NO336286B1 - Fulvestrant-formulering og sprøyte eller glassbeholder inneholdende samme - Google Patents

Fulvestrant-formulering og sprøyte eller glassbeholder inneholdende samme Download PDF

Info

Publication number
NO336286B1
NO336286B1 NO20023227A NO20023227A NO336286B1 NO 336286 B1 NO336286 B1 NO 336286B1 NO 20023227 A NO20023227 A NO 20023227A NO 20023227 A NO20023227 A NO 20023227A NO 336286 B1 NO336286 B1 NO 336286B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
pharmaceutically acceptable
breast
benign
treatment
Prior art date
Application number
NO20023227A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023227L (no
NO20023227D0 (no
Inventor
John Raymond Evans
Rosalind Ursula Grundy
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26243352&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO336286(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20023227L publication Critical patent/NO20023227L/no
Publication of NO20023227D0 publication Critical patent/NO20023227D0/no
Publication of NO336286B1 publication Critical patent/NO336286B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk blanding med forsinket frigjøring for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal tilpasset for administrering ved injeksjon, inneholdende forbindelsen 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, mer spesielt en blanding som er tilpasset for administrering ved injeksjon inneholdende forbindelsen 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol i løsning i en ricinoleatvehikkel som i tillegg omfatter minst én alkohol og et ikke-vandig esterløsningsmiddel som er blandbart i ricinoleatvehikkelen.
Østrogensvinn er fundamentalt for behandling av mange godartede og ond-artede sykdommer i bryst og reproduksjonskanal. Hos premenopausale kvinner, oppnås dette ved fjerning av ovariefunksjonen via kirurgiske, radioterapeutiske eller medisinske midler, og, hos postmenopausale kvinner, ved anvendelse av aromatase-inhibitorer.
En alternativ løsning på østrogen-tilbakegang er å antagonisere østrogener med antiøstrogener. Dette er droger som binder seg til og konkurrerer om østrogenreseptorer (ER) som er tilstede i kjernene i østrogenresponsivt vev. Konvensjonelle ikke-steroidale antiøstrogener, for eksempel tamoksifen, konkurrerer effektivt om ER-binding, men deres effektivitet blir ofte begrenset av den partielle agonisme som de viser, noe som resulterer i en ufullstendig blokade av østrogenmediert aktivitet (Furr og Jordan 1984, May og Westley 1987).
Potensialet for ikke-steroidale antiøstrogener til å vise agonistiske egenskaper påskyndet forskningen etter nye forbindelser som ville binde ER med høy affinitet uten å aktivere noen av de normale transkripsjonene hormonresponser og påfølgende manifestasjoner av østrogener. Slike molekyler ville være "rene" anti-østrogener, klart skjelnet fra tamoksifen-lignende ligander og med evne til å fremkalle fullstendig fjerning av de trofiske effekter av østrogener. Slike forbindelser refereres til som Estrogen Receptor-Downregulators (E.R.D.). Rasjonalet for design og testing av nye, rene antiøstrogener er beskrevet hos Bowler et al. 1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990c. Wakeling og Bowler 1987, 1988.
Steroidale analoger av østradiol med en alkylsulfinylsidekjede i 7a-posisjon, tilveiebragte de første eksempler på forbindelser blottet for østrogenaktivitet
(Bowleret al. 1989). Én avdisse, 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, ble valgt for intensivt studium på basis av sin rene østrogen-antagonist-akivitet og signifikant øket antiøstrogenpotens i forhold til andre tilgjengelige antiøstrogener. In wfro-funn og tidlig klinisk erfaring med 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol har fremkalt interesse i utvikling av drogen som et terapeutisk middel for østrogenavhengige indikasjoner slik som brystkreft og visse godartede gynekologiske tilstander.
7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol eller IC1182 780 er blitt allokert det internasjonale ikke-proprietære navn fulvestrant, som anvendes i det følgende. Når det refereres til fulvestrant, inkluderer vi farmasøytisk akseptable salter derav og eventuelle solvater av hvert av dem.
Fulvestrant binder seg til ER med en affinitet lik den for østradiol og blokkerer fullstendig den vekststimulerende virkning av østradiol på humane brystkreftceller in vitro; det er mer potent og mer effektivt enn tamoksifen i dette henseende. Fulvestrant blokkerer fullstendig den uterotrofe virkning av østradiol hos rotter, mus og aper, og blokkerer også den uterotrofiske aktivitet hos tamoksifen.
Fordi fulvestrant ikke har noe av den østrogenlignende stimulerende aktivitet som er karakteristisk for klinisk tilgjengelige antiøstrogener, for eksempel tamoksifen eller toremifen, kan det tilby forbedret terapeutisk aktivitetkarakterisertved hurtigere, mer fullstendig eller langvarigere tumorregresjon; en lavere forekomst eller rate av utvikling av resistens mot behandling; og en reduksjon av tumor-angrep.
I intakte voksne rotter, oppnår fulvestrant maksimal regresjon av uterus ved en dose som ikke har ugunstig innvirkning på bentetthet eller fører til øket gonodotrofinsekresjon. Om det også er tilfelle hos mennesker, kunne disse funn være av ekstrem viktighet klinisk sett. Redusert bentetthet begrenser varigheten av østrogen-fjernende behandling for endometriose. Fulvestrant blokkerer ikke hypotalamisk ER. Østrogenfjerning forårsaker eller forverrer også varmebølge og andre menopausale symptomer; fulvestrant vil ikke forårsake slike effekter fordi det ikke krysser blod/hjernebarrieren.
Europeisk patentsøknad nr. 0 138 504 åpenbarer at visse steroid-derivater er effektive antiøstrogene midler. Beskrivelsen inkluderer informasjon vedrørende fremstilling av steroid-derivatene. Spesielt er det beskrivelsen i eksempel 35 av forbindelsen 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, den forbindelse som er spesifikt nevnt i krav 4. Det beskrives også at forbindelsene i henhold til nevnte oppfinnelse kan tilveiebringes for bruk i form av et farmasøytisk preparat som omfatter et steroid-derivat i henhold til oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en slik bærer. Det angis deri at preparatet kan være i en form egnet for oral eller parenteral administrering.
Fulvestrant viser, sammen med andre steroid-baserte forbindelse, visse fysikalske egenskaper som gjør at det er vanskelig å sette sammen disse forbindelser. Fulvestrant er et spesielt lipofilt molekyl, selv i sammenligning med andre steroidale forbindelser, og dets vannløselighet er ekstremt lav ved rundt 10 ngml"<1>(dette er en antagelse fra en vann/løsningsmiddelblandingssolute siden målinger som går så lavt ikke kunne oppnås i en solute av bare vann).
