RU2263507C2 - Композиция фульвестранта - Google Patents

Композиция фульвестранта Download PDF

Info

Publication number
RU2263507C2
RU2263507C2 RU2002121507/15A RU2002121507A RU2263507C2 RU 2263507 C2 RU2263507 C2 RU 2263507C2 RU 2002121507/15 A RU2002121507/15 A RU 2002121507/15A RU 2002121507 A RU2002121507 A RU 2002121507A RU 2263507 C2 RU2263507 C2 RU 2263507C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
fulvestrant
composition
composition according
Prior art date
Application number
RU2002121507/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002121507A (ru
RU2263507C9 (ru
Inventor
Джон Рэймонд ЭВАНС (GB)
Джон Рэймонд ЭВАНС
Розалинд Урсула ГРАНДИ (GB)
Розалинд Урсула ГРАНДИ
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26243352&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2263507(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2002121507A publication Critical patent/RU2002121507A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2263507C2 publication Critical patent/RU2263507C2/ru
Publication of RU2263507C9 publication Critical patent/RU2263507C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin

Abstract

Фармацевтическая композиция обладает антиэстрогенным эффектом. Композиция включает фульвестрант в рицинолеатном носителе, фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель и фармацевтически приемлемый спирт. Композиция адаптирована для внутримышечного введения и поддерживает терапевтически значимую концентрацию фульвестранта в плазме крови в течение по меньшей мере 2 недель. Композиция после внутримышечной инъекции обеспечивает удовлетворительное высвобождение фульвестранта в течение продолжительного времени. 9 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, адаптированной для введения путем инъекции, которая содержит соединение 7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-диол, более конкретно к композиции, адаптированной для введения путем инъекции, которая содержит соединение 7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-диол в растворе в рицинолеатном носителе, который дополнительно содержит по меньшей мере один спирт и неводный сложноэфирный растворитель, который способен смешиваться с рицинолеатным носителем.
Эстрогенная депривация является фундаментальным принципом при лечении многих доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы и половых путей. У женщин в пременопаузе это достигается устранением функции яичников путем хирургическим, радиотерапевтическим или медикаментозным путем, а у женщин в постменопаузе - применением ингибиторов ароматазы.
Альтернативным подходом к выключению эстрогенов является противодействие эстрогенам с помощью антиэстрогенов. Они представляют собой лекарственные средства, которые связываются и конкурируют за рецепторы эстрогенов (ER), которые имеются в ядрах чувствительной к эстрогенам ткани. Обычные нестероидные антиэстрогены, такие как тамоксифен, эффективно конкурируют за связывание с ER, но их эффективность часто ограничена частичным агонизмом, который они демонстрируют, что приводит к неполной блокаде эстрогенопосредованной активности (Furr and Jordan 1984, May and Westley 1987).
Способность нестероидных антиэстрогенов проявлять агонистические свойства навела на мысль о поиске новых соединений, которые связывали бы ER с высокой аффинностью, не активируя никаких нормальных транскрипциональных гормональных ответов и последующих манифестаций эстрогенов. Указанные молекулы должны быть "чистыми" антиэстрогенами, которые четко отличаются от подобных тамоксифену лигандов и способны полностью устранять трофические эффекты эстрогенов. Указанные соединения называют даун-регуляторами рецепторов эстрогенов (E.R.D.). Логическое обоснование для разработки и испытания новых, чистых, антиэстрогенов описано у Bowler et al. 1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990с. Wakeling and Bowler 1987, 1988.
Стероидные аналоги эстрадиола с алкилсульфинильной боковой цепью в положении 7α послужили первыми примерами соединений, лишенных эстрогенной активности (Bowler et al. 1989). Один из них, 7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-диол, был выбран для интенсивного изучения на основании его чистой антагонистической в отношении эстрогенов активности и имел достоверно более высокую антиэстрогенную эффективность по сравнению с другими доступными антиэстрогенами. Исследования in vitro и ранний клинический опыт применения 7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-диола подстегнули интерес к разработке указанного лекарственного средства в качестве терапевтического агента для применения по эстрогензависимым показаниям, таким как рак молочной железы и некоторые доброкачественные гинекологические состояния.
7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-диол, или ICI 182780, получил международное непатентованное название фульвестрант, которое используется далее в настоящем документе. В название фульвестрант авторы настоящего изобретения включают его фармацевтически приемлемые соли и любые возможные сольваты.
Фульвестрант связывается с ER с аффинностью, подобной аффинности эстрадиола, и полностью блокирует действие эстрадиола, стимулирующее рост клеток опухоли молочной железы человека in vitro; он является более мощным и более эффективным, чем тамоксифен, с этой точки зрения. Фульвестрант полностью блокирует утеротропное действие эстрадиола у крыс, мышей и обезьян, а также блокирует утеротропное действие тамоксифена.
Поскольку фульвестрант не имеет эстрогеноподобного стимулирующего действия, которое характерно для клинически доступных антиэстрогенов, таких как тамоксифен или торемифен, он может предложить улучшенное терапевтическое действие, которое отличается более быстрой, полной или продолжительной регрессией опухоли; более низкой частотой или скоростью развития резистентности к лечению и уменьшением инвазивности опухоли.
У интактных взрослых крыс с помощью фульвестранта достигается максимальная регрессия матки при такой дозе, которая не влияет неблагоприятным образом на плотность костей или не ведет к повышению секреции гонадотропина. Если это верно и для людей, эти открытия могут представлять крайнюю важность для клинической практики. Снижение плотности кости ограничивает продолжительность эстрогенной депривации при эндометриозе. Фульвестрант не блокирует ER гипоталамуса. Выключение эстрогенов также вызывает или обостряет приливы и другие симптомы менопаузы; фульвестрант не будет вызывать указанные эффекты, поскольку он не проходит через гематоэнцефалический барьер.
Европейская патентная заявка №0138504 описывает некоторые стероидные производные, которые являются эффективными антиэстрогенными агентами. Описание включает в себя информацию, которая относится к получению стероидных производных. В частности, в примере 35 описано соединение 7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17β-диол, которое конкретно указано в п.4 формулы изобретения. Описано также, что соединения указанного изобретения могут изготавливаться для использования в форме фармацевтической композиции, включающей в себя стероидное производное согласно указанному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Указано, что композиция может быть в форме, подходящей для перорального или парентерального введения.
Фульвестрант демонстрирует, как и другие соединения на стероидной основе, определенные физические свойства, которые могут делать затруднительным изготовление указанных соединений в виде композиции. Фульвестрант является особенно липофильной молекулой, даже по сравнению с другими стероидными соединениями, а его растворимость в воде является крайне низкой и составляет приблизительно 10 нгмл-1 (это оценка по системе смеси вода/растворитель и растворенное вещество, поскольку измерения столь малой величины невозможно осуществить в системе только вода - растворенное вещество).
В настоящее время в продаже имеется ряд композиций стероидов с замедленным высвобождением, предназначенных для инъекций. Обычно в указанных композициях в качестве растворителя используется масло, и могут присутствовать также добавочные наполнители. Ниже, в таблице 1, описано несколько имеющихся в продаже композиций с замедленным высвобождением, предназначенных для инъекций.
В композициях, представленных в таблице 1, используется ряд различных масел для солюбилизации соединения, а также используются добавочные наполнители, такие как бензилбензоат, бензиловый спирт и этанол. Объемы масла, необходимые для солюбилизации стероидного активного ингредиента, небольшие. Достигается продолжительное высвобождение в течение периода времени от 1 до 8 недель.
