ITTO20010008A1

ITTO20010008A1 - Formulazione farmaceutica

Info

Publication number: ITTO20010008A1
Application number: IT2001TO000008A
Authority: IT
Inventors: John Raymond Evans; Rosalind Ursula Grundy
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-10
Publication date: 2002-07-10
Also published as: ITTO20010005A0; ITTO20010008A0; IS2932B; CA2351004C; DK2266573T3; HU230162B1; AU762080B2; KR20020073499A; UA75879C2; SK9842002A3; US20050043285A1; RU2263507C9; ES2186517A1; WO2001051056A1; DE60114145D1; SI2266573T1; MY118583A; US20030125387A1; EP1250138B2; NO337329B1

Description

FORMULAZIONE FARMACEUTICA CONTENENTE FULVESTRANT

DESCRIZIONE

L'invenzione si riferisce ad una nuova formulazione farmaceutica a rilascio prolungato adatta per la somministrazione mediante iniezione, contenente il composto 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1,3 ,5(10)-triene-3,17p-diolo, più particolarmente ad una formulazione adatta per la somministrazione mediante iniezione contenente il composto 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1 ,3,5(10)-triene-3,17p-dio-10 in soluzione in un veicolo a base di ricinoleato che comprende inoltre almeno un alcool ed un solvente a base di estere non acquoso che è miscibile nel veicolo a base di ricinoleato.

La privazione di estrogeno è fondamentale per 11 trattamento di molte malattie benigne e maligne del seno e dell'apparato riproduttivo. Nelle donne in premenopausa, questo viene ottenuto mediante l'ablazione della funzione ovarica mediante mezzi chirurgici, radioterapeutici o medici e, nelle donne in postmenopausa, usando inibitori di aromatasi.

Un approccio alternativo all'eliminazione dell'estrogeno consiste nell 'antagonizzare gli estrogeni con antiestrogeni. Questi sono farmaci che si legano a e competono con recettori degli estrogeni (ER) presenti nei nuclei del tessuto sensibile all'estrogeno. Antiestrogeni non steroidei convenzionali, come tamoxifen, competono efficientemente per il legame a ER, ma la loro efficacia viene spesso limitata dal parziale agonismo che presentano, il che porta ad un bloccaggio incompleto dell'attività mediata da estrogeno (Furr e Jordan 1984, May e Westley 1987).

Il potenziale per gli antiestrogeni non steroidei di presentare proprietà agoniste, ha stimolato la ricerca di nuovi composti che possano legarsi a ER con alta affinità senza attivare nessuna delle normali risposte ormonali di trascrizione e la conseguente manifestazione di estrogeni. Tali molecole possono essere antiestrogeni "puri", chiaramente diversi da ligandi tipo tamoxifen e in grado di suscitare la completa eliminazione degli effetti trofici degli estrogeni. Tali composti vengono indicati come regolatori in diminuzione (downregulators) del recettore dell'estrogeno (E.R.D.). La motivazione per la progettazione e lo studio di nuovi antìestrogeni puri è stata descritta in Bowler et al. 1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990c. Wakeling e Bowler 1987, 1988.

Gli analoghi steroidei dell'estradiolo, con una catena laterale di alchilsulfinile nella posizione 7a, forniscono i primi esempi dì composti privi di attività estrogena (Bowler et al. 1989). uno di questi, 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfini1)noni 1]estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-άϊο1ο, è stato selezionato per lo studio approfondito sulla base della sua attività antagonista dell'estrogeno puro e della potenza antiestrogena significativamente aumentata rispetto ad altri antiestrogeni disponibili. Sperimentazioni in vitro e le prime esperienze cliniche con 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil sulfinii)nonil]estra-1,3-5(10)-triene-3,17β-diolo, hanno promosso l'interesse nello sviluppo del farmaco come agente terapeutico per le indicazioni dipendenti da estrogeno come cancro del seno e certe condizioni ginecologiche benigne.

Al -pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra triene άϊο1ο, o ICI 182,780, è stato assegnato il nome intem azionale, non di proprietà riservata, di fulvestrant, che viene usato in seguito. Con riferimento a fulvestrant comprendiamo suoi sali farmaceuticamente accettabili e qualsiasi loro possibile solvato.

Il fulvestrant si lega a ER con una affinità simile a quella dell'estradiolo e blocca compietamente l'azione di stimolazione della crescita dell'estradiolo in vitro su cellule di cancro del seno umano; a questo proposito è più potente e più efficace del tamoxifen. Il fulvestrant blocca completamente l'azione uterotrofica dell'estradiolo in ratti, topi e scimmie, e blocca anche l'attività uterotrofica del tamoxifen.