For tiden er det et antall injiserbare steroidale blandinger med forsinket frigivelse som er blitt kommersialisert. Vanligvis benytter disse blandinger olje som løsningsmiddel, og ytterligere eksipienter kan være tilstede. I tabell 1 nedenunder, er det beskrevet noen få kommersielle injiserbare blandinger med forsinket frigivelse.
I blandingene i tabell 1, anvendes et antall forskjellige oljer for å solubilisere forbindelsen og ytterligere eksipienter så som benzylbenzoat, benzylalkohol og etanol er blitt anvendt. Volumer av olje som trenges for å solubilisere den steroid-aktive ingrediens er lave. Utstrakt frigivelse er oppnåelig for tidsrom på 1-8 uker.
I US 5 183 814, eksempel 3, beskrives en oljebasert injeksjonsblanding av fulvestrant som omfatter 50 mg fulvestrant, 400 mg benzylalkohol og tilstrekkelig ricinusolje til å bringe løsningen til et volum på 1 ml. Produksjon i kommersiell målestokk av en blanding som beskrevet i US 5 183 814, vil bli komplisert av den høye alkoholkonsentrasjon. Derfor er det nødvendig å senke alkohol-konsentrasjonen i fulvestrantblandinger mens man forhindrer utfelling av fulvestrant fra blandingen.
Tabell 2 viser løseligheten av fulvestrant i et antall forskjellige løsnings-midler.
Som det kan sees, er fulvestrant signifikant mer løselig i ricinusolje enn
noen av de andre oljer som er testet. Den større solvateringsevne hos ricinusolje for steroidale forbindelser er kjent og tilskrives det høye antall hydroksygrupper av ricinolsyre, som er hovedbestanddelen i fettsyrene i de triglycerider som er tilstede i ricinusolje - se (Riffkin et al., J. Pharm. Sei., (1964), 53, 891).
Imidlertid har vi, selv ved anvendelse av det beste oljebaserte løsnings-middel, ricinusolje, funnet at det ikke er mulig å oppløse fulvestrant i et oljebasert løsningsmiddel alene for å oppnå en konsentrasjon som er høy nok til å dosere en pasient i en lav-volum-injeksjon og oppnå en terapeutisk signifikant frigivelsesrate. For å oppnå en terapeutisk signifikant frigjøringsrate, ville mengden av fulvestrant som trenges kreve at blandingsvolumet var stort, minst 10 ml. Dette krever at legen injiserer et overordentlig stort volum av blanding for å administrere en dose som er signifikant høy nok for humanterapi.
For tiden anbefaler veiledninger at ikke mer enn 5 ml væske blir injisert intramuskulært i en enkelt injeksjon. Farmakologisk aktive doser som kreves for en 1 måneds langtvirkende depotblanding av fulvestrant er rundt 250 mg. Derfor, når det oppløses i akkurat ricinusolje, vil fulvestrant måtte bli administrert i minst 10 ml ricinusolje.
Tilsetning av organiske løsningsmidler som fulvestrant er lettløselige i, og som er blandbare med ricinusolje, kan anvendes, for eksempel en alkohol. Med tilsetning av høye konsentrasjoner av en alkohol, er det oppnåelig med konsentrasjoner av >50 mgml"<1>av fulvestrant i en ricinusoljeblanding, noe som gir injeksjonsvolumer på <5 ml - se tabell 3 nedenunder. Vi har overraskende funnet at innføring av et ikke-vandig esterløsningsmiddel som er blandbart i ricinusolje og en alkohol overraskende gjør solubiliseringen av fulvestrant i en konsentrasjon av minst 50 mgml"<1>lettere - se tabell 3 nedenunder. Funnet er overraskende siden løseligheten av fulvestrant i ikke-vandige esterløsningsmidler - se tabell 2 ovenfor - er signifikant lavere enn løseligheten av fulvestrant i ikke-vandige esterløsnings-midler - se tabell 2 ovenfor - er signifikant lavere enn løseligheten av fulvestrant i en alkohol. Løseligheten av fulvestant er også lavere i ikke-vandige ester-løsningsmidler enn hva løseligheten av fulvestrant er i ricinusolje.
Derfor presenterer vi som et trekk ved oppfinnelsen, en farmasøytisk blanding for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal som omfatter fulvestrant (fortrinnsvis er fulvestrant tilstede med 3-10 vekt/vol.%, 4-9 vekt/vol.%, 4-8 vekt/vol.%, 4-7 vekt/vol.%, 4-6 vekt/vol.% og mest foretrukket med ca. 5 vekt/vol.%) i en ricinoleatvehikkel, et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel og en farmasøytisk akseptabel alkohol hvor blandingen er tilpasset for intramuskulær administrering og å skaffe en terapeutisk signifikant blodplasma-fulvestrantkonsentrasjon i minst to uker.
Et annet trekk ved oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal som omfatter fulvestant hvor preparatet er tilpasset for intramuskulær injeksjon i et menneske, og som har evne til etter injeksjon å fremskaffe en terapeutisk signifikant blodplasma-fulvestrantkonsentrasjon i minst to uker.
Ytterligere trekk ved oppfinnelsen inkluderer et farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal tilpasset for intramuskulær injeksjon omfattende fulvestrant, 30% eller mindre i vekt av en farmasøytisk akseptabel alkohol pr. volum av blandingen, minst 1 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel som er blandbart i en ricinoleatvehikkel pr. volum av blandingen og en tilstrekkelig mengde av en ricinoleatvehikkel for å fremstille et preparat som har evne til etter injeksjon å fremskaffe en terapeutisk signifikant blodplasma-fulvestrantkonsentrasjon i minst to uker.
Ytterligere trekk ved oppfinnelsen inkluderer et farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal tilpasset for intramuskulær injeksjon som omfatter fulvestrant; 35% (fortrinnsvis 30% og ideelt 25%) eller mindre i vekt av en farmasøytisk akseptabel alkohol pr. volumdel av blandingen, minst 1% (fortrinnsvis minst 5% eller ideelt 10%) i vekt av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel som er blandbart i en ricinoleatvehikkel pr. volumdel av blandingen og en tilstrekkelig mengde av en ricinoleatvehikkel for å lage et preparat med minst 45 mgml"<1>av fulvestrant.
For unngåelse av enhver tvil ved anvendelse av betegnelsen vekt% pr. volumdel blanding for bestanddelene i preparatet, mener vi at i en volumenhet av blandingen vil en viss prosentdel av bestanddelen være tilstede i vekt, for eksempel en 1 vekt% pr. volumdel blanding vil inneholde i et 100 ml volum preparat 1 g av bestanddelen. Dette illustreres slik:
Foretrukne farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen er som beskrevet ovenfor hvor: 1. Det totale volum av blandingen er 6 ml eller mindre, og konsentrasjonen av fulvestrant er minst 45 mgml"<1>. 2. Den totale mengde av fulvestrant i blandingen er 250 mg eller mer, og det totale volum av blandingen er 6 ml eller mindre. 3. Den totale mengde av fulvestrant i blandingen er 250 mg, og det totale volum av blandingen er 5-5,25 ml.