Figure 00000002
Figure 00000003
В примере 3 US 5183814 описана композиция фульвестранта для инъекций на масляной основе, которая включает в себя 50 мг фульвестранта, 400 мг бензилового спирта и касторовое масло в количестве, достаточном для доведения объема раствора до 1 мл. Производство композиции, описанной в US 5183814, в промышленном масштабе будет осложнено высокой концентрацией спирта. Таким образом, существует необходимость снижения концентрации спирта в композициях фульвестранта, и, в то же время, необходимость предотвращения осаждения фульвестранта из композиции.
В таблица 2 показана растворимость фульвестранта в ряде различных растворителей.
Таблица 2
Растворимость фульвестранта
РАСТВОРИТЕЛЬ РАСТВОРИМОСТЬ (мгмл-1 при 25°С
Вода 0,001
Арахисовое масло 0,45
Кунжутное масло 0,58
Касторовое масло 20
Миглиол 810 3,06
Миглиол 812 2,72
Этилолеат 1,25
Бензилбензоат 6,15
Изопропилмиристат 0,80
Span 85 (поверхностно-активный агент) 3,79
Этанол >200
Бензиловый спирт >200
Как можно видеть, фульвестрант значительно лучше растворяется в касторовом масле, чем в любом из других испытанных масел. Более выраженная растворяющая способность касторового масла в отношении стероидных соединений известна и приписывается большому количеству гидроксильных групп рицинолеиновой кислоты, которая является главной составляющей жирных кислот в триглицеридах, имеющихся в касторовом масле (см. Riffkin et al. J. Pharm. Sci., (1964), 53, 891).
Однако даже при использовании самого лучшего растворителя на масляной основе, касторового масла, авторы настоящего изобретения установили, что невозможно растворить фульвестрант только в растворителе на масляной основе таким образом, чтобы добиться достаточно высокой концентрации для введения пациенту дозы в малом объеме инъекции, а также терапевтически значимой скорости высвобождения. Для того, чтобы добиться терапевтически значимой скорости высвобождения, нужное количество фульвестранта потребует большого объема композиции, по меньшей мере, 10 мл. Это вынуждает врача инъецировать слишком большой объем композиции, чтобы ввести дозу, достаточно высокую, чтобы лечить человека.
Современные руководства рекомендуют внутримышечно инъецировать не более 5 мл жидкости за одну инъекцию. Фармакологически активные дозы, которые требуются для пролонгированной композиции фульвестранта длительного действия, составляют приблизительно 250 мл. Следовательно, при растворении в касторовом масле необходимо вводить фульвестрант по меньшей мере в 10 мл касторового масла.
Можно использовать добавление органических растворителей, в которых фульвестрант легко растворяется и которые способны смешиваться с касторовым маслом, таких как спирт. Путем добавления высоких концентраций спирта можно добиться концентраций фульвестранта в композиции с касторовым маслом >50 мгмл-1, что дает объемы инъекции <5 мл - см. таблицу 3, ниже. Авторы неожиданно установили, что включение неводного сложноэфирного растворителя, который способен смешиваться с касторовым маслом, и спирта удивительным образом облегчает растворение фульвестранта до концентрации по меньшей мере 50 мгмл-1 - см. таблицу 3, ниже. Это открытие удивительно, поскольку растворимость фульвестранта в неводных сложноэфирных растворителях - см. таблицу 2, выше значительно ниже растворимости фульвестранта в спирте. Растворимость фульвестранта также ниже в неводных сложноэфирных растворителях, чем растворимость фульвестранта в касторовом масле.
Таким образом, авторы предлагают в качестве изобретения фармацевтическую композицию, включающую в себя фульвестрант (предпочтительно фульвестрант присутствует в количестве 3-10% мас./об., 4-9% мас./об., 4-8% мас./об., 4-7% мас./об., 4-6% мас./об. и наиболее предпочтительно в количестве приблизительно 5% мас./об.) в рицинолеатном носителе, фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель и фармацевтически приемлемый спирт; указанная композиция адаптирована для внутримышечного введения и поддерживает терапевтически значимую концентрацию фульвестранта в плазме крови в течение по меньшей мере 2 недель.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в себя фульвестрант, которая адаптирована для внутримышечной инъекции человеку и которая способна после инъекции поддерживать терапевтически значимую концентрацию фульвестранта в плазме крови в течение по меньшей мере 2 недель.
Другие аспекты настоящего изобретения включают в себя фармацевтическую композицию, адаптированную для внутримышечной инъекции, которая включает в себя фульвестрант, 30% или менее массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, по меньшей мере 1% массы фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, способного смешиваться с рицинолеатным носителем, на объем композиции, и такое количество рицинолеатного носителя, которое достаточно для изготовления композиции, способной после инъекции поддерживать терапевтически значимую концентрацию фульвестранта в плазме крови в течение по меньшей мере 2 недель.
Другие аспекты настоящего изобретения включают в себя фармацевтическую композицию, адаптированную для внутримышечной инъекции, которая включает в себя фульвестрант, 35% (предпочтительно 30% и, в идеале, 25%) или менее массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, по меньшей мере 1% (предпочтительно по меньшей мере 5% или, в идеале, 10%) массы фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, способного смешиваться с рицинолеатным носителем, на объем композиции, и такое количество рицинолеатного носителя, которое достаточно для изготовления композиции с концентрацией фульвестранта по меньшей мере 45 мгмл-1.
Во избежание любых сомнений при использовании термина "% массы на объем композиции" для составляющих компонентов композиции авторы под указанным термином подразумевают, что в единице объема композиции будет представлен определенный процент составляющего компонента по массе, например, 1% массы на объем композиции будет содержать в 100 мл объема композиции 1 г составляющего компонента. Для иллюстрации:
% компонента × на объем композиции масса компонента × в 1 мл композиции
30% 300 мг
20% 200 мг
10% 100 мг
5% 50 мг
1% 10 мг
Предпочтительными фармацевтическими композициями согласно изобретению являются композиции, описанные выше, в которых:
1. Общий объем композиции составляет 6 мл или менее, а концентрация фульвестранта составляет по меньшей мере 45 мгмл-1.
2. Общее количество фульвестранта в композиции составляет 250 мг или более, а общий объем композиции составляет 6 мл или менее.
3. Общее количество фульвестранта в композиции составляет 250 мг, а общий объем композиции составляет 5-5,25 мл.
Ценно, что в композицию можно включить дополнительное количество композиции, чтобы дать возможность лечащему врачу или лицу, осуществляющему уход за больным, вводить требующуюся дозу. Следовательно, когда требуется доза 5 мл, будет оценен тот факт, что в композиции будет также излишек до 0,25 мл, предпочтительно до 0,15 мл. Обычно композиция будет находиться во флаконе или заранее наполненном шприце, предпочтительно в заранее наполненном шприце, содержащем стандартную дозу композиции, как описано в настоящем документе, что также представляет собой аспекты настоящего изобретения.
Предпочтительные концентрации фармацевтически приемлемого спирта, присутствующего в любой из описанных выше композиций, составляют по меньшей мере 3% мас./об., по меньшей мере 5% мас./об., по меньшей мере 7% мас./об., по меньшей мере 10% мас./об., по меньшей мере 11% мас./об., по меньшей мере 12% мас./об., по меньшей мере 13% мас./об., по меньшей мере 14% мас./об., по меньшей мере 15% мас./об. и предпочтительно по меньшей мере 16% мас./об. Предпочтительные максимальные концентрации фармацевтически приемлемого спирта в композиции составляют 28% мас./об. или менее, 22% мас./об. или менее и 20% мас./об. или менее. Предпочтительные пределы концентрации фармацевтически приемлемого спирта, присутствующего в любой из описанных выше композиций, выбираются из любой минимальной или максимальной величины, описанной выше, и предпочтительно составляют 3-35% мас./об., 4-35% мас./об., 5-35% мас./об./ 5-32% мас./об., 7-32% мас./об., 10-30% мас./об./ 12-28% мас./об., 15-25% мас./об., 17-23% мас./об., 18-22% мас./об. и, в идеале, 19-21% мас./об.
Фармацевтически приемлемый спирт может состоять из одного спирта или смеси двух или более спиртов, предпочтительно из смеси двух спиртов. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми спиртами для парентерального введения являются этанол, бензиловый спирт или смесь этанола и бензилового спирта; предпочтительно этанол и бензиловый спирт присутствуют в композиции в тех же мас./об. количествах. Предпочтительно смесь спиртов содержит 10% мас./об. этанола и 10% мас./об. бензилового спирта.
Фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель может состоять из одного или смеси двух или более фармацевтически приемлемых неводных сложноэфирных растворителей, предпочтительно из одного. Предпочтительно фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель для парентерального введения выбирают из бензилбензоата, этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата или любой их смеси.
Рицинолеатный носитель предпочтительно должен быть представлен в композиции в пропорции по меньшей мере 30% массы на объем композиции, в идеале, по меньшей мере 40% или по меньшей мере 50% массы на объем композиции.
Специалисту будет понятно, что фармацевтически приемлемый спирт должен быть такого качества, которое отвечает стандартам фармакопеи (таким, которые описаны в фармакопеях США, Великобритании, Европы и Японии), и в качестве такового будет содержать некоторое количество воды и, возможно, других органических растворителей, например, этанол в Фармакопее США содержит не менее 94,9% по объему и не более 96,0% по объему этанола, по результатам измерения при 15,56°С. Обезвоженный спирт в Фармакопее США содержит не менее 99,5% этанола по объему, по результатам измерения при 15,56°С.
Предпочтительные концентрации фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, присутствующего в любой из описанных выше композиций, составляют по меньшей мере 5% мас./об., по меньшей мере 8% мас./об., по меньшей мере 10% мас./об., по меньшей мере 11% мас./об., по меньшей мере 12% мас./об., по меньшей мере 13% мас./об., по меньшей мере 15% мас./об., по меньшей мере 16% мас./об., по меньшей мере 17% мас./об., по меньшей мере 18% мас. /об., по меньшей мере 19% мас. /об. и по меньшей мере 20% мас./об. Предпочтительные максимальные концентрации фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя составляют 60% мас./об. или менее, 50% мас./об. или менее, 45% мас./об. или менее, 40% мас./об. или менее, 35% мас./об. или менее, 30% мас./об. или менее и 25% мас./об. или менее. Предпочтительные пределы концентрации фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, присутствующего в любой из описанных выше композиций, выбираются из любой минимальной или максимальной величины, описанной выше, и предпочтительно составляют 5-60% мас./об., 7-55% мас./об., 8-50% мас./об., 10-50% мас./об., 10-45% мас./об., 10-40% мас./об., 10-35% мас./об., 10-30% мас./об., 10-25% мас./об., 12-25% мас./об., 12-22% мас./об., 12-20% мас./об., 12-18% мас./об., 13-17% мас./об. и, в идеале, 14-16% мас./об. Предпочтительно сложноэфирный растворитель представляет собой бензилбензоат, наиболее предпочтительно с концентрацией 15% мас./об.
Специалисту будет понятно, что фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель должен быть такого качества, которое отвечает стандартам фармакопеи (таким, которые описаны в фармакопеях США, Великобритании, Европы и Японии).
Предпочтительные комбинации фармацевтически приемлемого спирта и фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя в композиции перечислены ниже:
Фармацевтически приемлемый спирт (% мас./об.) Фармацевтически приемлемый неводный сложный эфир (% мас./об.)
10-30 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 13-17 и, в идеале, 14-16
17-23 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 13-17 и, в идеале, 14-16
3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7-32, 10-30, 12-28, 15-25, 17-23, 18-22 и, в идеале, 19-21 10-35
3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7-32, 10-30, 12-28, 15-25, 17-23, 18-22 и, в идеале, 19-21 12-18
этанол и бензиловый спирт, наиболее предпочтительно каждый приблизительно 10% бензилбензоат, наиболее предпочтительно приблизительно 15%
Используя термин "рицинолеатный носитель", авторы подразумевают масло, которое имеет в качестве части (по меньшей мере, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% мас./об.) своего состава триглицериды рицинолеиновой кислоты. Рицинолеатный носитель может представлять собой синтетическое масло или, что удобно, представляет собой касторовое масло, в идеале, соответствующее стандартам фармакопеи, как описано выше.
Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что описанные выше композиции согласно изобретению после внутримышечной инъекции обеспечивают удовлетворительное высвобождение фульвестранта в течение продолжительного периода времени.
Это открытие было неожиданным по следующим причинам.
1. Ранее заявители изучали внутримышечные инъекции фульвестранта в виде водной суспензии. Авторы выявили обширное местное раздражение тканей в месте инъекции, а также плохое высвобождение. Полагают, раздражение/воспаление тканей происходит из-за присутствия фульвестранта в форме твердых частиц. Профиль высвобождения, как представляется, определялся распространенностью воспаления/раздражения в месте инъекции, которая была изменчивой и трудно контролируемой. Также скорость высвобождения фульвестранта была недостаточно высокой, чтобы быть клинически значимой.
2. Исследования авторов с использованием бензилового спирта, меченного 14С, показали, что он быстро рассеивается из места инъекции и удаляется из организма в течение 24 часов после введения.
Ожидалось, что этанол будет по меньшей мере так же быстро рассеиваться, если не быстрее, из места инъекции.
Известно, что бензилбензоат метаболизируется печенью человека путем конъюгации с глицином с образованием гиппуровой кислоты и выделяется с мочой - Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 32-e издание, страница 1103, и, следовательно, маловероятно, что бензилбензоат присутствует в месте инъекции в течение всего увеличенного периода высвобождения.
Авторы настоящего изобретения установили, что, несмотря на быструю элиминацию дополнительных солюбилизирующих наполнителей, т.е. спирта и фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, из носителя композиции и места инъекции после инъецирования композиции, продленное высвобождение фульвестранта на терапевтически значимых уровнях в течение увеличенного периода времени все равно достигается с помощью композиции по настоящему изобретению.
Используя термин "терапевтически значимые уровни", авторы подразумевают, что у пациента достигаются концентрации фульвестранта в плазме крови по меньшей мере 2,5 нгмл-1, в идеале, по меньшей мере 3 нгмл-1, по меньшей мере 8,5 нгмл-1, и до 12 нгмл-1. Предпочтительные уровни в плазме крови должны составлять менее 15 нгмл-1.
Используя термин "продленное высвобождение", авторы подразумевают, что достигается непрерывное высвобождение фульвестранта в течение по меньшей мере двух недель, по меньшей мере трех недель и предпочтительно по меньшей мере четырех недель. В предпочтительном аспекте настоящего изобретения продленное высвобождение достигается в течение 36 дней. Предпочтительно продленное высвобождение фульвестранта составляет по меньшей мере 2-5 недель, и, более предпочтительно в течение следующих периодов времени (недель) 2,5-5, 2,5-4, 3-4, 3,5-4 и, наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере около 4 недель.
Следует понимать, что лечащий врач может пожелать ввести внутримышечную инъекцию разделенными дозами, т.е. 5 мл композиции вводят последовательно в виде двух отдельных инъекций по 2,5 мл, что составляет еще один аспект настоящего изобретения.
Простое растворение фульвестранта в жидкой композиции на масляной основе еще не обеспечивает хороший профиль высвобождения или отсутствие осаждения лекарственного средства после инъекции в месте инъекции.
В таблице 3 показана растворимость фульвестранта в касторовом масле в качестве носителя, который дополнительно содержит спирты этанол и бензиловый спирт, с бензилбензоатом или без него. Результаты ясно показывают положительное влияние бензилбензоата на растворимость фульвестранта в касторовом масле, несмотря на то, что фульвестрант имеет более низкую растворимость в бензилбензоате, чем в спирте или касторовом масле.
Таблица 3
Влияние бензилбензоата на растворимость фульвестранта в касторовом масле при 25°С
% мас./об.
Этанол (96%) 5 5 10 10 10 10 15 15
Бензиловый спирт 5 5 5 5 10 10 15 15
Бензилбензоат   15   15   15   15
Касторовое масло до 100 до 100 до 100 до 100 до 100 до 100 до 100 до 100
Растворимость фульвестранта [мгмл-1] 27 36 46 54 45 65 76 102