Poiché il fulvestrant non ha alcuna attività di stimolazione simile all'estrogeno che sia caratteristica di antiestrogeni clinicamente disponibili come tamoxifen o toremifene, esso può fornire attività terapeutica migliorata caratterizzata da una regressione del tumore più rapida, completa e di maggiore durata; una minore incidenza di sviluppo di resistenza al trattamento; e una riduzione dell 'invasività del tumore.

In ratti adulti intatti, il fulvestrant ottiene la massima regressione dell'utero ad una dose che non influenza negativamente la densità ossea o porta ad una maggiore secrezione di gonadotropina. Se è anche vero negli uomini, queste scoperte possono essere di estrema importanza clinica. La ridotta densità ossea limita la durata del trattamento di eliminazione dell'estrogeno per 1'endometriosi. Il fulvestrant non blocca gli ER dell'ipotalamo. L'eliminazione dell'estrogeno causa o aumenta anche le vampate di calore e altri sintomi della menopausa; il fulvestrant non causerà tali effetti poiché non attraversa la barriera sangue-cervello.

La Domanda di Brevetto Europeo n. 0138 504 descrive che certi derivati di steroide sono agenti antiestrogeni efficaci. La descrizione comprende l'informazione relativa alla preparazione dei derivati di steroide. In particolare vi è la descrizione nell'Esempio 35 del composto 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1, 3,5(10)-triene-3,17β-diolo, che è indicato specificamente nella rivendicazione 4. Essa descrive anche che i composti di quell'invenzione possono venire provvisti per l'uso in forma di composizione farmaceutica comprendente un derivato di steroide dell'invenzione insieme ad un diluente o veicolo farmaceuticamente accettabile. In questa sede si indica che la composizione può essere in forma adatta per la somministrazione orale o parenterale.

Il fulvestrant mostra, insieme con altri composti a base di steroide, certe proprietà fisiche che rendono difficile la formulazione di questi composti . Il fulvestrant è una molecola particolarmente lipofila, anche quando confrontata con altri composti steroidei, e la sua solubilità in acqua è estremamente bassa attorno a 10 ngml"1 (questa è una stima di un soluto da una miscela acqua/solvente , poiché misurazioni così basse non possono venire ottenute in un soluto formato da sola acqua).

Attualmente vi sono numerose formulazioni di steroide iniettabili a rilascio prolungato che sono state poste in commercio. Comunemente queste formulazioni usano olio come solvente e possono essere presenti eccipienti addizionali. In seguito nella Tabella 1 sono descritte alcune formulazioni iniettabili a rilascio prolungato poste in commercio.

Nelle formulazioni nella Tabella 1, si usano numerosi oli differenti per solubilizzare il composto e sono stati usati eccipienti addizionali come benzoato di benzile, alcool benzilico ed etanolo. I volumi di olio necessari per solubilizzare l'ingrediente attivo a base di steroide sono bassi. Il rilascio prolungato può venire ottenuto per un tempo da 1 a 8 settimane.

In US 5.183.814, Esempio 3, si descrive una formulazione per iniezione a base di olio di fulvestrant, che comprende 50 mg di fulvestrant, 400 mg di alcool benzilico e olio di ricino sufficiente a portare la soluzione ad un volume di 1 mi. La produzione su scala commerciale di una formulazione come descritta in US 5.183.814 verrà complicata dall'elevata concentrazione di alcool. Quindi, vi è la necessità di diminuire la concentrazione di alcool nelle formulazioni di fulvestrant, impedendo così la precipitazione di fulvestrant dalla formulazione .

La Tabella 2 mostra la solubilità di fulvestrant in un certo numero di solventi differenti.

Tabella 2 - SOLUBILITÀ DI FULVESTRANT SOLVENTE SOLUBILITÀ

(mgml'1 a 25°C) Acqua 0,001 Olio di arachide 0,45 Olio di sesamo 0,58 Olio di ricino 20 Miglyol 810 3,06 Miglyol 812 2,72 Oleato di etile 1,25 Benzoato di benzile 6,15 Isopropilmiristato 0,80

Span 85 (tensioattivo) 3,79

Etanolo > 200

Alcool benzilico > 200

Si può vedere che il fulvestrant è significativamente più solubile in olio di ricino rispetto a qualsiasi degli altri oli provati. La maggiore capacità di solvatazione dell'olio di ricino per i composti steroidei è nota, e viene attribuita all'elevato numero di gruppi ossidrilici dell'acido ricinoleico, che è il maggiore costituente degli acidi grassi nei trigliceridi presenti nell'olio di ricino (vedi Riffkin et al., J. Pharm. Sci., (1964) 53 , 891).

