の良性の婦人科学的状態などのエストロゲン依存性の兆候のための治療剤としての医薬の開発についての興味を刺激した。

７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、すなわちＩＣＩ １８２，７８０には、国際的な一般名フルベストラントが割り振られており、以下それを使用する。フルベストラントに言及する際は、我々はその医薬的に許容な塩、ならびにそれらのいずれかの任意の溶媒和物も含める。

フルベストラントは、エストラジオールと同等の親和性でＥＲに結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでヒト乳癌細胞のエストラジオールの成長促進作用を完全に遮断し、この点においてタモキシフェンと比べて、より強力でより効果的である。フルベストラントは、ラット、マウスおよびサルにおいて、エストラジオールの子宮栄養学的（ｕｔｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ）作用を完全に遮断し、またタモキシフェンの子宮栄養学的活性も遮断する。

フルベストラントは、タモキシフェンまたはトレミフェンなどの臨床上入手可能な抗エストロゲン薬の特徴であるエストロゲン様促進活性を全く有さないので、より迅速で、完全で、またはより長く継続する腫瘍退縮；治療に対する抵抗性の発現のより低い発生または発生率；および腫瘍侵襲性の減少により特徴づけられる改善された治療活性を提供しうる。

ヨーロッパ特許出願第０１３８５０４は、特定のステロイド誘導体が効果的な抗エストロゲン剤であることを開示する。当該開示は、ステロイド誘導体の調製に関する情報も含む。特に、請求項４に具体的に記載されている化合物である、化合物７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールの実施例３５における開示も含む。また、当該発明の化合物が、医薬的に許容な希釈剤または担体と一緒に、当該発明のステロイド誘導体を含む医薬組成物の形態における使用のために供せられ得ることも開示されている。その中で、当該組成物が経口的または非経口的投与に適した形態であり得ることも述べられている。

我々が以前に出願した出願ＰＣＴ／ＧＢ０１／０００４９、ＷＯ０１／５１５０６は、５０ｍｇ／ｍＬの最も好ましい濃度の、特定のフルベストラント製剤を記載している。貯蔵においてより大きな安定性を有するフルベストラントの製剤が求められている。本発明は、抗酸化剤の添加がフルベストラント製剤の安定性を改善しうるという発見に基づいている。

本発明の一つの側面によれば、フルベストラントと、
チオウレア；
レシチンまたはアスコルビン酸パルミテートが存在してもよい、トコフェロール；
アスコルビン酸パルミテート；
ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエンが存在してもよい、没食子酸プロピル；
ヒドロキシトルエン；
ジチオトレイトール；
ブチルヒドロキシトルエン；
ジチオエリトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｅｒｙｔｈｒｅｉｔｏｌ）；
アセチルシステイン；
チオグリセロール；および
チオグリコール酸；
から選択される抗酸化剤を含む医薬製剤が提供される。

好ましくは抗酸化剤は、
チオウレア；
レシチンまたはアスコルビン酸パルミテートが存在してもよい、トコフェロール；
アスコルビン酸パルミテート；
ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエンが存在してもよい、没食子酸プロピル；および
ジチオトレイトール；
から選択される。

より好ましくは抗酸化剤は、
チオウレア；
レシチンまたはアスコルビン酸パルミテートが存在してもよい、トコフェロール；
ブチルヒドロキシアニソールが存在してもよい、没食子酸プロピル；および
アスコルビン酸パルミテート；
から選択される。

より好ましくは抗酸化剤は、
チオウレア；および
レシチンまたはアスコルビン酸パルミテートが存在してもよい、トコフェロール；
から選択される。

より好ましくは抗酸化剤は、
チオウレア；および
レシチンが存在してもよい、トコフェロール；
から選択される。

より好ましくは抗酸化剤は、チオウレアである。
好ましくは、当該製剤は、筋肉内投与に対して適合させられる。
好ましくは、当該製剤は、リシノーリエート添加剤、医薬的に許容な非水性エステル溶媒および医薬的に許容なアルコールを含む。