В следующей таблице 4 показана растворимость фульвестранта в ряде композиций на масляной основе, которые содержат одни и те же количества спирта и бензилбензоата, но в которых содержание масла меняется. Эти данные показывают также растворимость фульвестранта после удаления спиртов.
Таблица 4
Сравнение растворимости фульвестранта в композициях на масляной основе, со спиртами и без спиртов
Композиция (а) Растворимость фульвестранта мгмл-1 @ 25°С
  Полный носитель Носитель минус спирты
На основе касторового масла 81,2 12,6
На основе миглиола 812-N 86,8 1,7
На основе кунжутного масла/ касторового масла (1:1) 70,1 4,4
На основе кунжутного масла 45,7 0,7
На основе арахисового масла 40,2 <0,2
(а) Композиции полного носителя включали в себя этанол [96%] (10%), бензиловый спирт (10%) и бензилбензоат (15%), приведенные к определенному объему с помощью указанного масла. К каждой смеси растворителей добавляли избыток фульвестранта и определяли растворимость.
Влияние композиции на осаждение фульвестранта в месте инъекции
  Дни
Композицияа 2 3 4 7 10 30 51
Композиция F1 на основе 0 0 0 0 0 0 0
касторового масла              
Композиция F2 на основе ++b +++ +++ +++ +++ ++ 0
миглиола 812-N              
Композиция F3 на основе +c ++ ++ +++ ++ + +
кунжутного масла/              
касторового масла              
0, +/ ++, +++ = Степень осаждения (не определяется, легкая, умеренная, сильная)
а Композиции включали в себя фульвестрант (5%), этанол [96%] (10%), бензиловый спирт (10%) и бензилбензоат (15%), приведенные к определенному объему с помощью указанного масла.
b Главным образом, большие игольчатые кристаллы
с Малые игольчатые кристаллы или пучки кристаллов
Осаждение фульвестранта и профиль высвобождения определяли с использованием указанных выше композиций и исследований на кроликах in vivo.
На чертеже показан профиль высвобождения in vivo четырех композиций из второй части таблицы 4 и показано влияние компонента жирного масла на профиль фульвестранта в плазме крови в течение 5 дней после внутримышечной инъекции кроликам (данные стандартизированы до 50 мг на 3 кг; дана средняя величина; количество животных на каждый отрезок времени = 8; образцы плазмы анализировали на содержание фульвестранта с помощью Ic-ms/ms, с последующей экстракцией растворителя). Как можно видеть, композиция касторового масла показала особенно равномерный профиль высвобождения, без признаков осаждения фульвестранта в месте инъекции.
Таким образом, заявители представляют в качестве еще одного признака настоящего изобретения фармацевтическую композицию с продленным высвобождением, адаптированную для внутримышечной инъекции, которая включает в себя фульвестрант; 35% (предпочтительно 30% и, в идеале, 25%) или менее массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, по меньшей мере 1% (предпочтительно по меньшей мере 5% или, в идеале, 10%) массы фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, способного смешиваться с рицинолеатным носителем, на объем композиции, и такое количество рицинолеатного носителя, с учетом добавления любых дополнительных необязательных фармацевтически приемлемых наполнителей, которого достаточно для изготовления композиции с концентрацией фульвестранта по меньшей мере 45 мгмл-1.
Еще одним признаком настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, адаптированная для внутримышечной инъекции, как описано выше, для использования при лечении человека.
Еще одним признаком настоящего изобретения является способ лечения доброкачественных или злокачественных заболеваний молочной железы или половых путей, предпочтительно лечения рака молочной железы, путем введения человеку, который нуждается в указанном лечении, посредством внутримышечной инъекции, фармацевтической композиции с продленным высвобождением на основе рицинолеатного носителя, включающей в себя по меньшей мере 45 мгмл-1 фульвестранта; 35% (предпочтительно 30% и, в идеале, 25%) или менее массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, по меньшей мере 1% (предпочтительно по меньшей мере 5% или, в идеале, 10%) массы фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, способного смешиваться с рицинолеатным носителем, на объем композиции.
Предпочтительно при внутримышечной инъекции вводят объем 5 мл.
Еще одним признаком настоящего изобретения является применение фульвестранта для изготовления фармацевтической композиции, как описано выше, для лечения доброкачественного или злокачественного заболевания молочной железы или половых путей, предпочтительно для лечения рака молочной железы.
Для изготовления композиции можно использовать добавочные наполнители, которые обычно используются в данной области, например антиоксидантный консервант, краситель или поверхностно-активный агент. Предпочтительным необязательным наполнителем является поверхностно-активный агент.
Как описано выше, фульвестрант является пригодным для лечения по эстрогензависимым показаниям, таким как рак молочной железы и гинекологические состояния, такие как эндометриоз.
В настоящее время, кроме фульвестранта, на стадии клинического изучения находится другая молекула подобного типа. SH-646 (11β-фтор-7α-(14,14,15,15,15-пентафтор-6-метил-10-тиа-6-азапентадецил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол) предположительно также представляет собой соединение с тем же действием, что и у фульвестранта, и имеет очень сходное с ним химическое строение. Полагают, что указанное соединение будет также обладать такими же, как у фульвестранта, физическими свойствами, и, следовательно, настоящее изобретение также найдет применение и для этого соединения.
Еще одним признаком настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, адаптированная для внутримышечной инъекции, которая включает в себя 11β-фтор-7α-(14,14,15,15,15-пентафтор-6-метил-10-тиа-6-азапентадецил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол; 35% или менее массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, по меньшей мере 1% массы фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, способного смешиваться с рицинолеатным носителем, на объем композиции, и такое количество рицинолеатного носителя, которого достаточно для изготовления композиции с концентрацией 11β-фтор-7α-(14,14,15,15,15-пентафтор-6-метил-10-тиа-6-азапентадецил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диола по меньшей мере 45 мгмл-1.
Другие признаки настоящего изобретения такие же, как описано выше, но в них фульвестрант заменен на SH-646.
Пример композиции
Фульвестрант смешивали со спиртом и бензиловым спиртом и перемешивали до полного растворения. Добавляли бензилбензоат и до конечной массы раствор доводили касторовым маслом и перемешивали (для удобства использовали массу, а не объем, с использованием соотношения массы и объема). Массу, раствор держали в атмосфере азота. Раствор стерилизовали фильтрованием с использованием одного или двух фильтров с порозностью 0,2 мкм. Стерильный фильтрат держали под слоем азота в течение всего процесса наполнения указанным фильтратом в асептических условиях промытых и депирогенизированных стерильных первичных контейнеров, например флаконов или шприцев. В первичную упаковку помещали избыток содержимого для облегчения забора нужного объема дозы. Перед тем как герметично запечатать первичные упаковки в асептических условиях, их помещали под слой стерильного азота.
См. также диаграмму протекания процесса, ниже.
Количества каждого компонента композиции выбирают в соответствии с описанием нужной композиции; примеры описаны выше. Например, следующие количества каждого компонента добавляют для изготовления композиции, которая содержит
10% массы на объем бензилового спирта
10% массы на объем этанола
15% массы на объем бензилбензоата
250 мг фульвестранта на каждые 5 мл конечной композиции и оставшееся количество в виде касторового масла
Figure 00000004
Литература
1. Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE. Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids 989; 5471-99.
2. Wakeling AE. Novel pure antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects. American New York Academy Science 1990a; 595: 348-56.
3. Wakeling AE. Steroidal pure antioestrogens. In Lippman M, Dickson R, editors. Regulatory mechanisms in breast cancer. Boston: Kluwer Academic, 1990b: 239-57.
4. Wakeling AE. Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer. Journal Steroid Biochemistry 1990с; 37: 771-5.
5. Wakeling AE, Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. Journal Endocrinology 1987; 112: R7-10.
6. Wakeling AE, Bowler J. Biology and mode of action of pure antioestrogens. Journal Steroid Biochemistry 1988; 3: 141-7.