Tuttavia, anche quando si usa il miglior solvente a base di olio, olio di ricino, abbiamo trovato che non è possibile disciogliere il fulvestrant solo in un solvente a base di olio per ottenere una concentrazione sufficientemente elevata per la somministrazione ad un paziente in una iniezione di piccolo volume e ottenere una velocità di rilascio terapeuticamente significativa. Per ottenere una velocità di rilascio terapeuticamente significativa, la quantità di fulvestrant necessaria può richiedere che il volume della formulazione sia elevato, almeno 10 mi. Questo richiede che il medico inietti un volume eccessivamente elevato di formulazione per somministrare una dose significativamente elevata sufficiente per la terapia all'uomo.

Linee guida attuali, raccomandano che non si iniettino per via intramuscolare più di 5 mi di liquido in una singola iniezione. Dosi farmacologicamente attive richiedono per una azione di 1 mese una formulazione depot di fulvestrant di circa 250 mg. Quindi, quando disciolto solo in olio di ricino, il fulvestrant deve venire somministrato in almeno 10 mi di olio di ricino.

Si può usare l'aggiunta di solventi organici in cui il fulvestrant è liberamente solubile, e che sono miscibili con olio di ricino, come un alcool. Con l'aggiunta di elevate concentrazioni di alcool, si può ottenere una formulazione con concentrazione maggiore di 50 mgml'1 di fulvestrant in olio di ricino, ottenendo così volumi di iniezione < 5 mi, vedi Tabella 3 seguente. Abbiamo sorprendentemente scoperto che l'introduzione di un solvente a base di estere non acquoso che sia miscibile nell'olio di ricino e un alcool, facilita sorprendentemente la solubilizzazione del fulvestrant ad una concentrazione di almeno 50 mgml'1, vedi Tabella 3 seguente. La scoperta è sorprendente poiché la solubilità del fulvestrant in solventi non acquosi a base di estere, vedi Tabella 2 precedente, è significativamente inferiore rispetto alla solubilità del fulvestrant in un alcool. La solubilità del fulvestrant è anche inferiore in solventi non acquosi a base di estere rispetto alla solubilità del fulvestrant in olio di ricino.

Quindi, presentiamo come caratteristica dell'invenzione una formulazione farmaceutica comprendente fulvestrant (preferibilmente il fulvestrant è presente al 3-10% p/v, 4-9% p/v, 4-8% p/v, 4-7% p/v, 4-6% p/v e più preferibilmente a circa il 5% p/v) in un veicolo a base di ricinoleato, un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile ed un alcool farmaceuticamente accettabile in cui la formulazione è adatta per la somministrazione intramuscolare e raggiunge una concentrazione di fulvestrant nel plasma del sangue terapeuticamente significativa per almeno 2 settimane.

Un'altra caratteristica dell'invenzione è una formulazione farmaceutica comprendente fulvestrant in cui la formulazione è adatta per l'iniezione intramuscolare in un uomo e che è in grado, dopo 1'iniezione, di raggiungere una concentrazione di fulvestrant nel plasma del sangue terapeuticamente significativa per almeno 2 settimane.

Ulteriori caratteristiche dell'invenzione comprendono una formulazione farmaceutica adatta per l'iniezione intramuscolare comprendente fulvestrant, 30% o meno in peso di un alcool farmaceuticamente accettabile per volume di formulazione, almeno l'l% in peso di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile miscibile in un veicolo a base di ricinoleato per volume di formulazione e una quantità sufficiente di un veicolo a base di ricinoleato, in modo da preparare una formulazione che è in grado, dopo iniezione, di raggiungere una concentrazione di fulvestrant nel plasma del sangue terapeuticamente significativa per almeno 2 settimane.

Ulteriori caratteristiche dell'invenzione comprendono una formulazione farmaceutica adatta per l'iniezione intramuscolare comprendente fulvestrant; 35% (preferibilmente 30% e idealmente 25%) o meno in peso di un alcool farmaceuticamente accettabile per volume di formulazione, almeno l'l% (preferibilmente almeno il 5% o idealmente il 10%) in peso di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile miscibile in un veicolo a base di ricinoleato per volume di formulazione ed una quantità sufficiente di un veicolo a base di ricinoleato, tenendo in considerazione l'aggiunta di qualsiasi ulteriore eccipiente opzionale farmaceuticamente accettabile, in modo da preparare una formulazione di almeno 45 mgml'1 di fulvestrant.

