CN1394141A - Fulvestrant制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有化合物7α－[9－(4，4，5，5，5－五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌－1，3，5(10)－三烯－3，17β－二醇、适合注射给药的新型缓释药用制剂，更具体地说，涉及含有溶解在蓖麻油酸酯赋形剂(还包含至少一种醇和混溶于蓖麻油酸酯赋形剂的非水性酯溶剂)中的化合物7α－[9－(4，4，5，5，5－五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌－1，3，5(10)－三烯－3，17β－二醇、适合于注射给药的制剂。

Description

FULVESTRANT制剂
本发明涉及含有化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、适合注射给药的新型缓释药用制剂，更详细地说，涉及含有溶解在蓖麻油酸酯赋形剂(还含有至少一种醇和混溶于蓖麻油酸酯赋形剂的非水性酯溶剂)中的化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇、适合于注射给药的制剂。
阻断雌激素作用对治疗许多良性和恶性的乳腺疾病和生殖道疾病十分重要。绝经前的妇女，通过施行使卵巢机能丧失的外科手术、放射治疗或内科药物措施而达到上述目的，而绝经后妇女则使用芳香酶抑制剂。
阻断雌激素作用的替代疗法是用抗雌激素药物拮抗雌激素作用。这些药物与存在于雌激素反应组织细胞核中的雌激素受体(ER)结合和竞争。常规非甾族抗雌激素药物(如他莫昔芬)有效竞争ER结合，但是其疗效常常受限于它们所呈现的部分激动作用，而导致不能完全阻断雌激素介导活性(Furr和Jordan 1984、May和Westley 1987)。
因为非甾族抗雌激素药物可能具有激动剂特性，由此促使探寻新型的化合物，此类化合物应该以高亲和性与ER结合，但是不激活任何正常转录激素的应答，因而不具有雌激素作用。这类分子将是“纯”抗雌激素药物，与他莫昔芬类似配体有明显的区别，能够完全消除雌激素的营养作用。这类化合物被称之为雌激素受体下调调节剂(E.R.D)。设计和测试新型纯抗雌激素药物的基本原理见Bowler等1989、Wakeling1990a、1990b、1990c。Wakeling和Bowler1987、1988。
在7α位带有烷基亚磺酰基侧链的雌二醇甾族类似物为第一批没有雌激素活性的化合物实例(Bowler等1989)。选择了其中之一化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇进行了深入细致的研究，其原因是该化合物具有纯雌激素拮抗剂活性和其抗雌激素效能明显强于其它现有抗雌激素药物。关于7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的体外研究结果和早期临床经验，促使开发此药用作治疗雌激素依赖病症(如乳腺癌和某些良性妇科病)药物。
7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇或ICI 182,780的国际非专利名称为fulvestrant，在下文中使用该名称。当提到fulvestrant时，应当包括其药学上可接受的盐和其任何可能的溶剂化物。
Fulvestrant结合ER的亲和力类似于雌二醇，并且在体外完全阻断雌二醇对人体乳腺癌细胞的生长刺激作用；在这方面，它比他莫昔芬更强和更有效。Fulvestrant完全阻断雌二醇在大鼠、小鼠、猴体内的子宫营养作用，也阻断他莫昔芬的子宫营养活性。
因为fulvestrant完全没有临床有效抗雌激素药物如他莫昔芬或托瑞米芬特有的雌激素样刺激活性，所以其治疗活性增强，特征性表现为肿瘤消退更快、更完全或持续时间更长；治疗抗性发生率降低以及肿瘤浸袭力降低。
在健全成年大鼠体内，以不利影响骨密度或不会导致促性腺激素分泌增加的剂量给予fulvestrant，可最大限度使子宫退化。如果在人体中也如此，则这些研究结果在临床上极其重要。骨密度降低限制了对子宫内膜异位持续采用阻断雌激素作用疗法的时间。Fulvestrant不阻断下丘脑的ER。阻断雌激素作用还引起或加剧热潮红和另一些绝经期症状；fulvestrant将不会产生这些作用，因为它不会通过血脑屏障。
欧洲专利申请号0138504公开的某些甾族衍生物是有效的抗雌激素药物。该公开包括涉及甾族衍生物制备的资料。尤其在实施例35中公开了化合物7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，在权利要求4中具体列举了该化合物。它也公开了那项发明的化合物可以以药用组合物(包含该发明的甾族衍生物和药学上可接受的稀释剂或载体)形式提供使用。其中指出所述组合物可以为适合口服或非肠道给药的形式。