好ましくは、医薬的に許容なアルコールは、エタノールおよびベンジルアルコールの混合物である。
好ましくは、医薬的に許容な非水性エステル溶媒は、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルまたはそれらの混合物である。より好ましくは、医薬的に許容な非水性エステル溶媒は安息香酸ベンジルである。

本発明の別の側面によれば、製剤中のフルベストラントの合計量が２５０ｍｇ以上、かつ製剤の全容量が６ｍＬ以下である本明細書に記載の医薬組成物の単位投与が提供される。

好ましくは、医薬的に許容なアルコールは、製剤の容量に対して１０重量％のエタノール、製剤の容量に対して１０重量％のベンジルアルコールおよび製剤の容量に対して１５重量％の安息香酸ベンジルの混合物であり、リシノーリエート賦形剤はヒマシ油（ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）である
より好ましくは、当該医薬組成物は：
製剤の容量に対して０．０５重量％のチオウレア；または
製剤の容量に対して０．０７５重量％のトコフェロールおよび製剤の容量に対して２．３重量％のレシチン、から選択される抗酸化剤を含む。

本発明の別の側面によれば、薬物療法における使用のための本明細書に定義された医薬組成物が提供される。
本発明の別の側面によれば、胸部または生殖管の良性または悪性の疾患の治療のための、本明細書に定義された医薬組成物の調製におけるフルベストラントの使用が提供される。

本発明の一つの側面によれば、フルベストラントと、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、リンゴ酸、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素カリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、Ｄ−アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオウレア、ジチオトレイトール、ジチオエリトレイトール、グルタチオン、ノルジヒドログアヤレチック酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、トコフェロールおよびフマル酸から選択される抗酸化剤を含む、筋肉内投与に対して適合させた製剤が提供される。

好ましくは、抗酸化剤は、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、リンゴ酸、没食子酸プロピル、、トコフェロール、フマル酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、およびアスコルビン酸から選択される。より好ましくは、抗酸化剤は、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、リンゴ酸、没食子酸プロピル、トコフェロールおよびフマル酸から選択される。より好ましくは、抗酸化剤は、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、リンゴ酸および没食子酸プロピルから選択される。より好ましくは、抗酸化剤は、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンおよび没食子酸プロピルから選択される。より好ましくは、抗酸化剤は、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピルから選択される。より好ましくは、抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソールおよび没食子酸プロピルから選択される。最も好ましくは、抗酸化剤は、特に約０．０３％の濃度のブチルヒドロキシアニソールである。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、リシノーリエート添加剤、医薬的に許容な、非水性エステル溶媒および医薬的に許容なアルコールを含む。好ましくは、医薬的に許容なアルコールは、エタノールおよびベンジルアルコールの混合物である。好ましくは、医薬的に許容な非水性エステル溶媒は、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはそれらの任意の混合物から選択される。より好ましくは、医薬的に許容な非水性エステル溶媒は、安息香酸ベンジルである。

本発明の別の側面によれば、製剤中のフルベストラントの合計量が２５０ｍｇ以上、かつ製剤の全容量が６ｍＬ以下である本明細書に記載の医薬組成物の投与単位が提供される。

好ましい医薬組成物は、医薬的に許容なアルコールが、製剤の容量に対して１０重量％のエタノール、製剤の容量に対して１０重量％のベンジルアルコールおよび製剤の容量に対して１５重量％の安息香酸ベンジルの混合物であり、リシノーリエート賦形剤はヒマシ油であるものである。

本発明の別の側面によれば、薬物療法における使用のための、筋肉内注射に適合させた本明細書に定義された医薬組成物が提供される。
本発明の別の側面によれば、胸部または生殖管の良性または悪性の疾患の治療のための、任意の請求項に定義された医薬組成物の調製におけるフルベストラントの使用が提供される。

いかなる疑義をも避けるために、製剤の成分についての用語「製剤の容量に対する重量％」を使用する際には、我々は、製剤の単位容量内の、重量による成分の任意のパーセンテージを示すことを意味し、例えば、製剤の容量に対する１重量％は、製剤の１００ｍＬの容量に１ｇの成分を含む。さらに説明すれば、以下の通りである。