Claims (34)

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антиэстрогенным эффектом, включающая в себя фульвестрант в рицинолеатном носителе, фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель и фармацевтически приемлемый спирт; указанная композиция адаптирована для внутримышечного введения и поддерживает терапевтически значимую концентрацию фульвестранта в плазме крови в течение по меньшей мере 2 недель.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая антиэстрогенным эффектом, адаптированная для внутримышечной инъекции, которая включает в себя фульвестрант, 30% или менее массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, по меньшей мере 1% массы фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, способного смешиваться с рицинолеатным носителем, на объем композиции, и такое количество рицинолеатного носителя, которого достаточно для изготовления композиции, способной после инъекции поддерживать терапевтически значимую концентрацию фульвестранта в плазме крови в течение по меньшей мере 2 недель.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, которая поддерживает концентрацию фульвестранта в плазме крови по меньшей мере на уровне 2,5 нгмл-1 в течение по меньшей мере 2 недель.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая антиэстрогенным эффектом, адаптированная для внутримышечной инъекции, которая включает в себя фульвестрант, 30% или менее массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, по меньшей мере 1% массы фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, способного смешиваться с рицинолеатным носителем, на объем композиции, и такое количество рицинолеатного носителя, которого достаточно для изготовления композиции с концентрацией фульвестранта по меньшей мере 45 мгмл-1.
5. Фармацевтическая композиция по пп.1-4, которая содержит 25% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого спирта.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, которая содержит 20% мас. об. или менее фармацевтически приемлемого спирта.
7. Фармацевтическая композиция по п.5, которая содержит 15-25% мас./об. фармацевтически приемлемого спирта.
8. Фармацевтическая композиция по п.5, которая содержит 17-23% мас./об. фармацевтически приемлемого спирта.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, которая содержит 60% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая содержит 50% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя.
11. Фармацевтическая композиция по п.9, которая содержит 45% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, которая содержит 40% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя.
13. Фармацевтическая композиция по п.9, которая содержит 35% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя.
14. Фармацевтическая композиция по п.9, которая содержит 30% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя.
15. Фармацевтическая композиция по п.9, которая содержит 25% мас./об. или менее фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя.
16. Фармацевтическая композиция по п.9, которая содержит 10-25% мас./об. фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя.
17. Фармацевтическая композиция по п.9, которая содержит 12-18% мас./об. фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая антиэстрогенным эффектом, адаптированная для внутримышечной инъекции, которая включает в себя фульвестрант, 15-25% массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, 10-25% массы фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, способного смешиваться с рицинолеатным носителем, на объем композиции, и такое количество рицинолеатного носителя, которого достаточно для изготовления композиции с концентрацией фульвестранта по меньшей мере 45 мгмл-1.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая антиэстрогенным эффектом, адаптированная для внутримышечной инъекции, которая включает в себя фульвестрант, 17-23% массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, 12-18% массы фармацевтически приемлемого неводного сложноэфирного растворителя, способного смешиваться с рицинолеатным носителем, на объем композиции, и такое количество рицинолеатного носителя, которого достаточно для изготовления композиции с концентрацией фульвестранта по меньшей мере 45 мгмл-1.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-19, в которой фармацевтически приемлемый спирт представляет собой смесь эталона и бензилового спирта.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, в которой фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель выбран из бензилбензоата, этилолеата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата или любой их смеси.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, в которой фармацевтически приемлемый неводный сложноэфирный растворитель представляет собой бензилбензоат.
23. Фармацевтическая композиция, обладающая антиэстрогенным эффектом, адаптированная для внутримышечной инъекции, которая включает в себя фульвестрант, 15-25% массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, 10-25% массы бензилбензоата в рицинолеатном носителе, на объем композиции, и такое количество рицинолеатного носителя, которого достаточно для изготовления композиции с концентрацией фульвестранта по меньшей мере 45 мгмл'1.
24. Фармацевтическая композиция, обладающая антиэстрогенным эффектом, адаптированная для внутримышечной инъекции, которая включает в себя фульвестрант, 17-23% массы фармацевтически приемлемого спирта на объем композиции, 12-18% массы бензилбензоата в рицинолеатном носителе, на объем композиции, и такое количество рицинолеатного носителя, которого достаточно для изготовления композиции с концентрацией фульвестранта по меньшей мере 45 мгмл-1.
25. Фармацевтическая композиция по п.23 или 24, в которой фармацевтически приемлемый спирт представляет собой смесь этанола и бензилового спирта.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, в которой этанол и бензиловый спирт присутствуют приблизительно в равном % содержании массы на объем композиции.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-26, в которой общий объем композиции составляет 6 мл или менее, а концентрация фульвестранта составляет по меньшей мере 45 мгмл-1.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-27, в которой общее количество фульвестранта в композиции составляет 250 мг или более, а общий объем композиции составляет 6 мл или менее.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, в которой общее количество фульвестранта в композиции составляет 250 мг, а общий объем композиции составляет от 5 до 5,25 мл.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-29, в которой фармацевтически приемлемый спирт представляет собой смесь 10% массы этанола на объем композиции, 10% массы бензилового спирта на объем композиции, и композиция содержит 15% массы бензилбензоата на объем композиции, а рицинолеатный носитель представляет собой касторовое масло.
31. Фармацевтическая композиция, адаптированная для внутримышечной инъекции, по любому из пп.1-30, для применения при лечении доброкачественного или злокачественного заболевания молочной железы или половых путей.
32. Шприц или флакон, содержащий фармацевтическую композицию по п.30.
Приоритет по пунктам:
10.01.2000 по пп.30, 32 и 31 (когда зависит от п.30);
08.01.2001 по пп.1-29 и 31 (когда зависит от пп.1-29).
RU2002121507A 2000-01-10 2001-01-08 Композиция фульвестранта RU2263507C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0000313.7A GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-01-10 Formulation
GB0000313.7 2000-01-10
GB0008837.7 2000-04-12
GBGB0008837.7A GB0008837D0 (en) 2000-01-10 2000-04-12 Formulation
PCT/GB2001/000049 WO2001051056A1 (en) 2000-01-10 2001-01-08 Fulvestrant formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2002121507A RU2002121507A (ru) 2004-03-20
RU2263507C2 true RU2263507C2 (ru) 2005-11-10
RU2263507C9 RU2263507C9 (ru) 2020-03-18