Det forstås at i preparatet kan et overskudd av blanding bli inkludert for å tillate den behandlende lege eller pleieren å være i stand til å utlevere den nødvendige dose. Når derfor en 5 ml dose kreves, ville det forstås at et overskudd av opp til 0,25 ml, fortrinnsvis opp til 0,15 ml, også vil være tilstede i blandingen. Typisk vil preparatet bli presentert i et blassbeholder eller en forhåndsfylt sprøyte, fortrinnsvis en forhåndsfylt sprøyte som inneholder en enhetsdose av preparatet som her er beskrevet, idet disse er ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Foretrukne konsentrasjoner av en farmasøytisk akseptabel alkohol som er tilstede i hvilke som helst av de ovennevnte preparater er; minst 3 vekt/vol.%, minst 5 vekt/vol.%, minst 7 vekt/vol.%, minst 10 vekt/vol.%, minst 11 vekt/vol.%, minst 12 vekt/vol.%, minst 13 vekt/vol.%, minst 14 vekt/vol.%, minst 15 vekt/vol.% og fortrinnsvis minst 16 vekt/vol.%. Foretrukne maksimale konsentrasjoner av farmasøytisk akseptabel alkohol som er tilstede i preparatet er; 28 vekt/vol.% eller mindre, 22 vekt/vol.% eller mindre og 20 vekt/vol.% eller mindre. Foretrukne områder av farmasøytisk akseptabel alkohol som er tilstede i hvilke som helst av de ovennevnte preparater er valgt fra enhver minimums- eller maksimumsverdi som er beskrevet ovenfor og er fortrinnsvis; 3-35 vekt/vol.%, 4-35 vekt/vol.%, 5-35 vekt/vol.%, 5-32 vekt/vol.%, 7-32 vekt/vol.%, 10-30 vekt/vol.%, 12-28 vekt/vol.%, 15-25 vekt/vol.%, 17-23 vekt/vol.%, 18-22 vekt/vol.% og ideelt 19-21 vekt/vol.%.
Den farmasøytisk akseptable alkohol kan bestå av én alkohol eller en blanding av to eller flere alkoholer, fortrinnsvis en blanding av to alkoholer. Foretrukne farmasøytisk akseptable alkoholer for parenteral administrering er etanol, benzylalkohol eller en blanding av både etanol og benzylalkohol, fortrinnsvis er etanolen og benzylalkoholen tilstede i blandingen i de samme vekt/volum-mengder. Fortrinnsvis inneholder preparatet alkohol med 10 vekt/vol.% etanol og 10 vekt/vol.% benzylalkohol.
Det farmasøytisk akseptable ikke-vandige esterløsningsmiddel kan bestå av én eller en blanding av to eller flere farmasøytisk akseptable ikke-vandige ester-løsningsmidler, fortrinnsvis bare ett. Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel for parenteral administrering er valgt blant benzylbenzoat, etyloleat, isopropylmyristat, isoproylpalmitat eller en blanding av hvilke som helst derav.
Ricinoleatvehikkelen bør fortrinnsvis være tilstede i preparatet i en andel av minst 30 vekt% pr. volumdel av blandingen, ideelt minst 40% eller minst 50% i vekt pr. volumdel av blanding.
Det vil forstås av fagmannen at den farmasøytisk akseptable alkohol vil være av en kvalitet som er slik at den vil tilfredsstille farmakopestandarder (slik som beskrevet i US-, britisk, europeisk og japansk farmakope) og vil som sådanne inneholde noe vann og eventuelt andre organiske løsningsmidler, for eksempel etanol i US-farmakope inneholder ikke mindre enn 94,9 volum% og ikke mer enn 96,0 volum% etanol målt ved 15,56°C. Dehydratisert alkohol i US-farmakope inneholder ikke mindre enn 99,5% etanol i volum målt ved 15,56°C.
Foretrukne konsentrasjoner av det farmasøytisk akseptable ikke-vandige esterløsningsmiddel som er tilstede i hvilke som helst av de ovennevnte preparater er; minst 5 vekt/vol.%, minst 8 vekt/vol.%, minst 10 vekt/vol.%, minst 11 vekt/vol.%, minst 12 vekt/vol.%, minst 13 vekt/vol.%, minst 15 vekt/vol.%, minst 16 vekt/vol.%, minst 17 vekt/vol.%, minst 18 vekt/vol.%, minst 19 vekt/vol.% og fortrinnsvis minst 20 vekt/vol.%. Foretrukne maksimale konsentrasjoner av det farmasøytisk akseptable ikke-vandige esterløsningsmiddel er; 60 vekt/vol.% eller mindre, 50 vekt/vol.% eller mindre, 45 vekt/vol.% eller mindre, 40 vekt/vol.% eller mindre, 35 vekt/vol.% eller mindre, 30 vekt/vol.% eller mindre og 25 vekt/vol.% eller mindre. En foretrukken konsentrasjon er 15 vekt/vol.%. Foretrukne områder av farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel som er tilstede i hvilke som helst av de ovennevnte preparater velges fra enhver minimums- eller maksimumsverdi beskrevet ovenfor og er fortrinnsvis; 5-60 vekt/vol.%, 7-55 vekt/vol.%, 8-50 vekt/vol.%, 10-50 vekt/vol.%, 10-45 vekt/vol.%, 10-40 vekt/vol.%, 10-35 vekt/vol.%, 10-30 vekt/vol.%, 10-25 vekt/vol.%, 12-25 vekt/vol.%, 12-22 vekt/vol.%, 12-20 vekt/vol.%, 12-18 , 13-17 vekt/vol.% og ideelt 14-16 vekt/vol.%. Fortrinnsvis er esterløsningsmiddelet benzylbenzoat, mest foretrukket med ca. 15 vekt/vol.%.
Det vil forstås av fagmannen på området at det farmasøytisk akseptable ikke-vandige esterløsningsmiddel vil være av en kvalitet slik at det vil tilfredsstille farmakopestandarder (for eksempel som beskrevet i US-, britisk, europeisk og japansk farmakope).
Foretrukne kombinasjoner av farmasøytisk akseptabel alkohol og farmasøytisk akseptabelt ikke-vandige esterløsningsmiddel i preparatet er angitt nedenunder:
Ved anvendelse av betegnelsen ricinoleatvehikkel, mener vi en olje som har som en andel (minst 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% og 95 vek/vol.%) av sin sammensetning som triglycerider av ricinolsyre. Ricinoleatvehikkelen kan være en syntetisk olje eller er bekvemt ricinusolje, ideelt av farmakopestandard som beskrevet ovenfor.