製剤には、付き添いの医師または介護者が必要な薬量を送達することを可能にするための、過剰量の製剤を含みうると解される。従って、５ｍＬの薬量が求められる場合は、０．２５ｍＬ以内の、好ましくは０．１５ｍＬ以内の過剰量もまた製剤中に存在するであろうと解される。典型的には、製剤は、本明細書に記載した製剤の単位薬量を含む、バイアルまたはプレフィルドシリンジ（ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）、好ましくはプレフィルドシリンジ（ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）の中に存在し、これらは本発明のさらなる特徴である。

医薬的に許容なアルコールは、薬局方の基準（例えば、米国、英国、ヨーロッパおよび日本の薬局方に記載されているもの）に合致する程の品質のものであろうこと、および幾分かの水および場合によっては他の有機溶媒を含むであろうことは当業者によって理解されるであろう。例えば、米国薬局方におけるエタノールは、１５．５６℃で測定した場合に、容量で９４．９％以上、かつ容量で９６．０％以下のエタノールを含む。米国薬局方における脱水アルコールは、１５．５６℃で測定した場合に、容量で９９．５％以上のエタノールを含む。

医薬的に許容な非水性エステル溶媒は、薬局方の基準（例えば、米国、英国、ヨーロッパおよび日本の薬局方に記載されているもの）に合致する程の品質のものであろうことは当業者によって理解されるであろう。

例えば着色料または界面活性剤などを含む、製剤の分野で通常用いられる追加の添加剤は使用されうる。好ましい随意の添加剤は界面活性剤である。
本発明の別の側面は、本明細書に記載した製剤に、その効果をさらに改善するために相乗的な化合物を加えることである。共力的な化合物の例は、以下に記載する。

抗酸化作用の相乗効果を示す抗酸化剤の組み合わせ

共力剤は、抗酸化剤、または、それ自体は酸素に感受性の薬剤を保護しないが、抗酸化剤と混合された場合に薬剤の酸化に対する安定性を増幅させる化合物であり得る。
フルベストラントに加えて、同じタイプの分子の別のものが現在臨床試験中である。ＳＨ−６４６（１１β−フルオロ−７α−（１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ−６−メチル−１０−チア−６−アザペンタデシル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）もまた、フルベストラントと同じ作用機作を有すると推定される化合物であり、非常に類似の化学構造を有する。当該化合物はもまた、フルベストラントと同様の物性を有するであろうと考えられており、従って本発明はこの化合物にも適用されるであろう。

本発明のさらなる特徴は、既に記載した特徴であってフルベストラントをＳＨ−６４６に置き換えたものである。
参考文献
１．Ｂｏｗｌｅｒ Ｊ、Ｌｉｌｌｅｙ ＴＪ、Ｐｉｔｔａｍ ＪＤ、Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ、Ｎｏｖｅｌ ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，第５４巻、第７１−１００頁、１９８９年
２．Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ、Ｎｏｖｅｌ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ：ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９０年ａ；第５９５巻：第３４８−５６頁
３．Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ、Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ．Ｌｉｐｐｍａｎ Ｍ、Ｄｉｃｋｓｏｎ Ｒ編集、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｏｓｔｏｎ：Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ、ｌ９９０年ｂ：第２３９−５７頁
４．Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌ９９０年ｃ；第３７巻：第７７１−５頁
５．Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ、Ｂｏｗｌｅｒ Ｊ、Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９８７年；第１１２巻：第Ｒ７−１０頁
６．Ｗａｋｅｌｉｎｇ ＡＥ、Ｂｏｗｌｅｒ Ｊ、Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８８年；第３巻：第１４１−７頁
本発明は、これに続く非限定的な実施例によって、以下に説明される。

実施例１
安定性における抗酸化剤の影響
フルベストラントスルホンのレベルについてフルベストラント製剤の以下のサンプルをＨＰＬＣにより分析するために、当該製剤は、８０℃で貯蔵し、フルベストラントスルホンの形成を抑制することを意図して、抗酸化剤を含ませる。フルベストラントスルホンの形成における抗酸化剤の効果を評価するために、抗酸化剤を含ませず８０℃で貯蔵した対照のサンプルと結果を比較する。以下の基本的な処方を使用した：フルベストラント５０ｍｇ／ｍＬ、エタノール１０％ｗ／ｖ、ベンジルアルコール１０％ｗ／ｖ、安息香酸ベンジル１５％ｗ／ｖおよびヒマシ油で容積を調整した。