Per evitare qualsiasi dubbio quando si usa l'espressione % in peso per volume di formulazione per i costituenti della formulazione, intendiamo che entro un volume unitario della formulazione sarà presente una certa percentuale del costituente, per esempio una formulazione all'1% in volume conterrà, in un volume di 100 mi di formulazione, 1 g del costituente. A scopo di ulteriori illustrazione

Formulazioni farmaceutiche preferite secondo l'invenzione sono come descritte in precedenza in cui :

1. Il volume totale della formulazione è di 6 mi o meno, e la concentrazione di fulvestrant è di almeno 45 mgml'1.

2. La quantità totale di fulvestrant nella formulazione è di 250 mg o più, e il volume totale della formulazione è di 6 mi o meno.

3. La quantità totale di fulvestrant nella formulazione è di 250 mg e il volume totale della formulazione è di 5-5,25 mi.

Si apprezzerà che nella formulazione si può includere un eccesso di questa per consentire al medico curante o all'incaricato dell'assistenza di essere in grado di fornire la dose richiesta. Pertanto, quando è richiesta una dose di 5 mi, si apprezzerà che un eccesso fino a 0,25 mi, preferibilmente fino a 0,15 mi, sarà anche presente nella formulazione. Tipicamente, la formulazione sarà presentata in una fiala o in una siringa preriempita, preferibilmente in una siringa preriempita, contenente un'unità di dosaggio della formulazione come qui descritto, queste essendo ulteriori caratteristiche dell 'invenzione .

Concentrazioni preferite di un alcool farmaceuticamente accettabile presente in qualsiasi delle formulazioni precedenti sono almeno il 3% p/v, almeno il 5% p/v, almeno il 7% p/v, almeno il 10% p/v, almeno l'll% p/v, almeno il 12% p/v, almeno il 13% p/v, almeno il 14% p/v, almeno il 15% p/v e, preferibilmente, almeno il 16% p/v. Concentrazioni massime preferite di alcool farmaceuticamente accettabile presente nella formulazione sono il 28% p/v o meno, il 22% p/v o meno e il 20% p/v o meno. Campi preferiti di alcool farmaceuticamente accettabile presente in qualsiasi delle formulazioni precedenti vengono scelti da qualsiasi valore minimo o massimo suddescritto e preferibilmente sono: 3-35% p/v, 4-35% p/v, 5-35% p/v, 5-32% p/v, 7-32% p/v, 10-30% p/v, 12-28% p/v, 15-25% p/v, 17-23% p/v, 18-22% p/v e idealmente 19-21% p/v.

L'alcool farmaceuticamente accettabile può essere costituito da un alcool oppure da una miscela di due o più alcoli, preferibilmente una miscela di due alcoli. Alcoli farmaceuticamente accettabili preferiti per la somministrazione parenterale sono etanolo, alcool benzilico oppure una miscela di etanolo e alcool benzilico, preferibilmente 1'etanolo e l'alcool benzilico sono presenti nella formulazione nelle stesse quantità p/v. Preferibilmente, l'alcool della formulazione contiene il 10% p/v di etanolo e il 10% p/v di alcool benzilico. Il solvente non acquoso a base di estere farmaceuticamente accettabile può essere costituito da uno oppure da una miscela di due o più solventi non acquosi a base di estere farmaceuticamente accettabile, preferibilmente solo uno. Un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile preferito per la somministrazione parenterale viene scelto da benzoato di benzile, oleato di etile, isopropilmiristato, isopropilpalmitato oppure una miscela di qualsiasi di questi.

Il veicolo a base di ricinoleato sarà preferibilmente presente nella formulazione in una proporzione di almeno il 30% in peso per volume di formulazione, idealmente almeno il 40% oppure almeno il 50% in peso per volume di formulazione.

Una persona esperta comprenderà che l'alcool farmaceuticamente accettabile avrà una qualità che soddisferà gli standard della farmacopea (come descritto nelle farmacopee US, Britannica, Europea e Giapponese) e che conterrà una certa quantità di acqua e possibilmente altri solventi organici, per esempio etanolo nella farmacopea US contiene non meno del 94,9% in volume e non più del 96,0% in volume di etanolo quando misurato a 15,56°C. L'alcool disidratato nella farmacopea US contiene non meno del 99,5% di etanolo in volume quando misurato a 15,56°C.