与其它甾族型化合物一样，Fulvestrant具有难以配制的某些物理性质。即使与其它甾族化合物比较，Fulvestrant也是特别亲脂的分子，它的水溶性极其低，大约10ngml-1(是水/溶剂混合物中的溶质估计量，因为不可能在仅有水中测量这么低的溶质量)。
目前，有许多已商业化的甾族化合物缓释注射制剂。一般这些制剂使用油作溶剂，并且其中可能添加了赋形剂。在下表1中，介绍了几种已商品化的缓释注射制剂。
在表1中的制剂，许多不同的油用于溶解所述化合物，而且使用了其它赋形剂(如苯甲酸苄酯、苯甲醇和乙醇)。溶解甾族有效成分所需要的油量很少。持续释放达到1-8周的时间。
                                   1油性基质长效肌内注射剂
产品名称   甾族化合物       剂量        类型     公司      来源          油   BzBz   BzOH  EtOH   剂量   给药
                                                                                                                    时间SUSTANON 100     睾丸激素         30mg        雄激素   Organon   ABPI数据表公    花生油          0.1ml          1ml     3周
             proprionate                                     司1999
             睾丸激素         60mg
             phenylproprionate
             异己酸睾丸激素   60mg
             癸酸睾丸激素     100mgPROLUTON DEPOT   己酸羟基孕酮     250mgml-1 孕激素    Schering  ABPI数据表公    蓖麻油    高到                 1或2ml  1周
                                                   HC        司1999                    46％TOCOGESTAN       庚酸羟基孕酮     200mg      孕激素    Theramax Dict.Vidal 1999  油酸乙酯 *40％                2ml     ＜1周
             孕酮             50mg
             α-生育酚        250mgTROPHOBOLENE     烟丙雌二醇       1.3mg      混合型    Theramax Dict.Vidal 1997  橄榄油    45％                 1ml     15-30
                                                                                                                     天
             十一酸诺龙       50mg
             庚酸羟基孕酮     80mgNORISTERAT       庚酸炔诺酮          200mg     避孕药    Schering    ABPI数据表公     蓖麻油      有                      1ml    8周
                                                     HC          司1999BENZO-           六氢化苯甲酸雌二    5mg       雌二醇    Roussel     Dict.Vidal 1998  花生油                              1ml    1周GYNOESTRYL       醇PROGESTERONE-    己酸羟基孕酮        250mgml-1孕激素    Pharlon     Dict.Vidal 1999  蓖麻油      有                      1或2ml 1周RETARDGRAVIBINAN       雌二醇17-β-戊酸酯  5mgml-1  混合型    Schering    Dict.Vidal 1995  蓖麻油      有                      1或2ml 1-2周
                                                     HC
             己酸羟基孕酮        250mgml-1PARABOLAN        去甲雄三烯醇酮      76mg      雄激素    Negma       Dict.Vidal 1997  花生油             75mg     45mg    1.5ml  2周DELESTROGEN      戊酸雌二醇          20mgml-1 雌二醇    BMS         J.Pharm.Sci      蓖麻油      78％   20％     2％