表１：サンプルの詳細

結果
上記のサンプルに関して、単回のサンプル調製と単回の注入を行った。高い貯蔵温度でのバイアルの漏れにより、サンプルのフルベストラントの量は、各バイアルで同じとは見なせなくなっていた。従って、各サンプル中のフルベストラントスルホンの濃度は、外部のフルベストラント参照標準を用い、およびサンプル自体のフルベストラント量と比較して算出した。２群の結果について以下に示す。

表２：フルベストラントの分析上の外部参照標準に対して決定されたフルベストラントスルホンの量（％ｗ／ｗ）

表３：サンプルのフルベストラントの量と比較したフルベストラントスルホンの量（面積％）

結論
結果は、抗酸化剤なしで同条件下貯蔵した製剤と比較した場合に、フルベストラント製剤への抗酸化剤の添加により、フルベストラントスルホンの形成が１−２％（ｗ／ｗ）まで減少することを示している。ブチルヒドロキシアニソールを用いた場合にフルベストラントスルホンのレベルが最も低かったことが観察された。フルベストラントまたはフルベストラントスルホンのピークと一緒に溶出する抗酸化剤はなかった。

実施例２
製剤
フルベストラントをアルコールおよびベンジルアルコールと混合し、完全に溶解するまで攪拌する。ベンジルアルコールを加え、ヒマシ油を用いて当該溶液を最終重量にし、攪拌する（便宜上、重量対容積比を用いることにより、容積ではなく重さを用いる。）。大量の当該溶液を窒素でオーバーレイする。当該溶液を０．２μｍの孔隙率の１または２のフィルターを用いて濾過により殺菌する。殺菌した濾液は、例えばバイアルまたはプレフィルドシリンジなどの、洗浄し発熱物質を除去した（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎｉｓｅｄ）殺菌された第１の容器に無菌状態下で充填された状態で、当該濾液は窒素オーバーレイ下で保存される。第１のパックには投薬量の取り出しを促進するために過多量が含まれる。第１のパックは、無菌状態で封印される前に、無菌の窒素でオーバーレイされる。（以下の製造方法のフローダイアグラムも参照のこと。）

製剤の各成分の量は、求められる製剤の仕様によって選択され、例は既述している。例えば、
容積に対する１０重量％のベンジルアルコール
容積に対する１０重量％のエタノール
容積に対する１５重量％の安息香酸ベンジル
容積に対する０．０３重量％のブチルヒドロキシアニソール（フローダイアグラムにおいてアルコールと同時に加える）
最終製剤の各５ｍｌに対して２５０ｍｇのフルベストラント
および残りの量のヒマシ油
を含む製剤を調製するために各成分の量が加えられる。

実施例３
４０℃／７５％相対湿度での抗酸化剤を用いての安定性試験
３．１ はじめに
抗酸化剤は、酸化的分解物の形成を抑制することが意図されている。本実施例は、抗酸化剤の有無による分解物、特にフルベストラントスルホン（フルベストラントの主分解物であり、酸化により形成する）のレベルを調べるための安定性試験を記載する。製剤は、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵され、１ヶ月で分析された。医薬的に許容な抗酸化剤の範囲は、共力剤と共に用いた抗酸化剤と同じものを用いる。「ＲＨ」は相対湿度を意味し、相対湿度のパーセンテージは以下のように定義されうる：
（空気中の水蒸気の蒸気圧／同じ温度で飽和の空気中の水蒸気の蒸気圧）＊１００；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｒｏｍ Ｄｅｓｉｇｎ．、Ａｕｌｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．（Ｅｄ）、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２００２参照。

実施例１に記載した８０℃で促進した安定化試験は、実際の／現実的な貯蔵条件を完全に示すものではないかもしれない。４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵は促進試験を与えるが、当該条件はより現実的であり、フルベストラントの酸化を妨げる抗酸化剤の能力をより正確に示すと考えられる。従って、この試験では、４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵を採用した。