Family

ID=26243352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002121507A RU2263507C9 (ru) 2000-01-10 2001-01-08 Композиция фульвестранта

Country Status (41)

Country Link
US (5) US20030125387A1 (ru)
EP (4) EP1669073A3 (ru)
JP (3) JP3713237B2 (ru)
KR (1) KR100802366B1 (ru)
CN (1) CN1222292C (ru)
AR (1) AR027510A1 (ru)
AT (1) ATE306928T1 (ru)
AU (1) AU762080B2 (ru)
BE (1) BE1013477A3 (ru)
BG (1) BG65776B1 (ru)
BR (1) BR0107445B1 (ru)
CA (1) CA2351004C (ru)
CH (1) CH696260A5 (ru)
CO (1) CO5280206A1 (ru)
CY (1) CY1116520T1 (ru)
CZ (1) CZ304689B6 (ru)
DE (2) DE60114145T3 (ru)
DK (2) DK2266573T3 (ru)
EE (1) EE05421B1 (ru)
EG (1) EG24074A (ru)
ES (3) ES2543384T3 (ru)
FR (1) FR2803516B1 (ru)
GB (3) GB0000313D0 (ru)
HK (3) HK1049286B (ru)
HU (1) HU230162B1 (ru)
IL (2) IL150230A0 (ru)
IS (1) IS2932B (ru)
IT (2) ITTO20010005A1 (ru)
MX (1) MXPA02006698A (ru)
MY (1) MY118583A (ru)
NL (1) NL1017075C2 (ru)
NO (2) NO336286B1 (ru)
PL (1) PL202525B1 (ru)
PT (2) PT2266573E (ru)
RU (1) RU2263507C9 (ru)
SI (2) SI1250138T2 (ru)
SK (1) SK287221B6 (ru)
TW (1) TWI259086B (ru)
UA (1) UA75879C2 (ru)
WO (1) WO2001051056A1 (ru)
ZA (1) ZA200204165B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2684330C1 (ru) * 2018-02-02 2019-04-08 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Композиции фулвестранта
RU2800869C2 (ru) * 2017-11-08 2023-07-31 Игл Фармасьютикалз, Инк Составы фулвестранта и способы их применения