                                                                 (1964)53(8)891
                                 40mgml-1                                                    58％   40％     2％DELALUTIN        17-羟基孕酮         250mgml-1孕激素    DMS         J.Pharm.Sci      蓖麻油       有     有      高达
                                                                 (1964)53(8)891                               2％BzBz＝苯甲酸甲酯  BzOH＝苯甲醇  EtOH＝乙醇  Dict.Vidal＝Dictonnaire Vidal％是w/v，*直接检测单一样品的近似值
在US 5,183,814实施例3中，描述了fulvestrant的油性注射制剂，所述制剂含有fulvestrant 50mg、苯甲醇400mg以及足够量的蓖麻油(使制成溶液的体积为1ml)。在US 5,183,814中所描述的工业规模生产所述制剂涉及使用高浓度醇。因此，需要降低fulvestrant制剂中的醇浓度，同时要预防fulvestrant从制剂中沉淀析出。
表2显示在若干不同溶剂中fulvestrant的溶解度。
            表2-FULVE STRANT的溶解度溶剂                          溶解度(mgml-1，25℃)水                                   0.001花生油                               0.45芝麻油                               0.58蓖麻油                               20Miglyol 810                          3.06Miglyol 812                          2.72油酸乙酯                             1.25苯甲酸苄酯                           6.15肉豆蔻酸异丙酯                       0.80Span 85(表面活性剂)                  3.79乙醇                                 ＞200苯甲醇                               ＞200
由上表可见，fulvestrant在蓖麻油中明显比在其它任何试验用油中更易溶解。已知蓖麻油对甾族化合物有较大的溶剂化能力，其原因是蓖麻油酸具有大量羟基，蓖麻油酸是蓖麻油中存在的甘油三酸酯的主要脂肪酸成分—参见(Riffkin等  J.Pharm.Sci.，(1964)，53，891)。
可是，即使使用最好的油性溶剂—蓖麻油，我们发现要想fulvestrant在单一油性溶剂中溶解以致取得足够高的浓度而以低注射体积给患者给药并取得治疗上有效的释放率是不可能的。要想达到治疗上的有效释放率，所需fulvestrant量使该制剂的体积很大—至少10ml。给予病人足够高的有效治疗剂量，则要求医生给病人注射超大体积量的制剂。
现行的推荐标准是，单次肌内注射不超过5ml液体。1个月的长效Fulvestrant缓释型制剂所需要的药理有效剂量大约是250mg。因此，当仅溶解于蓖麻油时，fulvestrant将需要溶解到至少10ml蓖麻油中。
在制剂中可以加入fulvestrant易溶而且可与蓖麻油混溶的有机溶剂，例如醇。加入高浓度醇时，可获得在蓖麻油中fulvestrant浓度＞50mgml-1的制剂，因此注射量＜5ml(见下表3)。我们惊奇地发现，加入混溶于蓖麻油中的非水性酯溶剂和醇极其容易地使fulvestrant增溶达到至少50mgml-1的浓度(见下表3)。结果是惊人的，因为fulvestrant在非水性酯溶剂中的溶解度(见上表2)明显低于在醇中的溶解度。fulvestrant在非水性酯溶剂中的溶解度也低于fulvestrant在蓖麻油中的溶解度。
所以，我们认为本发明的特征在于在蓖麻油酸酯赋形剂、药学上可接受的非水性酯溶剂和药学上可接受的醇中含有fulvestrant(fulvestrant优选为3-10％w/v、4-9％w/v、4-8％w/v、4-7％w/v、4-6％w/v，最优选为约5％w/v)的药用制剂，其中所述制剂适合肌内给药，并且可取得治疗上有效的fulvestrant血浆浓度至少达到2周。