Concentrazioni preferite del solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile presente in qualsiasi delle formulazioni precedenti sono almeno il 5% p/v, almeno l'8% p/v, almeno il 10% p/v, almeno l'll% p/v, almeno il 12% p/v, almeno il 13% p/v, almeno il 15% p/v, almeno il 16% p/v, almeno il 17% p/v, almeno il 18% p/v, almeno il 19% p/v, almeno il 20% p/v. Concentrazioni massime preferite del solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile sono il 60% p/v o meno, il 50% p/v o meno, il 45% p/v o meno, il 40% p/v o meno, il 35% p/v o meno, il 30% p/v o meno e il 25% p/v o meno. Una concentrazione preferita è del 15% p/v. Campi preferiti del solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile presente in qualsiasi delle formulazioni precedenti vengono scelti da qualsiasi valore minimo o massimo suddescritto e sono preferibilmente: 5-60% p/v, 7-55% p/v, 5-50% p/v, 10-50% p/v, 10-45% p/v, 10-40% p/v, 10-35% p/v, 10-30% p/v, 10-25% p/v, 12-25% p/v, 12-22% p/v, 12-20% p/v, 12-18% p/v, 13-17% p/v e idealmente 14-16% p/v. Preferibilmente il solvente a base di estere è benzoato di benzile, più preferibilmente a circa 15% p/v.

Una persona esperta comprenderà che il solvente a base di estere acquoso farmaceuticamente accettabile avrà una qualità che soddisfa gli standard della farmacopea (come descritto nelle farmacopee US, Britannica, Europea e Giapponese).

Combinazioni preferite di alcool farmaceuticamente accettabile e solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile nella formulazione sono esposte in seguito.

, ,

Con l'uso del termine veicolo a base di ricinoleato, intendiamo un olio che ha una quantità (almeno il 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% oppure 95% p/v) della sua composizione come trigliceridi di acido ricinoleico. Il veicolo a base di ricinoleato può essere un olio sintetico, oppure convenientemente è olio di ricino, idealmente secondo gli standard della farmacopea come descritto in precedenza.

Abbiamo sorprendentemente trovato che le formulazioni precedenti dell'invenzione provvedono, dopo iniezione intramuscolare, al rilascio soddisfacente di fulvestrant per un periodo di tempo prolungato.

Questa scoperta è certamente sorprendente per le seguenti ragioni.

1. In precedenza sono state valutate dai richiedenti iniezioni intramuscolari di fulvestrant in forma di sospensione acquosa. Abbiamo trovato estesa irritazione locale del tessuto nel sito di iniezione, come pure un profilo di rilascio scadente. Si ritiene che 1'irritazione/inf laminazione del tessuto sia dovuta alla presenza di fulvestrant in forma di particelle solide. Il profilo di rilascio sembra essere determinato dall'estensione dell'infiammazione/irritazione presente nel sito di iniezione e questo è variabile e difficile da controllare. Anche la velocità di rilascio del fulvestrant non è sufficientemente elevata da essere clinicamente significativa.

2. Le nostre scoperte da studi usando alcool benzilico marcato con 14C hanno mostrato che si dissipa rapidamente dal sito di iniezione e viene allontanato dal corpo entro 24 ore dalla somministrazione .

Si può presumere che 1'etanolo si dissiperà in modo altrettanto rapido, se non più rapidamente, dal sito di iniezione.

È noto che il benzoato di benzile viene metabolizzato mediante coniugazione a glieina per formare acido ippurico mediante il fegato limano ed escreto nell 'urina, Martindale: The Extra Pharmacopoeia 32nd ed., pag. 1103 e, quindi, è improbabile che il benzoato di benzile, quando usato, sia presente nel sito di iniezione durante tutto il periodo di rilascio prolungato.

Abbiamo trovato che, nonostante la rapida eliminazione degli eccipienti di solubilizzazione addizionali, cioè l'alcool e il solvente non acquoso a base di estere farmaceuticamente accettabile, dal veicolo della formulazione e dal sito di iniezione dopo l'iniezione della formulazione, il rilascio prolungato a livelli terapeuticamente significativi di fulvestrant per un periodo prolungato, può venire ottenuto mediante la formulazione dell'invenzione.