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0000313D0 (en) * 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
CA2453111A1 (en) * 2001-07-07 2003-01-23 Alan Marshall Irving Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant
GB0116620D0 (en) * 2001-07-07 2001-08-29 Astrazeneca Ab Formulation
EP2316922B1 (en) * 2002-05-24 2013-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Neutralizing human anti-IGFR antibody
TW200404552A (en) * 2002-05-30 2004-04-01 Akzo Nobel Nv Self administered contraception
US20050152858A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-14 Isp Investments Inc. Solubilizing agents for active or functional organic compounds
AR046639A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-14 Schering Corp Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti- igfr1
EP1623713A1 (en) * 2004-07-09 2006-02-08 Proskelia SAS Cominations of pure anti-estrogen with aromatase inhibitors
CN101222926B (zh) * 2005-04-15 2013-07-17 默沙东公司 用于治疗或预防癌症的方法和组合物
WO2007033434A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Hospira Australia Pty Ltd Fulvestrant formulation
EP2249839A4 (en) 2008-03-07 2013-10-16 Chemwerth FULVESTRANTFORMULIERUNGEN
GB0807605D0 (en) 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
AU2014200332B2 (en) * 2008-04-28 2016-10-06 Diurnal Limited Lipid composition
UA104147C2 (ru) * 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Производная пирролидиндикарбоновой кислоты и ее применение в лечении пролиферативных заболеваний
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
EP3205648A1 (en) 2010-06-10 2017-08-16 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2012035516A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Henk Swart Fulvestrant compositions and methods of use
WO2012160223A1 (es) * 2011-05-20 2012-11-29 Capital, Business Y Gestion De Finanzas S.L. Composicion farmaceutica
CN102391341B (zh) * 2011-08-09 2013-05-22 福建省微生物研究所 制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法
CN103070871B (zh) * 2011-10-26 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种氟维司群的药物组合物
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP6285866B2 (ja) 2011-11-23 2018-02-28 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然複合ホルモン補充製剤および療法
EP2791133B1 (en) 2011-12-14 2019-04-17 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
EA201490897A1 (ru) 2011-12-16 2015-03-31 Олема Фармасьютикалс, Инк. Новые бензопирановые соединения, композиции и их применение
CN102600064A (zh) * 2012-03-31 2012-07-25 西安力邦制药有限公司 氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法
CN102600073B (zh) * 2012-03-31 2014-01-01 莱普德制药有限公司 以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法
US11179468B2 (en) 2012-04-09 2021-11-23 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations
EP2836199A1 (en) * 2012-04-09 2015-02-18 Scidose LLC Fulvestrant formulations
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
AU2013386732B2 (en) 2013-04-18 2018-10-18 Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Ester derivative of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having antitumour activity and preparation method thereof
WO2014195032A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Medical Prognosis Institute A/S Methods and devices for predicting treatment efficacy of fulvestrant in cancer patients
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
CN104337761B (zh) * 2013-08-07 2019-03-26 江苏豪森药业集团有限公司 氟维司群药物组合物
EP3041512A4 (en) * 2013-09-06 2017-05-10 Ahmed, Salah U. Fulvestrant compositions
US9271990B2 (en) 2014-02-14 2016-03-01 Fresenius Kabi Usa, Llc Fulvestrant formulations
WO2015136016A2 (en) 2014-03-13 2015-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
MX2016013693A (es) 2014-07-29 2017-10-31 Therapeuticsmd Inc Crema transdermica.
SG10202100799PA (en) 2014-12-18 2021-03-30 Hoffmann La Roche TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
RU2745742C1 (ru) 2015-10-01 2021-03-31 Олема Фармасьютикалз, Инк. ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛЬНЫЕ АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
CN108430454A (zh) 2015-10-13 2018-08-21 西弥斯医疗有限公司 氟维司群组合物
RS63791B1 (sr) 2015-12-09 2022-12-30 Univ Illinois Selektivni nishodni regulatori receptora estrogena na bazi benzotiofena
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3441073B1 (en) * 2016-04-06 2022-02-23 FUJIFILM Corporation Medicinal composition comprising fulvestrant
WO2017174757A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroisoquinoline estrogen receptor modulators and uses thereof
CN109310621A (zh) * 2016-05-06 2019-02-05 伊格尔制药公司 氟维司群制剂和其使用方法
US11590077B2 (en) 2016-05-06 2023-02-28 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Fulvestrant formulations and methods of their use
JP6611932B2 (ja) * 2016-05-31 2019-11-27 富士フイルム株式会社 医薬組成物
US20180002344A1 (en) 2016-06-16 2018-01-04 Genentech, Inc. Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3472162B1 (en) * 2016-06-16 2021-11-17 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
US20170362228A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Genentech, Inc. TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
CN107789320B (zh) * 2016-08-31 2021-06-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种氟维司群缓释注射液及其制备工艺
MX2020002649A (es) 2017-09-11 2020-09-25 Atossa Therapeutics Inc Metodos para hacer y usar endoxifeno.
MX2020004792A (es) * 2017-11-08 2020-08-13 Eagle Pharmaceuticals Inc Formulaciones de fulvestrant y metodos de su uso.
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
EP3747442A4 (en) * 2018-01-31 2021-04-14 FUJIFILM Corporation METHOD OF PRODUCTION OF PREPARATION FOR INJECTION
JP7384903B2 (ja) 2018-05-24 2023-11-21 ケーアイ ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー フルベストラントのプロドラッグ
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CN111035613A (zh) * 2018-10-12 2020-04-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含氟维司群的可注射的药物组合物及其制备方法
CN113677346A (zh) 2018-11-01 2021-11-19 希洛斯医药品股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
CA3123511A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2020222346B2 (en) 2019-02-15 2021-12-09 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2020279979A1 (en) 2019-05-20 2021-11-25 Les Laboratoires Servier Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
RU2722988C1 (ru) * 2019-11-19 2020-06-05 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ моделирования проканцерогенного действия фулвестранта на яичники потомства женского пола у лабораторных мышей
EP4074304A4 (en) * 2019-12-11 2024-01-10 Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF FULVESTRANT, PREPARATION METHOD AND APPLICATION THEREOF
CN115052662A (zh) 2019-12-20 2022-09-13 诺华股份有限公司 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
EP4168007A1 (en) 2020-06-23 2023-04-26 Novartis AG Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP2023549925A (ja) 2020-11-24 2023-11-29 ノバルティス アーゲー 抗ｃｄ４８抗体、抗体薬物コンジュゲート及びその使用
AU2021385349A1 (en) 2020-11-24 2023-06-22 Les Laboratoires Servier Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
CA3206906A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Andras Herner Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
KR20230094172A (ko) * 2021-12-20 2023-06-27 주식회사 삼양홀딩스 용해도가 개선된 풀베스트란트의 약학 조성물 및 그 제조 방법
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB817241A (en) 1957-08-21 1959-07-29 Vismara Francesco Spa Oily solutions for parenteral administration containing adreno-cortical hormones
FR6241E (fr) 1905-04-19 1906-10-10 Ktiengesellschaft Système de refroidissement du piston des moteurs à explosions et des compresseurs
DE947335C (de) 1954-10-19 1956-08-16 Schering Ag Verfahren zur Herstellung stabiler oeliger Loesungen von Oestron
US2983649A (en) 1957-10-15 1961-05-09 Francesco Vismara Societa Per Ricinoleic acid ester solutions of adreno-cortical hormones
GB1060632A (en) * 1962-09-11 1967-03-08 Olin Mathieson Steroid compositions
US3164520A (en) † 1962-10-29 1965-01-05 Olin Mathieson Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
JPS4327327Y1 (ru) 1965-01-07 1968-11-12
NL151903B (nl) 1965-03-24 1977-01-17 Schering Ag Werkwijze ter bereiding van een injectievloeistof door een steroid op te lossen in een mengsel van ricinusolie en benzylbenzoaat.
USRE28690E (en) * 1965-05-05 1976-01-20 Schering Aktiengesellschaft 17α-Ethinyl-18-methyl-19-nortestosterone esters
GB1207571A (en) * 1967-01-13 1970-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Injectable composition
SU549118A1 (ru) 1973-04-02 1977-03-05 Способ синхронизации половой охоты у циклирующих свиноматок
SU676284A1 (ru) 1975-06-26 1979-07-30 Научно-Исследовательский Институт Животноводства Способ синхронизации половой охоты у самок домашних животных
DE2548413A1 (de) 1975-10-27 1977-04-28 Schering Ag Depotpraeparate in oeliger ungesaettigter loesung zur intramuskulaeren injektion
US4048310A (en) 1976-02-24 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical steroid formulation in form of lotion or cream
US4048309A (en) 1976-02-24 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical steroid ointment formulations
NL7711916A (nl) * 1977-10-29 1979-05-02 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van sterk geconcen- treerde farmaceutische preparaten van steroiden.
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
DE3708942A1 (de) 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0310542B1 (de) * 1987-10-01 1994-06-08 Schering Aktiengesellschaft Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren
DE3733478A1 (de) 1987-10-01 1989-04-13 Schering Ag Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore
GB8813353D0 (en) † 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
JPH04327327A (ja) 1991-04-25 1992-11-16 Toyoda Gosei Co Ltd スリーブとホースの加締め用ダイス
CN1102095A (zh) 1993-10-30 1995-05-03 浙江医科大学 长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
ZA9510926B (en) * 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
DE19510861A1 (de) 1995-03-16 1996-09-19 Schering Ag Einmonatsspritze als Depot-Kontrazeptivum und für die Hormonersatztherapie für peri- und praemenopausale Frauen
US20010006963A1 (en) 1995-03-16 2001-07-05 Ursula Lachnit-Fixson Once-a-month injection as a depot contraceptive and for hormone replacement therapy for perimenopausal and premenopausal women
EP0760237A1 (en) 1995-08-30 1997-03-05 Cipla Limited Oil-in-water microemulsions
GB9525194D0 (en) * 1995-12-12 1996-02-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
JPH09208496A (ja) * 1996-01-30 1997-08-12 Takeda Chem Ind Ltd Ｌｈ−ｒｈ拮抗物質含有組成物
DE19613972A1 (de) 1996-04-09 1997-10-16 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl
GB9608719D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
US5952338A (en) 1996-07-05 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of disturbance of visual function
JPH10203982A (ja) * 1996-07-05 1998-08-04 Takeda Chem Ind Ltd 視機能障害の予防・治療剤
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19638045A1 (de) 1996-09-18 1998-03-19 Bayer Ag Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen
JPH10152438A (ja) * 1996-11-22 1998-06-09 Takeda Chem Ind Ltd １−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法および１−アザキサントン誘導体含有組成物
US6191107B1 (en) 1997-09-26 2001-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Complex of human growth hormone and zinc
JPH11158200A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd ヒト成長ホルモン・亜鉛複合体及びその用途
HU228617B1 (en) 1997-12-03 2013-04-29 Merial Llc Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil
ES2524141T3 (es) 1999-04-01 2014-12-04 Talon Therapeutics, Inc. Composiciones para tratar el cáncer
GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
JP4327327B2 (ja) 2000-04-03 2009-09-09 ロボテック株式会社 固定スプレー揺動装置
CA2453111A1 (en) 2001-07-07 2003-01-23 Alan Marshall Irving Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant
GB0912999D0 (en) 2009-07-27 2009-09-02 Astrazeneca Ab Method-803