本发明的另一特征是这样的fulvestrant药用制剂：它适合肌内注射进入人体，并且在注射后可达到治疗有效fulvestrant血浆浓度至少持续2周。
本发明的再一特征包括这样的适合肌内注射的fulvestrant药用制剂：每体积制剂含有30％或30％以下(重量)药学上可接受的醇、至少1％(重量)混溶于蓖麻油酸酯赋形剂的药学上可接受的非水性酯溶剂以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，以便配制出注射后取得治疗上有效的fulvestrant血浆浓度持续至少2周。
本发明的进一步特征包括这样的适合肌内注射的fulvestrant药用制剂：每体积制剂含有35％(重量)或更少(优选30％，理想为25％)药学上可接受的醇、至少1％(重量)(优选至少5％或理想为10％)混溶于蓖麻油酸酯赋形剂的药学上可接受的非水性酯溶剂以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，以便配制fulvestrant含量至少为45mgml-1的制剂。
为了避免任何歧义，对于各种制剂组分使用术语每体积制剂的％重量时，意指在单位体积制剂内含有按重量计的某一百分率组分，例如每体积制剂1％(重量)是指在100ml体积制剂中含有1g所述组分。进一步举例说明如下：
每体积制剂的x％(重量) 1ml制剂中的x重量
    30％20％10％5％1％     300mg200mg100mg50mg10mg
本发明的优选药用制剂如上所述，其中：
1.制剂的总体积是6ml或6ml以下，fulvestrant的浓度至少是45mgml-1。
2.制剂中的fulvestrant总量是250mg或250mg以上，制剂的总体积是6ml或6ml以下。
3.制剂中的fulvestrant总量是250mg，制剂的总体积是5-5.25ml。
人们知道，在所述制剂中可包含富裕量的制剂，以便助理医生或护理给药者能给予需要剂量。因此，当需要5ml剂量时，人们应该知道，所述制剂中应该含有最多为0.25ml的富裕量，优选最高为0.15ml。通常所述制剂以小瓶或预灌装注射器、优选预灌装注射器提供，所述容器装有单位剂量的所述制剂，这些构成本发明的进一步特征。
存在于上述任何制剂中的药学上可接受醇的优选浓度是：至少3％w/v、至少5％w/v、至少7％w/v、至少10％w/v、至少11％w/v、至少12％w/v、至少13％w/v、至少14％w/v、至少15％w/v，优选至少16％w/v。存在于所述制剂中的药学上可接受醇的优选最大浓度是：28％w/v或更少、22％w/v或更少和20％w/v或更少。存在于上述任何制剂中的药学上可接受醇的优选范围选自上述任何最小或最大值，优选为：3-35％w/v、4-35％w/v、5-35％w/v、5-32％w/v、7-32％w/v、10-30％w/v、12-28％w/v、15-25％w/v、17-23％w/v、18-22％w/v，理想为19-21％w/v。
药学上可接受的醇可以由一种醇组成、或由两种或更多种醇的混合物组成，优选两种醇的混合物。作为非肠道给药的优选药学上可接受的醇是乙醇、苯甲醇或乙醇和苯甲醇两者的混合物，优选乙醇和苯甲醇在制剂中以相同的w/v量存在。优选所述制剂醇含有10％w/v乙醇和10％w/v苯甲醇。
药学上可接受的非水性酯溶剂可以由一种、或由两种或更多种药学上可接受的非水性酯溶剂的混合物组成，优选一种非水性酯溶剂。作为非肠道给药的优选药学上可接受的非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯、油酸乙酯、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或其任何混合物。
存在于所述制剂中的蓖麻油酸酯赋形剂的优选比例应该是：每体积制剂至少30％(重量)，理想为每体积制剂至少40％或至少50％(重量)。
技术人员知道，药学上可接受的醇的质量应符合药典标准(如美国、英国、欧洲和日本药典所描述的标准)，因此醇会含有一些水和可能的其它有机溶剂，例如在美国药典中乙醇含量不低于94.9％(体积)而不高于96.0％(体积)(在15.56℃测定)。在美国药典中无水乙醇的乙醇含量不少于99.5％(体积)(在15.56℃测定)。
上述任何制剂中药学上可接受的非水性酯溶剂的优选浓度是：至少5％w/v、至少8％w/v、至少10％w/v、至少11％w/v、至少12％w/v、至少13％w/v、至少15％w/v、至少16％w/v、至少17％w/v、至少18％w/v、至少19％w/v和至少20％w/v。药学上可接受的非水性酯溶剂的优选最大浓度是：60％w/v或更少、50％w/v或更少、45％w/v或更少、40％w/v或更少、35％w/v或更少、30％w/v或更少和25％w/v或更少。优选浓度15％w/v。上述任何制剂中的药学上可接受的非水性酯溶剂的优选范围选自上述任何最小或最大值，并且优选：5-60％w/v、7-55％w/v、8-50％w/v、10-50％w/v、10-45％w/v、10-40％w/v、10-35％w/v、10-30％w/v、10-25％w/v、12-25％w/v、12-22％w/v、12-20％w/v、12-18％w/v、13-17％w/v，理想为14-16％w/v。最好酯溶剂是最优选约15％w/v的苯甲酸苄酯。