フルベストラントスルホンの形成における抗酸化剤の影響を評価するために、抗酸化剤を含まず、窒素のオーバーレイを伴うまたは伴わない、同条件下で貯蔵した対照サンプルと結果を比較した。以下の基本的な製剤を使用した：フルベストラント５０ｍｇ／ｍＬ、エタノール１０％ｗ／ｖ、ベンジルアルコール１０％ｗ／ｖ、安息香酸ベンジル１５％ｗ／ｖおよびヒマシ油で容積を整えた。

試験で使用したすべてのサンプルは、ヘッドスペース（上部空き高：ｈｅａｄｓｐａｃｅ）を最大化するために、２．５ｍｌの充填量を５ｍｌのバイアルに充填した。試験の目的は：
ｉ）各製剤におけるフルベストラントスルホンおよび他の分解物のレベルを決定すること
ｉｉ）フルベストラントスルホンおよび他の分解物の形成、すなわちフルベストラントの分解の抑制においての、抗酸化剤の効果の評価、である。

３．２ 材料

抗酸化剤を含む製剤のリスト

３．４ 製造方法
上記の各製剤の５０ｍＬは以下の通りに製造される：
１．エタノールに抗酸化剤とフルベストラントを溶解する。

２．ベンジルアルコールを加える。
３．安息香酸ベンジルを加え、混合する。
４．ヒマシ油を容量まで加え、混合する。

５．バイアルを窒素であらかじめパージし、５ｍＬバイアルに溶液を充填し（２．５ｍｌの容積）、窒素でオーバーレイする。^*
６．ＥＴＦＥでコートされた栓で密封する。

７．バイアルをクリンプし、ラベルを付ける。
＊窒素オーバーレイは対照サンプルＡ２３のみ。
３．５ 貯蔵手順
上記のすべての製剤（Ａ１−Ａ２４）は、４０℃／７５％ＲＨでの試験に付した。試験は、開始時および４０℃／７５％ＲＨでの１ヶ月の貯蔵後に、すべての製剤について行った。すべてのバイアルは、まっすぐに貯蔵した。

３．６ 試験手順
分解物（フルベストラントスルホン、不明の分解物および分解物の合計）のレベルは、以下の逆相ＨＰＬＣ法を用いて、最初および１ヶ月の時点で、ＨＰＬＣにより決定した。

装置
器具：カラムヒーター、オートサンプラー／インジェクター、ＵＶディテクターおよびグラジエント能力を有するポンプを装備した適当な液体クロマトグラフ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８またはその等価体などの、３．５μｍＵＳＰパッキングタイプＬ７が充填された１５ｃｍＸ４．６ｍｍの内径のもの。

クロマトクラフィーの条件

¹グラジェントに起因して、この時間以降に著しいベースラインの乱れが発生するので、データ収集は５５分で終了する。
保持時間データ
フルベストラントとフルベストラントスルホンの相対保持時間を以下に示す。

表−相対保持時間

３．７ 結果

３．７ 結果（続き）
他の最大量のもの＝スルホン以外で最大量の分解物

３．８ 分析−スルホン濃度によるランキング

３．９ 分析−全分解物によるランキング

３．１０ 分析−スルホンレベルが対照より低く、かつ全分解物が対照より低いか同等の製剤

３．１１ 分析−「他の最大量の」分解物によるランキング

３．１２ 全体の分析

記号：＋＋＝対照より良い；−＝対照より悪い；＋＝対照とほぼ同等
上記の概要と数値結果を共に考慮に入れて、我々は、最良の１４製剤（１８個を試験した中で）の以下のランク順を結論とする。良い順に列挙すると：
Ａ１１＞Ａ１６＞Ａ１４＞Ａ１７＞Ａ１＞Ａ５、Ａ２０＞Ａ２１＞Ａ１２＞Ａ３＞Ａ１３＞Ａ７＞Ａ９＞Ａ１０
実施例４
抗酸化剤の量の最適化
抗酸化剤の量の最適化は、以下のように行われうる。効果があることが先に示されたレベル以下の抗酸化剤の濃度の範囲（例えば、０．０１−０．０５のチオウレア）を含む製剤を、３ヶ月間、４℃、２５℃および４０℃／７５％ＲＨで安定に設置する。フルベストラントスルホン、全分解物およびその他の最大量の分解物のレベルを、開始時のサンプル、ならびに１および３ヶ月の貯蔵後に決定する。分解物のレベルの比較により、必要とされる抗酸化剤の最小有効レベルを決定する。非経口の製剤において、添加物濃度は好ましくは最小化されることに留意されたい。