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ, РЛС. М.: РЛС, 2000, с.877-878. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2800869C2 (ru) * 2017-11-08 2023-07-31 Игл Фармасьютикалз, Инк Составы фулвестранта и способы их применения
RU2684330C1 (ru) * 2018-02-02 2019-04-08 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Композиции фулвестранта

Also Published As

Publication number Publication date
IS6454A (is) 2002-07-03
CZ304689B6 (cs) 2014-09-03
TWI259086B (en) 2006-08-01
EP1669073A3 (en) 2008-03-19
KR20020073499A (ko) 2002-09-26
SK9842002A3 (en) 2003-05-02
EP2266573A1 (en) 2010-12-29
EG24074A (en) 2008-05-11
WO2001051056A1 (en) 2001-07-19
RU2002121507A (ru) 2004-03-20
AU762080B2 (en) 2003-06-19
PL202525B1 (pl) 2009-07-31
BG65776B1 (bg) 2009-11-30
ES2186517B2 (es) 2004-03-16
ES2248272T5 (es) 2015-08-19
NL1017075A1 (nl) 2001-07-11
SI1250138T2 (sl) 2015-09-30
RU2263507C9 (ru) 2020-03-18
EP1250138B1 (en) 2005-10-19
EP2266573B1 (en) 2015-06-17
BR0107445B1 (pt) 2012-10-30
JP2003519659A (ja) 2003-06-24
US20100152149A1 (en) 2010-06-17
CN1222292C (zh) 2005-10-12
GB0100407D0 (en) 2001-02-21
NO20150741L (no) 2002-07-03
DE10100779A1 (de) 2001-07-26
EE05421B1 (et) 2011-06-15
BR0107445A (pt) 2002-09-17
JP2004107353A (ja) 2004-04-08
US6774122B2 (en) 2004-08-10
MXPA02006698A (es) 2002-09-30
PT102548A (pt) 2001-07-31
HK1049286A1 (en) 2003-05-09
NO336286B1 (no) 2015-07-13
HK1150021A1 (en) 2011-10-28
BG106833A (en) 2003-03-31
US20120329766A1 (en) 2012-12-27
US7456160B2 (en) 2008-11-25
HK1049286B (zh) 2006-04-07
ES2543384T3 (es) 2015-08-18
US20030125387A1 (en) 2003-07-03
SI2266573T1 (sl) 2015-08-31
NO337329B1 (no) 2016-03-14
EP2286818A1 (en) 2011-02-23
FR2803516A1 (fr) 2001-07-13
BE1013477A3 (fr) 2002-02-05
PL356030A1 (en) 2004-06-14
FR2803516B1 (fr) 2003-03-28
EE200200387A (et) 2003-10-15
NO20023227L (no) 2002-07-03
ITTO20010005A1 (it) 2001-07-11
EP1250138B2 (en) 2015-07-08
ATE306928T1 (de) 2005-11-15
IL150230A0 (en) 2002-12-01
GB2359254B (en) 2002-06-19
DE60114145D1 (de) 2006-03-02
ES2186517A1 (es) 2003-05-01
HK1052884A1 (en) 2003-10-03
AU2386301A (en) 2001-07-24
CZ20022384A3 (cs) 2002-09-11
EP2286818B1 (en) 2020-03-18
ES2248272T3 (es) 2006-03-16
MY118583A (en) 2004-12-31
DK1250138T3 (da) 2006-01-23
HU230162B1 (hu) 2015-09-28
US8466139B2 (en) 2013-06-18
DK1250138T4 (en) 2015-07-27
IS2932B (is) 2015-12-15
US20050043285A1 (en) 2005-02-24
NO20023227D0 (no) 2002-07-03
EP1669073A2 (en) 2006-06-14
NL1017075C2 (nl) 2001-09-25
GB0000313D0 (en) 2000-03-01
ITTO20010005A0 (it) 2001-01-09
ITTO20010008A0 (it) 2001-01-10
GB2359254A (en) 2001-08-22
CY1116520T1 (el) 2017-03-15
US8329680B2 (en) 2012-12-11
ITTO20010008A1 (it) 2002-07-10
CO5280206A1 (es) 2003-05-30
SK287221B6 (sk) 2010-03-08
DK2266573T3 (en) 2015-07-20
AR027510A1 (es) 2003-04-02
HUP0204137A3 (en) 2005-03-29
KR100802366B1 (ko) 2008-02-13
CH696260A5 (de) 2007-03-15
JP2011190275A (ja) 2011-09-29
ZA200204165B (en) 2003-10-29
CN1394141A (zh) 2003-01-29
CA2351004A1 (en) 2001-07-10
SI1250138T1 (sl) 2006-02-28
JP3713237B2 (ja) 2005-11-09
DE60114145T2 (de) 2006-07-13
EP1250138A1 (en) 2002-10-23
US20010020016A1 (en) 2001-09-06
HK1052884B (zh) 2006-07-14
PT2266573E (pt) 2015-07-28
IL150230A (en) 2006-10-31
HUP0204137A2 (hu) 2003-04-28
CA2351004C (en) 2003-02-18
UA75879C2 (en) 2006-06-15
GB0008837D0 (en) 2000-05-31
DE60114145T3 (de) 2015-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2263507C2 (ru) Композиция фульвестранта
JP2004534093A (ja) フルベストラントの筋肉内投与用の医薬製剤
Evans et al. Europäisches Patentamt
EVANS et al. GGGG LLLLLLGGG GGGGGGG LLLLLLGLG GGGLG After opposition procedure

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
TH4A Reissue of patent specification