技术人员知道，药学上可接受的非水性酯溶剂的质量应符合药典标准(如美国、英国、欧洲和日本药典所描述的标准)。
在所述制剂中，药学上可接受的醇和药学上可接受的非水性酯溶剂的优选组合列于下表：
药学上可接受的醇(％w/v) 药学上可接受的非水性酯(％w/v)
10-30 5-60，7-55，8-50，10-50，10-45，10-40，10-35，10-30，10-25，12-25，12-22，12-20，12-18，13-17和理想的14-16。
17-23 5-60，7-55，8-50，10-50，10-45，10-40，10-35，10-30，10-25，12-25，12-22，12-20，12-18，13-17和理想的14-16
3-35，4-35，5-35，5-32，7-32，10-30，12-28，15-25，17-23，18-22和理想的19-21 10-35
3-35，4-35，5-35，5-32，7-32，10-30，12-28，15-25，17-23，18-22和理想的19-21 12-18
乙醇和苯甲醇，最优选各为约10％ 苯甲酸苄酯，最优选约15％
使用的蓖麻油酸酯赋形剂术语意指含有一定比例(至少为20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％w/v)蓖麻油酸甘油三酸酯组分的油。蓖麻油酸酯赋形剂可以是合成油或适宜为蓖麻油，最好符合药典标准，如上所述。
我们惊奇地发现，本发明的上述制剂肌内注射后，在更长时间内满意地释放fulvestrant。
上述结果确实令人惊奇，其原因如下：
1.申请者以前对肌内注射fulvestrant水悬浮液进行了测试。在注射部位我们发现广泛的局部组织刺激及不良的释放分布类型。认为组织刺激作用/炎症是由于存在fulvestrant固体微粒。看来释放分布类型取决于注射部位存在的炎症/刺激程度，这是易变的而且很难控制。Fulvestrant释放率也不足以达到临床有效的程度。
2.使用14C标记苯甲醇的研究结果显示，它从注射部位迅速消散，并在给药24小时内从人体消除。
预期乙醇从注射部位的消散如果不是更迅速但至少是相当快的。
已知苯甲酸苄酯在人体肝脏通过与氨基乙酸结合而代谢形成马尿酸排泄到尿中—The Extra Pharmacopoeia，第32版，1103页，因此当使用苯甲酸苄酯时，在整个延长释放期间它不可能存在于注射部位。
我们发现尽管注射所述制剂后，添加的增溶赋形剂(即醇和药学上可接受的非水性酯溶剂)从所述制剂赋形剂和注射部位迅速消除，但是本发明制剂在延长期间仍可取得以治疗有效水平持续释放fulvestrant。
使用的术语“治疗有效水平”意指病人血浆fulvestrant浓度达到至少为2.5ngml-1、理想至少为3ngml-1、至少8.5ngml-1和最高达12ngml-1。优选血浆水平应低于15ngml-1。
使用的术语“延长释放”意指fulvestrant的持续释放达到至少两周、至少三周，优选至少四周。优选特征性延长释放达到36天。Fulvestrant的优选延长释放时间至少为2-5周，更优选2.5-5、2.5-4、3-4、3.5-4周，最优选至少大约4周。
当然助理医生可能希望分剂量肌内注射给药，即5ml的制剂分两次相继注射2.5ml，这是本发明的又一特征。
在油性液体制剂中，简单地增溶fulvestrant不能预示有良好的释放分布或药物注射后在注射部位没有药物沉淀析出。
表3显示fulvestrant在加有乙醇和苯甲醇及加有或未加有苯甲酸苄酯的蓖麻油赋形剂中的溶解度。结果清楚显示：苯甲酸苄酯对fulvestrant在蓖麻油中的溶解度具有增强作用，尽管在苯甲酸苄酯中fulvestrant的溶解度既低于在醇中的溶解度也低于在蓖麻油中的溶解度。
                                 表3
          苯甲酸苄酯对FULVESTRANT在蓖麻油中的溶解度的影响(25℃)
                               ％w/v
乙醇(96％) 5  5 10 10 10 10 15 15
苯甲醇 5  5 5 5 10 10 15 15
苯甲酸苄酯 15 15 15 15
蓖麻油 至100 至100 至100 至100 至100 至100 至100 至100
Fulvestrant溶解度[mgml-1] 27 36 46 54 45 65 76 102
下表4显示fulvestrant在一系列油性溶液制剂(其中含有相同量的醇和苯甲酸苄酯，但其所含油是变化的)中的溶解度。数据也显示了没醇时的fulvestrant溶解度。表4 油性制剂中有醇和没醇时的fulvestrant溶解度比较