Vi har overraskende funnet at de ovenstående blandinger i henhold til oppfinnelsen tilveiebringer, etter intramuskulær injeksjon, tilfredsstillende frigjøring av fulvestrant over et utstrakt tidsrom.
Dette funn er virkelig overraskende av de følgende grunner.
1. Tidligere testet av oss er intramuskulære injeksjoner av fulvestrant av en vandig suspensjon. Vi har funnet utstrakt lokal vev-irritasjon ved injeksjonsstedet så vel som en dårlig frigjøringsprofil. Det menes at vevirritasjonen/inflammasjonen skyldtes nærvær av fulvestrant i form av faste partikler. Frigjøringsprofilen viste seg å være bestemt av graden av inflammasjon/irritasjon som er tilstede i injeksjonsstedet, og dette var variabelt og vanskelig å styre. Dessuten var fulvestrantfrigjøringsraten ikke tilstrekkelig høy til å være klinisk signifikant. 2. Våre funn fra studier som anvender<14>C-merket benzylalkohol viser at den sprer seg hurtig fra injeksjonsstedet og blir borte fra kroppen i løpet av 24 timer fra administreringen.
Det ville forventes at etanol vil spre seg like hurtig, om ikke hurtigere, fra injeksjonsstedet.
Det er kjent at benzylbenzoat blir metabolisert ved konjugasjon til glycin for å danne hippursyre i menneskets lever og skilles ut i urinen - Martindale : The Extra Pharmacopoeia 32. utgave, side 1103, og derfor er det usannsynlig at benzylbenzoat, når det anvendes, er tilstede ved injeksjonsstedet i hele den utstrakte frigjøringsperiode.
Vi har funnet at til tross for den hurtige eliminering av de ytterligere solubiliserende eksipienter, dvs. alkoholen og det farmasøytisk akseptable ikke-vandige esterløsningsmddel, fra preparatvehikkelen og injeksjonsstedet etter injeksjon av preparatet, kan utstrakt frigjøring ved terapeutisk signifikante nivåer av fulvestrant over et utstrakt tidsrom fremdeles oppnås med preparatet i henhold til oppfinnelsen.
Ved anvendelse av uttrykket "terapeutisk signifikante nivåer" menes at blodplasmakonsentrasjoner på minst 2,5 ngml"<1>, ideelt minst 3 ngml"<1>, minst 8,5 ngml"<1>og opp til 12 ngml"<1>av fulvestrant oppnås hos pasienten. Fortrinnsvis bør blodplasmanivåer være mindre enn 15 ngml"<1>.
Ved anvendelse av betegnelsen "utstrakt frigjøring" mener vi minst to uker, minst tre uker og fortrinnsvis minst fire uker med kontinuerlig frigjøring av fulvestrant som oppnås. I et foretrukket trekk, blir utstrakt frigjøring oppnådd i 36 dager. Fortrinnsvis er utstrakt frigjøring av fulvestrant i minst 2-5 uker og mer foretrukket i de følgende perioder (uker) 2,5-5, 2,5-4, 3-4, 3,5-4 og mest foretrukket i minst ca. 4 uker.
Det vil forstås at den behandlende lege kan ønske å administrere den intramuskulære injeksjon som en oppdelt dose, dvs. en 5 ml blanding blir sekvensielt administrert i to separate injeksjoner på 2,5 ml, noe som er et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Ganske enkelt å solubilisere fulvestrant oljebasert flytende blanding er ikke forutsigelig for en god frigjøringsprofil eller mangel på utfelling av droge eter injeksjon ved injeksjonsstedet.
Tabell 3 viser løseligheten av fulvestrant i en ricinusoljevehikkel som i tillegg inneholder alkoholer, etanol og benzylalkohol, med eller uten benzylbenzoat. Resultatene viser tydelig den positive effekt av benzylbenzoat på fulvestrant-løselighet i ricinusolje, til tross for at fulvestrant har lavere løselighet i benzylbenzoat enn i enten alkohol eller ricinusolje.
Følgende tabell 4 viser løseligheten av fulvestrant i et område av oljebaserte preparater som inneholder de samme mengder av alkohol og benzylbenzoat, men hvor oljen er endret. Dataene viser også løselighet av fulvestrant etter fjerning av alkoholene.
Utfelling av fulvestrant og frigjøringsprofilen ble bestemt med de ovennevnte blandinger i et in wVo-kaninstudium.
Fig. 1 viser frigjøringsprofilen in vivo av de fire blandinger fra den annen del av tabell 4 og viser effekten av den fikserte oljekomponent på fulvestrant-plasmaprofil over fem dager etter intramuskulær administrering i kaniner (data normalisert til 50 mg pr. 3 kg; gjennomsnitt gitt; antall dyr pr. tidspunkt = 8, plasmaprøver analysert for fulvestrantinnhold ved anvendelse av 1 c-ms/ms-påvisning etter løsningsmiddelekstraksjon). Som det kan sees, viste ricinusoljeblandingen en spesielt jevn frigjøringsprofil uten noe tegn på utfelling av fulvestrant ved injeksjonsstedet.
Derfor presenterer vi som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen en utvidet frigjørings-farmasøytisk blanding for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal tilpasset for intramuskulær injeksjon omfattende fulvestrant; 35% (fortrinnsvis 30% eller ideelt 25%) eller mindre i vekt av en farmasøytisk akseptabel alkohol pr. volumdel blanding, minst 1% (fortrinnsvis minst 5% eller ideelt 10%) i vekt av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel blandbart i en ricinoleatvehikkel pr. volumdel blanding og tilstrekkelig mengde av en ricinoleatvehikkel, som tar med i beregningen tilsetning av eventuelle ytterligere valgfrie farmasøytisk akseptable eksipienter, for å lage en blanding av minst 45 mgml"<1>av fulvestrant.
Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er anvendelse av fulvestrant i fremstilling av et farmasøytisk preparat som beskrevet ovenfor, for behandling av en godartet eller ondartet sykdom i bryst eller reproduktiv kanal, fortrinnsvis behandling av brystkreft. Ytterligere eksipienter som vanligvis anvendes på dette preparatområde inkluderende for eksempel et antioksidant-konserveringsmiddel, et fargemiddel eller et overflateaktivt middel, kan anvendes. En foretrukken valgfri eksipient er et overflateaktivt middel.
Som beskrevet ovenfor, er fulvestrant nyttig ved behandling av østrogenavhengige indikasjoner slik som brystkreft og gynekologiske lidelser, for eksempel endometriose.