より多いフルベストラントの量（例えば、１５０ｍｇ／ｍｌ）を含む製剤において、予め決定された抗酸化剤の最適レベルを製剤に加えてもよい。製剤を、３ヶ月間、４℃、２５℃および４０℃／７５％ＲＨで安定に設置し、フルベストラントスルホン、全分解物およびその他の最大量の分解物のレベルを決定する。もし抗酸化剤のこのレベルがフルベストラントの酸化の制御において最善に及ばない場合、製品に混和するのに適すると考えられる抗酸化剤の最高レベル以下の、増加した抗酸化剤のレベルについて試験してもよい。

Claims (14)

1. フルベストラント、リシノーリエート添加剤、医薬的に許容な非水性エステル溶媒、医薬的に許容なアルコールおよび：
   チオウレア；
   トコフェロール、レシチン存在下のトコフェロールまたはアスコルビン酸パルミテート存在下のトコフェロール；
   アスコルビン酸パルミテート；
   没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール存在下の没食子酸プロピルまたはブチルヒドロキシトルエン存在下の没食子酸プロピル；
   ジチオトレイトール；
   ブチルヒドロキシトルエン；
   ジチオエリトレイトール
   アセチルシステイン
   チオグリセロール；および
   チオグリコール酸、から選択される抗酸化剤を含む、
   筋肉内投与に適合する医薬製剤。
2. 抗酸化剤が：
   チオウレア；
   トコフェロール、レシチン存在下のトコフェロールまたはアスコルビン酸パルミテート存在下のトコフェロール；
   アスコルビン酸パルミテート；
   没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール存在下の没食子酸プロピルまたはブチルヒドロキシトルエン存在下の没食子酸プロピル；および
   ジチオトレイトール、から選択される、
   請求項１に記載の製剤。
3. 抗酸化剤が：
   チオウレア；
   トコフェロール、レシチン存在下のトコフェロールまたはアスコルビン酸パルミテート存在下のトコフェロール；
   没食子酸プロピルまたはブチルヒドロキシアニソール存在下の没食子酸プロピル；および
   アスコルビン酸パルミテート、から選択される、
   請求項１に記載の製剤。
4. 抗酸化剤が：
   チオウレア；および
   トコフェロール、レシチン存在下のトコフェロールまたはアスコルビン酸パルミテート存在下のトコフェロール、から選択される、
   請求項１に記載の製剤。
5. 抗酸化剤が：
   チオウレア；および
   レシチン存在下のトコフェロール、から選択される、
   請求項１に記載の製剤。
6. 抗酸化剤がチオウレアである、請求項１に記載の製剤。
7. 医薬的に許容なアルコールがエタノールおよびベンジルアルコールの混合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
8. 医薬的に許容な非水性エステル溶媒が、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはそれらの任意の混合物である、
   請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
9. 医薬的に許容な非水性エステル溶媒が安息香酸ベンジルである、請求項８に記載の医薬製剤。
10. 製剤中のフルベストラントの総量が２５０ｍｇ以上であり、かつ製剤の総容量が６ｍＬ以下である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤の単位服用量。
11. 医薬的に許容なアルコールが、製剤の容量に対して１０重量％のエタノール、製剤の容量に対して１０重量％のベンジルアルコールおよび製剤の容量に対して１５重量％の安息香酸ベンジルの混合物であり、リシノーリエート賦形剤がヒマシ油である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
12. 製剤の容量に対して０．０５重量％のチオウレア；または
    製剤の容量に対して０．０７５重量％のトコフェロールおよび製剤の容量に対して２．３％のレシチン、
    から選択される抗酸化剤を含む、請求項１１に記載の医薬製剤。
13. 薬物療法における使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
14. 胸部または生殖管の良性または悪性疾患の治療のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製剤の調製におけるフルベストラントの使用。