                            fulvestrant溶解度mg ml-1(25℃)制剂(a)                        完整赋形剂          无醇赋形剂蓖麻油基质                         81.2                12.6Miglyol 812-N基质                  86.8                1.7芝麻油/蓖麻油(1∶1)基质            70.1                4.4芝麻油基质                         45.7                0.7花生油基质                         40.2                ＜0.2(a)完整赋形剂制剂含有乙醇[96％](10％)、苯甲醇(10％)和苯甲酸苄酯(15％)，用所示油配制到额定量。加过量的fulvestrant到各溶剂混合物中并测量溶解度。制剂对fulvestrant在注射部位沉淀析出的影响
                                         天  数
制剂a   2   3   4   7   10   30     51
制剂 F1蓖麻油基质   0   0   0   0   0   0     0
制剂F2Miglyol812-N基质   ++b   +++   +++   +++   +++   ++     0
制剂F3芝麻油/蓖麻油基质   +c   ++   ++   +++   ++   +     +
0，+，++，+++＝沉淀析出程度(未检测到，轻微，中等，严重)a制剂含有fulvestrant(5％)、乙醇[96％](10％)、苯甲醇(10％)和苯甲酸苄酯(15％)，用表中所列出油配制至额定量。b主要为大针晶c小针晶和/或针晶束
用上述制剂在家兔体内研究，测量fulvestrant的沉淀析出和释放分布。
图1显示表4第二部分四个制剂在体内的释放分布图和显示家兔肌内注射后固定油组分在五天内对fulvestrant血浆分布的影响(数据标化为50mg/3kg；给出平均数；每个时间点的动物数＝8，萃取溶剂后使用lc-ms/ms检测血浆样品中的fulvestrant含量)。由图看出蓖麻油制剂显示出特别平均的释放分布，没有显示fulvestrant在注射部位沉淀析出的迹象。
因此，我们提出本发明又一特征是含有fulvestrant、适合肌内注射的延长释放药用制剂；每体积制剂含有35％(重量)或更少(优选30％或理想为25％)药学上可接受醇、至少1％(优选至少为5％或理想为10％)混溶于蓖麻油酸酯赋形剂的药学上可接受非水性酯溶剂以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，可考虑加入任何任何其它任选的药学上可接受的赋形剂，以便制备至少含fulvestrant 45mgml-1的制剂。
本发明的另一特征是用于医学治疗的上述适合肌内注射的药用制剂。
本发明的另一特征是：通过肌内注射蓖麻油酸酯赋形剂型延长药用制剂给予需要这种治疗的病人，从而治疗良性或恶性乳腺或生殖道疾病(优选治疗乳腺癌)的方法，所述药用制剂含有至少45mgml-1的fulvestrant；每体积所述制剂含有35％或更少(重量)(优选30％或理想为25％)药学上可接受的醇、至少1％(重量)(优选至少为5％或理想为10％)药学上可接受的混溶于蓖麻油酸酯赋形剂的非水性酯溶剂。
优选肌内注射给药为5ml。
本发明的另一特征是应用fulvestrant制备用于治疗良性或恶性乳腺或生殖道疾病(优选治疗乳腺癌)的如上所述药用制剂。
可以使用所述制剂领域常规使用的其它赋形剂，包括例如抗氧化防腐剂、着色剂或表面活性剂。优选的任选赋形剂是表面活性剂。
如上所述，fulvestrant可用于治疗雌激素依赖性病症例如乳腺癌和妇科疾病(如子宫内膜异位)。
除fulvestrant以外，另一相似类型的分子目前正在临床研究中。推测SH-646(11β-氟-7α-(14，14，15，15，15-五氟-6-甲基-10-硫代-6-氮杂十五烷基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)也是具有与fulvestrant相同作用方式的化合物，而且它具有非常类似的化学结构。认为该化合物也与fulvestrant共有相似的物理性质，因此本发明也将该化合物一起申请保护。
本发明的另一特征是适合肌内注射、含有11β-氟-7α-(14，14，15，15，15-五氟-6-甲基-10-硫代-6-氮杂十五烷基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的药用制剂；每体积所述制剂含有35％(重量)或更少的药学上可接受醇、至少1％(重量)混溶于蓖麻油酸酯赋形剂的药学上可接受的非水性酯溶剂以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，以便制备至少含45mgml-1的11β-氟-7α-(14，14，15，15，15-五氟-6-甲基-10-硫代-6-氮杂十五烷基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的制剂。