Con l'uso dell'espressione "livelli terapeuticamente efficaci" intendiamo che si ottengono concentrazioni nel plasma del sangue di almeno 2,5 ngml<-1>, idealmente almeno 3 ngml<-1>, almeno 8,5 ngml<-1>, e fino a 12 ngml<-1 >di fulvestrant nel paziente. Preferibilmente, i livelli nel plasma del sangue possono essere minori di 15 ngml<-1>.

Con l'uso dell'espressione "rilascio prolungato" intendiamo che si ottengono almeno due settimane, almeno tre settimane, e, preferibilmente, almeno quattro settimane di rilascio continuo di fulvestrant. In una caratteristica preferita, il rilascio prolungato viene ottenuto per 36 giorni. Preferibilmente, il rilascio prolungato di fulvestrant viene ottenuto per almeno 2-5 settimane e più preferibilmente per i seguenti periodi (settimane) 2,5-5, 2,5-4, 3-4, 3,5-4 e molto preferibilmente per almeno circa 4 settimane.

Si comprenderà che il medico curante può desiderare somministrare l'iniezione intramuscolare in una dose suddivisa, cioè una formulazione di 5 mi viene somministrata sequenzialmente in due iniezioni separate di 2,5 mi, questa è una ulteriore caratteristica dell'invenzione.

La semplice solubilizzazione del fulvestrant in una formulazione liquida a base di olio non è una previsione di un buon profilo di rilascio o mancanza di precipitazione del farmaco dopo l'iniezione nel sito di iniezione.

La Tabella 3 mostra la solubilità del fulvestrant in un veicolo a base di olio di ricino contenente inoltre alcoli come etanolo e alcool benzilico con o senza benzoato di benzile. I risultati mostrano chiaramente l'effetto positivo del benzoato di benzile sulla solubilità del fulvestrant in olio di ricino, nonostante il fulvestrant abbia una solubilità minore in benzoato di benzile rispetto all'alcool oppure all'olio di ricino.

Tabella 3

EFFETTO DEL BENZOATO DI BENZILE SULLA SOLUBILITÀ DEL FULVESTRANT IN OLIO DI RICINO A 25°C

% p/v

Etanolo (96%) 5 5 10 IO 10 10 15 15

Alcool benzilico 5 5 5 5 10 10 15 15 Benzoato di benzile 15 15 15 15

Olio di ricino a 100· a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 27 36 46 54 45 65 76 102 Solubilità del fulvestrant [mgml1)

La Tabella 4 seguente mostra la solubilità del

fulvestrant in un campo di formulazioni a base di

olio che contengono le stesse quantità di alcool e

benzoato di benzile, ma in cui viene cambiato

l'olio. I dati mostrano anche la solubilità del

fulvestrant dopo rimozione degli alcoli.

Tabella 4

Confronti di solubilità di fulvestrant in formulazioni a base di olio con e senza alcoli

<a) Veicolo completo. Formulazioni costituite da etanolo [96%] (10%), alcool benzilico (10%) e benzoato di benzile (15%) portate a volume con l'olio indicato. Si aggiunge fulvestrant in eccesso a ciascuna miscela di solvente e si determina la solubilità.

Effetto della formulazione sulla precipitazione di fulvestrant nel sito di iniezione

0, , +, ++ = Grado di precipitazione (nessuno, medio, moderato, grave)

a Formulazioni costituite da fulvestrant (5%), etanolo [96%] (10%), alcool benzilico e benzoato di benzile (15%) portate a volume con l'olio indicato. b Cristalli principalmente grandi a forma di ago. c Aghi piccoli e/oppure fasci di grani.

La precipitazione del fulvestrant ed il profilo di rilascio sono stati determinati con le formulazioni precedenti in uno studio in vivo su conigli.

La Figura 1 mostra il profilo di rilascio in vivo delle quattro formulazioni ottenute dalla seconda parte della Tabella 4 e mostra l'effetto del componente olio fisso sul profilo nel plasma di fulvestrant per cinque giorni dopo la somministrazione intramuscolare in conigli (dati normalizzati a 50 mg per 3 kg; media data; numero di animali per punto di tempo = 8, campioni di plasma valutati per il contenuto di fulvestrant usando la rilevazione lc-ms/ms dopo estrazione con solvente). Come si può vedere, la formulazione a base di olio di ricino ha mostrato un profilo di rilascio particolarmente regolare senza evidenza di precipitazione di fulvestrant nel sito di iniezione.