I tillegg til fulvestrant, er en annen lignende type molekyl for tiden under klinisk utprøving. SH-646 (11p-fluor-7a-(14,14,15,15,15-pentafluor-6-metyl-10-tia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17f}-diol) er også formentlig en forbindelse med den samme handlingsmodus som fulvestrant og har en svært lik kjemisk struktur. Det menes at forbindelsen også vil dele lignende fysikalske egenskaper med fulvestrant, og derfor vil foreliggende oppfinnelse også ha anvendelse sammen med denne forbindelse.
Preparateksempel
Fulvestrant blandes med alkohol og benzylalkohol, og det røres inntil
fullstendig oppløsning. Benzylbenzoat tilsettes, og løsningen lages opp sluttvekt med ricinusolje og omrøres (for bekvemmelighetsskyld anvendes vekt istedenfor volum ved å benytte vektvolum-forholdet). Bulkløsningen dekkes med nitrogen. Løsningen destilleres ved filtrering under anvendelse av ett eller to filtre med
porøsitet 0,2 nm. Det sterile filtrat holdes under et nitrogendekke mens det fylles under aseptiske betingelser inn i vaskede og depyrogeniserte, sterile primær-beholdere, for eksempel glassbeholdere eller fornhåndsfylte sprøyter. Et overskudd inkluderes i den primære pakke for å gjøre det lettere å fjerne dosevolumet. De primære pakker dekkes med sterilt nitrogen før aseptisk forsegling.
Se også prosessflytdiagram nedenunder.
Mengder av hver komponent i blandingen velges i henhold til den krevde reseptspesifikasjon, eksempler er beskrevet ovenfor. For eksempel tilsettes mengder av hver komponent for fremstilling av et preparat som inneholder 10 vekt% pr. volum av benzylalkohol,
10 vekt% pr. volum av etanol,
15 vekt% pr. volum av benzylbenzoat,
250 mg fulvestrant for hver 5 ml av ferdig blanding,
og resten er ricinusolje.
Referanser
1. Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE. Novel steroidal pure antiocstrogens. Steroids 989; 5471-99. 2. Wakeling AE. Novel pure antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects. American New York Academy Science 1990a; 595:348-56. 3. Wakeling AE. Steroidal pure antioestrogens. In Lippman M, Dickson R, editors. Regulatory mechanisms in breast cancer. Boston: Kluwer Academic, 1990b: 239-57. 4. Wakeling AE. Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer. Journal Steroid Biochemistry 1990c; 37: 771-5. 5. Wakeling AE, Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. Journal Endocrinology 1987; 112: R7-10. 6. Wakeling AE, Bowler J. Biology and mode of action of pure antioestrogens. Journal Steroid Biochemistry 1988; 3:141-7.

Claims (25)

1. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal som omfatter fulvestrant i en ricinoleatvehikkel, et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel som er benzylbenzoat og en farmasøytisk akseptabel alkohol som er en blanding av benzylalkohol og etanol hvor preparatet er for anvendelse for intramuskulær administrering og tilpasset for oppnåelse av en terapeutisk signifikant blodplasma-fulvestrantkonsentrasjon i minst to uker.
2. Farmasøytisk preparat for behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ifølge krav 1 ved intramuskulær injeksjon omfattende fulvestrant, 30% eller mindre i vekt av en farmasøytisk akseptabel alkohol pr. volumdel preparat, minst 1 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel blandbart i en ricinoleatvehikkel pr. volumdel preparat og en tilstrekkelig mengde av en ricinoleatvehikkel for å lage et preparat som er i stand til etter injeksjon å gi en terapeutisk signifikant blodplasma-fulvestrantkonsentrasjon i minst to uker.
3. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 1 eller 2, hvor blodplasmafulvestrantkonsentrasjonen som oppnås er minst 2,5 ngml"<1>i minst 2 uker.
4. Farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon son angitt i krav 1 hvor det farmasøytiske preparat omfatter fulvestrant, 30% eller mindre i vekt av en farmasøytisk akseptabel alkohol som er en blanding av benzylalkohol og etanol pr. volumdel preparat, minst 1 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel som er benzylbenzoat blandbart i en ricinoleatvehikkel pr. volumdel preparat og en tilstrekkelig mengde av en ricinoleatvehikkel for å lage et preparat med minst 45 mgml"<1>av fulvestrant.
5. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 1 til 4, som inneholder 25 vekt/volum% eller mindre av en farmasøytisk akseptabel alkohol.
6. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 5, som inneholder 20 vekt/volum% eller mindre av en farmasøytisk akseptabel alkohol.
7. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 5, som inneholder 15-25 vekt/volum% av en farmasøytisk akseptabel alkohol.
8. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 5, som inneholder 17-23 vekt/volum% av en farmasøytisk akseptabel alkohol.
9. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 8, som inneholder 60 vekt/volum% eller mindre av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel.
10. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 9, som inneholder 50 vekt/volum% eller mindre av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel.
11. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 9, som inneholder 45 vekt/volum% eller mindre av et
12. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 9, som inneholder 40 vekt/volum% eller mindre av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel.
13. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 9, som inneholder 35 vekt/volum% eller mindre av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel.
14. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 9, som inneholder 30 vekt/volum% eller mindre av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel.
15. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 9, som inneholder 25 vekt/volum% eller mindre av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel.
16. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 9, som inneholder 10-25 vekt/volum% av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel.
17. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 9, som inneholder 12-18 vekt/volum% av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel.
18. Farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 1 hvor det farmasøytiske preparat omfatter fulvestrant; 15-25 vekt% av en farmasøytisk akseptabel alkohol som er en blanding av benzylalkohol og etanol pr. volumdel preparat, 10-25 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel som er blandbart i en ricinoleatvehikkel som er benzylbenzoat pr. volumdel preparat og en tilstrekkelig mengde av en ricinoleatvehikkel for tillaging av et preparat med minst 45 mgml"<1>av fulvestrant.
19. Farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 1 hvor det farmasøytiske preparat omfatter fulvestrant; 17-23 vekt% av en farmasøytisk akseptabel alkohol som er en blanding av benzylalkohol og etanol pr. volumdel preparat, 12-18 vekt% av et farmasøytisk akseptabelt ikke-vandig esterløsningsmiddel som er blandbart i en ricinoleatvehikkel som er benzylbenzoat pr. volumdel preparat og en tilstrekkelig mengde av en ricinoleatvehikkel for tillaging av et preparat med minst 45 mgml"<1>av fulvestrant.
20. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 19, hvor etanolen og benzylalkoholen er tilstede i ca. like vekt% pr. volumdel preparat.
21. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 20, hvor det totale volum av preparatet er 6 ml, eller mindre, og konsentrasjonen av fulvestrant er minst 45 mgml"<1>.
22. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 21, hvor den totale mengde av fulvestrant i preparatet er 250 mg, eller mer, og det totale volum av preparatet er 6 ml, eller mindre.
23. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i krav 22, hvor den totale mengde av fulvestrant i preparatet er 250 mg, og det totale volum av preparatet er 5 til 5,25 ml.
24. Farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av en godartet eller ondartet sykdom i brystet eller den reproduktive kanal ved intramuskulær injeksjon som angitt i hvilket som helst kravene 1 til 23, hvor den farmasøytisk akseptable alkohol er en blanding av 10 vekt% av etanol pr. volumdel preparat, 10 vekt% benzylalkohol pr. volumdel preparat og 15 vekt% benzylbenzoat pr. volumdel preparat og ricinoleatvehikkelen er ricinusolje.
25. Sprøyte eller glassbeholder som inneholder et farmasøytisk preparat som angitt i krav 24.
NO20023227A 2000-01-10 2002-07-03 Fulvestrant-formulering og sprøyte eller glassbeholder inneholdende samme NO336286B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0000313.7A GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-01-10 Formulation
GBGB0008837.7A GB0008837D0 (en) 2000-01-10 2000-04-12 Formulation
PCT/GB2001/000049 WO2001051056A1 (en) 2000-01-10 2001-01-08 Fulvestrant formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023227L NO20023227L (no) 2002-07-03
NO20023227D0 NO20023227D0 (no) 2002-07-03
NO336286B1 true NO336286B1 (no) 2015-07-13

Family

ID=26243352

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023227A NO336286B1 (no) 2000-01-10 2002-07-03 Fulvestrant-formulering og sprøyte eller glassbeholder inneholdende samme
NO20150741A NO337329B1 (no) 2000-01-10 2015-06-08 Anvendelse av fulvestrant-formulering for behandling av brystkreft

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20150741A NO337329B1 (no) 2000-01-10 2015-06-08 Anvendelse av fulvestrant-formulering for behandling av brystkreft

Country Status (41)

Country Link
US (5) US20030125387A1 (no)
EP (4) EP2286818B1 (no)
JP (3) JP3713237B2 (no)
KR (1) KR100802366B1 (no)
CN (1) CN1222292C (no)
AR (1) AR027510A1 (no)
AT (1) ATE306928T1 (no)
AU (1) AU762080B2 (no)
BE (1) BE1013477A3 (no)
BG (1) BG65776B1 (no)
BR (1) BR0107445B1 (no)
CA (1) CA2351004C (no)
CH (1) CH696260A5 (no)
CO (1) CO5280206A1 (no)
CY (1) CY1116520T1 (no)
CZ (1) CZ304689B6 (no)
DE (2) DE60114145T3 (no)
DK (2) DK1250138T4 (no)
EE (1) EE05421B1 (no)
EG (1) EG24074A (no)
ES (3) ES2248272T5 (no)
FR (1) FR2803516B1 (no)
GB (3) GB0000313D0 (no)
HK (3) HK1049286B (no)
HU (1) HU230162B1 (no)
IL (2) IL150230A0 (no)
IS (1) IS2932B (no)
IT (2) ITTO20010005A1 (no)
MX (1) MXPA02006698A (no)
MY (1) MY118583A (no)
NL (1) NL1017075C2 (no)
NO (2) NO336286B1 (no)
PL (1) PL202525B1 (no)
PT (2) PT2266573E (no)
RU (1) RU2263507C9 (no)
SI (2) SI1250138T2 (no)
SK (1) SK287221B6 (no)
TW (1) TWI259086B (no)
UA (1) UA75879C2 (no)
WO (1) WO2001051056A1 (no)
ZA (1) ZA200204165B (no)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0000313D0 (en) * 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
GB0116620D0 (en) * 2001-07-07 2001-08-29 Astrazeneca Ab Formulation
WO2003006064A1 (en) * 2001-07-07 2003-01-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant
KR101086533B1 (ko) 2002-05-24 2011-11-23 쉐링 코포레이션 중화 사람 항-ｉｇｆｒ 항체, 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물
TW200404552A (en) * 2002-05-30 2004-04-01 Akzo Nobel Nv Self administered contraception
US20050152858A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-14 Isp Investments Inc. Solubilizing agents for active or functional organic compounds
TW200526684A (en) * 2003-11-21 2005-08-16 Schering Corp Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations
EP1623713A1 (en) * 2004-07-09 2006-02-08 Proskelia SAS Cominations of pure anti-estrogen with aromatase inhibitors
CA2604393A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Schering Corporation Methods and compositions for treating or preventing cancer
JP2009509942A (ja) * 2005-09-26 2009-03-12 ホスピラ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド フルベストラント製剤
CN102014925B (zh) * 2008-03-07 2013-02-06 赛多斯有限责任公司 氟维司群配制剂
AU2014200332B2 (en) * 2008-04-28 2016-10-06 Diurnal Limited Lipid composition
GB0807605D0 (en) * 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
UA104147C2 (uk) * 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ES2627692T3 (es) 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
ES2784497T3 (es) 2010-09-16 2020-09-28 Shimoda Biotech Pty Ltd Composiciones de fulvestrant y métodos de uso
MX2013013558A (es) 2011-05-20 2013-12-16 Capital Business Y Gestion De Finanzas S L Composicion farmaceutica.
CN102391341B (zh) * 2011-08-09 2013-05-22 福建省微生物研究所 制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法
CN103070871B (zh) * 2011-10-26 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种氟维司群的药物组合物
LT2782584T (lt) 2011-11-23 2021-09-10 Therapeuticsmd, Inc. Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
PE20150099A1 (es) 2011-12-16 2015-01-30 Olema Pharmaceuticals Inc Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos
CN102600064A (zh) * 2012-03-31 2012-07-25 西安力邦制药有限公司 氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法
CN102600073B (zh) * 2012-03-31 2014-01-01 莱普德制药有限公司 以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法
WO2013153559A1 (en) * 2012-04-09 2013-10-17 Scidose, Llc Fulvestrant formulations
US11179468B2 (en) 2012-04-09 2021-11-23 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP6356218B2 (ja) 2013-04-18 2018-07-11 シーアン リーバン ファーマシューティカル テクノロジー シーオー．， エルティーディー．Ｘｉ’Ａｎ Ｌｉｂａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 抗腫瘍活性を有する７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールのエステル誘導体及びその調製方法
US10392667B2 (en) 2013-06-07 2019-08-27 Medical Prognosis Institute A/S Methods and devices for predicting treatment efficacy of fulvestrant in cancer patients
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
CN104337761B (zh) * 2013-08-07 2019-03-26 江苏豪森药业集团有限公司 氟维司群药物组合物
JP2016529308A (ja) * 2013-09-06 2016-09-23 サラー ウッディン アハメド， フルベストラント組成物
US9271990B2 (en) 2014-02-14 2016-03-01 Fresenius Kabi Usa, Llc Fulvestrant formulations
KR20160124909A (ko) 2014-03-13 2016-10-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 에스트로겐 수용체 조절제를 함유하는 치료 조합물
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
AU2015296609A1 (en) 2014-07-29 2016-12-22 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
BR112017007662B1 (pt) 2014-12-18 2021-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
UA122346C2 (uk) 2015-10-01 2020-10-26 Олема Фармасьютикалз, Інк. ТЕТРАГІДРО-1H-ПІРИДО[3,4-b]ІНДОЛЬНІ АНТИЕСТРОГЕННІ ЛІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ
CN108430454A (zh) 2015-10-13 2018-08-21 西弥斯医疗有限公司 氟维司群组合物
WO2017100715A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulator compounds
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017175810A1 (ja) 2016-04-06 2017-10-12 富士フイルム株式会社 医薬組成物
US9969732B2 (en) 2016-04-08 2018-05-15 Genentech, Inc. Tetrahydroisoquinoline estrogen receptor modulators and uses thereof
MX2018013414A (es) * 2016-05-06 2019-06-06 Eagle Pharmaceuticals Inc Formulaciones de fulvestrant y metodos para su uso.