本发明的其它特征是如上所述的特征，但是其中用SH-646代替fulvestrant。
制剂实施例
将Fulvestrant与醇和苯甲醇混合，搅拌直到完全溶解。加入苯甲酸苄酯，然后用蓖麻油将溶液制成最终重量，同时搅拌(为方便起见，使用重量而不是体积的重量与体积之比)。大容量溶液通氮气覆盖。该溶液使用一个或二个0.2μm孔径滤器过滤灭菌。无菌滤液保持在氮气覆盖下，同时将溶液在无菌条件下灌装于洗净并去热原的无菌初级容器如小瓶或预装注射器。适当加入过量溶液在初级包装容器内以易于取用给药剂量。初级包装容器通无菌氮气覆盖，然后无菌密封。见下列工艺流程图
按照需要的制剂规格选定本制剂中各成分的量，实例如上所述。例如加入不同量的各成分，使制得的制剂含有：10％w/v苯甲醇10％w/v乙醇15％w/v苯甲酸苄酯每5ml最后制剂含250mg fulvestrant剩下量为蓖麻油。
              制备流程图
Figure A0180354600211
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Claims (23)

1.一种在蓖麻油酸酯赋形剂、药学上可接受的非水性酯溶剂和药学上可接受的醇中含有fulvestrant的药用制剂，其中所述制剂适合肌内给药并且fulvestrant治疗有效血浆浓度持续至少2周。
2.一种适合肌内注射的药用制剂，它含有fulvestrant、每体积制剂含有30％(重量)或更少的药学上可接受的醇、每体积制剂含有至少1％(重量)的混溶于蓖麻油酸酯赋形剂的药学上可接受的非水性酯溶剂以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，以便制备的制剂能够在注射后fulvestrant治疗有效血浆浓度持续至少2周。
3.权利要求1或2要求保护的药用制剂，其中所达到的fulvestrant血浆浓度至少为2.5ngml-1，并且持续至少2周。
4.一种适合肌内注射的药用制剂，它含有fulvestrant、每体积制剂含有30％(重量)或更少的药学上可接受的醇、每体积制剂含至少1％(重量)的混溶于蓖麻油酸酯赋形剂的药学上可接受的非水性酯溶剂以及足够量的蓖麻油酸酯赋形剂，以便制得制剂的fulvestrant含量至少为45mgml-1。
5.权利要求1-4要求保护的药用制剂，它含有25％w/v或更少的药学上可接受的醇。
6.权利要求5要求保护的药用制剂，它含有20％w/v或更少的药学上可接受的醇。
7.权利要求1-6中任一项要求保护的药用制剂，它含有60％w/v或更少的药学上可接受的非水性酯溶剂。
8.权利要求7要求保护的药用制剂，它含有50％w/v或更少的药学上可接受的非水性酯溶剂。
9.权利要求7要求保护的药用制剂，它含有45％w/v或更少的药学上可接受的非水性酯溶剂。
10.权利要求7要求保护的药用制剂，它含有40％w/v或更少的药学上可接受的非水性酯溶剂。
11.权利要求7要求保护的药用制剂，它含有35％w/v或更少的药学上可接受的非水性酯溶剂。
12.权利要求7要求保护的药用制剂，它含有30％w/v或更少的药学上可接受的非水性酯溶剂。
13.权利要求7要求保护的药用制剂，它含有25％w/v或更少的药学上可接受的非水性酯溶剂。
14.权利要求1-13中任一项要求保护的药用制剂，其中所述药学上可接受的醇是乙醇和苯甲醇的混合物。
15.权利要求1-14中任一项要求保护的药用制剂，其中所述药学上可接受的非水性酯溶剂选自苯甲酸苄酯、油酸乙酯、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或它们的任何混合物。
16.权利要求1-15中任一项要求保护的药用制剂，其中所述药学上可接受的非水性酯溶剂是苯甲酸苄酯。
17.权利要求1-16中任一项要求保护的药用制剂，其中所述制剂的总体积是6ml或6ml以下，fulvestrant的浓度至少是45mgml-1。
18.权利要求1-13中任一项要求保护的药用制剂，其中所述制剂中的fulvestrant总量是250mg或250mg以上，所述制剂的总体积是6ml或6ml以下。
19.权利要求18要求保护的药用制剂，其中所述制剂中的fulvestrant总量是250mg，所述制剂的总体积是5-5.25ml。
20.权利要求1-19中任一项要求保护的药用制剂，其中所述药学上可接受的醇是每体积制剂含10％(重量)乙醇、每体积制剂含10％(重量)苯甲醇和每体积制剂含15％(重量)苯甲酸苄酯的混合物，所述蓖麻油酸酯赋形剂是蓖麻油。
21.权利要求1-20中任一项定义的适合肌内注射的药用制剂，所述制剂用于医学治疗。
22.fulvestrant用于制备权利要求1-20中任一项定义的的药用制剂的用途，所述制剂用于治疗良性或恶性乳腺或生殖道疾病。
23.装有权利要求20定义的药用制剂的注射器或小瓶。
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