Quindi, presentiamo come ulteriore caratteristica dell'invenzione una formulazione farmaceutica a rilascio prolungato adatta per l'iniezione intramuscolare comprendente fulvestrant; 35% (preferibilmente 30% oppure idealmente 25%) o meno in peso di un alcool farmaceuticamente accettabile per volume di formulazione, almeno l'l% (preferibilmente almeno il 5% o idealmente il 10%) in peso di un solvente non acquoso a base di estere farmaceuticamente accettabile miscibile in un veicolo a base di ricinoleato per volume di formulazione e una quantità sufficiente di un veicolo a base di ricinoleato, tenendo in considerazione l'aggiunta di qualsiasi ulteriore eccipiente opzionale farmaceuticamente accettabile, in modo da preparare una formulazione di almeno 45 mgml<-1 >di fulvestrant.

Una ulteriore caratteristica dell'invenzione è una formulazione farmaceutica adatta per l'iniezione intramuscolare, come definita in precedenza, per l'uso in terapia medica.

Una ulteriore caratteristica dell'invenzione è un procedimento per il trattamento di malattie benigne o maligne del seno o dell'apparato riproduttivo, preferibilmente il trattamento del cancro del seno, mediante somministrazione ad un uomo che ne necessita di tale trattamento mediante iniezione intramuscolare di una formulazione farmaceutica a rilascio prolungato a base di un veicolo di ricinoleato comprendente almeno 45 mgml<-1 >di fulvestrant, 35% (preferibilmente 30% oppure idealmente 25%) o meno in peso di un alcool farmaceuticamente accettabile per volume di formulazione, almeno l'l% (preferibilmente almeno il 5% oppure idealmente il 10% in peso di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile, miscibile in un veicolo a base di ricinoleato, per volume di formulazione .

Preferibilmente si somministrano 5 mi dell'iniezione intramuscolare .

Una ulteriore caratteristica dell'invenzione consiste nell'uso di fulvestrant nella preparazione di una formulazione farmaceutica come suddescritta, per il trattamento di una malattia benigna o maligna del seno oppure dell'apparato riproduttivo, preferibilmente per il trattamento del cancro del seno.

Si possono usare eccipienti addizionali comunemente usati nel campo della formulazione comprendenti, per esempio, un conservante antiossidante, un colorante o un tensioattivo. Un eccipiente opzionale preferito è un tensioattivo.

Come suddescritto, il fulvestrant è utile nel trattamento di indicazioni dipendenti da estrogeno come cancro del seno e condizioni ginecologiche, come endometriosi .

Oltre al fulvestrant un altro tipo simile di molecole è attualmente sotto studio clinico. SH-646 ( -fluoro-7a-(14, 14,15,15,15-pentaf luoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil) estra-1, 3,5(10)-triene-3, -άϊο1ο) è anche presumibilmente un composto con la stessa modalità di azione del fulvestrant ed ha una struttura chimica molto simile. Si ritiene che il composto condividerà anche con il fulvestrant proprietà fisiche simili e quindi la presente invenzione avrà anche applicazione con questo composto .

Una ulteriore caratteristica dell'invenzione è una formulazione farmaceutica adatta per l'iniezione intramuscolare comprendente -fluoro-7a-(14, 14,15,15,15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil)estra-1,3,5 (10)-trien-3,17β-άϊο1ο, 35% in peso o meno di un alcool farmaceuticamente accettabile per volume di formulazione, almeno l'l% in peso di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile, miscibile con un veicolo a base di ricinoleato, per volume di formulazione e una quantità sufficiente di veicolo a base di ricinoleato in modo da preparare una formulazione di almeno 45 mgml<-1 >di fluoro-7a- (14,14,15,15,15-pentafluoro-6-metil-10-tia-6-azapentadecil) estra-1,3,5(10)-trien-3 ,17β-diolo.

Ulteriori caratteristiche dell'invenzione sono quelle descritte in precedenza, ma in cui il fulvestrant viene sostituito con SH-646.

Esempio di formulazione

Il fulvestrant viene miscelato con alcool e alcool benzilico, agitando fino a completa dissoluzione. Si aggiunge benzoato di benzile e la soluzione viene portata al peso finale con olio di ricino e agitata (per convenienza si usa il peso anziché il volume usando il rapporto fra peso e volume). La massa della soluzione viene coperta con azoto. La soluzione viene sterilizzata mediante filtrazione usando uno o due filtri con porosità di 0,2 μm. Il filtrato sterile viene mantenuto sotto uno strato di azoto quando viene caricato, in condizioni asettiche, in contenitori primari sterili lavati e privi di pirogeno, per esempio fiale o siringhe precaricate. Nella confezione primaria si include un eccesso di materiale per facilitare la rimozione del volume della dose. Le confezioni primarie vengono coperte con azoto sterile prima di venire sigillate in modo asettico.