US11590077B2 (en) 2016-05-06 2023-02-28 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations and methods of their use
WO2017208847A1 (ja) 2016-05-31 2017-12-07 富士フイルム株式会社 医薬組成物
US20180002344A1 (en) 2016-06-16 2018-01-04 Genentech, Inc. Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2019521983A (ja) 2016-06-16 2019-08-08 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
WO2017216279A1 (en) * 2016-06-16 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
CN107789320B (zh) * 2016-08-31 2021-06-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种氟维司群缓释注射液及其制备工艺
CA3073836A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Atossa Therapeutics, Inc. Methods for making and using endoxifen
KR102670293B1 (ko) * 2017-11-08 2024-05-30 이글 파마슈티컬즈 인코포레이티드 풀베스트란트 제제 및 그의 사용 방법
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
CN111465398A (zh) * 2018-01-31 2020-07-28 富士胶片株式会社 注射用制剂的制造方法
RU2684330C1 (ru) * 2018-02-02 2019-04-08 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Композиции фулвестранта
JP7384903B2 (ja) 2018-05-24 2023-11-21 ケーアイ ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー フルベストラントのプロドラッグ
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CN111035613A (zh) * 2018-10-12 2020-04-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含氟维司群的可注射的药物组合物及其制备方法
US20210403495A1 (en) 2018-11-01 2021-12-30 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
CN113490528A (zh) 2019-02-15 2021-10-08 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
KR20220017931A (ko) 2019-05-20 2022-02-14 노파르티스 아게 Mcl-1 억제제 항체-약물 접합체 및 사용 방법
RU2722988C1 (ru) * 2019-11-19 2020-06-05 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ моделирования проканцерогенного действия фулвестранта на яичники потомства женского пола у лабораторных мышей
US20220370359A1 (en) * 2019-12-11 2022-11-24 Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co., Ltd. Fulvestrant pharmaceutical composition, preparation method therefor, and application thereof
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2022112942A2 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Novartis Ag Anti-cd48 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof
WO2022115451A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
CN117794929A (zh) 2021-02-02 2024-03-29 法国施维雅药厂 选择性bcl-xl protac化合物及使用方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
KR20230094172A (ko) * 2021-12-20 2023-06-27 주식회사 삼양홀딩스 용해도가 개선된 풀베스트란트의 약학 조성물 및 그 제조 방법
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
AR129382A1 (es) 2022-05-20 2024-08-21 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-fármaco inhibidores de bcl-xl y met y sus métodos de uso
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB817241A (en) 1957-08-21 1959-07-29 Vismara Francesco Spa Oily solutions for parenteral administration containing adreno-cortical hormones
FR6241E (fr) 1905-04-19 1906-10-10 Ktiengesellschaft Système de refroidissement du piston des moteurs à explosions et des compresseurs
DE947335C (de) 1954-10-19 1956-08-16 Schering Ag Verfahren zur Herstellung stabiler oeliger Loesungen von Oestron
US2983649A (en) 1957-10-15 1961-05-09 Francesco Vismara Societa Per Ricinoleic acid ester solutions of adreno-cortical hormones
GB1060632A (en) * 1962-09-11 1967-03-08 Olin Mathieson Steroid compositions
US3164520A (en) * 1962-10-29 1965-01-05 Olin Mathieson Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
JPS4327327Y1 (no) 1965-01-07 1968-11-12
NL151903B (nl) 1965-03-24 1977-01-17 Schering Ag Werkwijze ter bereiding van een injectievloeistof door een steroid op te lossen in een mengsel van ricinusolie en benzylbenzoaat.
USRE28690E (en) * 1965-05-05 1976-01-20 Schering Aktiengesellschaft 17α-Ethinyl-18-methyl-19-nortestosterone esters
GB1207571A (en) * 1967-01-13 1970-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Injectable composition
SU549118A1 (ru) 1973-04-02 1977-03-05 Способ синхронизации половой охоты у циклирующих свиноматок
SU676284A1 (ru) 1975-06-26 1979-07-30 Научно-Исследовательский Институт Животноводства Способ синхронизации половой охоты у самок домашних животных
DE2548413A1 (de) 1975-10-27 1977-04-28 Schering Ag Depotpraeparate in oeliger ungesaettigter loesung zur intramuskulaeren injektion
US4048310A (en) 1976-02-24 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical steroid formulation in form of lotion or cream
US4048309A (en) 1976-02-24 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical steroid ointment formulations
NL7711916A (nl) 1977-10-29 1979-05-02 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van sterk geconcen- treerde farmaceutische preparaten van steroiden.