Si veda anche il seguente schema di flusso del procedimento.

Le quantità di ciascun componente della formulazione vengono scelte in base alla specifica della formulazione richiesta, esempi sono descritti in precedenza. Per esempio, si aggiungono quantità di ciascun componente per preparare una formulazione che contiene

10% in peso per volume di alcool benzilico 10% in peso per volume di etanolo

15% in peso per volume di benzoato di benzile 250 mg di fulvestrant per 5 mi di formulazione finita

e la quantità rimanente come olio di ricino.

DIAGRAMMA DI FLUSSO DI PREPARAZIONE

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Formulazione farmaceutica comprendente fulvestrant in un veicolo a base di ricinoleato, un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile e un alcool farmaceuticamente accettabile, in cui la formulazione è adatta per la somministrazione intramuscolare e per ottenere una concentrazione di fulvestrant nel plasma del sangue terapeuticamente significativa per almeno 2 settimane.
2. Formulazione farmaceutica adatta per l'iniezione intramuscolare comprendente fulvestrant, 30% in peso o meno di un alcool farmaceuticamente accettabile per volume di formulazione, almeno l'l% in peso di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile, miscibile in un veicolo a base di ricinoleato, per volume di formulazione e una quantità sufficiente di un veicolo a base di ricinoleato, in modo da preparare una formulazione che sia in grado, dopo iniezione, di raggiungere una concentrazione di fulvestrant nel plasma sanguigno terapeuticamente significativa per almeno 2 settimane.
3. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui la concentrazione di fulvestrant raggiunta nel plasma sanguigno è di almeno 2,5 ngml<-1 >per almeno 2 settimane.
4. Formulazione farmaceutica adatta per l'iniezione intramuscolare, comprendente fulvestrant, il 30% in peso o meno di un alcool farmaceuticamente accettabile per volume di formulazione, almeno l'l% in peso di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile, miscibile in un veicolo a base di ricinoleato, per volume di formulazione e una quantità sufficiente di un veicolo a base di ricinoleato in modo da preparare una formulazione di almeno 45 mgml<-1 >di fulvestrant .
5. Formulazione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1 a 4, che contiene il 25% p/v o meno di un alcool farmaceuticamente accettabile.
6. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, che contiene il 20% p/v o meno di un alcool farmaceuticamente accettabile.
7. Formulazione farmaceutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 6, che contiene il 60% p/v o meno di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile.
8. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, che contiene il 50% p/v o meno di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile.
9. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, che contiene il 45% p/v o meno di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile.
10. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, che contiene il 40% p/v o meno di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile.
11. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, che contiene il 35% p/v o meno di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile.
12. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, che contiene il 30% p/v o meno di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile.
13. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, che contiene il 25% p/v o meno di un solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile .
14. Formulazione farmaceutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 13, in cui l'alcool farmaceuticamente accettabile è una miscela di etànolo e alcool benzilico.
15. Formulazione farmaceutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 14, in cui il solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile viene scelto da benzoato di benzile, oleato di etile, isopropilmiristato, isopropilpalmitato oppure una miscela di qualsiasi di questi.
16. Formulazione farmaceutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 15, in cui il solvente a base di estere non acquoso farmaceuticamente accettabile è benzoato di benzile.
17. Formulazione farmaceutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 16, in cui il volume totale della formulazione è 6 mi o meno, e la concentrazione di fulvestrant è di almeno 45 mgml"1.
18. Formulazione farmaceutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 13, in cui la quantità totale di fulvestrant nella formulazione è di 250 mg o più, e il volume totale della formulazione è di 6 mi o meno .
19. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 18, in cui la quantità totale di fulvestrant nella formulazione è di 250 mg e il volume totale della formulazione è da 5 mi a 5,25 mi.
20. Formulazione farmaceutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1-19, in cui l'alcool farmaceuticamente accettabile è una miscela del 10% in peso di etanolo per volume di formulazione, 10% in peso di alcool benzilico per volume di formulazione e 15% in peso di benzoato di benzile per volume di formulazione e il veicolo a base di ricinoleato è olio di ricino.
21. Formulazione farmaceutica adatta per l'iniezione intramuscolare, secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 20, per l'uso in terapia medica.
22. Uso di fulvestrant nella preparazione di una formulazione farmaceutica, secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 20, per il trattamento di una malattia benigna o maligna del seno oppure dell'apparato riproduttivo.