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
DE3708942A1 (de) 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0310542B1 (de) * 1987-10-01 1994-06-08 Schering Aktiengesellschaft Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren
DE3733478A1 (de) 1987-10-01 1989-04-13 Schering Ag Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore
GB8813353D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
JPH04327327A (ja) 1991-04-25 1992-11-16 Toyoda Gosei Co Ltd スリーブとホースの加締め用ダイス
CN1102095A (zh) 1993-10-30 1995-05-03 浙江医科大学 长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
ZA9510926B (en) * 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
US20010006963A1 (en) 1995-03-16 2001-07-05 Ursula Lachnit-Fixson Once-a-month injection as a depot contraceptive and for hormone replacement therapy for perimenopausal and premenopausal women
DE19510861A1 (de) 1995-03-16 1996-09-19 Schering Ag Einmonatsspritze als Depot-Kontrazeptivum und für die Hormonersatztherapie für peri- und praemenopausale Frauen
EP0760237A1 (en) 1995-08-30 1997-03-05 Cipla Limited Oil-in-water microemulsions
GB9525194D0 (en) * 1995-12-12 1996-02-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
JPH09208496A (ja) * 1996-01-30 1997-08-12 Takeda Chem Ind Ltd Ｌｈ−ｒｈ拮抗物質含有組成物
DE19613972A1 (de) 1996-04-09 1997-10-16 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl
GB9608719D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
US5952338A (en) 1996-07-05 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of disturbance of visual function
JPH10203982A (ja) * 1996-07-05 1998-08-04 Takeda Chem Ind Ltd 視機能障害の予防・治療剤
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19638045A1 (de) 1996-09-18 1998-03-19 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen
JPH10152438A (ja) * 1996-11-22 1998-06-09 Takeda Chem Ind Ltd １−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法および１−アザキサントン誘導体含有組成物
US6191107B1 (en) 1997-09-26 2001-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Complex of human growth hormone and zinc
JPH11158200A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd ヒト成長ホルモン・亜鉛複合体及びその用途
EA002497B1 (ru) 1997-12-03 2002-06-27 Мерк Энд Ко., Инк. Инъекционные композиции пролонгированного действия, содержащие гидрогенизированное касторовое масло
WO2000059473A1 (en) 1999-04-01 2000-10-12 Inex Pharmaceuticals Corp. Compositions and methods for treating lymphoma
GB0000313D0 (en) * 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
JP4327327B2 (ja) 2000-04-03 2009-09-09 ロボテック株式会社 固定スプレー揺動装置
WO2003006064A1 (en) 2001-07-07 2003-01-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant
GB0912999D0 (en) 2009-07-27 2009-09-02 Astrazeneca Ab Method-803

Also Published As

Publication number Publication date
ES2543384T3 (es) 2015-08-18
GB0008837D0 (en) 2000-05-31
US20050043285A1 (en) 2005-02-24
DK1250138T4 (en) 2015-07-27
RU2263507C2 (ru) 2005-11-10
CN1222292C (zh) 2005-10-12
TWI259086B (en) 2006-08-01
ES2248272T3 (es) 2006-03-16
EP1250138A1 (en) 2002-10-23
US8329680B2 (en) 2012-12-11
GB2359254A (en) 2001-08-22
DE60114145T2 (de) 2006-07-13
ITTO20010008A1 (it) 2002-07-10
KR100802366B1 (ko) 2008-02-13
HK1150021A1 (en) 2011-10-28
EP1250138B1 (en) 2005-10-19
EE05421B1 (et) 2011-06-15
SI2266573T1 (sl) 2015-08-31
ITTO20010005A1 (it) 2001-07-11
DE60114145D1 (de) 2006-03-02
GB0000313D0 (en) 2000-03-01
US20010020016A1 (en) 2001-09-06
MXPA02006698A (es) 2002-09-30
HU230162B1 (hu) 2015-09-28
SI1250138T1 (sl) 2006-02-28
NO20150741L (no) 2002-07-03
NO20023227L (no) 2002-07-03
SI1250138T2 (sl) 2015-09-30
CA2351004C (en) 2003-02-18
ZA200204165B (en) 2003-10-29
AU2386301A (en) 2001-07-24
ES2186517B2 (es) 2004-03-16
ES2248272T5 (es) 2015-08-19
US6774122B2 (en) 2004-08-10
EP2286818A1 (en) 2011-02-23
BR0107445A (pt) 2002-09-17
CY1116520T1 (el) 2017-03-15
SK287221B6 (sk) 2010-03-08
JP2003519659A (ja) 2003-06-24
IS2932B (is) 2015-12-15
KR20020073499A (ko) 2002-09-26
PL202525B1 (pl) 2009-07-31
JP2004107353A (ja) 2004-04-08
BE1013477A3 (fr) 2002-02-05
BR0107445B1 (pt) 2012-10-30
FR2803516B1 (fr) 2003-03-28
ES2186517A1 (es) 2003-05-01
EG24074A (en) 2008-05-11
RU2263507C9 (ru) 2020-07-28
SK9842002A3 (en) 2003-05-02
GB0100407D0 (en) 2001-02-21
BG106833A (en) 2003-03-31
BG65776B1 (bg) 2009-11-30
PL356030A1 (en) 2004-06-14
NO20023227D0 (no) 2002-07-03
EE200200387A (et) 2003-10-15
WO2001051056A1 (en) 2001-07-19
JP2011190275A (ja) 2011-09-29
AU762080B2 (en) 2003-06-19
PT102548A (pt) 2001-07-31
EP1669073A3 (en) 2008-03-19
NL1017075C2 (nl) 2001-09-25
CN1394141A (zh) 2003-01-29
EP2266573A1 (en) 2010-12-29
EP1669073A2 (en) 2006-06-14
DE10100779A1 (de) 2001-07-26
IS6454A (is) 2002-07-03
CO5280206A1 (es) 2003-05-30
HUP0204137A3 (en) 2005-03-29
CH696260A5 (de) 2007-03-15
UA75879C2 (en) 2006-06-15
EP1250138B2 (en) 2015-07-08
US20100152149A1 (en) 2010-06-17
US20120329766A1 (en) 2012-12-27
US8466139B2 (en) 2013-06-18
NL1017075A1 (nl) 2001-07-11
US20030125387A1 (en) 2003-07-03
ITTO20010005A0 (it) 2001-01-09
ITTO20010008A0 (it) 2001-01-10
HK1049286A1 (en) 2003-05-09
HK1052884B (zh) 2006-07-14
US7456160B2 (en) 2008-11-25
CZ20022384A3 (cs) 2002-09-11
DE60114145T3 (de) 2015-09-17
JP3713237B2 (ja) 2005-11-09
PT2266573E (pt) 2015-07-28
FR2803516A1 (fr) 2001-07-13
EP2286818B1 (en) 2020-03-18
DK1250138T3 (da) 2006-01-23
GB2359254B (en) 2002-06-19
IL150230A (en) 2006-10-31
DK2266573T3 (en) 2015-07-20
IL150230A0 (en) 2002-12-01
CA2351004A1 (en) 2001-07-10
HK1049286B (zh) 2006-04-07
HK1052884A1 (en) 2003-10-03
EP2266573B1 (en) 2015-06-17
HUP0204137A2 (hu) 2003-04-28
NO337329B1 (no) 2016-03-14
MY118583A (en) 2004-12-31
CZ304689B6 (cs) 2014-09-03
RU2002121507A (ru) 2004-03-20
AR027510A1 (es) 2003-04-02
ATE306928T1 (de) 2005-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20150741L (no) Fulvestrant-formulering og sprøyte eller glassbeholder inneholdende samme
JP2004534093A (ja) フルベストラントの筋肉内投与用の医薬製剤
KR20040010841A (ko) 풀베스트란트의 근육내 주사용 약학 제제
Evans et al. Europäisches Patentamt
AU2002314368A1 (en) Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired